Antibiyotikler. Sercan ULUSOY

Transkript

1 Antibiyotikler Sercan ULUSOY G R fi Antibiyotik tedavisi birçok infeksiyon hastal nda klinik seyir ve prognozu etkileyen en önemli faktördür. Tedaviden en fazla yarar elde edebilmenin temel koflulu do ru antibiyoti in seçilmesidir. Do ru antibiyoti in seçiminde amaç klinik duruma göre infeksiyon etkeni mikroorganizmaya etkinli i en yüksek, buna karfl l k yan etkileri en az, en ucuz ve en dar spektrumlu ilac n belirlenmesidir (1,2). Antibiyotiklerin klinik kullan ma girmesinden k sa bir süre sonra bakterilerde direnç ortaya ç km flt r. Gelifltirilen her yeni antibiyotikle birlikte bakterilerde de yeni direnç mekanizmalar tan mlanm flt r. Bugün çok iyi bilinmektedir ki; antibiyotiklerin bilinçsiz kullan lmas dirençli bakteri kökenlerinin h zla yayg nlaflmas na yol açan en önemli faktördür (1,5). Bilinçsiz antibiyotik kullan m n n en yayg n flekli endikasyonsuz kullan md r. Antibiyotik tedavisinin iki uygulama alan vard r. Birincisi, saptanm fl olan bir infeksiyon hastal n n tedavisi; ikincisi geliflmesi olas bir infeksiyonun önlenmesidir (1,3,5). Antibiyotik profilaksisinin iyi tan mlanm fl, oldukça k s tl endikasyonlar vard r (2,6): 1. Cerrahi profilaksi: Baz cerrahi giriflimler s ras nda belirli kurallara göre uygulanan profilaksidir. Gereksiz antibiyotik kullan m na en s k baflvurulan durumdur. S kl kla endikasyon olmad halde profilaksi uygulanmakta, gerekli olandan daha genifl spektrumlu antibiyotikler tercih edilmekte, ya da süre gereksiz yere çok uzat lmaktad r. 2. Cerrahi d fl profilaksi: Bafll ca örnekleri; infektif endokardit, post streptokoksik komplikasyonlar, meningokoksik menenjit, s tma, tüberküloz ve AIDS li hastalarda P. carinii profilaksisidir.

2 126 Solunum Sistemi nfeksiyonlar Profilaktik antibiyotik kullan m nda dar spektrumlu yani sadece hedef al nan mikroorganizmaya etkili ilaçlar seçilmeli, uygun doz ve sürede kullan lmal d r. Tedavi amaçl antibiyotik kullan m da iki flekilde yap l r (1,5): 1. Etkene yönelik (spesifik) tedavi: Klinik olarak tan mlanm fl ve mikrobiyolojik olarak kan tlanm fl bir infeksiyon hastal vard r. Bu durumda etken belirlenmifltir ve antibiyotik duyarl l da bilinmektedir. Etkene yönelik tedavide do ru antibiyotik seçimi daha kolayd r. Olanaklar elverdi i ölçüde bakteriyolojik incelemeleri yapmaya ve spesifik antibiyotik tedavisi olanaklar n zorlamaya özen gösterilmelidir. 2. Ampirik tedavi: Klinik bulgular ve nonspesifik laboratuvar incelemeleri ciddi bir infeksiyon hastal n kuvvetle düflündürmektedir. nfeksiyonun lokalize oldu u organ ve sistemler belirlenmifl veya belirlenmemifl olabilir. Fokal infeksiyon hastal klar nda ampirik tedavi belirli lokalizasyonlarda s k rastlanan infeksiyon etkenleri ve bu mikroorganizmalar n bilinen antibiyotik duyarl l k paternlerine göre planlan r. mmün süprese hastada geliflen infeksiyonlar (febril nötropeni) ve sepsis durumlar nda ampirik olarak genifl spektrumlu kombine antibiyotik tedavisine baflvurmak zorunludur (1,2,7). Her durumda tedaviye bafllamadan önce mikrobiyolojik inceleme için klinik örneklerin al nmas mutlaka gereklidir. Ampirik tedavi sürdürülürken elde edilecek bakteriyolojik inceleme sonuçlar bazen gerekebilen tedavi de iflikliklerinde yol göstericidir (1,2,7). Antibiyotik tedavisinde baflar, ilac n antimikrobik aktivitesinden baflka farmakokinetik özelliklerine de ba l d r. Farmakokinetik parametreler ilac n emilimi, dokulara da l m ve eliminasyonuna iliflkin de erlerdir. Kullan lan antibiyoti- in hedef al nan infeksiyon bölgesinde oluflturdu u doku konsantrasyonu tedavinin etkinli ini belirler. Hedef dokuda etken mikroorganizman n M K de- erlerinden daha yüksek yo unluklara ulafl lmas gereklidir. Antibiyotik penetrasyonunun k s tl oldu u dokularda, kapal vücut s v lar nda ve intrasellüler mikroorganizmalar ile oluflan infeksiyonlarda serum konsantrasyonundan çok doku ve hücre içi antibiyotik düzeyleri önem tafl maktad r (8). Akci erler vaskülarizasyonu ve kanlanmas iyi olan, oral veya parenteral kullan lan birçok antibiyoti in yüksek düzeyde penetre olabildi i organlard r. Ancak baz antibiyotikler balgam ve bronfliyal sekresyonlarda, alt solunum yolundaki tüm doku kompartmanlar nda ayn yo unlu a ulaflamaz. Dokuda inflamasyon olmas antibiyotiklerin penetrasyonunu etkileyen önemli faktörlerden biridir. Bunun yan nda inflamasyon, dokuda asidoz, hipoksi gibi de iflikliklere de neden olur. Bu de ifliklikler antibiyotiklerin aktivitelerini etkileyen faktörler-

3 Antibiyotikler 127 dir; antibiyotik seçiminde, doz ve doz aral klar n n ayarlanmas nda dikkate al nmas gerekir (8,9). Antibiyotik seçiminde dikkate al nmas gereken bir baflka boyut da hastan n yafl, organ fonksiyonlar, metabolik aktivite, infeksiyona efllik eden baflka hastal klar n bulunmas gibi özelliklerdir. Birçok antibiyotik için karaci er ve böbrek fonksiyonlar na bak larak doz ayarlamas gereklidir. Antibiyotik seçiminde gebelik, laktasyon gibi fizyolojik de iflikliklere de dikkat edilmelidir (1,3,8,10). I- BETA-LAKTAM ANT B YOT KLER Beta-laktam antibiyotikler antibakteriyel etki alanlar, kimyasal yap lar ve farmakokinetik özellikleri farkl birçok antibiyoti in bulundu u çok genifl bir gruptur. Bu grubun üyelerinin ortak özellikleri tümünün yap s nda bir beta-laktam halkas bulunmas, etki mekanizmalar ve kendilerine karfl geliflen direnç yollar d r. Bu genifl grup içinde yer alan antibiyotikler flunlard r. a) Penisilinler b) Sefalosporinler c) Monobaktamlar d) Karbapenemler Beta-laktam antibiyotiklerin etki mekanizmalar Tüm beta-laktam antibiyotikler bakterilerde hücre duvar sentezinden sorumlu penisilin ba layan proteinlerin (PBP) transpeptidaz aktivitesini bloke ederek peptidoglikan sentezini engellemek suretiyle etki ederler. Sonuçta hücre duvar sentezi yap lamayan bakteri lizise u rar ve ölür. Beta-laktam antibiyotikler bakterisidal etkilidirler ve bu etkileri yavaflt r. Öldürme h zlar dozdan çok süreye ba l d r. Yani, infeksiyon bölgesinde yüksek konsantrasyondan çok uzun süreli beta-laktam antibiyotik varl bakteri ölümünde daha etkilidir. Yaln z üreme faz ndaki bakterilere etkilidirler ve maksimum etkileri minimum inhibisyon konsantrasyonlar n n (M K) dört kat na ç kt klar nda görülür (1,2,5). Bakterilerde beta-laktam antibiyotiklere karfl direnç mekanizmalar Beta-laktam antibiyotiklere karfl bakteriler bafll ca üç yolla direnç gelifltirirler. 1. PBP lerde modifikasyon veya yeni bir PBP sentezlenmesi: Bakteri kromozomal mutasyonla PBP lerinin yap s n de ifltirebilir veya yeni bir PBP sentezleyebilir. Sonuçta antibiyoti in PBP lere karfl affinitesi azal r veya kaybolur. Pnömokoklardaki penisilin direnci PBP lerdeki de iflikli e, stafilokoklardaki metisilin direnci ise yeni bir PBP sentezlenmesine ba l dirence örnektir. 2. Beta-laktamaz enzimleri ile antibiyoti in enzimatik yolla inaktivasyonu: Beta-laktam antibiyotiklere karfl bakterilerin en s k kulland klar direnç mekanizmas d r. Streptococcus pyogenes ve Streptococcus pneumoniae

4 128 Solunum Sistemi nfeksiyonlar d fl ndaki hemen tüm bakteriler beta-laktam antibiyotikleri hidrolize eden beta-laktamaz enzimleri sentezler. Beta-laktamaz üretimi plazmid veya kromozomal kaynakl olabilir. Kromozomal beta-laktamazlar Escherichia coli, Shigella türleri ve Proteus mirabilis de oldu u gibi devaml ama az miktarlarda üretilebilir veya Enterobacter, Citrobacter, Serratia ve Morganella türlerinde oldu u gibi bir beta-laktam antibiyotik varl nda indüklenebilir ve fazla miktarlarda üretilebilir özellikte olabilir. Örne in, sefoksitin, imipenem ve birinci kuflak sefalosporinler beta-laktamaz üretimini bu bakterilerde güçlü biçimde indükler. 3. Bakterinin d fl membran porinlerinde oluflturdu u de iflikliklerle hücre içine antibiyotik giriflinin engellenmesi veya azalt lmas : Bu tür direnç baz Pseudomonas ve Enterobacter kökenlerinde görülür ve nadir gözlenen bir dirençtir. PEN S L NLER lk kez 1928 de Fleming taraf ndan Penicillium notatum ad ndaki bir mantar n stafilokoklar n lizisine neden olan bir antibakteriyel madde salg lad farkedilmifl ve buna penisilin ad verilmifltir. Daha sonra 1940 l y llarda saflaflt - r larak klinik kullan ma girmifltir. Tüm penisilinlerin temel yap s n 6-aminopenisilanik asit (6-APA) oluflturur. Bu çekirdek bir beta-laktam halkas ve buna ba l beflli tiazolidin halkas ndan oluflur. Bu temel yap ya de iflik yan zincirlerin eklenmesiyle antibakteriyel etki alanlar ve farmakolojik özellikleri farkl birçok penisilin türevi elde edilir. Penisilinler befl grupta incelenirler: 1. Do al penisilinler Klasik do al penisilinler penisilin G ve penisilin V dir (fenoksimetilpenisilin). Penisilin G mide asidinde inaktive oldu undan sadece parenteral yolla kullan l r. Klinik kullan ma uygun üç formu vard r. Kristalize penisilin G h zl etki ve yüksek serum düzeyi gerektiren durumlarda (menenjit ve endokardit gibi) sadece intravenöz (IV) yoldan uygulan r. K sa yar lanma ömrüne sahiptir ve bu nedenle s k aral klarla (4-6 saat aral klarla) kullan l r. Prokain penisilin G, yüksek kan düzeyi gerektirmeyen buna karfl n uzun etki süresi istenen (penisiline duyarl pnömokok pnömonisi gibi) durumlarda tercih edilir ve yaln z intramusküler yolla uygulan r. Depo penisilin olarak bilinen benzatin penisilin ise 3-4 haftal k aral klarla intramusküler (IM) olarak uygulan r. Klasik kullan m alanlar aras nda sifiliz tedavisi ve akut romatizmal atefl profilaksisi say labilir. Penisilin V (fenoksimetilpenisilin) oral yolla kullan labilen tek do al penisilindir. Yüksek serum düzeylerine ulaflamad ndan ciddi sistemik infeksiyonlarda kullan lmas önerilmez. Daha ziyade hafif ve orta fliddetteki üst solunum yolu ve yumuflak doku infeksiyonlar nda tercih edilir.

