Antiepileptikler. Prof. Dr. Ünsal Çal
|
|
- Kudret Serhat Akgül
- 8 yıl önce
- İzleme sayısı:
Transkript
1 Antiepileptikler. AT EP LEPT K LAÇLA Prof. Dr. Ünsal Çal Epilepsi, beyin fonksiyonlar n k sa süreli paroksimal rahats zl olarak tan mlan r. Merkezi sinir sisteminde bir grup nöronun ani, anormal ve hipersenkronize de arjlar sonucu pozitif (olmayan bir fonksiyonun ortaya ç kmas ) veya negatif (var olan bir fonksiyonun yok olmas ) belirtilerle ortaya ç kan nöbetler halinde gözlenir. astal k temel olarak bilinç kayb gerçekle ebilen tonik, tonik-klonik, absens ve miyoklonik nöbetler gibi düzensiz motor aktivitesiyle kendini gösterir. astal n belirtilerinin beyin duyu iletim sistemi içinde eksik regülasyon ile meydana geldi i dü ünülmektedir. Beynin belli bir oda nda olu an ani uyar, vücudun buna kar cevab ile ayn noktada bloke edilir ve böylece beynin küçük bir bölümü fonksiyon d kal r. Bazen bu odak, daha büyük bir sahay kapsayabilir. zaman da perifere kadar yay larak derin bilinç ve haf za kayb yan nda daha a r kramplara neden olan konvülsiyonlar eklinde görülür. astal n bütün bu belirtileri EEG (elektroensefalogram) ile saptanabilmektedir. Farkl epilepsi tipleri, nöbetlerin fiziksel karakteristikleri veya elektroensefalojik parametreleri gibi çe itli kriterler kullan larak s fland r. Uluslararas Epilepsiyle Mücadele Birli i'nin S fland rma ve Terminoloji komisyonu, nöbetleri dört temel grupta toplam r. Basitle tirilmi ve genel olarak kullan lan s fland rma u ekildedir; Parsiyal (fokal) nöbetler Kortikal fokal Temporal lop epilepsisi Sekonder jenaralize Bilateral simetrik nöbetler (jeneralize nöbetler) Petit mal epilepsi (absens) Grand mal epilepsi (tonik-klonik nöbetler) Miyoklonik nöbetler Lennox-Gastaut sendromu, miyoklonik epilepsi, atonik epilepsi Unilateral nöbetler fland lamayan epileptik nöbetler Etiyolojilerine göre epileptik nöbetler iki grupta de erlendirilir. diyopatik: Bir hastal n sonucu de ildir. Bu tip nöbetlerin ço u çocukluk ve büyüme ça aras nda ba lar. Semptomatik: Fizyolojik bir anormalli in sonucudur. Parsiyal (fokal) nöbetler : Parsiyal nöbetlerde, ba lang ç sinir de arj, s rlar belirgin bir kortikal alandan ç kar. Elektroensefalografik nöbet izleri beyindeki bir bölgeyle s rl r. Fokal motor nöbetler, ço unlukla el, ayak veya yüzün bir k sm nda ba lar. eokortikal fokal nöbetler, beyin yar küresindeki s rl alandan patolojik de arj n oldu u nöbetlerdir. En çok bilinen formu Jacksonian epilepsisidir. Bir kas grubundan ba lay p sistemik olarak kom u kaslara yay lan tek tarafl klonik hareketlerle karakterizedir. Epileptik aktivite, motor kortekse yay labilir ve jeneralize nöbetlerle sonuçlanabilir. Petit mal epilepsi (absens) : Bu tip epilepsi ya a ve beyin geli im safhalar na ba r ve daha çok minör miyoklonik kas lmalarla beraber k sa süreli bilinç kayb ile kendini gösterir. Çocuklarda absens nöbetler günde bir kaç kere k sa bilinç kay plar yla 5-0 saniye süreyle meydana gelir. Bu nöbetler ba n geriye dü mesi, göz kürelerinin ileri hareketi gibi otonomik ve motor semptomlarla birlikte görülür. Grand mal epilepsi (tonik-klonik nöbetler) : Grand mal epilepsi nöbetleri bir kaç faza bölünebilir. lk belirtiler (prodromal semptomlar), çe itli aral klarla genellikle nöbetten önce gelir. Bu durumda ba a, ba dönmesi, zafiyet, yorgunluk, artan fiziksel aktivite veya nadiren sinirlilik gözlenebilir. Tonik-klonik nöbet faz bir ç kla ba lar, sonra bilinç kayb yla beraber hasta kendini kaybeder. Bu nöbet s ras nda hasta hareketlerini kontrol edemez. Bir süre sonra bu klonik faza döner. Kontrol tamamen kaybedilir ve hastan n
2 Sinir Sistemi laçlar ndan s kl kla köpük gelir. drar tutamama ve nadir olarak defekasyon meydana gelir. Daha sonra derin soluk alma, solgunluk ve miyozizle beraber derin ve k sa ya da uzun terminal uyku hali gözlenir. asta uyand nda, sersemlik, ba ve kas a lar görülür. Atonik nöbetler ani postüral iskelet kas tonusunun kayb yla kendini gösterir. asta vücut postürünün kontrolünü kaybeder. Ayakta ise y r, oturuyorsa gövde ve ba ileri dü er. Do um hasar, metabolik hastal klar ve geli me eksikli i bebeklerde meydana gelen epilepsinin genel nedenleridir. Çarpma, travma, tümörler ve di er beyin rahats zl klar ise yeti kinlikte ba layan epilepsinin en bilinen nedenleridir... Antiepileptik laçlar Antikonvülsanlar, merkezi sinir sistemini seçici olarak deprese eden ilaçlard r. Bu ilaçlar esas olarak merkezi sinir sistemine zarar vermeden ve solunumu deprese etmeden epileptik nöbetlerin bask lanmas için kullan rlar. astalar n % inde etkilidirler. Epilepsinin semptomatik tedavisi amac yla kullan lan antiepileptik ilaçlar motor uyar labilirli ini etkilemeden nöbet uur e ini art rmal r. Terapötik dozlarda sedatif veya hipnotik olmamal ve kronik dozlarda bile bu etkiler gözlenmemelidir. asta tüm hayat boyunca antikonvülsan alma ihtiyac nda olabilece inden ilaçlar n toksisitesi dü ünülmelidir. Birçok antikonvülsan ilaç, kemik ili i depresyonu, karaci er ve böbrek tahribat, gastrointestinal rahats zl klar, uyu ukluk, kellik ve nefropati gibi yan etkilere neden olurlar. Piyasada bütün özellikleri içeren bir ilaç yoktur. Bu nedenle, doz mümkün oldu unca dü ük tutulmal, hasta denetlenmelidir (plazma seviyesi, kan say, üriner ve böbrek fonksiyonlar kontrolü vs.). laç seçimi ve doz denetimi, EEG sonuçlar incelenerek ve nöbet s kl göz önünde tutularak yap r. Bromürler, fenobarbital ve fenitoin gibi birçok madde, 858 den günümüze kadar antikonvülsan olarak tedavide kullan lmaktad r. Daha sonra 97 de piyasaya sürülmeye ba lanan ilaçlarda peryodik olarak nöbet tiplerine göre yeni antikonvülsan ajan de erlendirmeleri yap lmaya ba lanm r. Parke Davis taraf ndan geli tirilmi bir hayvan nöbet modeli kullan larak, difenilhidantoinin (fenitoin) antikonvülsan özellikleri irdelenmi tir. Trimetadion, etosüksimit, karbamazepin ve valproik asit gibi di er antikonvülsan ilaçlar, 98 den sonra ortaya ç km r. 978 den 99 e kadar hiçbir yeni antikonvülsan ilaç Amerikan G da ve laç daresi (FDA) taraf ndan onaylanmam r. Lamotrijin, gabapentin ve felbamat, 99 den sonra Kuzey Amerika da onaylanm r. 995 de dünya üzerinde antikonvülsan ilaçlar n da nda önemli farkl klar meydana gelmi tir. Örne in klobazam, oechst oussel taraf ndan elliden fazla ülkede daha önce piyasaya sürülmesine ra men Kanada da 99 de onaylanm ; ABD de ise hala onaylanmam r. Tedavi edilemeyen epileptik kad nlarda, normal sa kl kad nlar n çocuklar na göre teratojenik malformasyon riski daha yüksektir. lave olarak, baz antiepileptik ilaçlar hayvan çal malar nda teratojenik potansiyel gösterir. Bundan dolay tedavi edilen ve edilmeyen epileptik kad nlar aras nda malformasyon s kl nda önemli fark olmamas rt de ildir. Bununla beraber, insidans normal kad nlardan daha yüksektir. Çünkü nöbet riski hamilelik s ras nda önemlidir; fakat buna ra men antiepileptik ilaç tedavisi genellikle hamilelik s ras nda önerilmez.... Antiepileptik ilaçlar n etki mekanizmas Antiepileptiklerin nöbeti nas l önledi i konusunda çe itli görü ler vard r. Genellikle sinapslardaki iletimi engellemek suretiyle, yüksek frekansl düzensiz de arjlar n primer odaklar ndan yay lmas bloke ederek, nöbet olu umunu engelledikleri san lmaktad r. Antiepileptik ilaçlar n bu nöronal etkinlikleri eksitasyon e ini yükselterek, refrakter periyodu uzatarak, presinaptik ve postsinaptik inhibisyonu potansiyalize ederek yapt klar dü ünülmektedir. Çe itli ara rmac lar antiepileptiklerin bu etkilerinin ço unu beyinde gama amino butirik asit (GABA) etkinli ini farkl ekilde art rmalar na ba lamaktad r. Bunun d nda, son y llarda antiepileptik etkiyi aç klamak amac yla birçok mekanizma ortaya at lm r. Bunlar aras nda çe itli biyolojik modelleri (nöronal, genetik modeller), eksitatör amino asitleri (fosforik asit türevleri, amino asit antagonistleri, beyin aspartat seviyesi), inhibitör amino asitler (GABA, glisin, taurin), reseptör modellerini (benzodizaepin reseptör modeli, opiyat ve nonopiyat peptit modelleri) ve iyon kanallar yla ilgili modelleri saymak mümkündür. Bu modeller de dikkate al nd nda, antiepileptik ilaçlar n etki mekanizmalar incelerken; uyar azaltan ilaçlar n, inhibisyonu artt ran ilaçlar n ve modifiye hücre uyar labilirli ini de tiren ilaçlar n etki mekanizmalar ayr ayr incelemek gerekir. 2