5 Antibiyotikler 129 Do al penisilinler bafll ca Gram pozitif bakterilere etkilidir. A grubu beta-hemolitik streptokoklarda henüz dünyada penisilin direnci bildirilmemifltir. Di er streptokoklara da çok etkindir. Ancak, pnömokoklarda penisilin direnci giderek artmaktad r. Orta düzey (M K: mg/l) ve yüksek düzey (M K: 1 mg/l nin üzeri) olmak üzere iki flekilde görülen pnömokoklardaki penisilin direnci dünyan n de iflik ülkelerinde farkl l klar gösterir. Ülkemizdeki orta düzey direnç ortalama %20-25, yüksek düzey direnç ise %1 civar ndad r. Orta düzey penisilin direnci, penisilinin dozunun art r lmas yla yenilebilir (menenjitler hariç). Buna karfl l k yüksek düzey penisilin direnci varl nda penisilin kullan - m söz konusu olamaz. Stafilokoklar n ise %90 ndan fazlas salg lad klar penisilinaz enzimi ile penisilinleri inaktive eder. Bu nedenle stafilokoksik oldu u tahmin edilen bir infeksiyonun ampirik tedavisinde penisilin asla tercih edilmez. Penisilinlerin Gram negatif enterik bakterilere de etkisi yoktur. Yaln z meningokok ve gonokoklara, ayr ca Bacillus anthracis, Clostridium türleri ve spiroketlere karfl etkindir (1-5,11,12). 2. Aminopenisilinler Penisilinin etki spektrumuna ilaveten E. coli, P. mirabilis, Salmonella ve Shigella türleri gibi baz Gram negatif bakteriler de etki alan na girer. Ayr ca enterokoklara penisiline göre daha etkilidirler. Listeria monocytogenes e etkinli i oldukça iyidir. Beta-laktamaz üreten tüm bakterilere ve P. aeruginosa ya etkisizdirler. Bu grupta ampisilin, amoksisilin ve bakampisilin bulunmaktad r. Ampisilin hem oral hem parenteral kullan labilir. Di erlerinin yaln z oral kullan mlar vard r. Amoksisilinin biyoyararlan m ampisiline göre daha yüksektir. Daha yüksek kan düzeylerine ulafl l rken ishal yapma olas l da daha düflüktür (11,12). 3. Karboksipenisilinler Bu grupta tikarsilin ve karbenisilin bulunmaktad r. Aminopenisilinlerin etki alan na ilave olarak P. aeruginosa, Serratia ve Enterobacter türlerine de etkindir. Tikarsilin ülkemizde yoktur. Karbenisilinin günümüzde oldukça yüksek direnç oranlar ve yine yüksek oranlarda tuz içermesi nedeniyle kullan m yoktur. Sadece karbenisilin indanil sodyum tuzu (karindasilin) yüksek idrar konsantrasyonlar nedeniyle üriner sistem infeksiyonlar nda kullan lmaktad r (11,12). 4. Üreidopenisilinler Antipsödomonal penisilinler veya genifl spektrumlu penisilinler olarak da bilinirler. Bu grupta bulunan antibiyotikler; azlosilin, piperasilin ve mezlosilin olup, bunlar ampisilinin semisentetik türevleridir. Hepsi monosodyum tuzu fleklinde kullan l r. Ancak, karboksipenisilinlere oranla içerdikleri tuz miktar

6 130 Solunum Sistemi nfeksiyonlar çok daha azd r. Primer etkinlikleri Gram negatif bakteriler ve P. aeruginosa d r. En fazla etkinlik piperasilinde, daha sonra mezlosilindedir. Sadece parenteral yoldan kullan l rlar. Kullan m alanlar Gram negatif bakterilerle oluflan orta ve ciddi fliddetteki infeksiyonlar ve P. aeruginosa infeksiyonlar d r. P. aeruginosa infeksiyonlar nda bir aminoglikozidle kombine kullan lmas önerilir (11,12). 5. Penisilinaza dirençli penisilinler (Antistafilokoksik penisilinler) Stafilokoklar n hemen tamam n n salg lad penisilinaz enzimine dayan kl olan tek penisilin grubudur. Ayr ca streptokoklara da etkisi vard r. Ama bu etki penisilinden daha iyi de ildir. Hemen sadece stafilokok infeksiyonlar nda kullan l r. Bu nedenle antistafilokoksik penisilinler olarak da bilinirler. Ancak, metisiline dirençli stafilokoklara karfl tüm beta-laktamlar gibi bunlar n da etkisinin olmad unutulmamal d r. Bu grupta bulunan nafsilin, metisilin, oksasilin, kloksasilin, dikloksasilin ve flukloksasilinden sadece nafsilin ülkemizde bulunur ve parenteral kullan l r. Metisiline duyarl stafilokok infeksiyonlar nda ilk seçilecek ilaçt r (11,12). Penisilinlerin klinik kullan mlar Penisilin G: A,B,C,G grubu streptokoklarla oluflan infeksiyonlar (tonsillofarenjit, erizipel, impetigo gibi), duyarl S. pneumoniae nin neden oldu u menenjit, pnömoni gibi infeksiyonlar, N. meningitidis menenjiti, gonore, sifilis, tetanoz, flarbon, aktinomikoz gibi infeksiyonlar. Penisilinaza dirençli penisilinler: Penisilinaz yapan ama metisiline duyarl stafilokoklar n neden oldu u osteomiyelit, endokardit, sepsis, yumuflak doku infeksiyonlar, menenjit gibi stafilokok infeksiyonlar. Üreidopenisilinler: Gram negatif-bakteriler ve P. aeruginosa n n neden oldu u daha çok hastane kökenli sepsis, pnömoni, üriner sistem infeksiyonu, intra-abdominal infeksiyonlar (anti-anaerob bir ilaçla kombine), deri ve yumuflak doku infeksiyonlar. P. aeruginosa infeksiyonlar nda aminoglikozidlerle kombine olarak kullan lmas önerilir. Aminopenisilinler: Beta-laktamaz yapmayan H. influenzae nin neden oldu u menenjit, otitis media, sinüzit, pnömoni gibi infeksiyonlar, Listeria monocytogenes menenjiti, komplike olmayan üriner sistem infeksiyonlar, tifo ve basilli dizanteri gibi infeksiyonlar. Basilli dizanteride özellikle barsaktan emilimi daha az olan ampisilin tercih edilir. Penisilinlerin uygulama yollar ve mutad dozlar Tablo I de gösterilmifltir.

7 Antibiyotikler 131 Tablo I. Penisilinlerin uygulama yollar ve dozlar Grup laçlar Uygulama yolu Günlük eriflkin dozu Do al Penisilinler: pen G kristalize IV 6 x 4 milyon Ü/gün pen G prokain IM 2x Ü pen G benzatin IM milyon Ü (ayda bir) pen V PO Ü/kg/gün (3 e bölünerek) Aminopenisilinler: ampisilin PO, IV, IM 4 x mg amoksisilin PO 3 x 500 mg bakampisilin PO 2 x mg Penisilinaza dirençli nafsilin IM, IV 4 x 1-2 g penisilinler: metisilin IM, IV oksasilin PO, IM, IV kloksasilin PO Karboksipenisilinler: karbenisilin IM, IV mg/kg/gün (4 e bölünerek) tikarsilin IM, IV mg/kg/gün (4 e bölünerek) Üreidopenisilinler: piperasilin IM, IV 4 x 2-4 g mezlosilin IM, IV 3 x 2-3 g Penisilinlerin yan etkileri Tüm penisilinlerde karfl lafl lan bafll ca yan etki allerjik reaksiyonlard r. Penisilin kullananlarda allerjik reaksiyon geliflme oran %1-10 aras ndad r. Bunlar n da ancak %5-10 u hayat tehdit eder niteliktedir. Fatal anafilaksi oran ise 2/ dir. Bu oranlar parenteral uygulamalar için geçerli olup, oral kullan mda daha da ender görülür. Ürtiker, deri döküntüleri, serum hastal gibi allerjik reaksiyonlar, ilaca ba l atefl, pozitif Coombs testi, vaskülit gibi yan etkiler tüm penisilinlerle oluflabilir. Özellikle penisilin G yüksek dozlarda nörotoksisite ve konvülziyonlara, ampisilin deri döküntüleri ve ishale, karboksipenisilinler sodyum yüklenmesine, nafsilin tromboflebit ve transaminaz yükselmesine, metisilin ise interstisyel nefrite neden olabilir. Penisilinler (tikarsilin d - fl nda) gebelerde güvenle kullan labilirler (1,3,11,12). laç etkileflimleri Ampisilin allopurinol ile birlikte kullan ld nda deri döküntüleri s kça görülür. Ampisilin ve amoksisilin oral kontraseptiflerin etkisini azaltabilir. Probenesid, indometasin, asetil salisilik asit penisilinlerin tübüler sekresyonunu bloke edebilir. Tetrasiklinlerle penisilinler aras nda belirgin bir antagonizm, aminoglikozidlerle ise belirgin bir sinerjizm vard r. Buna karfl n penisilinlerle (özellikle karboksipenisilinler) aminoglikozidler ayn solüsyon içinde birlikte verilirse her iki ilaç da inaktive olabilece inden bu iki ilac n uygulanmas aras nda yar m saat kadar bir fark olmal ve ayr ayr verilmelidir (1-3,10-12).

8 132 Solunum Sistemi nfeksiyonlar SEFALOSPOR NLER Sefalosporinler, birçok yönden penisilinlere çok benzeyen ve çok say da ilac içeren bir gruptur y l nda Cephalosporium acremonium dan elde edilen sefalosporin C, bu grubun ilk örne i olarak bilinir. Kimyasal yap s bir beta-laktam halkas ve buna ba l alt l dihidrotiazin halkas ndan oluflur. Bu temel çekirdek 7-amino-sefalosporinik asittir (7-APA). Bu çekirdekte yap lan modifikasyonlarla çok say da sefalosporin türevi üretilmifltir. Sefalosporinler etki spektrumlar baflta olmak üzere baz temel özellikleri göz önüne al narak dört kufla a ayr l rlar. Kabaca söylemek gerekirse kuflak say - s artt kça Gram negatif etkinlik, azald kça Gram pozitif etkinlik artar(10-13). 1. kuflak sefalosporinler: Ülkemizde bu gruptan sefalotin, sefazolin gibi parenteral, sefaleksin, sefadroksil gibi oral ve sefradin gibi hem parenteral, hem de oral kullan labilen bileflikler bulunmaktad r. Gram pozitif bakterilere en etkili sefalosporin grubudur. Streptokoklara, metisiline duyarl S. aureus ve S. epidermidis e çok etkilidir. Hatta bu nedenle antistafilokoksik sefalosporinler olarak da bilinirler. Ancak, metisiline dirençli stafilokoklara karfl tüm beta-laktamlarda oldu u gibi hiçbir etkinliklerinin bulunmad unutulmamal - d r. Ayr ca, enterokoklar tüm sefalosporinlere karfl dirençlidirler. Gram negatif etkinlikleri E. coli, Proteus mirabilis ve K. pneumoniae gibi bakterilerle k s tl d r. Bu özellikler göz önüne al nd nda, yumuflak doku infeksiyonlar gibi stafilokoksik infeksiyonlarda ilk seçilecek ilaçlar aras ndad r. Ayr ca, idrar yolu infeksiyonlar ve safra yolu infeksiyonlar nda da kullan labilirler. Duyarl bakterilerin neden oldu u solunum yolu infeksiyonlar kullan labilecekleri di er bir endikasyondur. Ancak, H. influenzae ye etkilerinin iyi olmad dikkate al nmal d r. Sefazolin, cerrahi profilaksinin seçkin ilac d r. 2. kuflak sefalosporinler: Sefaklor, sefuroksim, sefuroksim aksetil, sefprozil bu gruptand r. Ayr ca, asl nda bir sefamisin olan sefoksitin ve bir karbasefem olan lorakarbef de 2. kuflak sefalosporinler aras nda say l r. kinci kuflak sefalosporinler birinci kuflaklara yak n veya eflit bir Gram pozitif etkinli e sahiptir. Bunun yan nda Gram negatif etkinlikleri biraz daha fazlad r. Ama, as l çarp c özellikleri H. influenzae, S. pneumoniae ve M. catarrhalis gibi solunum yolu patojenlerine olan çok iyi etkinlikleridir. Ancak, sefaklorun H. influenzae ye etkinli i di erlerinden daha azd r. Sefoksitin ise di er tüm sefalosporinlerden farkl olarak oldukça iyi bir anti-anaerob etkinli e sahiptir. Sefuroksim ve sefoksitin parenteral, di erleri oral yoldan kullan l r. Sefuroksim aksetil, sefuroksimin oral kullan ma elveriflli olan formudur. Etki alanlar göz önüne al nd nda bafll ca kullan m alanlar solunum sistemi infeksiyonlar d r. Akut tonsillofarenjitlerde çok etkili olmalar na karfl n, daha dar spektrumlu ve daha ucuz olan penisilinin bulunmas nedeniyle ilk seçenek olarak önerilmez. Ama, akut otitis media ve akut sinüzit gibi üst solunum yolu infeksiyonlar,

9 Antibiyotikler 133 pnömoni ve KOAH alevlenmeleri gibi alt solunum yolu infeksiyonlar nda yukar da adlar geçen üç bakteriye mükemmel etkinlikleri nedeniyle ilk seçenek ilaçlar aras nda yer al r. Ayr ca, komplike olmayan üriner sistem infeksiyonlar, deri ve yumuflak doku infeksiyonlar nda da oldukça iyi etkinlik gösterir. Sefoksitin anti-anaerob etkinli i nedeniyle intraabdominal infeksiyonlar gibi anaerobik patojenlerin söz konusu oldu u infeksiyonlarda kullan l r. 3. kuflak sefalosporinler: Sefoperazon, sefotaksim, seftriakson, seftizoksim, seftazidim ve sefodizim yaln z parenteral kullan lan ve ülkemizde bulunan 3. kuflak sefalosporinlerdir. Sefiksim oral kullan labilen tek 3. kuflak sefalosporindir. Bu grup sefalosporinlerin en etkili oldu u bakteriler Gram negatif çomaklard r. Ancak, Enterobacter, Citrobacter ve Serratia türlerine etkinliklerinin s n rda oldu u unutulmamal ve bu bakterilerin neden oldu u infeksiyonlar n tedavisinde etkinliklerine güvenilmemelidir. Ayr ca, P. aeruginosa ya sadece seftazidim etkili olup di erlerinin etkinlikleri yoktur. Gram pozitif bakterilere karfl etkinlikleri 1. kuflaklara oranla oldukça azd r. Sefotaksim Gram pozitif etkinli i en iyi olan 3. kuflak sefalosporindir. En az etkili olan ise seftazidimdir. Hiçbirinin iyi bir anti-anaerob etkinli i yoktur. 3. kuflak sefalosporinler Gram negatif sepsis gibi ciddi infeksiyonlarda, Gram negatif bakterilerle oluflan hastane kökenli infeksiyonlarda (nozokomiyal pnömoni, nozokomiyal üriner sistem infeksiyonu gibi) genellikle aminoglikozidlerle kombine olarak, beyin-omurilik s v s na iyi geçtiklerinden ve bafll ca menenjit etkenlerinin tümüne etkili olduklar ndan akut bakteriyel menenjitlerde (Gram negatif basil menenjitleri dahil) kullan l r. P. aeruginosa kuflkulu infeksiyonlarda seftazidim tercih edilmelidir. ntraabdominal ve pelvis infeksiyonlar nda kullan ld nda mutlaka bir anti-anaerob ilaçla kombine edilmelidirler. Kolorektal cerrahi profilaksisi d fl nda bu kombinasyonun cerrahi profilakside kullan m önerilmez. Bu ilaçlar n hastane d fl nda kullan mlar da söz konusu de ildir (13). 4. kuflak sefalosporinler: Bu grupta sefepim ve sefpirom bulunmaktad r. Ülkemizde sadece sefepim klinik kullan mdad r. Sefepimin Gram negatif bakterilere etkinli i mükemmeldir. Üçüncü kuflaklardan farkl olarak Enterobacter türlerine etkinli i de çok iyidir. P. aeruginosa ya etkinli i en az seftazidim kadard r. Üçüncü kuflaklardan bir di er farkl yönleri Gram pozitif bakterilere onlardan daha etkili olmalar d r. Yani daha genifl ve dengeli bir etki alan na sahiptir. Ancak, anti-anaerob etkinli i iyi de ildir. Ayr ca, tüm sefalosporinlerde oldu u gibi metisiline dirençli stafilokoklara ve enterokoklara etkinli i yoktur. Sadece parenteral kullan l r. Kullan m alanlar 3. kuflak sefalosporinler gibidir. Hastane kaynakl, ço ul dirençli Gram negatif bakterilerin neden oldu- u ciddi infeksiyonlar ve sepsis gibi durumlarda tercih edilir. Günümüzde febril nötropenik hastalar n bafllang ç tedavisinde de önerilmektedir (13,14). Sefalosporinlerin uygulama yollar ve mutad dozlar Tablo II de gösterilmifltir.

10 134 Solunum Sistemi nfeksiyonlar Tablo II. Sefalosporinlerin uygulama yollar ve dozlar Grup laçlar Uygulama yolu Mutad doz 1. kuflak sefalosporinler sefazolin IM, IV 2-3 x g sefalotin IM, IV 4 x 1 g sefradin IM, IV, PO 4 x mg sefaleksin PO 4 x 1 g sefadroksil PO 2 x mg 2. kuflak sefalosporinler sefaklor PO 3 x mg sefuroksim IM, IV 2-3 x mg sefuroksim aksetil PO 2 x 250 mg sefprozil PO 2 x 500 mg lorakarbef PO 2 x mg sefoksitin IM, IV 2-3 x 1-2 g 3. kuflak sefalosporinler sefoperazon IM, IV 2 x 1-2 g (max:8 g) sefotaksim IM, IV 2-3 x 1-2 g (max:12 g) seftriakson IM, IV 1 x 1-2 g (max:4 g) seftizoksim IM, IV 2-3 x 1-2 g (max:12 g) seftazidim IM, IV 2-3 x 1-2 g (max:8 g) sefodizim IM, IV 1-2 x 1-2 g (max:4 g) sefiksim PO 2 x 200 veya 1 x 400 mg 4. kuflak sefalosporinler sefepim IM, IV 2-3 x 2 g (max: 6 g) sefpirom IM, IV 2 x 1-2 g Sefalosporinler, genellikle vücutta metabolize olmadan böbrekler yolu ile at - l r. Bu nedenle karaci er yetmezli inde doz ayarlamas gerekmez. Sadece sefoperazon yüksek oranlarda safra ile at l r ve karaci er hastalar nda doz azaltmak gerekir. Böbrek yetmezli inde ise kreatinin klirensi 50 ml/dk n n alt na düfltü ünde doz ayarlamas gerekir. Sefalosporinler de penisilinler gibi gebelerde güvenle kullan labilirler. Sefalosporinlerin yan etkileri Penisilin allerjisi olanlarda %10-20 oran nda sefalosporinlere de allerji görülebilir. Bu nedenle penisilinle anafilaksi öyküsü olanlara sefalosporin kullan lmas önerilmez. Sefalosporinlere ba l afl r duyarl l k reaksiyonlar aras nda anaflaksi ve anjiyoödem gibi ciddi reaksiyonlara çok ender rastlan r. Daha çok deri döküntüleri, ürtiker ve ilaç atefli gibi reaksiyonlar görülür. Yüzde 1 oran nda trombofilebit görülebilir. Parenteral uygulamada injeksiyon yerinde a r olabilir. Oral preparatlarda bulant -kusma ve abdominal a r %3 oran nda görülebilir. Sefoperazon ve seftriakson gibi daha çok safrayla at lan sefalosporinlerin kullan - m nda %2 oran nda ishal geliflebilmektedir. Yüksek dozlarda ve böbrek yetmezli inde ensefalopati ve konvülziyonlar görülebilir. Sefoperazon ile disülfirama benzer etki ve protrombin sentezinin blokaj ile kanama riski söz konusu olabilir. Geçici ve l ml transaminaz yükselmeleri, bazen hemolizin efllik etti i pozitif

11 Antibiyotikler 135 Coombs testi, eozinofili, nötropeni ve trombositopeni sefalosporin tedavisi s - ras nda ender de olsa ortaya ç kabilen anormal laboratuvar bulgular d r (3,110). laç etkileflimleri Sefoksitin baflta olmak üzere sefalosporinler, bakterilerde de iflen oranlarda beta-laktamaz üretimini indükleme özelli ine sahiptir. Bu nedenle di er betalaktamlarla ayn anda kullan lmas antagonizm nedeniyle önerilmez. Penisilinlerde oldu u gibi kombine kullan mda aminoglikozidlerle sinerjizm gösterir. Ancak, ayn solüsyon içinde verilmeleri halinde geçimsizlik söz konusu oldu- undan ayr ayr verilmelidir. Sefalotin ve aminoglikozid kombinasyonunda nefrotoksisite riski artar (10-12). MONOBAKTAMLAR Bu grup antibiyotikler içinde klinik kullan mda olan tek örnek aztreonamd r. Yap s nda beta-laktam halkas na ekli baflka bir halka bulunmamas ile di er beta-laktamlardan ayr l r. Aztreonam, özellikle Gram negatif bakterilerin PBP- 3 üne yüksek afinite gösterir. Bu nedenle çok güçlü Gram negatif etkinli e sahiptir. Ayr ca P. aeruginosa ya da iyi etkilidir. Ancak, Gram pozitif bakteriler ve anaerob bakterilere karfl etkinli i hiç yoktur. Yani dar spektrumlu bir antibiyotiktir. Bu nedenle polimikrobik infeksiyonlarda ve nedeni bilinmeyen ciddi infeksiyonlar n ampirik tedavisinde tek bafl na kullan lmamas gerekir (15). Aztreonam oral yolla kullan ld nda gastrointestinal sistemden emilmez. Bu nedenle sadece parenteral kullan l r. Vücuttan bafll ca glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyonla olmak üzere böbrekler arac l ile at l r. Kreatinin klirensi 50 ml/dk n n alt na düfltü ünde doz ayarlamas gerekir. Karaci er yetmezli- inde doz ayarlamas na gerek yoktur. Tüm vücut doku ve s v lar na da l m iyidir. Balgam, bronfl sekresyonlar, plevra ve periton s v lar na da yeterli miktarlarda geçer. Duyarl Gram negatif bakterilerin neden oldu u bakteremi/sepsis, nozokomiyal pnömoni, nozokomiyal üriner sistem infeksiyonlar, osteomiyelit, septik artritler bafll ca klinik kullan m alanlar n oluflturur. Kistik fibrozisli hastalarda P. aeruginosa ya ba l pnömonilerde mutlaka bir aminoglikozidle kombine olarak kullan l r. ntra-abdominal infeksiyonlar, aspirasyon pnömonisi gibi durumlarda ise bir anti-anaerob ilaçla kombine edilmesi gerekir. Dar etki alan nedeniyle polimikrobik infeksiyonlarda tek bafl na kullan lmamal d r. Aztreonam n eriflkin dozu, infeksiyonun tipine göre IM veya IV yolla günde 2 veya 3 kez 1-2 gramd r. Ciddi P. aeruginosa infeksiyonlar nda günde 4 kez 2 g fleklinde uygulan r. Üriner sistem infeksiyonlar n n tedavisinde günde 1-2 kez 500 mg kullan lmas yeterlidir. Aztreonam, özellikle piyelonefrit ve di er üriner sistem infeksiyonlar nda aminoglikozidlerin alternatifi olarak düflünüle-