3 ..2. Uyar azaltan antiepileptik ilaçlar Antiepileptikler Bu grup ilaçlar n etki mekanizmas, uyar lan aminoasit reseptör sistemlerinin blokaj ve uyar lm glütamat ve aspartat gibi epileptik nöbet s ras nda a aktif olan amino asit sal n inhibisyonu ile aç klan r. -Metil-D-aspartat glutamat reseptörlerinin arac k etti i sinaptik uyar blokaj, antikonvülsan ilaç geli tirilmesinde önemlidir; çünkü - metil-d-aspartat reseptörleri epilepsinin olu um mekanizmas nda bir çok alanda rol oynamaktad r. -Metil-D-aspartat antagonistleri geni bir antikonvülsan aktivite spektrumu gösterirler. Fakat epilepsi tedavisinde kullan mlar ö renme, haf zada bozulma ve duyusal iletimin de tirildi i motor bozulmay içeren çe itli yan etkilerden dolay güvenilir de ildir. -Metil-D-aspartat reseptör kanal kompleksi üzerinde bulunan baz bölgelerde ilaç antagonistleri, -metil-daspartat reseptör mediyatör cevab inhibe ederler. Örne in bir glisin koagonisti olan striknin ve poliamin modülatör bölgeleri -metil-d-aspartat reseptörlerini modülate edebilmektedirler. Glisin, -metil-d-aspartat reseptörünü aktif hale getirmek için gereklidir ve bile ik -metil-d-aspartata cevap olu turabilecek glisin ba lanma bölgelerinde kompetetif antagonizma sa lar. Glisin ba lanma bölgesinde antagonist olarak tan mlanm ajanlar, kinurenik asit analoglar r. Spermin ve spermidin poliaminleri -metil-d-aspartat reseptörlerinin pozitif modülatörleridir. Bu ajanlar postsinaptik redükleyici amino asit reseptörlerini bloke ederken di er yandan glütamat sal verilmesini engelleyen ilaçlar da antikonvülsan aktiviteye sahip olabilirler. Lamotriginin de bu ekilde etki etti i herhangi bir kan t olmamakla beraber dü ünülmektedir. er ne kadar sinaps indüksiyonunun bloke olmas nda -metil-d-aspartat reseptörleri üzerinde odaklan lm sa da bu reseptörler d ndaki glütamat reseptörlerini stimüle etti i reseptörler üzerinde de çal malar selektif aktif antagonistlerinin geli tirilmesinde rol oynamaktad r.... nhibisyonu artt ran antiepileptik ilaçlar Bu grup ilaçlar, GABA A reseptör klorür kanal kompleksini indükleyerek veya sinaptik aral kta GABA A n n bulunma olas art rarak etki gösterirler. Fenobarbital gibi barbitüratlar ve klobazam gibi benzodiazepinler bu ekilde etki gösterirler. GABA A reseptörlerinin birçok allosterik bölgeye sahip oldu u ve birçok ilaç taraf ndan agonist veya antagonist aktivitenin bu bölgeler üzerinde olu turulabilece i bilinmektedir. GABA n n sinaptik aral kta bulunmas n art lmas, bu mediyatörün sal verilmesinin sa lanmas veya katabolizma ve/veya geri emiliminin inhibe edilmesiyle sa lan r. Bu yakla n antikonvülsan aktivite üzerine etkisi benzodiazepinler ve barbitüratlar n GABA erjik aktiviteleriyle en iyi ekilde aç klanmaktad r. nhibisyonun artt lmas n direkt ölçüsü ilaçlar n beyine intravenöz verilmesi sonucu bu ilaçlar n ya GABA ya veya GABA A reseptör agonist aktivite yaratabilecek bile iklere dönü mesiyle sa lan r. Bir di er olas k da yap sal GABA endojen analoglar olan glisinin verilmesidir. GABA n n kendisi kan beyin engelini a amazken bu tip analoglar GABA n n ön ilac gibi davranarak bu engeli kolayl kla abilirler. Progabid, GABA A reseptörünü agonist olarak etkileyen, ya da çözünür GABA analo udur. Beyine geçi ras nda bu ön ilaç iki yeni GABA agonistine dönü ür, bunlar SL-7502 ve GABA amittir. Bunlar n her ikisi de GABA ya dönü erek etki göstermektedir. Antikonvülsan ilaç geli tirmede alternatif bir di er strateji de GABA katabolik enzimi, GABA amino transaminaz n inhibisyonudur. Bu bile ikler, enzimi glütamat ve süksinik semialdehitine bölündükten sonra GABA aktivitesini artt rlar. Vigabatrin yeni bir antikonvülsan ilaçt r ve olu turdu u mediyatör, bu enzime ba lanarak enzimi inaktif hale geçirir. Bu ilaç nöbetlerin kontrolünde oldukça aktiftir ve birçok ülkede kullan ma sunulmu tur. Bir di er teknikte, sinaptik GABA konsantrasyonu, GABA n n glia ve nöronlara geri emiliminin bloke edilmesiyle sa lan r. ipekotik asit analo u olan tiyagabin de bu mekanizmay gösteren bir GABA geri emilim inhibitörüdür. Bu ilaç, u anda birçok ülkede klinik denemelere tabi tutulmaktad r. Bu s ftaki di er bir yeni ilaç da stiripentoldür. Kuzey Amerika ve Avrupa da oldukça yayg n kullan lmaktad r...4. ücre uyar labilirli ini de tiren antiepileptik ilaçlar Bu grup ilaçlar, antikonvülsan etkilerini sodyum ve potasyum kanallar n voltaj aktivitesini direkt veya indirekt de tirerek gösterirler. Yap sal olarak birbirinden farkl k gösteren vazodilatör ilaçlar n, yumu ak kaslar ve kalpte bulunan potasyum kanallar n aç stimüle etti i bilinmektedir. Fakat bu kategoride incelenen bile iklerin kan beyin engelini geçememeleri nedeniyle etkin bölgelere ula amamalar aktivitelerini, dolay yla kullan mlar k tlar. Fenitoin tipi hayvan nöbet modelleri üzerinde di er antikonvülsan ilaçlar incelenmeye devam edilmektedir. Bu ilaçlara örnek olarak okskarbazepin, zonisamit, denzimol, ralitolin, topiramat ve flunarizin verilebilir. Etosüksinimit ve valproik asit tipi ilaçlar n gösterdi i dü ünülen antiabsens aktivitenin talmik nöronlarda bulunan T-tipi kalsiyum kanallar n inhibisyonuna ba oldu u dü ünülmektedir. Bu kanallar, talmik nöronlardan mediyatör sal ndan sorumludur. Bu aktivite, absens krizlerinin genel karakteristik belirtisi olan dalgasal de arjdan sorumludur. Bu teori, baz üpheler ta maktad r. Çünkü yeti kinler üzerindeki klinik ara rmalardan elde edilen sonuçlar, çocuklardaki optimal ilaç kullan için yeterli bilgiyi vermemektedir.
4 Sinir Sistemi laçlar.2. Antiepileptik ilaçlar n s fland lmas Epilepsi nöbetlerini önlemek amac yla ilk olarak 857 de potasyum bromür kullan lmaya ba lam r. Fakat bugünkü anlamda antiepileptik tedavi, 92 y nda fenobarbital ve 97 y nda fenitoinin bulunmas ve klinikte kullan lmas yla gerçekle mi tir. Bu gün farkl kimyasal yap lara sahip bile ikler, antikonvülsan olarak kullan labilirler. Antiepileptik ilaçlar sekiz de ik kimyasal gruba ay rarak incelemek mümkündür. Üreit yap ta yan bile ikler Benzodiazepinler Sekonder veya tersiyer alkoller Dibenzazepin türevleri Valproik asit türevleri GABA analoglar ormonlar Di er ilaçlar.2.. Üreit yap ta yan bile ikler Antiepileptik olarak kullan lan pek çok ilaç, üreit ortak yap na sahiptir. Klasik antiepileptikler olarak da bilinen bu grup bile ikler, Tablo.'de görüldü ü gibi alt temel yap alt nda toplanmaktad r. Tablo.. Üreit yap içeren klasik antiepileptik ilaç gruplar Üreit yap Bile ikler Barbitüratlar idantoinler ksazolidindionlar 2 Süksinimitler 2 Glutarimitler 2 2 Açil üreler Barbitüratlar Sedatif-hipnotik barbitüratlar, genel olarak antikonvülsan özellikler göstermelerine ra men, bu bile iklerden sadece birkaç antiepileptik olarak kullan lmaktad r. Ba lang çta barbitüratlar, antikonvülsif etkilerinden dolay antiepileptik ilaç olarak büyük ümit vermi lerse de sedatif-hipnotik etkilerinden dolay çok küçük dozlarda ve hafif vakalarda kullan lmalar mümkün olmu tur. Esas olarak parsiyal nöbetlerde, tonik-klonik kas lmalarda etkilidirler. Tedavide kullan lan barbitürik asit türevi antiepileptikler Tablo.2'de verilmi tir. 4
5 Antiepileptikler Tablo.2. Barbitürik asit türevi antiepileptikler 2 5 Bile ik Fenobarbital 5-Etil-5-fenilbarbitürik asit - Mefobarbital 5-Etil-5-fenil--metilbarbitürik asit - Metarbital 5,5-Dietil--metilbarbitürik asit Fetarbital 5,5-Dietil--fenilbarbitürik asit Bu grup bile ikler, disübstitüe malonik asit esterlerinin siyanoguanidin ya da sübstitüe üre ile bir baz kar nda kondenzasyonu sonucu elde edilmektedir. Uygun disübstitüe malonik asit esterlerinin haz rlanmas, sübstitüentlerin alifatik veya aromatik olmas na göre farkl k göstermektedir. Disübstitüe malonik asit esterlerinin elde edilmesi sedatifhipnotik barbitüratlar n sentezinde ayr nt olarak anlat lm r (Bkz. 9) a 2 5 ( ) 2 S S 4 / idantoinler a 2 5 idantoinler, barbitüratlara yap sal olarak yak nl k gösterir. Tek farkl k, barbitüratlardaki 6-okso grubunun yap dan km olmas r. idantoinler, imidazolidin-2,4-dion yap nda olup tedavide yayg n olarak kullan lan antikonvülsif bile ik grubudur. Ba lang çta tedaviye sokulan ilk bile ik olan nirvanol a toksik etkisinden dolay tedaviden çekilmi tir. Günümüzde fenitoin, bu grubun en aktif bile idir. Yeti kinlerde fenobarbitale alternatif olarak tercih edilir. Bu türevlerin sedatif-hipnotik etkilerinin olmamas bir üstünlük olarak görülebilir. Yan etki olarak hiperplazi ve özellikle çocuklarda kan n ekilli elementlerinde deformasyona neden olmalar nedeniyle, tedavi süresince s k s k kan kontrolü ve say yap lmal r. 5 a
6 Sinir Sistemi laçlar Tablo.. idantoin türevi antiepileptikler 2 Bile ikler 2 Fenil etil hidantoin 5-Etil-5-fenil-2,4-imidazolidindion Fenitoin 5,5-Difenil-2,4-imidazolidindion - Mefenitoin 5-Etil-5-fenil--metil-2,4-imidazolidindion Etotoin -Etil-5-fenil-2,4-imidazolidindion idantoinlerin sentezinde 929 y nda ortaya konulan Bergs metodu temel olu turmaktad r. Bu metotta, uygun ketonlar n amonyum karbonatl ortamda potasyum siyanür ile seyreltik alkol içinde karbon dioksit atmosferi ve bas nç alt nda kondanse edilmesiyle,-diazolidin-2,4-dion yap elde edilir. + K + (4)2 2-0 Atm Bergs metodu ile 5. konumda mono sübstitüe hidantoin türevi sentezi yap lmak istenirse, keton yerine uygun aldehitler veya aldehit bisülfit kat m ürünü kullan r. Bu ekilde elde edilen 5,5-disübstitüe veya 5 mono sübstitüe hidantoinlerin, bazik ortamda uygun alkil sülfat ile reaksiyonu sonucu. konumundaki azotun alkillenmesi sa lan r. Difenilhidantoin, Bergs yöntemi ile benzofenondan elde edildi i gibi, benzaldehitten hareketle haz rlanan benzilden de elde edilebilir. 6 ( ) 2 S 4 /a Üre / - idantoinlerin elde edilmesinde kullan lan bir ba ka yöntem ise, Bucherer reaksiyonudur. Bu reaksiyonda, uygun ketonun amonyum karbonatl ortamda sodyum siyanür ile reaksiyonu söz konusudur.
7 Antiepileptikler a 4 2 ( 4 ) idantoinlerin elde edilmesinde uygulanan bir di er yöntem, uygun siyanoasetamitlerin sodyum hipobromürle oksidasyonudur. Bu reaksiyon sonucu izosiyanat ara ürün üzerinden hidantoinler elde edilir. abr idantoinlerin elde edilmesinde yukarda anlat lan yöntemlere ek olarak, uygun hidroksiasitlerin üre ile kondenzasyonu da verilebilir Bile iklerin biyotransformasyonu, p-hidroksilasyon ve takiben konjügasyonla neticelenir. Fenitoin, yayg n olarak karaci erde biyotransformasyona u rayarak 5-(4-hidroksifenil)-5-fenilhidantoine dönü ür. lu an inaktif metabolit, daha sonra glükuronidasyona u rayarak idrarla at r. Biyotransformasyon sonucu fenolik ve kate ol metabolitleri, hidantoin halkas n parçalanmas ve -glükuronit metabolitleri meydana gelmektedir
8 Sinir Sistemi laçlar.2... ksazolidindion türevleri Bu grup bile ikler, hidantoinlere analog olarak ortaya konulan bile iklerdir. idantoinlerin. konumdaki azot atomu, biyoizosteri olan oksijenle yer de tirerek,,-oksazol yap haz rlanm r. Bile iklerin ve 2 sübstitüentlerine ba olarak sedatif-hipnotik etkilerinin yan nda antikonvülsif etkileri de ortaya kmaktad r. Bu sübstitüentlerin ve. konumdaki azot atomunun alkillenmesi ile antikonvülsif etki art lmakta ve sedatif-hipnotik aktivite oldukça azalt lmaktad r. Tablo.4. ksazolidindion türevi antiepileptikler 2 Bile ik 2 Trimetadion,5,5-Trimetil-,-oksazolidin-2,4-dion Parametadion,5-Dimetil-5-etil-,-oksazolidin-2,4-dion Allometadion 5-Metil--(2-propenil)-,-oksazolidin-2,4-dion Dimetadion 5,5-Dimetil-2,4-oksazolidindion Etadion -Etil-5,5-dimetil-2,4-oksazolidindion = ksazolidin-2,4-dion türevleri, glikolik asit esterlerinin baz varl nda üre ile kondenzasyonu sonucu elde edilir. 2 2 a Glikolik asit esterleri, uygun ketonun hidrosiyanik asit ile reaksiyonu sonucu kazan lan siyanohidrinlerin hidrolizi ve esterle tirilmesi sonucu kazan r / ksazolidin-2,4-dion türevlerinin sentezinde uygulanan bir ba ka metot, Urech metodudur. Bu metot, uygun ketonun potasyum siyanür ve potasyum tiyosiyanat ile oksazolidin vermesi esas na dayan r. K / KS l S S ,5-Disübstitüe-,-oksazolidin-2,4-dionun üçüncü konumdan -alkilasyonu, bazik ortamda alkil sülfat ile reaksiyonu ile yap r. Di er bir yol, uygun glikolik asit esterlerinin alkil izosiyanatlarla reaksiyonu sonucu kazan lan üretanlar n lmas sonucu,,-oksazolidin-2,4-dion halkas n kapat lmas r. 8
9 Antiepileptikler - + ( ) 2 S ksazolidindion türevleri, -demetilasyonla aktif metabolitlerine dönü erek at rlar Süksinimit türevleri Bu grup bile ikler, hidantoinlerin birinci konumdaki azot atomu ve oksazolidinlerin birinci konumdaki oksijen atomu yerine biyoizoster metilen grubu getirilerek olu turulmu siklik bile iklerdir. Özellikle petit mal epilepsili çocuklarda kullan lmaktad r. Fenitoinin tersine süksinimitler, sadece petit mal epilepsilerde kullan rlar, çünkü grand mal semptomlar art rlar. Tedaviye girmi baz süksinimit türevleri Tablo.5'de gösterilmi tir. Tablo.5. Süksinimit türevi antiepileptikler 2 Bile ik 2 Fensüksinimit -Metil--fenilpirrolidin-2,5-dion - - Metsüksinimit,-Dimetil--fenilpirrolidin-2,5-dion - - Etosüksinimit -Etil--metilpirrolidin-2,5-dion Süksinimit türevleri, α,α-disübstitüe süksinik asidin uygun alkilamin ile reaksiyonu sonucu olu an α,α-disübstitüe süksinik asit diamonyum tuzunun ile siklizasyonu sonucu elde edilir Süksinimit türevlerinin sentezinde hareket maddesi olarak kullan lan α,α-disübstitüe süksinik asitin sentezi, aldehit veya ketonlar n etil siyanoasetatla bazik ortamda kondenzasyonu sonucu kazan lan doymam siyano esterlerin hidrosiyanik asitle Michael kat ve ard ndan kazan lan disiyano bile inin dikarboksilik aside hidroliziyle yap r Baz 2 5 K / / t 2 2 9
10 Sinir Sistemi laçlar Süksinimit türevleri, gastrointestinal kanaldan iyi absorblan rlar. -Sübstitüe türevler, -demetilasyonla k smen aktif metabolitleri verirler. Tüm bile ikler ve -demetil metabolitleri, hidroksilasyon ve konjügasyonla inaktif hale geçer. drarda serbest hidroksil ta yan metaboliti veya konjügatlar eklinde ve % 20 oran nda de meden at rlar. Etosüksinimitin yakla k % i oksidasyona u rar. Ana metabolit, 2-(-hidroksietil)-2-metil süksinimittir. Di er bilinen metabolitler, 2-etil-2-metil--hidroksisüksinimit, 2-(2-hidroksietil)-2-metilsüksinimit ve 2-etil-2-(hidroksi metil)süksinimittir Glükuronit drarla de meden at m % Glutarimitler Aminoglutetimit : -(4-Aminofenil)--etil-2,6-piperidindion Aminoglutetimit, α-(4-aminofenil)- α-etil glutarik asit diamonyum tuzunun lmas yla elde edilir Bu grubun temsilcisi olan aminoglutetimitin antikonvülsan olarak kullan azalm ve antineoplastik kullan artm r Açil üreler Bu grubun en aktif üyeleri fenasemit ve etil fenasemittir. Karaci er harabiyeti, agranülositozis vb. gibi birçok yan etkiye sahip olmalar nedeniyle kullan lar k tl r. Baz psikomotor epilepsilerde kullan rlar. Tablo.6. Açil üre türevi antikonvülsanlar Bile ik 40 Formül Fenasemit Fenilasetil üre 2 2 Etil fenasemit 2-Fenilbutiril üre 2 2 5
11 Antiepileptikler Açil üre türevleri, uygun asitlerin tiyonil klorürle klorlanmas yla olu an asit klorürlerin üre ile reaksiyonundan elde edilirler. Fenasemit için fenilasetil klorür kullan rken, etil fenasemit için 2-fenilbutiril klorür kullan r. 2 2 l 2 2 Sl 2 Üre 2 5 l Düz zincirli alifatik açil üreler inaktiftir. Dallanm zincir ta yan alifatik açil üre türevlerinde aktivite bulunmu ve optimal antikonvülsan aktivite, yedi karbon atomu varl nda görülmü tür. Molekül a rl nda artma, antikonvülsan aktiviteyi azalt rken, hipnotik aktiviteyi art r. Serinin en aktif üyeleri, aromatik halka içeren bir asitin türevlendirilmesiyle elde edilir. Fenasemit azotunun sübstitüsyonu antikonvülsan aktiviteyi etkilemez. 2 Açil grubuna α-karbon atomundan metil, etil, propil veya butil gruplar n sübstitüsyonu artan büyüklükle birlikte antikonvülsan etkiyi azalt r, hipnotik etkiyi art r. 2 Difenilasetil üre, antikonvülsan veya hipnotik aktiviteye sahip de ildir. Fenasemit ve etil fenasemitin biyotransformasyonunda p-hidroksilasyondan söz edilir Benzodiazepinler,4- ve,5-benzodiazepin yap ndaki pek çok bile ik esas olarak sedatif-hipnotik ve anksiyolitik olarak kullan r (Bkz. 9 ). ayvan testleri, bu grup bile iklerin antikonvülsan etkilerini de ortaya koymu, maksimal elektro ok (MES) ve pentilentetrazol (Met) ile olu turulan nöbetleri önledi ini göstermi tir. Bu grup bile ikler, (örne in; klonazepam) tonik-klonik ya da parsiyel nöbetlerde kullan labilir, ancak sedatif yan etkileri çok belirgindir. Çok fazla yan etkiye rastlanmamas na ra men, benzodiazepinlerin etkisinin uzun süreli kullan mlar n ard ndan önemli ölçüde dü tü ü görülebilir. Bunun nedeni, benzodiazepinlerle yap lan tedavide tolerans geli ebilmesidir. Antikonvülsan etkili baz,4- ve,5-benzodiazepin türevi bile ikler Tablo.7'de verilmi tir.,4-benzodiazepin türevlerinin sentezleri ve ilgili di er bilgiler, sedatif-hipnotik konusunda ayr nt olarak anlat lm r (Bkz. 9..8). Klobazam, [-(2-nitro-5-klorofenil)--fenilkarbomoil]asetik asit etil esterinde nitro grubunun redüklenmesi ve ard ndan hidroklorik asit ile,5-benzodiazepin halkas n siklizasyon ve -metilasyonuyla elde edilir l 2 25 ed. l 2 l l ( ) 2 S 4 l orklobazam Klobazam 4
12 Sinir Sistemi laçlar Tablo.7. Antikonvülsan etkili baz,4- ve,5-benzodiazepin türevi bile ikler Bile ik 2 4 Klonazepam 5-(2-Klorofenil)-7-nitro-,-dihidro-2-,4-benzodiazepin-2-on l Diazepam -Metil-5-fenil-7-kloro-,-dihidro-2-,4-benzodiazepin-2-on -l Flurazepam -[2-(Dietilamino)etil]-5-(2-fluorofenil)- 7-kloro-,-dihidro- 2-,4-benzodiazepin-2-on -l -() 2 ( 2 5 ) 2 - -F Lorazepam -idroksi-5-(2-klorofenil)-7-kloro-,-dihidro-2-,4- benzodiazepin-2-on -l - - -l imetazepam -Metil-5-fenil-7-nitro-,-dihidro-2-,4-benzodiazepin-2-on Bile ik 2 Klobazam -Metil-5-fenil-7-kloro--,5-benzodiazepin-2,4 (, 5)-dion -l - orklobazam 5-Fenil-7-kloro--,5-benzodiazepin-2,4 (,5)-dion -l -,5-Benzodiazepin türevlerinin önemli üyesi olan klobazam n di er benzodiazepin türevlerine oranla çok daha az sedatif özelli e sahip oldu u, tolerans geli medi i ve farkl nöbet tipleri üzerinde yayg n antikonvülsan özelli e sahip oldu u bilinmektedir. Ço u benzodiazepin türevleri gibi klobazam da karaci erde biyotransformasyona u rar. Esas metabolik yola, - dealkilasyon ve hidroksilasyondur. -dealkilasyon sonucu olu an aktif metaboliti norklobazam (-demetilklobazam) olup serum konsantrasyonu klobazama oranla daha yüksektir.,4-benzodiazepinlerden farkl olarak klobazam numaral konumdan hidroksilasyona u ramaz. Bu olay,5-türevleri için karakteristiktir. 42
13 Antiepileptikler - Demetilasyon l l Klobazam idroksilasyon orklobazam idroksilasyon - Demetilasyon l l.2.. Sekonder ve tersiyer alkoller Tablo.8. Antikonvülsan etkili sekonder ve tersiyer alkol türevi bile ikler Bile ik Formül Denzimol -(p-fenetilfenil)-2-imidazoliletanol Etklorvinol -Kloro--etil--penten-4-in--ol 2 5 l Meparfinol -Metilpentin--ol 2 Stiripentol 4,4-Dimetil--[,4-(metilendioksi)fenil]--penten--ol Denzimol, son y llarda geli tirilen en önemli bile iklerden biridir. Bile ik, p-(fenetil)fenaçil klorürün imidazol ile reaksiyonu sonucu kazan lan ürünün, sodyum borohidrürle redüksiyonundan elde edilir. ab X Denzimolün biyotransformasyon ürünü olarak alifatik hidroksilasyon sonucu olu an iki metaboliti saptanm r. 4