12 136 Solunum Sistemi nfeksiyonlar bilir. Avantaj, aminoglikozidler gibi toksik olmay fl d r. Bir di er önemli avantaj da penisilinlere allerjisi olan hastalarda da kullan labilmesidir. Aztreonam n önemli bir yan etkisi yoktur. Bulant, kusma, ishal, injeksiyon yerinde a r ve l ml transaminaz yükselmeleri görülebilirse de ender olarak rastlan r. Nadiren protrombin ve parsiyel tromboplastin zaman nda uzamalar görülebilir. Vankomisin ve metronidazol ile ayn s v içinde verildi inde geçimsizlik görülür (11,15). KARBAPENEMLER Günümüzde mevcut antibiyotikler içinde en genifl etki alan na sahip olan gruptur. Karbapenemler tüm beta-laktamlar gibi bir beta-laktam halkas içerir ve beta-laktamaz enzimlerine son derece dayan kl d rlar. Ayr ca di er beta-laktamlarla aralar nda çapraz direnç yoktur. Bu grupta klinik kullan mda olan iki ilaç imipenem ve daha sonra kullan ma giren meropenemdir. Etki alanlar aras nda belirgin bir fark yoktur. Meropenemin Gram negatif, imipenemin Gram pozitif etkinli i biraz daha fazlad r. Anaeroblara etkinlikleri aras nda pek fark yoktur. Her ikisi de Gram negatif enterik bakteriler, non-fermantatif bakterilerden P. aeruginosa ve Acinetobacter türlerine çok etkindirler. H. influenzae, Neisseria türlerine de çok etkilidirler. Yaln z, Burkholderia cepacia ve Stenotrophomonas maltophila ya etkin de ildirler. Gram pozitif bakterilerden streptokoklara, pnömokoklara, stafilokoklara (metisiline duyarl olanlar) çok iyi etkinlik gösterirler. Metisiline dirençli stafilokoklara, enterokoklara ve Corynebacterium JK türlerine etkin de ildir. Clostridium difficile d fl nda hemen tüm anaeroblara karfl çok iyi etkinlikleri vard r (16). mipenem böbreklerden salg lanan dehidropeptidaz enzimi ile inaktive oldu- undan bu enzimin inhibitörü olan silastatin ile kombine olarak kullan l r. Silastatin kendisi antibakteriyel etkinli i olan veya beta-laktamaz inhibisyonu yapan bir madde de ildir. Sadece imipenemi dehidropeptidaz enziminin etkisinden korur. Bu iki ilaç, kombinasyon fleklinde olup ayr olarak uygulanmazlar. Meropenem ise bu enzime dayan kl oldu undan silastatine gerek duymaz. mipenem ve meropenem oral al nd klar nda gastrointestinal sistemden emilmediklerinden sadece parenteral kullan l rlar. Dokulara ve vücut s v lar na da- l mlar çok iyidir. At l mlar böbreklerden glomerüler filtrasyon yoluylad r. Böbrek yetmezli i olan kiflilerde doz ayarlamas gerekir. Karbapenem grubu antibiyotikler son derece genifl spektrumlu olduklar için rezerv olarak saklanmal ve daima son seçenek olarak kullan lmal d rlar. Bu genifl spektrum onlar n genellikle baz istisnalar d fl nda tek ilaç olara kullan lmalar na olanak sa lar. Bu nedenle daha çok kayna bilinmeyen sepsis gibi ciddi infeksiyonlar n ampirik bafllang ç tedavisinde, birden çok bakteri ile olu-

13 Antibiyotikler 137 flan mikst infeksiyonlarda, ciddi P. aeruginosa infeksiyonlar nda, ço ul dirençli Gram negatif bakterilerin neden oldu u hastanede geliflen pnömoni, Gram negatif bakteremi/sepsis, komplike üriner sistem infeksiyonlar, pelvik ve intra-abdominal infeksiyonlar, tedaviye yan ts z Gram negatif bakteri osteomiyelitlerinde ve febril nötropenik hastalar n ampirik bafllang ç tedavilerinde kullan l rlar. Karbapenemler ciddi P. aeruginosa infeksiyonlar n n tedavisinde bir aminoglikozid ile kombine edilmelidir. Metisiline dirençli stafilokok infeksiyonlar nda, ciddi enterokokal infeksiyonlarda ve Pseudomonas aeruginosa d fl pseudomonas infeksiyonlar nda bu bakterilere karfl etkinli inin olmamas nedeniyle kullan lmamal d rlar. Nedeni bilinmeyen ciddi infeksiyonlarda, metisiline dirençli stafilokok olas l n n yüksek oldu u durumlarda glikopeptidlerle kombine edilebilirler. Karbapenemlerin anti-anaerob etkinlikleri çok iyi oldu undan anaerob infeksiyon düflünülen durumlarda yan na bir anti-anaerob ilaç eklemenin hiçbir gere i ve yarar yoktur. mipenem eriflkinlerde günde 4 kez (6 saat aral klarla) 0.5 gram olarak kullan l r. Çok ciddi infeksiyonlarda günlük doz maksimum 4x1 gram a ç k labilir. Meropenem ise 8 saatte bir 1 gram kullan l r. Maksimum dozu 3x2 gramd r. Karbapenemlerin baflka beta-laktamlarla kombinasyonu asla önerilmez. Çünkü, bu grup antibiyotikler güçlü beta-laktamaz indükleyicisidirler ve bakterilerin bol miktarda beta-laktamaz üretmelerine neden olurlar. Bu enzimlere çok dayan kl olduklar ndan kendileri için bir sorun olmaz ama kombine edilen beta-laktam antibiyotik kolayl kla inaktive olur. Aminoglikozidlerle kombinasyonlar sinerjistik etkili olabilir. En önemli yan etkileri bulant -kusma gibi gastrointestinal sistemde görülen etkilerdir. shal görülebilirse de psödomembranöz kolit geliflimi çok enderdir. Penisilinlerle çapraz reaksiyon olabilir. Tedavi esnas nda geçici transaminaz yükselmeleri, lökopeni, eozinofili ve pozitif Coombs testi görülebilir. Di er önemli bir yan etki, özellikle böbrek yetmezli i veya daha önceden santral sinir sistemi bozuklu u olanlarda yüksek imipenem dozlar nda ve daha çok çocuklarda görülen konvülziyon etkisidir. Meropenemde bu etki görülmez (10-16). BETA-LAKTAM/BETA-LAKTAMAZ NH B TÖR KOMB NASYONLARI Beta-laktam antibiyotiklere karfl bakterilerin kulland klar en yayg n direnç mekanizmas bu antibiyotikleri inaktive eden beta-laktamaz enzimlerinin üretimidir. Bu enzimler penisilin, sefalosporin, monobaktam veya karbapenem gruplar ndan birini veya birkaç n enzimatik hidroliz yoluyla etkisiz hale getirebilirler. De iflik bakteriler taraf ndan plazmid ya da kromozom kontrolünde sentezlenen çok say da ve farkl yap da beta-laktamaz enzimleri bulunmaktad r ve klinik olarak giderek daha önemli bir sorun oluflturmaktad r. Bu direnci yenmenin iki yolu vard r. Birincisi, bu enzimlere dayan kl antibiyotiklerin gelifltirilmesidir. Bu flekilde gelifltirilen birçok antibiyotik birçok enzime daya-

14 138 Solunum Sistemi nfeksiyonlar n kl olmas na ra men sorunun çözümü için yeterli de ildir. Örne in beta-laktamazlara en dayan kl antibiyotikler olan karbapenemlerin bile inaktive oldu- u enzimler vard r. kinci yol ise beta-laktamaz enziminin etkisini ortadan kald rmakt r. Bu amaçla beta-laktamaz inhibitörleri gelifltirilmifltir. Bu inhibitörlerle baz beta-laktam antibiyotiklerin uygun kombinasyonlar klinikte bu sorunu büyük ölçüde çözmüfltür. Ancak, bu inhibitörlerin de tüm enzim tiplerine karfl etkili olmad bilinmektedir (17). Beta-laktamaz inhibitörleri, kimyasal yap s nda beta-laktam halkas tafl yan, bu flekliyle beta-laktam antibiyotiklere çok benzeyen, ancak tek bafl na kullan ld klar nda antibakteriyel etkinlikleri olmayan veya az miktarda olsa bile klinik anlam olmayan maddelerdir. Bugün klinik kullan mda olan üç tane beta-laktamaz inhibitörü vard r. Bunlar klavulanik asit, sulbaktam ve tazobaktam d r. Son ikisi penisilanik asit sulfon yap s ndad r. Daha önce de belirtildi- i gibi tüm inhibitörler, tüm beta-laktamaz enzimlerine karfl etkili de ildir. Özellikle de Gram negatif bakterilerin kromozomal kaynakl enzimlerine karfl bu söz konusudur. Klavulanik asit, stafilokoklar n plazmid kökenli beta-laktamazlar na, H. influenzae, N. gonorrhoeae, M. catarrhalis, P. vulgaris, P. mirabilis, E. coli, Klebsiella pneumoniae gibi Gram negatif bakterilerin plazmid kaynakl beta-laktamazlar na ve Bacteroides fragilis baflta olmak üzere hemen tüm anaerob bakterilerin enzimlerine karfl etkilidir. Buna karfl l k P. aeruginosa, Enterobacter, Citrobacter, Serratia ve Morganella cinsleri gibi indüklenebilir beta-laktamaz üreten bakterilere karfl etkili de ildir. Sulbaktam n etki alan da klavulanik asit gibidir. Tazobaktam ise di erlerine ek olarak M. morganii ve C. freundii gibi bakterilere de bir miktar etkilidir. Ayr ca, özellikle B. fragilis baflta olmak üzere anaerob bakterilerin beta-laktamazlar na en etkili olan inhibitördür. Genel olarak en etkili inhibitör tazobaktamd r. Bunu klavulanik asit ve sulbaktam izler. Ancak, klavulanik asitin betalaktamaz indüksiyonu yapmas gibi bir dezavantaj vard r. Di er ikisi beta-laktamaz indüksiyonuna neden olmazlar. Günümüzde klinik kullan mda olan beta-laktam/beta-laktamaz inhibitör kombinasyonlar flunlard r. a) ampisilin/sulbaktam b) amoksisilin/klavulanik asit c) sefoperazon/sulbaktam d) tikarsilin/klavulanik asit e) piperasilin/tazobaktam Beta-laktam/beta-laktamaz inhibitör kombinasyonlar n n klinik kullan mlar Ampisilin/sulbaktam ve amoksisilin/klavulanik asit daha çok toplumda kaza-

15 Antibiyotikler 139 n lm fl infeksiyonlar n tedavisinde oral veya parenteral yoldan kullan l r. Özellikle H. influenzae, M. catarrhalis ve S. aureus beta-laktamazlar na karfl etkili olmalar nedeniyle akut sinüzit ve akut otitis media gibi üst solunum yolu infeksiyonlar ile pnömoni ve kronik obstrüktif akci er hastal n n akut alevlenmeleri gibi alt solunum yolu infeksiyonlar nda çok etkilidirler. Ayr ca, stafilokokkal (metisiline duyarl olmak kayd yla) yumuflak doku ve deri infeksiyonlar, diyabetik ayak infeksiyonlar, toplum kökenli üriner sistem infeksiyonlar nda infeksiyonun özelli ine göre oral veya parenteral yoldan kullan labilirler. Tikarsilin/klavulanik asit, sefoperazon/sulbaktam ve piperasilin/tazobaktam ise ilk iki kombinasyona oranla daha genifl etki alanl olduklar ndan hastanede geliflen infeksiyonlarda kullan lmal d r. Ayrca bu preparatlar n oral formlar da yoktur ve sadece parenteral kullan l r. Kateter kullan m na ba l üriner sistem infeksiyonlar, hastanede geliflen pnömoniler, bakteremiler, intraabdominal ve intrapelvik infeksiyonlar, osteomiyelitler, sepsis, nedeni bilinmeyen mikst infeksiyonlar, yo un bak m infeksiyonlar bafll ca endikasyonlar d r. Ayr ca, her üç kombinasyon da febril nötropenik hastalar n bafllang ç tedavisinde tercihan bir aminoglikozid ile kombine olarak kullan labilir. Bütün beta-laktamaz inhibitör kombinasyonlar bafll ca böbrekler yoluyla elimine olur. Yafll larda ve böbrek yetmezli inde eliminasyonlar azald ndan doz ayarlamas gerekir. Ampisilin/sulbaktam IM veya IV yoldan her 6 saatte bir g uygulan r (1 g ampisilin g sulbaktam veya 2 g ampisilin + 1 g sulbaktam). Tikarsilin/klavulanik asit IV yoldan her 4-6 saatte bir 3.1 g (3 g tikarsilin+100 mg klavulanik asit) dozunda verilir. Piperasilin/tazobaktam dozu IV yoldan her 6 saatte bir g (3 g piperasilin mg tazobaktam) veya her 8 saatte bir 4.5 g (4 g piperasilin g tazobaktam) olarak önerilir. Amoksisilin klavulanik asit oral yoldan kullan l r. Önerilen dozu 8 saatte bir 625 mg (500 mg amoksisilin+125 mg klavulanik asit) veya 12 saatte bir 1 g d r. Sefoperazon/sulbaktam 12 saatte bir 1 g IV olarak kullan l r (10-12,17,18). Beta-laktam/beta-laktamaz inhibitör kombinasyonlar n n yan etkileri Yan etki olarak beta-laktam antibiyotiklere benzer bir profil gösterir. Bu nedenle, kombinasyondaki beta-laktam komponentinin yan etkilerinden önemli bir farkl l k göstermez. Oral kullan lanlarda ishal s k görülen bir yan etkidir (3,10-12). II- K NOLONLAR Kinolonlar sentetik yap da antimikrobiklerdir. Temel yap olan iki halkal çekirde e (naftridin ya da kinolin) de iflik pozisyonlarda eklenen farkl molekül-