14 Sinir Sistemi laçlar {β-[4-(β-fenil-α-hidroksietil)fenil]-β- hidroksietil}imidazol -{β-[4-(β-fenil-β-hidroksietil)fenil]-βhidroksietil}imidazol Etklorvinol ve meparfinol, sedatif-hipnotik etkiye sahip bile ikler olup ayr nt olarak sedatif-hipnotikler konusunda incelenmi tir (Bkz. 9..). Stiripentol,,4-(metilendioksi)benzaldehitin,-dimetil-2-buton ile bazik ortamda kondenzasyonu ile olu an ketonun, potasyum borohidrürle redüklenmesi sonucu stiripentol elde edilir. + Baz ed. Stiripentol,,4-metilendioksifenil türevlerine ait bir bile ik olup sitokrom P 450 sistemini inhibe eder. lac n etki mekanizmas bilinmemekle beraber beyindeki GABA konsantrasyonunu artt rd gözlenmi tir. ndört günlük sürekli kullan mda doz art kademeli olarak yap r. Karbamazepin ile beraber kullan ld nda karbamazepinin metabolizasyonunda epoksit olu umunu engeller. Bu nedenle, beraber kullan mda karbamazepinin konsantrasyonu azalt lmal ve sürekli olarak kontrol edilmelidir Dibenzazepin türevleri Antiepileptik olarak küçük bir grubu olu turur. Bu grubun üyeleri karbamazepin, okskarbazepindir. Bu bile ikler trisiklik antidepresan ilaçlar olmalar na ra men (Bkz. 2 ) antiepileptik kullan mlar da yayg nd r. Tablo.9. Antikonvülsan etkili dibenzazepin türevi bile ikler Bile ik Karbamazepin 5-Dibenz[b,f]azepin-5-karboksamit kskarbazepin 0,-Dihidro-0-okso-5-dibenz[b,f]azepin-5-karboksamit Formül 2 2 Karbamazepin, 5-dibenz[b,f]azepinin fosgen ile reaksiyonu sonucu olu an karbamoil klorürün, amonyak ile lmas yla elde edilir. + l l l 2 44
15 Antiepileptikler Karbamazepin, basit ve karma k parsiyal nöbetlerle fokal bir de arjdan kaynaklanan tonik-klonik nöbetlerde ilk seçilen ilaçt r. Terapötik indeksi fenitoinden daha geni tir. Karbamazepin, ço unlukla karaci erde biyotransformasyona u rar. Azepin halkas n 0 ve numaral karbonlar aras ndaki çifte ba n epoksidasyonu, aromatik halkalar n hidroksilasyonu karbomoil yan zincirinde glükuronidasyonu söz konusudur. -Glü Konjugasyon Konjügasyon idroksilasyon 2 Epoksidasyon 2 Karbamazepin 0,-epoksit (% 2) kskarbazepin, karbamazepinin 0 ve. konumlar ndan epoksit olu turarak metabolize olmas engellemek amac yla geli tirilmi bir bile iktir. kskarbazepin, 0,-dihidro-0-okso-5-dibenz[b,f]azepinin fosgen ile reaksiyonu sonucu olu an karbamoil klorürün, amonyak ile lmas yla elde edilir. Etki mekanizmas karbamazepinle ayn r. 2 + l l drardan at m (% ) Feçesten at m (% 0) l 2 Trans 0,-dihidro-0,- dihidroksi karbamazepin (% 25 ) 2 Biyotransformasyon sonucu redüksiyona u rayarak 0-hidroksikarbamazepine dönü ür ve antikonvülsan etkisini de bu metaboliti üzerinden gösterir. Konjügasyon Konjugasyon idroksilasyon 2 2 Glükuronik asit edüksiyon 2 2 Trans 0,-dihidro-0,- dihidroksi karbamazepin kskarbazepin, tonik-klonik ve parsiyal nöbetlerde kullan r. epatik sitokrom P 450 sistemi üzerine etkisizdir. Yan etkileri yorgunluk, ba a, mide bulant ve ataksidir. 45
16 Sinir Sistemi laçlar.2.5. Valproik asit ve türevleri Bu grubun ana üyeleri Tablo.0'da gösterilmi tir. Tablo.0. Antikonvülsan etkili valproik asit türevi bile ikler Bile ik Valproik asit 2-Propilpentanoik asit Valpromit 2-Propilpentanamit Sodyum valproat Sodyum 2-propilpentanoat Formül a 7 Valproik asit, malonik asit dietil esterinin bazik ortamda allil klorür ile reaksiyonu sonucu kazan lan diallilmalonik asit etil esterinin önce redüksiyonu sonra dekarboksilasyonundan elde edilir l a Pd ) K, 2 2) l Esas olarak petit mal epilepside ve a duyarl görülen epilepsi nöbetlerinde kullan r. Yeti kin ve adolesanlarda grand mal ve miyoklonik nöbetlerde de etkilidir. Tonik-klonik nöbetlerde, di er antikonvülsanlar ile beraber tercih edilir. Valproik asit karaci erde metabolize olur. idrokarbon zincirlerinin oksidasyona u ramas sonucu 2-n-propil-- oksopentanoik asit olu ur. Karboksilik asit grubunun glukuronat konjugasyonuna u ramas sonucu idrarla at r Glükuronit konjügat (%20-70)
17 Antiepileptikler Valpromit, valproik asitin tiyonil klorürle muamelesinden kazan lan valproil klorürün, amonyak ile reaksiyonundan elde edilir. l 2 2 Sl Sodyum valproat, valproik asitin sodyum hidroksit ile muamelesi sonucu kazan r. Valproik asit gibi karaci erde metabolize olur a a GABA analoglar Bu ilaçlar, yap sal olarak γ-aminobutirik asite benzerler ve bu nörotransmiterin nöbetlerdeki ilgisinden yararlan larak tasarlanm r. Antiepileptik aktivite gösteren GABA analoglar Tablo.'da gösterilmi tir. Tablo.. Antiepileptik aktiviteye sahip GABA analoglar Bile ik GABA γ-aminobutirik asit Vigabatrin 4-Amino-5-heksenoik asit Progabit 4-{[(4-Klorofenil)( 5-fluoro-2-hidroksifenil)- metilen]amino}butanamit Formül 2 2 l F Tolgabit 4-{[(4-Klorofenil)-5-fluoro--metil-2- hidroksifenil) metilen]amino}butanamit l 2 l 2 Gabapentin -(Aminometil)siklohekzilasetik asit 2 47
18 Sinir Sistemi laçlar Vigabatrin, Marion Merrell Dow taraf ndan GABA erjik aktiviteli bir bile ik sentezlemek amac yla geli tirilmi tir. 4- Amino-5-hekzinoik asitin Lindlar katalizörü ya da kate ol boran ve iyot veya brom varl nda k smi hidrojenasyonu ile elde edilir. Lindlar Katalizör smi hidrojenasyon Kate ol Boran 2. I 2 / Br Vigabatrin, GABA transaminaz enziminin aktif bölgesine ba lanarak enzimin inhibisyonunu sa lar. Merkezi sinir sistemini kolayl kla a ar ve beyindeki ve serobrosipinal s daki GABA y engelleyerek GABA konsantrasyonunu artt r. Vigabatrinin sadece S(+) izomeri antikonvülsan aktivite göstermektedir. Birçok hayvan türünde, vigabatrin santral nöronlar n miyelin k nda mikrovaskülarizasyon yaratmakla beraber insanda bu tip lezyona rastlanmam r. Di er antikonvülsan ilaçlar n etkisiz kald parsiyal nöbetlerde, vigabatrin oldukça yüksek etki göstermektedir. Metabolizmas nda % 50 aktif olan S(+) izomeri ve kalan inaktif (-) izomeri de meden at lmaktad r. Serum proteinlerine ba lanmaz ve di er ilaç etkile imlerine girmez. Fenitoin ile beraber verildi inde fenitoin konsantrasyonunu % oran nda azaltmakla beraber dört haftal k tedaviden sonra fenitoin konsantrasyonunda herhangi bir de ime neden olmamaktad r. Di erlerinde görülen yan etkiler bu ilaçta da görülmektedir. Bunlara ek olarak, serumdaki vigabatrin konsantrasyonunun yükselmesi merkezi sinir sisteminde konfüzyon ve sedasyon yaratmaktad r. Progabit, 4-kloro-(5-fluoro-2-hidroksibenzo)fenonun 4-aminobutanamit ile reaksiyonundan elde edilir. 4-Kloro-(5- fluoro-2-hidroksibenzo)fenon ise 4-klorobenzoil klorürün 4-fluorofenol ile lmas sonucu kazan lan esterin alüminyum triklorür varl nda kuru kuruya st lmas yla elde edilir. Benzer yap ya sahip tolgabit ise 4-kloro-(5-fluoro- -metil-2-hidroksibenzo)fenondan hareketle elde edilir. 4-klorobenzoil klorürün 2-metil-4-klorofenol ile lmas sonucu kazan lan esterin ayn ekilde alüminyum triklorür varl nda kuru kuruya lmas yla 4-kloro-(5-fluoro-- metil-2-hidroksibenzo)fenon sentezlenir. l l + X l All X X 2 ( 2 ) 2 X ( 2 ) 2 l l X: F : Progabit X: l : Tolgabit Progabit ve tolgabit, kan-beyin engelini kolayca geçebilen ve metabolitleri GABA A reseptör agonist aktivitesini artt ran GABA analoglar r. Antikonvülsan aktiviteleri, hayvanlarda oldukça yüksek görülmesine ra men, insanlarda daha dü ük antikonvülsan aktiviteye sahiptirler. Yüksek dozda hepatotoksiktirler. Gabapentin,,-siklohekzandiasetik asit mono metil esterinin etil kloroformat ve sodyum azit ile reaksiyona sokulmas yla kazan lan metil -(izosiyanato)metil--siklohekzan asetat n hidroklorik asit ile lmas sonucu elde edilir l 2 5 a 2 2 l Gabapentin, GABA A veya GABA B reseptörleriyle etkile meksizin kolayca kan-beyin engelini geçebilen ve merkezi sinir sistemine GABA antagonisti olarak etki edebilen bir bile iktir. Klinik ara rmalar, parsiyal ve sekonder tonik- 48
19 Antiepileptikler klonik nöbetlerin frekans dü ürdü ünü göstermi tir. Vücuttan de meden at r. Di er ilaçlarla beraber kullan lmas halinde, di er ilaçlar n metabolizmas nda herhangi bir de ikli e neden olmaz. Yan etkileri uyu ukluk, ba a, mide bulant, görme bozukluklar r. Karsinojenik potansiyeli insan üzerinde dü ük olmakla beraber s çan pankreas nda tümör olu umuna rastlanm r ormonlar Petit mal nöbetlerin tedavisinde kortikotropin ve kortikosteroitlerin (Bkz ) yararl oldu u kan tlanm r. Grand mal nöbetleri önlemek amac yla, barbitüratlar, bu hormonlarla birlikte kullan r. ormonlar n bilinen genel komplikasyonlar nedeniyle tedavinin ba lang hastanede ve doktor kontrolünde gerçekle tirilmelidir Di er ilaçlar De ik yap da çok say da bile ik antikonvülsan aktivite göstermi ve bunlardan baz lar piyasaya sunulmu tur. Antiepileptik aktivite gösteren di er ilaçlar Tablo.2'de gösterilmi tir. Tablo.2. Antiepileptik aktiviteye sahip di er ilaçlar Bile ik Asetozolamit 5-Asetamido-,,4-tiadiazol-2-sülfonamit Formül S S 2 2 Pirimidon 5-Etil-5-fenilhekzahidropirimidin-4,6-dion Sultiam 4-(Tetrahidro-2-,2-tiazin-2-il)-benzensülfonamit S,S-dioksit 2 S S 2 2 Felbamat 2-Fenil-,-propandiol dikarbamat Flunarizin (E)--[Bis(4-fluorofenil)metil]-4-(-fenil-2-propenil)piperazin F Lamotrijin,5-Diamino-6-(2,-diklorofenil)-,2,4-triazin l l F Zonisamit,2-Benzizoksazol--metan sülfonamit S 2 2 afimidon -[2-aftoilmetil] imidazol hidroklorür 2.l 49
20 Sinir Sistemi laçlar Asetozolamit, 2-merkapto-5-amino-,,4-tiadiazolün asetilasyonu sonucu kazan lan ürünün önce klorlanmas, ard ndan amonyakla muamelesi sonucu elde edilir. 2 S S l S S l 2 S S S 2 l S 2 2 Beyinde karbonik anhidraz aktivitesini inhibe ederek antikonvülsan etki gösterir. Esas klinik kullan absens nöbetlerdir. Bile ik biyotransformasyona u ramadan böbreklerden at r. Pirimidon, fenobarbital veya tiyofenobarbitalin redüksiyonu sonucu elde edilir. 2 ed 2 aney-i 2 S Absens nöbet hariç bütün nöbet tiplerine kar etkilidir. Bile in bir k sm idrarla de meden at rken bir k sm da biyotransformasyona u rar. En önemli metabolik yolak, feniletilmalonamit (PEMA) ve fenobarbitale dönü mesidir. Fenobarbitale dönü üm özellikle önemlidir, çünkü terapötik ve toksik etkilerden büyük ölçüde bu metabolit sorumludur. Fenobarbital de farkl metabolitlerine dönü ür (Bkz. 9..5). Pirimidonun minör metabolitleri ise hidroksipirimidon, 2-fenilbütiramit, ve α-fenil-γ-bütirolaktondur. idroksilasyon Fenobarbital PEMA Sultiam n sentezi, p-aminobenzen sulfonamitten ba layarak yap r. Bu amaçla, p-aminobenzen sülfonamit ile 4- klorobutil sülfonil klorürün reaksiyonu sonucu kazan lan ürünün bazik ortamda siklizasyonuyla elde edilir S ls 2 ( 2 ) 4 l l( 2 ) 4 S 2 S S S 2 2 Felbamat, iki ayr yolla sentez edilebilir. 2-fenil-,-propandiol.yöntemde etilkarbamatla, 2.yöntemde ise önce fosgenle daha sonra amonyak ile reaksiyona sokulur ll /
21 Antiepileptikler Amerika da Wallace, Avrupa da Shering Plough taraf ndan geli tirilmi tir. laç bir çok nöbet modeli üzerinde etkindir. Günümüzde etki mekanizmas halen incelenmektedir. Majör metabolitleri, 2-hidroksifelbamat, p-hidroksifelbamat ve 2-fenil-,-propandiol monokarbamatt r. Fakat bunlar aktif metabolitler de ildir. Fenitoin, karbamazepin, valproik asit ile ilaç etkile imleri gösterir. Yan etkileri uyku bozukluklar, dikkat kayb, ba a, kilo kayb, i tahs zl k, kusma, ataksi, letarjidir. Flunarizin, (E)--Sinnamil-piperazin in bis(4-floro)metil klorür ile susuz potasyum karbonat varl nda kondenzasyonu ile elde edilir. F F + l K 2 Aseton F Antikonvülsan özellikleri fenitoin ve karbamazepine benzer, ayn zamanda bir kalsiyum kanal blokörüdür (Bkz. 8). Bile ik, önceleri vertigo ve migren tedavisinde kullan rken bugün antikonvülsan aktivitesi için kullan lmaktad r. Kan beyin engelini kolay a mas, kalsiyum kanal blokaj yapmas ve nöronal uyar mlar bask lamas sebebiyle antikonvülsan aktivite gösterir. Yan etkileri genelde tüm hastalarda doza ba ml olarak uyu ukluktur. Di er yan etkileri ba dönmesi, ba a, kilo art, i tahta de ikliktir. epatik sitokrom P 450 sistemi üzerinde etkisizdir. Lamotrijinin kazan lmas Settapani metoduyla gerçekle tirilir. Bu amaçla 2,-diklorobenzoik asitin tiyonil klorür ile reaksiyonu sonucu kazan lan asit klorür, ksilen içerisinde bak r nitril, potasyum iyodür ile larak α-ketonitrile dönü türülür. Kazan lan α-ketonitrilin aminoguanidin ile reaksiyonu sonucu elde edilen iminin bazik ortamda siklizasyonu ile lamotrijin sentezlenir. F l l Sl 2 l l l u, KI, ksilen l l 2 =( 2 ) 2 l l =( 2 ) 2 K l l 2 2 Lamotrijin, Burroughs Wellcome firmas n folat metabolizmas zay flatacak yeni bir ajan n ara lmas s ras nda buldu u bir ilaçt r. Lamotrijin di er antikonvülsan ilaçlara yap bak ndan benzemez. Eksitatör sinir terminallerinden glütamat gibi amino asitlerin sal inhibe eder. Fenitoine benzer antikonvülsan profile sahiptir. astalar n % 0-50 sinde semptomlarda ilerlemeyi engelledi i gözlenmi tir. % 6 ü glükronat konjügasyonu ile at rken geri kalan metabolize olmaks n idrarla at r. Lamotrijin ve valproik asit metabolizmalar konjügasyon s ras nda, yar maktad r. Yüksek dozlarda deride k zar kl klar meydana getirir. Di er yan etkileri antikonvülsan ilaçlar n yan etkilerine benzer. Zonisamit,,2-benzizoksazol--asetik asitten hareketle sentezlenir.,2-benzizoksazol--asetik asidin önce bromlanmas ve ard ndan dekarboksilasyonu ile elde edilen ürünün sodyum bisülfit ile reaksiyonu sonucu,2- benzizoksazol--metansülfonik asit elde edilir. Bu sülfonik asitin fosfor oksiklorür ile reaksiyonu sonucu kazan lan,2- benzizoksazol--metansülfonil klorür amonyak ile reaksiyona sokuldu unda zonisamit kazan lm olur. Br 2 Br 2-2 as 2 Br 2 S 2 5
22 Sinir Sistemi laçlar Pl 2 S 2 l 2 S 2 2 Bile ik Japonya da geli tirilmi tir. Antikonvülsan aktivite profili fenitoine benzer. Tonik,tonik-klonik ve atipik absens nöbetler dahil olmak üzere bütün nöbetlerde etkindir. At m asetilasyon, glukronit konjugasyonu veya de meksizin olmaktad r. Baz çal malarda fenitoin ve karbamazepin ile etkile meye girdi i belirtilse de bu konuda kesin bir sonuç yoktur. Yan etki olarak; ba a, mide bulant, konfüzyon ve ataksi görülür. Di er ilaçlardan farkl olarak birçok vakada böbrek ta olu turmakta ve bu durum ilac n renal mukozada birikmesine neden olmaktad r. afimidon, 98 y nda Walker ve arkada lar taraf ndan sentezlenmi tir. Bile ik, -bromo-2-asetil naftalenin imidazol ile reaksiyonu sonucu haz rlanm r. 2 Br DMF 2 afimidonun majör metaboliti, karbonil grubunun redüksiyonu ile olu an nafimidon alkoldür. afimidon, antikonvülsan etkisini maksimal elektro oka kar gözlenen tonik nöbetleri azaltarak gösterir. Aktivite mekanizmas bilinmemektedir. ayvan deneyleri glisin-mimetik aktivite veya karbonik anhidraz inhibitörü gösterdi ini kan tlam r. Bu antikonvülsan profil fenitoine benzer etkiyi dü ündürmektedir. Müstahzarlar Asetazolamit : Diazomit (Sanofi-Synthelabo) Diazepam : Diapam (Tems), Diazem (Deva), Diazepam Desitin (Medsan), Lizan (obel), ervium (Saba), Spazma- Valibrin (Mulda), Zepam (Akpa) Etosüksimit : Petimid (Biosel) Fenitoin sodyum: Epanutin (Pfizer Warner Lambert), Epdantoin (Embil), Episar (Atabay), idantin (Yeni), Phenhydan (Medsan), Phenytoin (Filiz) Fenobarbital: Antiast m (Öztürk), Bellergal (ovartis), Luminal, Luminaletten (Bayer), Paranox (Sanofi-Synthelabo), Pedimat ( lsan), Pirofen (Deva) Karbamazepin: Karazepin (Terra), Karbalex etard (Liba), Karbasif (Yeni), Karberol (Münir ahin), Kazepin (Günsa), Tegretol, Tegretol- (ovartis), Temporol (Abdi brahim) Klonazepam : ivotril (oche) Lamotrijin : Lamictal D (GlaxoSmithKline) Magnezyum sülfat : Magnezyum sulfat (Biosel), Magnezyum sulfat (Biofarma) kskarbazepin : Trileptal (ovartis) Primidon : Granmid (Biosel), Mysoline (AstraZeneca) Sodyum valproat : onvulex (Liba), Depakin, Depakin hrono BT (Sanofi-Synthelabo), Valposim (Yeni) Tiyopental sodyum : Pental sodyum (. E. Ulugay), Pentothal sodium (Abbott) Valproik asit : onvulex (Liba) Vigabatrin : Sabril (Aventis Pharma) 52
ANTİEPİLEPTİK İLAÇLAR (Antikonvülsan İlaçlar) Prof. Dr. Gülgün KILCIGİL
ATİEPİLEPTİK İLAÇLAR (Antikonvülsan İlaçlar) Prof. Dr. Gülgün KILCIGİL 2017-2018 Epilepsi (halk arasında sara), beyin içinde bulunan sinir hücrelerinin anormal elektro-kimyasal deşarj yapması sonucu ortaya
DetaylıANTİEPİLEPTİK İLAÇLAR
ATİEPİLEPTİK İLAÇLAR Prof. Dr. Ünsal ÇALIŞ http://yunus.hacettepe.edu.tr/~ucalis/ ATİEPİLEPTİK İLAÇLAR Epilepsi : Merkezi sinir sisteminde bir grup nöronun ani anormal ve hipersenkronize deşarjları sonucu
Detaylı08.11.2008 VİTAMİN D VE İMMÜN SİSTEM VİTAMİN D
VİTAMİN D VE İMMÜN SİSTEM VİTAMİN D Vitamin D ve İmmün Sistem İnsülin Sekresyonuna Etkisi Besinlerde D Vitamini Makaleler Vitamin D, normal bir kemik gelişimi ve kalsiyum-fosfor homeostazisi için elzem
DetaylıÜniversitelerde Yabancı Dil Öğretimi
Üniversitelerde Yabancı Dil Öğretimi özcan DEMİREL 1750 Üniversiteler Yasası nın 2. maddesinde üniversiteler, fakülte, bölüm, kürsü ve benzeri kuruluşlarla hizmet birimlerinden oluşan özerkliğe ve kamu
Detaylıİngilizce Öğretmenlerinin Bilgisayar Beceri, Kullanım ve Pedagojik İçerik Bilgi Özdeğerlendirmeleri: e-inset NET. Betül Arap 1 Fidel Çakmak 2
İngilizce Öğretmenlerinin Bilgisayar Beceri, Kullanım ve Pedagojik İçerik Bilgi Özdeğerlendirmeleri: e-inset NET DOI= 10.17556/jef.54455 Betül Arap 1 Fidel Çakmak 2 Genişletilmiş Özet Giriş Son yıllarda
DetaylıTarifname SARKOPENİ NİN TEDAVİSİNE YÖNELİK BİR KOMPOZİSYON
1 Tarifname SARKOPENİ NİN TEDAVİSİNE YÖNELİK BİR KOMPOZİSYON Teknik Alan Buluş, sarkopeni nin tedavisine yönelik oluşturulmuş bir kompozisyon ile ilgilidir. Tekniğin Bilinen Durumu Günümüzde sarkopeni,
DetaylıVeri Toplama Yöntemleri. Prof.Dr.Besti Üstün
Veri Toplama Yöntemleri Prof.Dr.Besti Üstün 1 VERİ (DATA) Belirli amaçlar için toplanan bilgilere veri denir. Araştırmacının belirlediği probleme en uygun çözümü bulabilmesi uygun veri toplama yöntemi
DetaylıDEĞERLENDİRME NOTU: Mehmet Buğra AHLATCI Mevlana Kalkınma Ajansı, Araştırma Etüt ve Planlama Birimi Uzmanı, Sosyolog
DEĞERLENDİRME NOTU: Mehmet Buğra AHLATCI Mevlana Kalkınma Ajansı, Araştırma Etüt ve Planlama Birimi Uzmanı, Sosyolog KONYA KARAMAN BÖLGESİ BOŞANMA ANALİZİ 22.07.2014 Tarihsel sürece bakıldığında kalkınma,
DetaylıPNOTİK. Prof. Dr. Ünsal ÇALIŞ. http://yunus.hacettepe.edu.tr/~ucalis/
SEDATİF F ve İPT PTİK İLAÇLALA Prof. Dr. Ünsal ÇALIŞ http://yunus.hacettepe.edu.tr/~ucalis/ Sedasyon : Yatıştırma ipnoz : Uyku verme SEDATİFLE : Merkezi Sinir Sistemi ni yatıştıranlar. İPTİKLE : Merkezi
DetaylıHücre zedelenmesi etkenleri. Doç. Dr. Halil Kıyıcı 2015
Hücre zedelenmesi etkenleri Doç. Dr. Halil Kıyıcı 2015 Homeostaz Homeostaz = hücre içindeki denge Hücrenin aktif olarak hayatını sürdürebilmesi için homeostaz korunmalıdır Hücre zedelenirse ne olur? Hücre
DetaylıD VİTAMİNİ TARİHSEL BAKI 01.11.2008. 25-D vitamini miktarına göre değişir. öğünde uskumru yesek de, böbrekler her
VİTAMİN BİYOKİMYASI D VİTAMİNİ BU BÖLÜMDE ANLATILACAK KONULAR: Tarihsel Bakış D vitamininin kimyasal ve biyolojik fonksiyonları Besin kaynakları Hazırlayan: V. Murat BOSTANCI Toksisite 1 2 TARİHSEL BAKI
DetaylıKULLANMA TALİMATI. Bu ilacı kullanmaya başlamadan önce bu KULLANMA TALİMATINI dikkatlice okuyunuz, çünkü sizin için önemli bilgiler içermektedir.
KULLANMA TALİMATI CASODEX 150 mg film tablet Ağız yoluyla alınır. Etkin madde: 150 mg bikalutamid Yardımcı maddeler: Laktoz monohidrat, magnezyum stearat, polividon, sodyum nişasta glikolat, hipromelloz,
DetaylıTarifname ANKSİYETE TÜREVLERİNİN TEDAVİSİNE YÖNELİK BİR FORMÜLASYON. Buluş, anksiyete türevlerinin tedavisine yönelik bir formülasyon ile ilgilidir.
1 Tarifname ANKSİYETE TÜREVLERİNİN TEDAVİSİNE YÖNELİK BİR FORMÜLASYON Teknik Alan Buluş, anksiyete türevlerinin tedavisine yönelik bir formülasyon ile ilgilidir. Tekniğin Bilinen Durumu 1 Günümüzde anksiyete
Detaylı(trankilizan ilaçlar)
Anksiyolitik ilaçlar (trankilizan ilaçlar) Anksiyete nedir? Anksiyete bozuklukları nedir? Anksiyete > Otonomik belirtiler Kalp hızında, tansiyonda, kalp kasılmasında, nefes hızında vs artış Norepinefrin
DetaylıKISA ÜRÜN BİLGİSİ. 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI MEDOTİLİN 1000 mg/4ml İ.M./İ.V. enjeksiyonluk çözelti içeren ampul
KISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI MEDOTİLİN 1000 mg/4ml İ.M./İ.V. enjeksiyonluk çözelti içeren ampul 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin Madde: Her bir ampul 1000 mg Kolin alfoskerat a
DetaylıŞeker Hastaları için Genel Sağlık Önerileri
ÖNEMLİ! İlaçlarınızı düzenli kullanmanız çok önemlidir. Kilonuza dikkat ediniz. Ani bir kan şekeri düşmesi (hipoglisemi) durumuna karşı yanınızda her zaman birkaç adet şeker bulundurunuz. Mutlaka egzersiz
DetaylıKAVRAMLAR. Büyüme ve Gelişme. Büyüme. Büyüme ile Gelişme birbirlerinden farklı kavramlardır.