16 140 Solunum Sistemi nfeksiyonlar ler ile çok say da türev gelifltirilmifltir. lk bulunan kinolon olan nalidiksik asitin antimikrobik etkinli i k s tl olup doku penetrasyonu yetersizdir. Terapötik doku düzeylerine ancak toksik dozlarda ulafl labilir ve bu ilaça karfl bakterilerde h zla direnç geliflir. Nalidiksik asit bu nedenlerle üriner sistem infeksiyonlar d fl nda kullan m alan bulamam flt r. Kinolon halkas n n 6. pozisyonuna flor atomu eklenmesiyle elde edilen türevler florokinolon olarak adland r l r. Florokinolonlar genifl etki spektrumlar, gastrointestinal sistemden emilimlerinin iyi olmas ve ciddi yan etkilere yol açmad klar ndan klinik kullan mda önemli bir yer edinmifl antimikrobiklerdir (19). Etki mekanizmas Kinolonlar bakteride DNA ifllevlerini önleyerek bakterisidal etki gösterir. Temel etki mekanizmas bakteri DNA-giraz enziminin inhibisyonudur. DNA-giraz enzimi bakteri kromozomunun süpersarmal oluflumunu sa layan, topoizomerazlar s n f na ait (topoizomeraz II) bir enzimdir. Bakteri kromozomunda bu enzimin oluflturdu u süpersarmal k vr lma, replikasyonun bafllat labilmesi ve genlerin transkripsiyonu için gereklidir. Bu olaylar bakteri için yaflamsal önem tafl maktad r. DNA-giraz enzimi farkl basamaklarda ifllev gören A ve B altbirimlerinden oluflmaktad r; florokinolonlar enzimin her iki altbirimini de inhibe eder. leri araflt rmalarda florokinolonlar n DNA-giraz enzimini inhibe etmekten baflka baz etkileri de oldu u saptanm fl; bu etkilerin bakterisidal etkinlikteki rolleri tam olarak anlafl lamam flt r. Ökaryotik hücrelerde de topoizomerazlar bulunur. Memeli hücrelerindeki topoizomerazlar n amino asit dizilimleri bakteri enzimlerinden oldukça farkl d r. Kinolonlar n bu enzimlere afiniteleri düflüktür; seçici toksik etki buna ba l d r (19,20). Antimikrobik etkinlik Kinolon çekirde ine eklenen farkl moleküller ilac n antimikrobik spektrumunu, farmakolojik özelliklerini ve yan etkilerini belirler. Bu yönlerden de iflik özelliklere sahip çok say da kinolon türevi gelifltirilmifltir. Florokinolonlar enterik basillere, Neisseria, Chlamydia, Mycoplasma, Ureoplasma, Campylobacter türlerine, Vibrio cholerae, Legionella pneumophila, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis e in vitro olarak etkilidir. Kinolonlar etki spektrumlar dikkate al narak sefalosporinlerde oldu u gibi s - n fland r lm flt r: 1. kuflak: Sadece enterik basillere etkili, klinik kullan m üriner sistem infeksiyonu ile k s tl olanlar.

17 Antibiyotikler 141 Nalidiksik asit Oksolinik asit Pipemidik asit 2. kuflak: Enterik basiller, Pseudomonas aeruginosa ve stafilokoklara de- iflik düzeylerde etkili olanlar. Bu gruptaki kinolonlar n streptokoklara etkisi s n rl d r; enterokoklara ve anaerob bakterilere etkileri pratik olarak yoktur. Ofloksasin Siprofloksasin* Pefloksasin Norfloksasin Lomefloksasin 3. kuflak: Gram negatif etkinli in yan s ra Gram pozitif bakterilere de güçlü etkili olanlar. Bu grupta önemli bir solunum yolu patojeni olan Streptococcus pneumoniae baflta olmak üzere streptokoklara ayr ca anaerob bakterilere de etkili olan türevler bulunur. Bu gruptan trovafloksasin ve grepafloksasin klinik kullan ma girdikten k sa bir süre sonra yan etkileri nedeniyle kullan mdan kald r lm fllard r. Türkiye de günümüzde kullan mda olan tek yeni kuflak kinolon levofloksasindir. Ancak, çok k sa bir süre sonra moksifloksasin klinik kullan ma girecektir. Gatifloksasin ve gemifloksasin ülkemizde bulunmayan di- er üçüncü kuflak kinolonlard r. Trovafloksasin ve moksifloksasinin anaerob bakterilere ve pnömokoklara etkinli i di erlerine k yasla daha üstündür. Baz araflt rmac lar taraf ndan bu kinolonlar n dördüncü kuflak olarak s n fland r lmas önerilmektedir (19,20). Kinolonlara direnç geliflmesi kromozomal mutasyon ile olmaktad r. Tan mlanm fl olan direnç mekanizmalar : 1. Hedef molekül olan DNA-giraz enziminde yap sal de ifliklik sonucu ilaç afinitesinin azalmas 2. Hücre çeperinden ilaç geçiflinin azalmas 3. lac n bakteri hücresinden aktif transport yoluyla at lmas (efluks) DNA-giraz enziminde (enzimin A parças nda) de iflikli e neden olan mutasyon yüksek düzey direnç oluflturur. lac n hücreye giriflini azaltan d fl membran de iflikli i ve efluks mekanizmas ise M K in 1-2 basamak yükselmesine (düflük düzey direnç) neden olur. Bu kökenlerde dirence ra men klinik uygulamada ilaç etkili olabilir. * Siprofloksasinin antipsödomonal etkinli i di erlerine göre belirgin olarak daha yüksektir.

18 142 Solunum Sistemi nfeksiyonlar Bakterilerde kinolonlar inaktive eden bir enzim bildirilmemifltir. Kinolon direnci sadece kromozomal de ifliklik sonucu ortaya ç kar; plazmid kaynakl direnç saptanmam flt r (3,19,20). Farmakoloji Tüm florokinolonlar n gastrointestinal sistemden emilimi iyidir. Oral kullan mdan 1-2 saat sonra (sparfloksasin için 4-5 saat) serum tepe düzeyine ulafl r. Birkaç d fl nda biyoyararlan mlar %80 in üzerindedir. Per oral kullan m ile birçok doku ve vücut s v s nda klinik etkinlik sa layacak düzeylere ulafl r. Kinolonlar n doku penetrasyonu çok iyidir; hücre içine kolayl kla girer. Akci er, karaci er, uterus, kemik baflta olmak üzere dokularda serum düzeyinin çok üstünde doku ve vücut s v s düzeyleri oluflturur. BOS a geçiflleri çok iyi de ildir. Eliminasyon yar ömrü günde tek ya da iki doz uygulamaya yetecek kadar uzundur. De iflik oranlarda aktif veya inaktif metabolit fleklinde böbrekler yoluyla at l r. Pefloksasin, trovafloksasin, grepafloksasin ve moksifloksasinin idrarla at l m daha az oranlardad r. Kinolon kullan lan böbrek yetmezli i olan hastalarda doz ayarlamas gerekli olabilir. Siprofloksasin, norfloksasin, trovafloksasin için ancak ileri derecede yetersizlik söz konusu ise (kreatinin klirensi ml/dakika) doz ayarlamas na gerek vard r. Pefloksasin büyük ölçüde metabolize oldu u için böbrek yetmezli inde doz ayarlamas gerekmez (8,10,19,20). Kinolonlar n Klinik Kullan m Üriner sistem infeksiyonlar : Florokinolonlar komplikasyonsuz üriner sistem infeksiyonlar nda çok etkilidir; tercih edilecek ilaçlar aras ndad r. Standart k sa süreli ve tek doz tedavi ile baflar l sonuçlar al n r. Komplike üriner sistem infeksiyonlar nda oral kinolon tedavisinin etkinli i en az ndan parenteral β-laktam ya da aminoglikozid uygulamas na eflde erdir. Cinsel yolla bulaflan hastal klar: Florokinolonlar n tümü tek doz oral kullan m ile komplikasyonsuz gonore tedavisinde tam iyileflme sa lar. Chlamydia infeksiyonlar nda yedi günlük kinolon tedavisinin doksisiklin ile tedavi kadar etkili oldu u gösterilmifltir. Chlamydia, streptokoklar ve anaeroblara karfl etkili olan üçüncü kuflak florokinolonlar akut pelvik inflamatuar hastal k monoterapisinde kullan l r. Gastrointestinal sistem infeksiyonlar : Enteropatojen Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Campylobacter, Vibrio türlerine etkili antimikrobikler olarak kinolonlar, bu tür infeksiyonlar n te-

19 Antibiyotikler 143 davisinde önemli bir yer tutar. Klinik çal flmalar ishal ile seyreden enterik infeksiyonlarda hem iyileflme hem de bakteri eradikasyonunda florokinolonlar n etkinli ini ortaya koymufltur. Florokinolonlar enterik atefl tedavisinde ilk seçilecek ilaçlar aras ndad r. Oral kullan m olana, k sa tedavi süresi, tafl y c l önlemesi ve önemli yan etkilere neden olmamas nedeniyle bu infeksiyonlarda baflar yla kullan l rlar. Deri-yumuflak doku infeksiyonlar : Deri ve yumuflak doku infeksiyonlar ço unlukla Gram pozitif bakteriler ile geliflir. kinci kuflak florokinolonlarda streptokoklara etkinlik s n rl d r ve MRSA kökenlerinde direnç oranlar çok yüksektir. Diyabetik ayak infeksiyonlar ço u kez anaerob bakterilerin de rol ald mikst infeksiyonlard r. kinci kuflak florokinolonlar anaerob bakterilere etkili de ildir. Bu infeksiyonlar n ampirik tedavisinde bu ilaçlar tek bafl na kullan lmaz. Üçüncü kuflak florokinolonlar n bu endikasyonlarda baflar l oldu unu bildiren çal flmalar vard r. Osteomiyelit: Florokinolonlar Gram negatif basillerin etken oldu u ve polimikrobik osteomiyelit tedavisinde önemli yeri olan ilaçlard r. Tedavi baflar oranlar %65-95 olarak bildirilmifltir. P. aeruginosa n n etken oldu u olgularda etkinlik daha azd r. MRSA ve koagülaz negatif stafilokok kökenlerinde direnç oranlar n n yüksek oldu u ve tedavi s ras nda direnç geliflme olas l dikkate al nmal d r. Florokinolonlar bu olgularda ilk seçenek ilaçlar de ildir. Solunum yolu infeksiyonlar : Alt solunum yolu infeksiyonlar nda bafllang ç tedavisi ço u kez ampirik planlan r. Kültür ya da serolojik testler yard m yla etiyolojik tan ya birkaç gün ile bir hafta içinde ulafl labilir. Ayr ca olgular n yar s nda tüm çabalara karfl n etiyolojik tan konamaz. Nozokomiyal pnömoni olgular nda kültürlerin de erlendirilmesi ve etkenin belirlenmesi daha zordur. Bu olgularda etiyolojik tan konuncaya kadar, olas etkenleri etki spektrumuna alacak bir tedavi rejimi ampirik olarak bafllanmal d r. Toplum kökenli pnömonilerde olas etkenler; Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis ve atipik pnömoni etkenleri Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae florokinolonlar n etki spektrumu içinde yer al r. Yeni kinolonlar, toplumsal pnömonin en s k rastlanan etkeni pnömokoklara da etkilidir. Antimikrobik etki spektrumlar ve farmakokinetik özellikleri nedeniyle florokinolonlar, özellikle yeni türevler toplum kökenli pnömoniler ve kronik obstrük-