KAVRAMLAR Büyüme ve Gelişme Büyüme ile Gelişme birbirlerinden farklı kavramlardır. Büyüme Büyüme, bedende gerçekleşen ve boy uzamasında olduğu gibi sayısal (nicel) değişikliklerle ifade edilebilecek yapısal
DetaylıKAPLAMA TEKNİKLERİ DERS NOTLARI
KAPLAMA TEKNİKLERİ DERS NOTLARI PVD Kaplama Kaplama yöntemleri kaplama malzemesinin bulunduğu fiziksel durum göz önüne alındığında; katı halden yapılan kaplamalar, çözeltiden yapılan kaplamalar, sıvı ya
DetaylıACİL SERVİSTE NÖBET YÖNETİMİ UZ DR SEMRA ASLAY YDÜ HASTANESİ ACİL SERVİS MART 2014
UZ DR SEMRA ASLAY YDÜ HASTANESİ ACİL SERVİS MART 2014 Nöbet Beyin hücrelerindeki aşırı ve anormal elektrik deşarjına bağlı olarak serebral fonskiyonların baskılanması ile sonuçlanan bir durum Epilepsi
DetaylıTarifname BCL2 BASKILAMA İŞLEVİYLE ANTİ-KARSİNOJENİK ETKİ GÖSTERMEYE YÖNELİK BİR FORMÜLASYON
1 Tarifname BCL2 BASKILAMA İŞLEVİYLE ANTİ-KARSİNOJENİK ETKİ GÖSTERMEYE Teknik Alan YÖNELİK BİR FORMÜLASYON Buluş, bcl2 baskılama işleviyle anti-karsinojenik etki göstermeye yönelik oluşturulmuş bir formülasyon
DetaylıTürkiye Ekonomi Politikaları Araştırma Vakfı Değerlendirme Notu Sayfa1
Sağlık Reformunun Sonuçları İtibariyle Değerlendirilmesi 26-03 - 2009 Tuncay TEKSÖZ Dr. Yalçın KAYA Kerem HELVACIOĞLU Türkiye Ekonomi Politikaları Araştırma Vakfı Türkiye 2004 yılından itibaren sağlık
DetaylıÇÖKELME SERTLEŞTİRMESİ (YAŞLANDIRMA) DENEYİ
ÇÖKELME SERTLEŞTİRMESİ (YAŞLANDIRMA) DENEYİ 1. DENEYİN AMACI Çökelme sertleştirmesi işleminin, malzemenin mekanik özellikleri (sertlik, mukavemet vb) üzerindeki etkisinin incelenmesi ve çökelme sertleşmesinin
Detaylıwww.boren.com.tr / info@boren.com.tr
www.boren.com.tr / info@boren.com.tr YAŞAM da BOR BOR/B; Yeryüzünde bileşikler halinde, toprak, kaya ve suda az miktarlarda fakat yaygın olarak bulunan bir elementtir. Yer kabuğunda 10-20 ppm, deniz ve
DetaylıFizik I (Fizik ve Ölçme) - Ders sorumlusu: Yrd.Doç.Dr.Hilmi Ku çu
Fizik I (Fizik ve Ölçme) - Ders sorumlusu: Yrd.Doç.Dr.Hilmi Ku çu Bu bölümde; Fizik ve Fizi in Yöntemleri, Fiziksel Nicelikler, Standartlar ve Birimler, Uluslararas Birim Sistemi (SI), Uzunluk, Kütle ve
DetaylıBUĞDAY RUŞEYMİ (WHEAT GERM)
BUĞDAY RUŞEYMİ (WHEAT GERM) Buğday rüşeymi buğday başağının alt kısmında bulunan embriyodur. Buğdayın 1 tonundan sadece 1 kilogram rüşeym elde edilebilmektedir. Rüşeym özel yöntemlerle elde edilmediği
DetaylıBİREYSEL SES EĞİTİMİ ALAN ÖĞRENCİLERİN GELENEKSEL MÜZİKLERİMİZİN DERSTEKİ KULLANIMINA İLİŞKİN GÖRÜŞ VE BEKLENTİLERİ
BİREYSEL SES EĞİTİMİ ALAN ÖĞRENCİLERİN GELENEKSEL MÜZİKLERİMİZİN DERSTEKİ KULLANIMINA İLİŞKİN GÖRÜŞ VE BEKLENTİLERİ Dr. Ayhan HELVACI Giriş Müzik öğretmeni yetiştiren kurumlarda yapılan eğitim birçok disiplinlerden
Detaylı5. ÜNİTE KUMANDA DEVRE ŞEMALARI ÇİZİMİ
5. ÜNİTE KUMANDA DEVRE ŞEMALARI ÇİZİMİ KONULAR 1. Kumanda Devreleri 2. Doğru Akım Motorları Kumanda Devreleri 3. Alternatif Akım Motorları Kumanda Devreleri GİRİŞ Otomatik kumanda devrelerinde motorun
DetaylıYakıt Özelliklerinin Doğrulanması. Teknik Rapor. No.: 942/7193278-00
Müşteri : Kozyatağı Mahallesi Sarı Kanarya Sok. No: 14 K2 Plaza Kat: 11 Kadıköy 34742 İstanbul Türkiye Konu : Seçilen Yakıt Özelliklerin Belirlenmesi için Dizel Yakıtlara İlişkin Testlerin, Doğrulanması
DetaylıRomatizmal Ateş ve Streptokok Enfeksiyonu Sonrası Gelişen Reaktif Artrit
www.printo.it/pediatric-rheumatology/tr/intro Romatizmal Ateş ve Streptokok Enfeksiyonu Sonrası Gelişen Reaktif Artrit 2016 un türevi 1. ROMATİZMAL ATEŞ NEDİR? 1.1 Nedir? Romatizmal ateş, streptokok adı
DetaylıTarifname KRONİK YORGUNLUK SENDROMUNUN TEDAVİSİNE YÖNELİK BİR KOMPOZİSYON
1 Tarifname Teknik Alan KRONİK YORGUNLUK SENDROMUNUN TEDAVİSİNE YÖNELİK BİR KOMPOZİSYON Buluş, kronik yorgunluk sendromunun tedavisine yönelik oluşturulmuş bir kompozisyon ile ilgilidir. Tekniğin Bilinen
DetaylıANTİEPİLEPTİK İLAÇLAR. Prof.Dr.A.Tanju ÖZÇELİKAY
ANTİEPİLEPTİK İLAÇLAR Prof.Dr.A.Tanju ÖZÇELİKAY Epilepsi: Beynin elektriksel fonksiyonundaki değişimler sonucu, Ani olarak başlayan, kısa süren ve kendiliğinden geçen, genellikle bilinç kaybına neden olan
DetaylıTarifname. MADDE BAĞIMLILIĞININ TEDAVĠSĠNE YÖNELĠK OLUġTURULMUġ BĠR FORMÜLASYON
1 Tarifname MADDE BAĞIMLILIĞININ TEDAVĠSĠNE YÖNELĠK OLUġTURULMUġ BĠR Teknik Alan FORMÜLASYON Buluş, madde bağımlılığının tedavisine yönelik oluşturulmuş bir formülasyon ile ilgilidir. Tekniğin Bilinen
DetaylıTÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU KOZMETİK ÜRÜNLERDE AĞIR METAL SAFSIZLIKLARINA İLİŞKİN KILAVUZ
TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU KOZMETİK ÜRÜNLERDE AĞIR METAL SAFSIZLIKLARINA İLİŞKİN KILAVUZ Amaç MADDE 1- (1) Bu Kılavuz, kozmetik ürünlerde bulunması muhtemel ağır metal safsızlıklarına ve bu safsızlıkların
DetaylıSİRKÜLER. 1.5-Adi ortaklığın malları, ortaklığın iştirak halinde mülkiyet konusu varlıklarıdır.
SAYI: 2013/03 KONU: ADİ ORTAKLIK, İŞ ORTAKLIĞI, KONSORSİYUM ANKARA,01.02.2013 SİRKÜLER Gelişen ve büyüyen ekonomilerde şirketler arasındaki ilişkiler de çok boyutlu hale gelmektedir. Bir işin yapılması
DetaylıİÇİNDEKİLER. 1 Projenin Amacı... 1. 2 Giriş... 1. 3 Yöntem... 1. 4 Sonuçlar ve Tartışma... 6. 5 Kaynakça... 7
İÇİNDEKİLER 1 Projenin Amacı... 1 2 Giriş... 1 3 Yöntem... 1 4 Sonuçlar ve Tartışma... 6 5 Kaynakça... 7 FARKLI ORTAMLARDA HANGİ RENK IŞIĞIN DAHA FAZLA SOĞURULDUĞUNUN ARAŞTIRILMASI Projenin Amacı : Atmosfer
DetaylıHAVA KİRLİLİĞİ VE ÇOCUKLARDA SOLUNUM YOLU ENFEKSİYONLARI. Dr. Fazilet Karakoç Marmara Üniversitesi Çocuk Göğüs Hastalıkları Bilim Dalı
HAVA KİRLİLİĞİ VE ÇOCUKLARDA SOLUNUM YOLU ENFEKSİYONLARI Dr. Fazilet Karakoç Marmara Üniversitesi Çocuk Göğüs Hastalıkları Bilim Dalı Hava kirliliğinin kaynakları Solunum yolu enfeksiyonları ile ilişkili
DetaylıDÜNYA KROM VE FERROKROM PİYASALARINDAKİ GELİŞMELER
DÜNYA KROM VE FERROKROM PİYASALARINDAKİ GELİŞMELER Dünyada üretilen krom cevherinin % 90 ının metalurji sanayinde ferrokrom üretiminde, üretilen ferrokromun da yaklaşık % 90 ının paslanmaz çelik sektöründe
DetaylıHEPATİT C SIK SORULAN SORULAR
HEPATİT C SIK SORULAN SORULAR Hepatit C nedir? Hepatit C virüsünün neden olduğu karaciğer hastalığıdır. Hepatit C hastalığı olarak bilinir ve %70 kronikleşir, siroz, karaciğer yetmezliği, karaciğer kanseri
DetaylıAkreditasyon Çal malar nda Temel Problemler ve Organizasyonel Bazda Çözüm Önerileri
Akreditasyon Çal malar nda Temel Problemler ve Organizasyonel Bazda Çözüm Önerileri Prof.Dr. Cevat NAL Selçuk Üniversitesi Mühendislik-Mimarl k Fakültesi Dekan Y.Doç.Dr. Esra YEL Fakülte Akreditasyon Koordinatörü
DetaylıÖĞRENME FAALİYETİ 2 ÖĞRENME FAALİYETİ 2 AMAÇ. 2. ŞASİ ÖLÇÜM SİSTEMLERİ 2.1. Teleskopik Ölçüm Cetvelleri
ÖĞRENME FAALİYETİ 2 AMAÇ ÖĞRENME FAALİYETİ 2 Firma kataloglarındaki değerleri referans alarak ve şasi yapısındaki yüzeysel bozukluklara dikkat ederek şasinin ölçümünü yapabilecektir. ARAŞTIRMA Sanayide
DetaylıİSTANBUL TİCARET ÜNİVERSİTESİ BİLGİSAYAR MÜHENDİSLİĞİ BÖLÜMÜ BİLGİSAYAR SİSTEMLERİ LABORATUARI YÜZEY DOLDURMA TEKNİKLERİ
İSTANBUL TİCARET ÜNİVERSİTESİ BİLGİSAYAR MÜHENDİSLİĞİ BÖLÜMÜ BİLGİSAYAR SİSTEMLERİ LABORATUARI YÜZEY DOLDURMA TEKNİKLERİ Deneyde dolu alan tarama dönüşümünün nasıl yapıldığı anlatılacaktır. Dolu alan tarama
Detaylı3- Kayan Filament Teorisi
3- Kayan Filament Teorisi Madde 1. Giriş Bir kas hücresi kasıldığı zaman, ince filamentler kalınların üzerinden kayar ve sarkomer kısalır. Madde 2. Amaçlar İnce ve kalın filamentlerin moleküler yapı ve
DetaylıKULLANMA TALİMATI. Bu ilacı kullanmaya başlamadan önce bu KULLANMA TALİMATINI dikkatlice okuyunuz, çünkü sizin için önemli bilgiler içermektedir.
KULLANMA TALİMATI TİSİNON 10 mg kapsül Ağızdan alınır. Her kapsül; Etkin madde: 10 mg nitisinon Yardımcı maddeler: Prejelatinize nişasta ve opak beyaz gövde / opak lacivert kapak No:3 sert jelatin kapsül
DetaylıKULLANMA TALİMATI FERICOSE
KULLANMA TALİMATI FERICOSE 100mg/5ml İ.V. Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Ampul Damar içine uygulanır. Etkin madde: 5 ml lik her bir ampul, 100 mg (20 mg/ml) elementer demire eşdeğer 2700 mg demir hidroksit
DetaylıLENFOMA NEDİR? Lenfoma lenf dokusunun kötü huylu tümörüne verilen genel bir isimdir.
LENFOMA LENFOMA NEDİR? Lenfoma lenf dokusunun kötü huylu tümörüne verilen genel bir isimdir. LENF SİSTEMİ NEDİR? Lenf sistemi vücuttaki akkan dolaşım sistemidir. Lenf yolu damarlarındaki bağışıklık hücreleri,
DetaylıOtizm lilerin eğitim hakkı var mıdır? Nedir ve nasıl olmalıdır?
Nisan, 01.04.2013 OTĠZM, EĞĠTĠM HAKKI VE UYGULAMALARI Nisan ayı otizm farkındalık ayı olarak belirlenmiştir. Gün, ay ve yıl olarak belli amaçlara hasredilen tema lar, toplumda dikkat çekmek, konunun önemini
DetaylıYÖNETMELİK ANKARA ÜNİVERSİTESİ YABANCI DİL EĞİTİM VE ÖĞRETİM YÖNETMELİĞİ BİRİNCİ BÖLÜM. Amaç, Kapsam, Dayanak ve Tanımlar
24 Mart 2016 PERŞEMBE Resmî Gazete Sayı : 29663 YÖNETMELİK ANKARA ÜNİVERSİTESİ YABANCI DİL EĞİTİM VE ÖĞRETİM YÖNETMELİĞİ BİRİNCİ BÖLÜM Amaç, Kapsam, Dayanak ve Tanımlar Amaç MADDE 1 (1) Bu Yönetmeliğin
DetaylıELLE SÜT SAĞIM FAALİYETİNİN KADINLARIN HAYATINDAKİ YERİ ARAŞTIRMA SONUÇLARI ANALİZ RAPORU
ELLE SÜT SAĞIM FAALİYETİNİN KADINLARIN HAYATINDAKİ YERİ ARAŞTIRMA SONUÇLARI ANALİZ RAPORU Hazırlayan Sosyolog Kenan TURAN Veteriner Hekimi Volkan İSKENDER Ağustos-Eylül 2015 İÇİNDEKİLER Araştırma Konusu
DetaylıYAYGIN ANKSİYETE BOZUKLUĞU OLAN HASTALARDA NÖROTİSİZM VE OLUMSUZ OTOMATİK DÜŞÜNCELER UZM. DR. GÜLNİHAL GÖKÇE ŞİMŞEK
YAYGIN ANKSİYETE BOZUKLUĞU OLAN HASTALARDA NÖROTİSİZM VE OLUMSUZ OTOMATİK DÜŞÜNCELER UZM. DR. GÜLNİHAL GÖKÇE ŞİMŞEK GİRİŞ Yaygın anksiyete bozukluğu ( YAB ) birçok konuyla, örneğin parasal, güvenlik, sağlık,
DetaylıAra rma, Dokuz Eylül Üniversitesi Strateji Geli tirme Daire Ba kanl na ba
1.1 Ara rman n Amac Ara rmada, Dokuz Eylül Üniversitesi Strateji Geli tirme Daire Ba kanl na ba olarak hizmet vermekte olan; 1. Bütçe ve Performans Program ube Müdürlü ü 2. Stratejik Yönetim ve Planlama
DetaylıKULLANMA TALİMATI. Bu ilacı kullanmaya başlamadan önce bu KULLANMA TALİMATINI dikkatlice okuyunuz, çünkü sizin için önemli bilgiler içermektedir.