20 144 Solunum Sistemi nfeksiyonlar tif akci er hastal (KOAH) olgular nda akut infeksiyon alevlenmelerinde güvenle kullan labilen ilaçlard r. Nozokomiyal pnömonilerin büyük ço unlu u enterik basiller ve Pseudomonas aeruginosa ya ba l d r. Bu bakteriler florokinolonlara duyarl d r. Hastada stafilokok infeksiyonu için bir predispozan neden varsa ve metisilin direnci olas l yüksek ise florokinolonlar tek bafl na kullan lmamal d r (9,19,20). Kinolonlar n önerilen standart dozlar ve uygulama yollar Tablo III te verilmifltir. Tablo III. Kinolonlar n önerilen standart günlük dozlar PO IV Siprofloksasin mg x mg x 2 Ofloksasin mg x mg x 2 Pefloksasin 400 mg x mg x 2-3 Norfloksasin mg x 2 - Levofloksasin 500 mg x mg x 1-2 Kinolonlar n kullan lmamas gereken durumlar Akut tonsillitte kinolonlar n kullan m endikasyonu yoktur. Her ne kadar yeni kinolon türevleri streptokoklara etkili ise de A grubu beta hemolitik streptokok infeksiyonlar için kinolonlardan daha uygun tedavi seçenekleri öncelikle düflünülmelidir. Sinüzit ve otitis media olgular nda, ancak pnömokoklarda penisilin direnç oranlar n n yüksek oldu u toplumlar için kinolon tedavisi önerilebilir. Meningokok ve pnömokok menenjitlerinde ampirik tedavi için 3. kuflak sefalosporinler ilk seçenek ilaçlard r. MRSA ve Pseudomonas aeruginosa infeksiyonlar nda tek bafl na kinolon kullan lmamal d r. Toplum kökenli basit üriner sistem infeksiyonlar nda norfloksasin d fl ndaki florokinolonlar n kullan lmas na gerek yoktur. Kinolonlar 16 yafl grubu alt nda kullan lmamal d r. Hayvan modellerinde kartilaj harabiyetine neden oldu u bildirilmifltir. Baflka bir antibiyoti in kullan lmas olana n n olmad hastalarda kontrollü olarak kinolon kullan lmas na izin verilmektedir. Gebelerde ve emziren annelerde kinolonlar kullan lmamal d r. Gebelerde ve fetustaki etkileri bilinmemektedir. Baz kinolonlar n anne sütüne bir miktar geçti i gösterilmifltir.

21 Antibiyotikler 145 Böbrek yetmezli i olan olgularda kinolonlar n ço unda doz ayarlamas gerekir. Karaci er yetmezli inde pefloksasin, enoksasin, siprofloksasin ve norfloksasin dozlar nda de ifliklik yap lmas gerekebilir (1,3,10-12,19,20). Yan etkileri En s k rastlanan yan etki gastrointestinal sistem üzerinedir. Bulant, kusma, kar n a r s ve ishal görülebilir. kinci s kl kta santral sinir sistemi yan etkileri görülür. Özellikle nonsteroid antiinflamatuarlarla birlikte kullan ld nda uykusuzluk, bafl a r s, bafl dönmesi, konsantrasyonda azalma gibi belirtiler görülür. Hipersensitivite reaksiyonlar %1-3 oran nda bildirilmifltir. En s k deri lezyonlar görülür. Anafilaktik reaksiyon oldukça nadirdir. Baz kinolonlar n kullan m s ras nda fotosensitivite ortaya ç kabilir. Deney hayvanlar nda görülen kartilaj toksisitesi nedeniyle kinolonlar çocuklarda kullan lmaz (10-12). laç etkileflimleri Siprofloksasin, enoksasin, pefloksasin teofilinin serum düzeyini yükseltir. ki ilaç birarada kullan ld nda serum teofilin düzeyinin izlenmesi gerekir; toksisite görülebilir. Ayn antibiyotiklerin kafein üzerine de benzer etkileri vard r; kafein toksisitesi bildirilmifltir. Tüm kinolonlar nonsteroid antiinflamatuar ilaçlarla birlikte kullan l yorsa santral sinir sistemi toksisitesi akla getirilmelidir. Kinolonlar antasitlerle birlikte kullan ld nda emilim azal r, biyoyararlan mda azalma olur. Bu antibiyotikleri antasitlerden iki saat önce veya sonra vermek gerekir (10-12,19,20). III- AM NOGL KOZ DLER Aminosiklitol halkas ve buna glikozid ba lar ile ba lanm fl aminoflekerlerden oluflur. Farkl aminoglikozid (AG) moleküllerinde aminofleker gruplar n n yap ve say s nda de ifliklikler vard r. Streptomisin, kanamisin, tobramisin Streptomyces türlerinden; gentamisin Micromonospora türlerinden elde edilir. Amikasin ve netilmisin semisentetik türevlerdir. Bakteri ribozomunun 30 S bölgesine ba lanarak protein sentezini inhibe eder. Baz tam aç klanamam fl ikincil etkilerin de bulunmas bakterisidal aktiviteyi oluflturur. Bakteri sitoplazmik membran ndan geçiflleri oksijene ba l aktif transport yolu ile olmaktad r. Ortam n asiditesi, osmotik bas nç, Ca ve Mg gibi katyonlar n yo unlu u, anaerob koflullar transportu bozar, aminoglikozidlerin etkinli ini azalt r (21).

22 146 Solunum Sistemi nfeksiyonlar Etki spektrumu Enterik basiller, Acinetobacter türleri, P. aeruginosa baflta olmak üzere aerob Gram negatif basillere etkilidirler. Stenotrophomonas maltophilia genellikle amikasine duyarl d r. Amikasin, H. influenzae ve Neisseria türlerine de di er aminoglikozidlerden daha etkilidir. Gram pozitif basillerden aminoglikozidlerin etki spektrumu içinde yer alan tek grup stafilokoklard r. Metisiline dirençli kökenlerde aminoglikozidlere direnç oranlar çok yüksektir. Enterokoklar AG lerin yüksek konsantrasyonlar ile inaktive olur. Enterokok infeksiyonlar nda tek bafl na AG kullan lmas ile klinik etkinlik sa lanamaz. Penisilin (ya da ampisilin veya amoksisilin) ve glikopeptidlerin hücre duvar sentezini bozmas ile bakteri hücresine girebilen aminoglikozid miktar artar. Bu iki grubun aminoglikozidlerle kombinasyonu ile elde edilen sinerjistik etki enterokoklarda bakterisidal etkinlik için gereklidir. AG lere yüksek düzey direnç geliflen enterokoklarda sinerjistik etki ortadan kalkar. Streptomisin, amikasin ve kanamisin mikobakterilere etkilidir. Streptomisin ve tetrasiklin kombinasyonu bruselloz tedavisinde kullan lan standart tedavi seçeneklerinden biridir (10-12,21,22). Farmakolojik özellikler AG ler sindirim kanal ndan emilmez. Beyin omurilik s v s na (BOS), göz içi s - v lara, streptomisin d fl ndakiler safraya geçmez. Metabolize olmadan idrarla at l r. drar konsantrasyonlar serumdakinin kat na ulafl r. Eliminasyon yar ömrü da l m hacmi, yafl ve böbrek fonksiyonlar na ba l olarak de iflkenlik gösterir. Plevra, sinovya, perikard, periton s v lar na terapötik düzeylere ulaflacak yo unlukta geçer. Akci er dokusunda yüksek konsantrasyonlara ç - kar, ancak bronfl sekresyonlar nda asit ph nedeniyle etkinlikleri düflüktür. n vitro olarak beta-laktam antibiyotiklerle geçimsizdir, ayn s v içinde verilmemelidir. Böbrek fonksiyon bozuklu unda AG nin hepsi için doz ayarlamas gereklidir. Hemodiyaliz ve periton diyalizi ile at l rlar. Diyaliz hastalar nda her seans sonras idame dozunun yar s verilmelidir. Kritik hastalarda tedavi serum düzeyleri izlenerek sürdürülmelidir. AG ler nefrotoksik etkisi olan ilaçlarla birlikte kullan lmamal d r. AG lerin günde tek doz kullan lmas ile yan etkilerin azald, buna karfl n etkinliklerinin önemli ölçüde artt saptand ktan bu yana bu uygulama yayg nlaflm fl ve günümüzde standart hale gelmifltir (8,10,21,22). Klinik kullan m Gram negatif bakteri infeksiyonlar nda tek bafl na veya kombinasyonlar içinde kullan labilir. AG lerin hücre duvar na etkili ilaçlarla sinerjistik etkisi önemli özelliklerinden biridir. Duyarl bakterilerle oluflan alt ve üst üriner sistem infeksiyonlar nda kullan labilir. Toplum kökenli pnömonilerin tedavisinde

23 Antibiyotikler 147 AG lerin yeri yoktur; nozokomiyal pnömonilerde s kl kla beta-laktam antibiyotiklerle birarada kullan l r. A r akci er infeksiyonlar nda tek bafl na aminoglikozid tedavisine güvenmek do ru de ildir. Febril nötropenide AG lerden biri ve antipsödomonal etkili bir beta-laktam antibiyotik kombinasyonu en yayg n kullan lan tedavi rejimlerinden biridir. Streptokok veya enterokok endokarditlerinde penisilin+aminoglikozid kombinasyonu kullan l r. Aminoglikozidler anaerob bakteri infeksiyonlar nda etkisizdir. Apse gibi kapal ortamlara penetrasyonu yetersiz oldu undan klinik etkinlik beklenmemelidir (3,11,12,18,21). Aminoglikozidlerin kombine tedavide yer almas gereken durumlar ve günlük standart dozlar Tablo IV ve Tablo V te görülmektedir. Tablo IV. Aminoglikozidlerin kombine tedavide yer almas gereken endikasyonlar Ciddi Gram negatif basil (Enterobacteriaceae, P. aeruginosa) infeksiyonlar : ntra-abdominal ve kad n genital sisteminden kaynaklanan polimikrobik infeksiyonlar Stafilokoklar n etken oldu u sistemik infeksiyonlar: Metisiline dirençli kökenlerde aminoglikozidlere direnç oranlar n n yüksek oldu u dikkate al narak Streptokok ve enterokok endokarditleri ve di er sistemik infeksiyonlar: Aminoglikozidlere yüksek düzey direnç olmayan kökenler Nötropenik olgularda ve yenido anda görülen infeksiyonlar Listeria infeksiyonlar Göz infeksiyonlar : Yüzeyel veya intra-vitreal infeksiyonlar Tablo V. Aminoglikozidlerin günlük standart dozlar Eriflkin Çocuk Gentamisin 3-5 mg/kg mg/kg Amikasin 15 mg/kg mg/kg Netilmisin 4-6 mg/kg mg/kg Tobramisin 3-5 mg/kg 3-5 mg/kg Streptomisin g x mg/kg sepamisin 8-15 mg/kg/gün 8 mg/kg/gün Yan etkileri Aminoglikozidlerin tümü nefrotoksiktir. Bu etki hemen her zaman geri dönüfllüdür. lac n dozu ve tedavi süresi, hastan n yafl, böbrek fonksiyonlar ve beraberinde kullan lan ilaçlara ba l olarak nefrotoksisite görülme riski de iflir. Gentamisin di erlerinden daha fazla nefrotoksiktir. Bu yan etki tobramisin ve amikasinde daha az, netilmisinde en az ortaya ç kar. kinci önemli toksik etki ototoksisitedir. Hem vestibüler hem de koklear toksik etkiler kal c d r. Streptomi-

24 148 Solunum Sistemi nfeksiyonlar sin ve gentamisin daha çok vestibüler, kanamisin ve amikasin daha çok iflitme fonksiyonlar n etkiler. Netilmisinin ototoksik etkisi di erlerinden daha azd r. Aminoglikozid kullanan kiflilerde seyrek olarak deri döküntüleri, ürtiker ile beliren hipersensitivite reaksiyonlar, nöromusküler blokaj, nötropeni, ishal, tremor gibi yan etkiler ortaya ç kabilir (3,11,12,21,22). IV- MAKROL DLER Makrolidler, 14,15 ya da 16 üyeli lakton halkas ve buna glikozid ba lar yla ba lanm fl flekerlerden oluflan yap dad r. Grubun prototipi eritromisindir. Eritromisinin asit ortamda inaktive olmas nedeniyle mide asidine dayan kl ve daha iyi farmakokinetik özellikleri olan yeni makrolid türevleri gelifltirilmifltir. Makrolidler, bakteri ribozomunun 50 S altbirimine ba lanarak protein sentezini önler. Mikroorganizman n türüne, konsantrasyona ba l olarak bakteriyostatik veya bakterisid etki gösterirler (23). Etki spektrumu Eritromisin ve yeni makrolidlerin etki spektrumu birbirine benzer. Streptokok ve pnömokoklara, metisiline dirençli kökenler d fl nda stafilokoklara oldukça etkilidir. Gram pozitif basiller makrolidlerin etki spektrumu içindedir. H. influenzae nin eritromisine direnç oranlar oldukça yüksektir. Azitromisin ve klaritromisinin Haemophilus türlerine etkinli i eritromisinden daha iyidir. Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Legionella pneumophila, Mycoplasma, Ureoplasma ve Chlamydia lara karfl aktiviteleri yüksektir. Enterik basillere önemli bir etkinlikleri yoktur. Makrolidler Gram pozitif ve Gram negatif anaerob basillerin büyük ço unlu una etkilidir. Spiramisin Toxoplasma gondii ve Criptosporidium a olan etkisi ile di er makrolidlerden ayr l r. Ülkemizde klinik kullan ma yeni giren diritromisin de genel olarak di er makrolidlere benzer bir etki spektrumuna sahiptir. Farmakolojik özellikler Makrolidler alkali ortamlarda daha etkilidir. Eritromisinin biyoyararlan m n art rmak için aside dayan kl esterleri ve enterik kapl tabletleri kullan l r. BOS d fl nda tüm doku ve s v lara da l m iyidir; plasentaya ve anne sütüne geçer. Polimorf nüveli lökositler ve makrofajlar içinde birikir. Yeni makrolid preparatlar n n farmakolojik özellikleri eritromisinden üstündür. Roksitromisin en yüksek serum konsantrasyonu oluflturan makroliddir. Klaritromisinin gastrointestinal sistem absorbsiyonu yiyeceklerden etkilenmez. Birçok dokuda oluflan klaritromisin düzeyi eritromisinden 2-10 kat daha yüksektir. Azitromisin doku penetrasyonu ve dokularda birikme özelli i en fazla olan makroliddir. Serum düzeyleri bakterilerin M K de erlerinin alt nda iken, doku konsantrasyonlar

25 Antibiyotikler 149 çok yüksek de erlere ulafl r. Dokulardan kana geri sal nma özelli i ile yar ömrü çok uzundur. A z yolu ile kullan mdan 48 saat sonra hemen tüm dokulardaki yo unluk terapötik düzeylerdedir. Makrolidler karaci erde metabolize olduktan sonra büyük k sm safra ile at l r. drar yolu ile ekskresyon minimum olup, böbrek yetmezli inde doz ayarlamas na gerek yoktur. A r böbrek yetmezli i klaritromisinin metabolitlerinin yar ömrünü uzat r, doz ayarlamas gerekir (8,10,23). Makrolidlere iliflkin önemli farmakokinetik özellikler Tablo VI da görülmektedir. Tablo VI. Makrolidlerin farmakokinetik özellikleri Eritromisin Azitromisin Klaritromisin Günlük doz: eriflkin 500 mg x mg x mg x 2 çocuk 5-10 mg/kg x 4 10 mg/kg x mg/kg x 2 Biyoyararlan m %25 %37 %55 Serum tepe düzeyi Fg/ml 0.4 Fg/ml 2.1 Fg/ml PNL hücre içi/ekstraselüler Doku düzeyi/serum düzeyi Doku yar lanma süresi 2 saat 68 saat 4.3 saat Klinik kullan m Üst solunum yolu infeksiyonlar ve a z içi, difleti infeksiyonlar nda penisilin allerjisi olan hastalar için en uygun seçenek makrolidlerdir. Tükürükte ve dokularda yüksek konsantrasyonlara ulaflmas bu alanda makrolidlere üstünlük sa lamaktad r. Bo maca tedavisi ve profilaksisinde ilk seçenek eritromisindir. Klaritromisin ve azitromisin H. influenzae ye karfl en etkili makrolidlerdir. Bu ilaçlar n doku konsantrasyonlar da çok yüksektir. Bu özellikleri ile sinüzit ve otit tedavisinde eritromisinden daha etkilidirler. Azitromisin dokularda birikme özelli i ile odontojen infeksiyonlarda k sa süreli (üç gün) tedavide baflar l d r. Toplum kökenli pnömonilerde ampirik tedavide eritromisin en yayg n olarak kullan lm fl bir antibiyotiktir. Makrolidler bu hastalarda majör etkenler olan S pneumoniae, H. influenzae ve M. catarrhalis e olan etkinli i yan nda atipik etkenlerin tümünü etki spektrumu içine almas yla tedavideki yerini korumaktad r. Makrolidler erizipel, selülit, ektima, lenfanjit, impetigo gibi stafilokok infeksiyonlar nda kullan labilir. Cinsel temasla bulaflan hastal klar da makrolid kullan m endikasyonlar aras ndad r. Non-gonokoksik üretrit ve servisitte, genital ülserlerde makrolid tedavi-

26 150 Solunum Sistemi nfeksiyonlar si baflar l d r. Dirençli kökenlerin s kl nedeniyle gonore tedavisinde makrolidler önerilmez. Neisseria meningitidis, S. pneumoniae, L. monocytogenes gibi menenjit etkenlerine karfl in vitro etkili olsa da di er dokular n aksine BOS a geçemedikleri için makrolidler menenjit tedavisinde kullan lmaz. Metisiline dirençli stafilokok kökenlerinde makrolidlere direnç oranlar n n yüksek olmas nedeniyle nozokomiyal stafilokok infeksiyonlar için makrolidler uygun bir ampirik tedavi seçene i de ildir (3,23). Makrolidlerin klinik kullan m endikasyonlar Tablo VII de görülmektedir. Tablo VII. Makrolidlerin klinik kullan m En seçkin ilaç oldu u durumlar: Mycoplasma pneumoniae pnömonisi Chlamydia pneumoniae pnömonisi Legionella pneumoniae infeksiyonlar Neonatal Chlamydia pnömoni ve konjunktiviti Bo maca tedavi ve profilaksisi Difteri Önemli bir seçenek oldu u durumlar: Streptokoksik üst solunum yolu infeksiyonlar Toplum kökenli pnömoniler Periodontal infeksiyonlar Streptokoksik minör deri infeksiyonlar Endokardit profilaksisi Yan etkiler ve ilaç etkileflimleri En s k yan etki bulant, kusma, ishal, epigastrik a r gibi gastrointestinal yak nmalard r. Özellikle eritromisin ile görülen bir yan etki olan kolestatik hepatit, tedavinin kesilmesi ile birkaç günde normale döner. Hipersensitivite ve deri döküntüleri düflük oranda görülür. Eritromisin ergot alkaloidleri, karbamazepin ve teofilinin serum düzeyini art - r r. Digoksin emilimini art rarak serum düzeyini yükseltir. Roksitromisin, azitromisin, klaritromisin ve spiramisinde bu tür etkileflimler gözlenmese de ergot alkaloidleri ile birlikte kullanmamak, digoksin ile birlikte kullan mda dikkatli olmak gereklidir (3,12,22). V- L NKOZAM DLER Bu grupta linkomisin ve klindamisin bulunur. Etki mekanizmas makrolidler ile ayn d r. Linkozamidler ve makrolidler bakteri ribozomunun ayn bölgesine ba lanarak etki gösterdikleri için birarada kullan ld nda antagonistik etki gösterirler. Bu iki grup aras nda çapraz direnç söz konusudur. Linkozamidlerin etki spektrumu içine stafilokoklar, streptokoklar ve anaerob bakteriler girmektedir. Per-oral ve parenteral formlar vard r. A z yolundan iyi emilirler. Akci- er, karaci er, safra, kemik, eklem ve prostat dokusuna geçiflleri iyidir. Pla-

27 Antibiyotikler 151 sentadan geçer, kan beyin bariyerini inflamasyon varl nda bile geçemezler. lac n yar ömrü 2.5 saat kadard r. Yüzde 10 u de iflmeden idrarla, geri kalan karaci erde metabolize olduktan sonra idrar ve safra ile at l r. leri derecede böbrek ve karaci er yetmezli inde verilmesi zorunlu ise serum düzeyi izlenmelidir (23,24). Klinik kullan m Linkozamidlerin ilk seçenek olarak kullan ld tek endikasyon anaerobik infeksiyonlard r. Özellikle intraabdominal ve pelvik infeksiyonlarda tedavi kombinasyonunda yer al rlar. Aspirasyon pnömonisi, akci er apsesi ve ampiyem olgular nda tercih edilen ilaçlard r. Toxoplasma infeksiyonlar nda primetamin ile, P. carinii infeksiyonunda primakin ile birlikte kullan l r (11,12,18). Yan etkiler ve ilaç etkileflimleri En s k görülen yan etki bulant, kusma ve ishaldir. En önemli yan etki ise psödomembranöz enterokolittir. Yüzde 1-10 oranlar nda görüldü ü bildirilmektedir. Tedavi kesildikten haftalar sonra bile ortaya ç kabilir. Az oranda deri döküntüleri ve daha az oranda geri dönebilen kemik ili i inhibisyonuna neden olur. Bakteri üzerinde ortak etki bölgesi nedeniyle makrolidler ve kloramfenikol ile antagonistik etki gösterir. Nöromusküler iletiyi bloke ettiklerinden, birlikte kullan ld nda bu tür ilaçlar n etkilerini art r rlar. Klindamisin fosfat tuzu solüsyon içinde ampisilin, barbitüratlar, fenitoin ve magnezyum sülfat ile geçimsizdir. Bu ilaçlar n farkl saatlerde verilmesi yararl d r (3,18). VI- GL KOPEPT DLER Sadece Gram pozitif bakterilere etkili olan, aerob ve anaerob Gram negatiflere etki göstermeyen antibiyotiklerdir. Grubun ilk temsilcisi 1956 y l nda kullan ma giren vankomisindir. Teikoplanin, yap sal olarak ve antimikrobik etkinlik olarak vankomisine benzeyen, daha iyi farmakolojik özellikleri ve güvenlik profili ile alternatif olan yeni bir glikopeptid antibiyotiktir. Glikopeptidler bakteri hücre duvar sentezini önleyerek etki gösterirler. Bu etki peptidoglikan tabakan n amino açil D-alanil-D-alanin ucuna ba lanarak zincirin uzamas n n durdurulmas ile oluflur. Bu temel mekanizman n yan s - ra sitoplazmik zar n geçirgenli ini bozma ve RNA sentezinin inhibisyonu gibi ikincil etkilerin de bulunmas protoplastlar üzerindeki etkinli i aç klamaktad r. Büyük molekül yap s nedeniyle lipid d fl membrandan geçemedi i için