KULLANMA TALİMATI AMBREKS PEDİATRİK şurup Ağızdan alınır. Etkin madde: 5 ml (1 ölçek) şurup solüsyonu, 15 mg ambroksol HCl içerir. Yardımcı maddeler: Sorbitol % 70 solüsyonu, metil paraben, propil paraben,
DetaylıYAZILI YEREL BASININ ÇEVRE KİRLİLİĞİNE TEPKİSİ
YAZILI YEREL BASININ ÇEVRE KİRLİLİĞİNE TEPKİSİ Savaş AYBERK, Bilge ALYÜZ*, Şenay ÇETİN Kocaeli Üniversitesi Çevre Mühendisliği Bölümü, Kocaeli *İletişim kurulacak yazar bilge.alyuz@kou.edu.tr, Tel: 262
DetaylıAraştırma Notu 15/177
Araştırma Notu 15/177 02 Mart 2015 YOKSUL İLE ZENGİN ARASINDAKİ ENFLASYON FARKI REKOR SEVİYEDE Seyfettin Gürsel *, Ayşenur Acar ** Yönetici özeti Türkiye İstatistik Kurumu (TÜİK) tarafından yapılan enflasyon
DetaylıBuzağılarda Protein Beslemesi ve Buzağı Mamasının Önemi. Sayı:2013/Rm-37 Sayfa:205-210
Buzağılarda Protein Beslemesi ve Buzağı Mamasının Önemi Sayı:2013/Rm-37 Sayfa:205-210 KONU İLGİ Buzağılarda Protein Beslemesi ve Buzağı Mamasının Önemi Besleme TERCÜME VE DERLEME Ürün Müdürü Esra ÇINAR
DetaylıDiyabet te Sağlık Önerileri. Diyabet
Diyabet te Sağlık Önerileri Diyabet BR.HLİ.041 Diyabette Sağlık Önerileri Her sağlıklı birey gibi diyabetli birey de bireysel bakımını sağlamalı; diyabete bağlı gelişen özellikli durumlarda gereken uygulamaları
DetaylıGiresun Üniversitesi Akademik Değerlendirme Ve Kalite Geliştirme Uygulama Yönergesi
Giresun Üniversitesi Akademik Değerlendirme Ve Kalite Geliştirme Uygulama Yönergesi Amaç Madde 1- Bu Yönergenin amacı; Giresun Üniversitesi'nin akademik değerlendirme ve kalite geliştirme ile stratejik
DetaylıDOĞRUDAN FAALİYET DESTEĞİ PROGRAMI PROJE UYGULAMA EĞİTİMLERİ
DOĞRUDAN FAALİYET DESTEĞİ PROGRAMI PROJE UYGULAMA EĞİTİMLERİ PROJE UYGULAMA EĞİTİMLERİ 2 İÇERİK Eğitim temel olarak; Sözleşme yönetimini, Projelerin izleme çerçevesini, Proje yönetimi, uygulama usul ve
Detaylı1- Ekonominin Genel durumu
GARANTİ EMEKLİLİK VE HAYAT A.Ş. GELİR AMAÇLI ESNEK EMEKLİLİK YATIRIM FONU 2014 YILI 12 AYLIK FAALİYET RAPORU 1- Ekonominin Genel durumu 2014 yılı TCMB nin Ocak ayında faizleri belirgin şekilde arttırmasıyla
DetaylıSERMAYE PİYASASI KURULU İKİNCİ BAŞKANI SAYIN DOÇ. DR. TURAN EROL UN. GYODER ZİRVESİ nde YAPTIĞI KONUŞMA METNİ 26 NİSAN 2007 İSTANBUL
SERMAYE PİYASASI KURULU İKİNCİ BAŞKANI SAYIN DOÇ. DR. TURAN EROL UN GYODER ZİRVESİ nde YAPTIĞI KONUŞMA METNİ 26 NİSAN 2007 İSTANBUL Sözlerime gayrimenkul ve finans sektörlerinin temsilcilerini bir araya
DetaylıEGZERSİZ REÇETESİNİN GENEL PRENSİPLERİ DOÇ.DR.MİTAT KOZ
EGZERSİZ REÇETESİNİN GENEL PRENSİPLERİ DOÇ.DR.MİTAT KOZ EGZERSİZ REÇETESİ? Egzersiz reçetesi bireylere sistematik ve bireyselleştirilmiş fiziksel aktivite önerileri yapılmasıdır. EGZERSİZ REÇETESİNİN GENEL
DetaylıBURSA DAKİ ENBÜYÜK 250 FİRMAYA FİNANSAL ANALİZ AÇISINDAN BAKIŞ (2005) Prof.Dr.İbrahim Lazol
BURSA DAKİ ENBÜYÜK 250 FİRMAYA FİNANSAL ANALİZ AÇISINDAN BAKIŞ (2005) Prof.Dr.İbrahim Lazol 1. Giriş Bu yazıda, Bursa daki (ciro açısından) en büyük 250 firmanın finansal profilini ortaya koymak amacındayız.
DetaylıYönetici tarafından yazıldı Perşembe, 08 Ekim 2009 05:19 - Son Güncelleme Perşembe, 08 Ekim 2009 05:22
Çocuğumun Sık Sık Başı Ağrıyor Ne Yapabilirim? Başağrısı toplumun büyük kesiminde görülebilen ve insanların büyük çoğunluğunun hayatlarının değişik dönemlerinde karşılaştığı ve çare aradığı bir problemdir.
DetaylıKULLANMA TALİMATI. Etkin madde: Her saşe1200 mg asetilsistein içerir. Yardımcı maddeler: Beta karoten, aspartam, sorbitol ve portakal aroması içerir.
KULLANMA TALİMATI ASİST 1200 mg toz içeren saşe Ağızdan alınır. Etkin madde: Her saşe1200 mg asetilsistein içerir. Yardımcı maddeler: Beta karoten, aspartam, sorbitol ve portakal aroması içerir. Bu ilacı
Detaylı1 OCAK 31 ARALIK 2009 ARASI ODAMIZ FUAR TEŞVİKLERİNİN ANALİZİ
1 OCAK 31 ARALIK 2009 ARASI ODAMIZ FUAR TEŞVİKLERİNİN ANALİZİ 1. GİRİŞ Odamızca, 2009 yılında 63 fuara katılan 435 üyemize 423 bin TL yurtiçi fuar teşviki ödenmiştir. Ödenen teşvik rakamı, 2008 yılına
DetaylıDÜNYA EKONOMİK FORUMU KÜRESEL CİNSİYET AYRIMI RAPORU, 2012. Hazırlayanlar. Ricardo Hausmann, Harvard Üniversitesi
DÜNYA EKONOMİK FORUMU KÜRESEL CİNSİYET AYRIMI RAPORU, 2012 Hazırlayanlar Ricardo Hausmann, Harvard Üniversitesi Laura D. Tyson, Kaliforniya Berkeley Üniversitesi Saadia Zahidi, Dünya Ekonomik Forumu Raporun
DetaylıBEBEK VE ÇOCUK ÖLÜMLÜLÜĞÜ 9
BEBEK VE ÇOCUK ÖLÜMLÜLÜĞÜ 9 Attila Hancıoğlu ve İlknur Yüksel Alyanak Sağlık programlarının izlenmesi, değerlendirilmesi ve ileriye yönelik politikaların belirlenmesi açısından neonatal, post-neonatal
DetaylıSİİRT ÜNİVERSİTESİ UZAKTAN EĞİTİM UYGULAMA VE ARAŞTIRMA MERKEZİ YÖNETMELİĞİ BİRİNCİ BÖLÜM. Amaç, Kapsam, Dayanak ve Tanımlar. Amaç
SİİRT ÜNİVERSİTESİ UZAKTAN EĞİTİM UYGULAMA VE ARAŞTIRMA MERKEZİ YÖNETMELİĞİ BİRİNCİ BÖLÜM Amaç, Kapsam, Dayanak ve Tanımlar Amaç MADDE 1 (1) Bu Yönetmeliğin amacı; Siirt Üniversitesi Uzaktan Eğitim Uygulama
DetaylıANKARA EMEKLİLİK A.Ş GELİR AMAÇLI ULUSLARARASI BORÇLANMA ARAÇLARI EMEKLİLİK YATIRIM FONU 3 AYLIK RAPOR
ANKARA EMEKLİLİK A.Ş GELİR AMAÇLI ULUSLARARASI BORÇLANMA ARAÇLARI EMEKLİLİK YATIRIM FONU 3 AYLIK RAPOR Bu rapor Ankara Emeklilik A.Ş Gelir Amaçlı Uluslararası Borçlanma Araçları Emeklilik Yatırım Fonu
DetaylıKİTAP İNCELEMESİ. Matematiksel Kavram Yanılgıları ve Çözüm Önerileri. Tamer KUTLUCA 1. Editörler. Mehmet Fatih ÖZMANTAR Erhan BİNGÖLBALİ Hatice AKKOÇ
Dicle Üniversitesi Ziya Gökalp Eğitim Fakültesi Dergisi, 18 (2012) 287-291 287 KİTAP İNCELEMESİ Matematiksel Kavram Yanılgıları ve Çözüm Önerileri Editörler Mehmet Fatih ÖZMANTAR Erhan BİNGÖLBALİ Hatice
DetaylıASANSÖR VE ASANSÖR GÜVENLĐK AKSAMLARINDA CE ĐŞARETLEMESĐ
ASANSÖR VE ASANSÖR GÜVENLĐK AKSAMLARINDA CE ĐŞARETLEMESĐ Erhan Bayrak *, Đ. Menderes Büyüklü ** Sanayi ve Ticaret Bakanlığı Sanayi Genel Müdürlüğü Ankara, Tel:03122860365-2526, Faks:03122853144, * erhanba@sanayi.gov.tr
DetaylıProteinler. Fonksiyonlarına göre proteinler. Fonksiyonlarına göre proteinler
Proteinler Canlılarda miktar olarak en çok bulunan biyomoleküllerdir. Amino asit birimlerinden oluşurlar Yapısal ve işlevsel olabilirler Genlerle aktarılan kalıtsal bilginin ortaya çıktığı moleküllerdir.
DetaylıHEMŞİRE İNSANGÜCÜNÜN YETİŞTİRİLMESİ VE GELİŞTİRİLMESİ
HEMŞİRE İNSANGÜCÜNÜN YETİŞTİRİLMESİ VE GELİŞTİRİLMESİ Doç. Dr. Ülkü TATAR BAYKAL İÜ Florence Nightingale Hemşirelik Fakültesi Hemşirelikte Yönetim Anabilim Dalı ve Yönetici Hemşireler Derneği Yönetim Kurulu
DetaylıDünya Çavdar ve Yulaf Pazarı
Dünya Çavdar ve Yulaf Pazarı Dünyada çavdar ve yulafın üretimi, buğday, pirinç, mısır ve arpa gibi diğer tahıl ürünlerine kıyasla son derece sınırlıdır. Yılda ortalama 14-15 milyon ton dolayında olan dünya
DetaylıÖLÇÜ TRANSFORMATÖRLERİNİN KALİBRASYONU VE DİKKAT EDİLMESİ GEREKEN HUSUSLAR
447 ÖLÇÜ TRANSFORMATÖRLERİNİN KALİBRASYONU VE DİKKAT EDİLMESİ GEREKEN HUSUSLAR Hüseyin ÇAYCI Özlem YILMAZ ÖZET Yasal metroloji kapsamında bulunan ölçü aletlerinin, metrolojik ölçümleri dikkate alınmadan
DetaylıYaşam Dönemleri ve Gelişim Görevleri Havighurst'un çeşitli yaşam dönemleri için belirlediği gelişim görevleri
Yaşam Dönemleri ve Gelişim Görevleri Havighurst'un çeşitli yaşam dönemleri için belirlediği gelişim görevleri Gelişim psikolojisi, bireylerin yaşam boyunca geçirdiği bedensel, zihinsel, duygusal, sosyal
DetaylıAntiepileptik ilaçlar
Antiepileptik ilaçlar Prof. Dr. Öner Süzer Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji Anabilim Dalı www.onersuzer.com Son güncelleme: 10.03.2009 Konuşma planı Antiepileptik ilaçların toplu
DetaylıProje Yönetiminde Toplumsal Cinsiyet. Türkiye- EuropeAid/126747/D/SV/TR_Alina Maric, Hifab 1
Proje Yönetiminde Toplumsal Cinsiyet Türkiye- EuropeAid/126747/D/SV/TR_Alina Maric, Hifab 1 18 Aral k 1979 da Birle mi Milletler Genel cinsiyet ayr mc l n yasaklayan ve kad n haklar n güvence alt na alan
DetaylıMADDE 3 (1) Bu Yönetmelik, 4/11/1981 tarihli ve 2547 sayılı Yükseköğretim Kanununun 14 ve 49 uncu maddelerine dayanılarak hazırlanmıştır.
AĞRI İBRAHİM ÇEÇEN ÜNİVERSİTESİ YABANCI DİLLER YÜKSEKOKULU EĞİTİM, ÖĞRETİM VE SINAV YÖNETMELİĞİ BİRİNCİ BÖLÜM Amaç, Kapsam, Dayanak ve Tanımlar Amaç MADDE 1 (1) Bu Yönetmeliğin amacı Ağrı İbrahim Çeçen
DetaylıANKARA EMEKLİLİK A.Ş GELİR AMAÇLI ULUSLARARASI BORÇLANMA ARAÇLARI EMEKLİLİK YATIRIM FONU ÜÇÜNCÜ 3 AYLIK RAPOR
ANKARA EMEKLİLİK A.Ş GELİR AMAÇLI ULUSLARARASI BORÇLANMA ARAÇLARI EMEKLİLİK YATIRIM FONU ÜÇÜNCÜ 3 AYLIK RAPOR Bu rapor Ankara Emeklilik A.Ş Gelir Amaçlı Uluslararası Borçlanma Araçları Emeklilik Yatırım
DetaylıTopoloji değişik ağ teknolojilerinin yapısını ve çalışma şekillerini anlamada başlangıç noktasıdır.
Yazıyı PDF Yapan : Seyhan Tekelioğlu seyhan@hotmail.com http://www.seyhan.biz Topolojiler Her bilgisayar ağı verinin sistemler arasında gelip gitmesini sağlayacak bir yola ihtiyaç duyar. Aradaki bu yol
DetaylıKULLANMA TALİMATI. Etkin madde: Her bir çiğneme tableti 725 mg (250 mg baza eşdeğer) Pirantel pamoat içerir.
KULLANMA TALİMATI KONTİL çiğneme tableti Ağızdan alınır. Etkin madde: Her bir çiğneme tableti 725 mg (250 mg baza eşdeğer) Pirantel pamoat içerir. Yardımcı maddeler: Sodyum siklamat, povidon K-30, sukroz,
DetaylıKırsal Kalkınmada Yönetişim. Şanlıurfa Örneği Ülker Şener-Evren Aydoğan
Kırsal Kalkınmada Yönetişim Şanlıurfa Örneği Ülker Şener-Evren Aydoğan Çalışmanın arka planı Amaç: Kırsal kalkınmada yönetişim mekanizmalarının nasıl işlediği ve hangi araçların kullanıldığı Urfa özgülünde
Detaylı1.6.1. Performans Yönetimi Hakkında Ulusal Mevzuatın Avrupa Standartlarıyla Uyumlaştırılmasına Yönelik Tavsiyeler
1.6.1. Performans Yönetimi Hakkında Ulusal Mevzuatın Avrupa Standartlarıyla Uyumlaştırılmasına Yönelik Tavsiyeler 5. Sonuçlar ve reform teklifleri 5.1 (Kamu Mali yönetimi ve Kontrol Kanunu) 5.1.1 Performans
DetaylıTürkiye Esnaf ve Sanatkarları Konfederasyonu Genel Başkanı olarak şahsım ve kuruluşum adına hepinizi saygılarımla selamlıyorum.
Sayın Başkanlar, Sayın KĐK üyeleri, Sayın Katılımcılar, Sayın Basın Mensupları, Türkiye Esnaf ve Sanatkarları Konfederasyonu Genel Başkanı olarak şahsım ve kuruluşum adına hepinizi saygılarımla selamlıyorum.
DetaylıBİYOEŞDEĞERLİK ÇALIŞMALARINDA KLİNİK PROBLEMLERİN BİR KAÇ ÖZEL OLGUYLA KISA DEĞERLENDİRİLMESİ Prof.Dr.Aydin Erenmemişoğlu
BİYOEŞDEĞERLİK ÇALIŞMALARINDA KLİNİK PROBLEMLERİN BİR KAÇ ÖZEL OLGUYLA KISA DEĞERLENDİRİLMESİ Prof.Dr.Aydin Erenmemişoğlu 3.Klinik Farmakoloji Sempozyumu-TRABZON 24.10.2007 Klinik ilaç araştırmalarına
DetaylıBanka Kredileri E ilim Anketi nin 2015 y ilk çeyrek verileri, Türkiye Cumhuriyet Merkez Bankas (TCMB) taraf ndan 10 Nisan 2015 tarihinde yay mland.
21 OCAK-MART DÖNEM BANKA KRED LER E M ANKET Doç.Dr.Mehmet Emin Altundemir 1 Sakarya Akademik Dan man nin 21 y ilk çeyrek verileri, Türkiye Cumhuriyet Merkez Bankas (TCMB) taraf ndan 1 Nisan 21 tarihinde
DetaylıEk 1. Fen Maddelerini Anlama Testi (FEMAT) Sevgili öğrenciler,
Ek 1. Fen Maddelerini Anlama Testi (FEMAT) Sevgili öğrenciler, Bu araştırmada Fen Bilgisi sorularını anlama düzeyinizi belirlemek amaçlanmıştır. Bunun için hazırlanmış bu testte SBS de sorulmuş bazı sorular
DetaylıKurumsal Yönetim ve Kredi Derecelendirme Hizmetleri A.Ş.
Kurumsal Yönetim ve Kredi Derecelendirme Hizmetleri A.Ş. 27 Şubat 2016 ÜNSPED GÜMRÜK MÜŞAVİRLİĞİ VE LOJİSTİK HİZMETLER A.Ş. Kurumsal Yönetim Notu: 7.30 Priv. YÖNETİCİ ÖZETİ ÜNSPED Gümrük Müşavirliği ve
DetaylıWCDMA HABERLEŞMESİNDE PASİF DAĞITILMIŞ ANTEN SİSTEMLERİ KULLANILARAK BİNA İÇİ HÜCRE PLANLAMA. Ferhat Yumuşak 1, Aktül Kavas 1, Betül Altınok 2
Fırat Üniversitesi-Elazığ WCDMA HABERLEŞMESİNDE PASİF DAĞITILMIŞ ANTEN SİSTEMLERİ KULLANILARAK BİNA İÇİ HÜCRE PLANLAMA Ferhat Yumuşak 1, Aktül Kavas 1, Betül Altınok 2 1 Elektronik ve Haberleşme Mühendisliği
DetaylıOTİZM NEDİR? becerilerinin oluşmasını etkileyen gelişim bozukluğudur.
OTİZM NEDİR? Otizm, sosyal ve iletişim Otizm, sosyal ve iletişim becerilerinin oluşmasını etkileyen gelişim bozukluğudur. GÖRÜLME SIKLIĞI Son verilere göre 110 çocuktan birini etkilediği kabul edilmektedir
DetaylıA N A L Z. Seçim Öncesinde Verilerle Türkiye Ekonomisi 2:
A N A L Z Seçim Öncesinde Verilerle Türkiye Ekonomisi 2: Sektör Mücahit ÖZDEM R May s 2015 Giri Geçen haftaki çal mam zda son aç klanan reel ekonomiye ili kin göstergeleri incelemi tik. Bu hafta ülkemiz
DetaylıAfyon Kocatepe Üniversitesi Yabancı Dil Hazırlık Sınıfı Eğitim-Öğretim
Afyon Kocatepe Üniversitesi Yabancı Dil Hazırlık Sınıfı Eğitim-Öğretim ve Sınav Yönetmeliği Amaç Madde 1 Bu Yönetmeliğin amacı, Afyon Kocatepe Üniversitesi zorunlu yabancı dil hazırlık sınıfının eğitim-öğretim
DetaylıİZMİR KÂTİP ÇELEBİ ÜNİVERSİTESİ ENGELSİZ ÜNİVERSİTE KOORDİNATÖRLÜĞÜ VE ENGELLİ ÖĞRENCİ BİRİMİ ÇALIŞMA USUL VE ESASLARI BİRİNCİ BÖLÜM
İZMİR KÂTİP ÇELEBİ ÜNİVERSİTESİ ENGELSİZ ÜNİVERSİTE KOORDİNATÖRLÜĞÜ VE ENGELLİ ÖĞRENCİ BİRİMİ ÇALIŞMA USUL VE ESASLARI BİRİNCİ BÖLÜM Amaç, Kapsam, Dayanak, Tanımlar ve Genel Esaslar Amaç Madde 1- (1)Bu
DetaylıKİŞİSEL GELİŞİM VE EĞİTİM İŞ GÜVENLİĞİ VE İŞÇİ SAĞLIĞI MODÜLER PROGRAMI (YETERLİĞE DAYALI)
T.C. MİLLİ EĞİTİM BAKANLIĞI Çıraklık ve Yaygın Eğitim Genel Müdürlüğü KİŞİSEL GELİŞİM VE EĞİTİM İŞ GÜVENLİĞİ VE İŞÇİ SAĞLIĞI MODÜLER PROGRAMI (YETERLİĞE DAYALI) 2010 ANKARA ÖN SÖZ Günümüzde mesleklerin
DetaylıÖğr. Gör. Süleyman GÖKMEN
Öğr. Gör. Süleyman GÖKMEN GİRİŞ Fonksiyonel Gıda Tanımı Et Ürünlerine Tedbirli Yaklaşım Et ürünlerine Konjuge Linoleik asit ilavesi Et ürünlerine Diyet Lifi İlavesi Et ürünlerine Probiyotik İlavesi Et
DetaylıAFRİKA HASTALIĞI -SIĞIRLARIN NODÜLER EKZANTEMİ -LUMPY SKIN DISEASE (LSD)
AFRİKA HASTALIĞI -SIĞIRLARIN NODÜLER EKZANTEMİ -LUMPY SKIN DISEASE (LSD) 1 GÜNDEM Tanım Epidemiyoloji (Hastalığın Yayılımı) Mücadele Soru-Cevap 2 Afrika Hastalığı Nedir? Sivrisinek, kene ve sokucu sineklerle
DetaylıSayfa 1 / 5 İŞ SAĞLIĞI VE GÜVENLİĞİ MEVZUATINA GÖRE İŞYERLERİNDE RİSK DEĞERLENDİRMESİ NASIL YAPILACAK?
Sayfa 1 / 5 İŞ SAĞLIĞI VE GÜVENLİĞİ MEVZUATINA GÖRE İŞYERLERİNDE RİSK DEĞERLENDİRMESİ NASIL YAPILACAK? Yazar: Arif TEMİR* Yaklaşım / Şubat 2013 / Sayı: 242 I- GİRİŞ Bilindiği üzere risk değerlendirmesi
DetaylıDEPRENİL 50 mg 30 Tablet
DEPRENİL 50 mg 30 Tablet Depresyon, depresyona bağlı yeme ve uyku bozuklukları, bipolar hastalığın depresyon fazı, migren FORMÜLÜ Her bir Deprenil tablet 50 mg opipramol dihidroklorür içerir. FARMAKOLOJĠK
DetaylıTarifname PARKĠNSON HASTALIĞININ SEMPTOMATĠK TEDAVĠSĠNE YÖNELĠK BĠR FORMÜLASYON
1 Tarifname PARKĠNSON HASTALIĞININ SEMPTOMATĠK TEDAVĠSĠNE YÖNELĠK BĠR FORMÜLASYON Teknik Alan Buluş, parkinson hastalığının semptomatik tedavisine yönelik oluşturulmuş bir formülasyon ile ilgilidir. Tekniğin
DetaylıYÖNETMELİK KAFKAS ÜNİVERSİTESİ ARICILIĞI GELİŞTİRME UYGULAMA VE ARAŞTIRMA MERKEZİ YÖNETMELİĞİ
22 Mayıs 2012 SALI Resmî Gazete Sayı : 28300 Kafkas Üniversitesinden: YÖNETMELİK KAFKAS ÜNİVERSİTESİ ARICILIĞI GELİŞTİRME UYGULAMA VE ARAŞTIRMA MERKEZİ YÖNETMELİĞİ BİRİNCİ BÖLÜM Amaç, Kapsam, Dayanak ve
Detaylı