28 152 Solunum Sistemi nfeksiyonlar Gram negatif bakterilere etki etmez. Aktif, bölünen bakteriler glikopeptidlerin etkisine daha duyarl d r. Terapötik dozlarda enterokoklara karfl bakteriyostatik, etki spektrumunda yer alan di er bakterilere karfl bakterisidal etkilidir (25-27). Etki spektrumu Glikopeptidler metisiline duyarl ve dirençli tüm stafilokoklara, streptokoklara, enterokoklara, Corynebacterium jeikeum dahil olmak üzere difteroid basillere, Listeria monocytogenes e, Clostridium türlerine ve anaerob Gram pozitif koklara etkilidir. Teikoplaninin koagülaz negatif stafilokoklara etkinli i vankomisinden daha azd r; M K de erleri 1-2 basamak daha yüksektir. Birçok çal flmada koagülaz negatif stafilokoklarda vankomisinin etkinli i teikoplaninden daha yüksek bulunmufltur. Buna karfl l k enterokok kökenlerine karfl teikoplanin, vankomisinden daha etkilidir. Glikopeptidler Leuconostoc, Pediococcus türlerine, laktobasillere etkili de ildir. Farmakoloji Glikopeptidler gastrointestinal sistemden emilmez. Vankomisin V infüzyon fleklinde, teikoplanin hem V yoldan bolus tarz nda, hem de M yoldan kullan l r. ntramusküler uygulanan teikoplaninin biyoyararlan m %90 d r. Birçok dokuya penetrasyonlar yeterlidir. Standart dozlarda akci er, karaci- er, safra, kalp, böbrekler, sinovya-eklemler, kemik, periton s v s nda terapötik düzeylere ulafl rlar. Vankomisinin serum yar ömrü 6 saattir. Her 6 saatte bir 500 mg veya 12 saat ara ile 1 g dozda uygulan r. Teikoplaninin yar ömrü doza ba l olarak de- iflmek üzere saattir. Günde tek doz uygulanabilir. Vankomisinin tamam na yak n glomerüler filtrasyonla böbreklerden at l r. Böbrek yetmezli i olanlarda karaci erde k smen metabolize olur. Teikoplaninin yaklafl k %5 i karaci erde metabolize olur. As l ekskresyon yolu böbreklerdir. Böbrek yetmezli inde her iki ilaç için de doz ayarlamas gereklidir (8,10,25-27). Klinik kullan m Glikopeptidlerin en önemli kullan m alan metisiline dirençli stafilokoklar n etken oldu u ciddi infeksiyonlard r. Beta-laktam allerjisi olan hastalarda görülen Gram pozitif bakteri infeksiyonlar n n tedavisinde kullan l r. Streptokok, enterokok ve stafilokok endokarditleri, glikopeptidlerin bafll ca endikasyonlar aras ndad r. Ortopedik ve kardiyak implant cerrahisi stafilokok infeksiyonlar n n s k görüldü ü giriflimler oldu u için bu olgularda geliflen infeksiyonlar n standart ampirik tedavi rejimlerinde glikopeptidler yer al r. Gram negatif bakterilerin de infeksiyon etkenleri aras nda bulunmas olas l nedeniyle ve enterokoklarda bakterisidal aktiviteyi sa lamak amac yla aminoglikozidler ile kombi-

29 Antibiyotikler 153 ne tedavi önerilir. Stafilokok infeksiyonlar nda vankomisinin rifampisin veya aminoglikozidler ile kombine edilmesi in vivo etkinli i art rmaz. Kateter infeksiyonlar n n ampirik tedavisinde tek bafllar na veya aminoglikozidler ya da aztreonam ile birarada kullan l rlar. Febril nötropeni olgular nda infeksiyonun kateter kaynakl oldu unu düflündüren bir bulgu olmad kça bafllang çtaki ampirik antipsödomonal tedavide glikopeptid bulunmas önerilmez. Üçüncü günde yan t al nam yorsa tedaviye glikopeptid eklenmelidir. Clostridium difficile ile oluflan psödomembranöz enterokolitin tedavisi amac yla oral yoldan vankomisin kullan l r. Teikoplaninin de bu endikasyonda eflde er etkinlikte oldu u gösterilmifltir. Glikopeptidlerin tedavide ilk seçenek oldu u etken patojenler ve alternatifi ilaçlar Tablo VIII de gösterilmifltir. Tablo VIII. Tedavide glikopeptidlerin ilk seçenek oldu u etkenler ve alternatif ilaçlar Metisiline dirençli stafilokoklar Kotrimoksazol, minosiklin (Rifampisin ile birlikte) Corynebacterium jeikeum Penisilin G + gentamisin, eritromisin Enterokoklar (Ampisiline dirençli)?? Pnömokoklar (Penisiline dirençli) Makrolid, kotrimoksazol, 4. kuflak kinolon Tablo IX. Glikopeptidlerin kullan lmamas gereken durumlar Profilaksi amac yla Yo un bak mda geliflen infeksiyonlar Nötropenik hastalarda geliflen infeksiyonlar Cerrahi giriflimler: ntra-abdominal Nöroflirürji fiant- vasküler greft operasyonlar Kateter infeksiyonlar Sürekli ayaktan periton diyalizi Psödomembranöz kolit Tedavi amac yla MRSA kolonizasyonu Üriner sistem enterokok infeksiyonlar Di er antibiyotiklerle tedavi edilebilen Gram pozitif bakteri infeksiyonlar Metisilin direnç oranlar n n yüksek oldu u hastanelerde ortopedik ve kardiyak cerrahi implant olgular nda glikopeptidler profilaktik olarak kullan labilir. Belirtilen durumlar d fl nda glikopeptidlerin profilakside yeri yoktur. Psödomembranöz enterokolit profilaksisi amac yla vankomisin kullan lmas do ru de ildir. Metisiline dirençli stafilokoklar n eradikasyonu amac yla da glikopeptid kulla-

30 154 Solunum Sistemi nfeksiyonlar n lmaz. Vankomisine dirençli enterokok (VRE) kökenlerinin yayg nlaflmas n önlemek amac yla kullan m uygun endikasyonlar ile s n rl tutulmal d r. Di er antibiyotikler ile tedavi edilebilen infeksiyonlarda glikopeptidler kullan lmamal d r. Glikopeptidlerin kullan lmamas gereken durumlar Tablo IX da yer almaktad r. Yan etki ve ilaç etkileflimleri lk kullan ma girdi i y llarda vankomisin ile görülen yan etkilerin, büyük oranda ilac n saflaflt r lmas n n yetersizli ine ba l oldu u düflünülmektedir. Günümüzde kullan lan preparatlarda yan etkiler oldukça azalm flt r. Vankomisin uygun dozda ve flekilde kullan ld nda güvenli bir antibiyotik olarak kabul edilebilir. Vankomisin infüzyonu s ras nda, özellikle h zl verildi inde yüz, boyun ve gövdenin üst taraf ndan bafllayan deride k zarma fleklinde ortaya ç kan k rm z boyun (red neck) sendromu görülebilir. Doza ve verilifl h - z na ba l d r. Deri bulgular yan nda üflüme, titreme, atefl görülebilir. Böbrek yetmezli i olan olgularda ve yafll larda yüksek dozda ve uzun süreli kullan ld nda geri dönüfllü veya kal c olabilen ototoksisite görülebilir. Kardiyovasküler kollaps ve kardiyak arrest gibi yan etkiler oldukça enderdir. Yan etkiler teikoplanin daha az s kl kta ve daha hafiftir. Glikopeptidler primer nefrotoksik ilaçlar de ildir; ancak aminoglikozidler, amfoterisin B, siklosporin, furosemid gibi nefrotoksik etkili ilaçlar ile birarada kullan ld nda dikkatli olunmal d r (25-27). VII- TR METOPR M - SULFAMETOKSAZOL Bakteriler, memeli hücrelerinden farkl olarak nükleik asit sentezi için gerekli olan folik asidi kendileri sentez ederler. Sulfonamidler folik asit sentezinin ilk basama nda gerekli bir madde olan para-aminosalisilik asit (PABA) ile benzer yap dad r. Bir sulfonamid olan sulfametoksazol PABA dan dihidrofolik asit oluflmas n kompetitif olarak inhibe eder. Trimetoprim ise bakterinin dihidrofolat redüktaz enzimini inhibe ederek dihidrofolik asitten tetrahidrofolik asit oluflmas n engeller. Kotrimoksazol (trimetoprim+sulfametoksazol) farkl yap - daki iki antibakteriyel ilac n 1/5 oran ndaki kombinasyonudur. Bu kombinasyonun kullan lmas bakteri metabolizmas nda birbirini izleyen iki basama n inhibisyonuna neden olur. Böylece folik asit sentezi ve buna ba l olarak DNA ve RNA sentezinin durmas sonucu bakterisidal etki oluflur. Sulfametoksazol ve trimetoprim tek bafllar na bakteriyostatik etkili iken kombinasyon (TMP+SMX) bakterisidal etkilidir (28). Etki spektrumu Kotrimoksazol Gram pozitif ve negatif birçok bakteriye karfl etkilidir. Etki spektrumu içine Escherichia, Klebsiella, Proteus, Salmonella, Shigella türleri, Brucella, Vibrio cholerae, H. influenzae, gonokok ve meningokoklar, stafilokok, pnömokok girmektedir. P. carinii ye etkilidir. P. aeruginosa, A

31 Antibiyotikler 155 grubu streptokoklar, enterokoklar kotrimoksazole dirençlidir. Anaerob bakterilere etkileri yoktur. Farmakoloji Oral yolla al nd nda G S in üst k sm ndan tam olarak emilir. Bir-dört saat sonra serum tepe konsantrasyonuna ulafl r. nflamasyon varl nda meninksler dahil birçok dokuda serum konsantrasyonunun %20-50 si oran na ulafl r. Her iki ilac n %10-30 u metabolize olur, di er bölümü aktif olarak idrarla at - l r. drardaki konsantrasyon serum konsantrasyonunun yaklafl k 100 kat kadard r. Kreatinin klirensi 30 ml/dk dan az olan hastalarda doz ayarlamas gereklidir. Böbrek yetmezli i olan hastalarda tedavi s ras nda serum düzeyi izlenmelidir (8,10,28). Klinik kullan m Duyarl mikroorganizmalar n etken oldu u kronik ve tekrarlayan üriner sistem infeksiyonlar, akut ve kronik prostatitler, üretritlerin tedavisinde kullan l r. Eriflkin ve çocuklarda uzun süreli düflük doz süpresyon tedavisi etkili olmaktad r. Salmonella infeksiyonlar (özellikle ampisilin ve kloramfenikole dirençli kökenler) ve tafl y c l n n tedavisinde etkilidir. Shigella ve enterotoksinojen Escherichia coli gastroenteritlerinde uygun bir seçenektir. Metisiline dirençli stafilokoklar n ço unlu u kotrimoksazole duyarl d r. Streptococcus pneumoniae ve Haemophilus influenzae ye etkili olmas nedeniyle otitis media, sinüzit, bronflitler ve KOAH alevlenmelerinde, toplum kökenli pnömonilerde kullan labilir. mmünsüprese hastalarda P. carinii ile oluflan f rsatç akci er infeksiyonlar n n tedavisinde etkilidir. Bruselloz, akut ve kronik osteomiyelitler, periodontal infeksiyonlar, nokardiyoz, Stenotrophomonas maltophilia ve Burkholderia cepacia n n etken oldu u nozokomiyal infeksiyonlar kotrimoksazolün endikasyonlar aras ndad r. TMP-SMX in ilk seçenek oldu u durumlar Tablo X da yer almaktad r. Tablo X. Tedavide kotrimoksazolün ilk seçenek oldu u etkenler ve alternatif ilaçlar Etken mikroorganizma Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophilia Nocardia Pneumocistis carinii Alternatif tedavi Seftazidim, kinolonlar Minosiklin, kinolonlar, tikarsilin/klavulanat Amikasin, minosiklin, sefalosporin, karbapenem Pentamidin Yan etkiler Trimetoprim-sulfametoksazol uzun süreli kullan mda bile iyi tolere edilir. Yan etkiler trimetoprime ba l olabilirse de genellikle sulfonamide ba l olarak or-

32 156 Solunum Sistemi nfeksiyonlar taya ç kmaktad r. Hastalar n yaklafl k %3 ünde bulant, kusma, ishal, kar n a r s görülebilir. Yine ayn oranlarda yayg n makülopapüler veya eritem tarz nda deri lezyonlar görülebilir. Eksfoliyatif dermatit, Steven-Johnson sendromu gibi ciddi yan etkiler nadir olarak ortaya ç kabilir. Anemi, trombositopeni, nötropeni, kemik ili i aplazisi az görülür. Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikli i olan hastalarda hemolize neden oldu undan kullan lmas kontrendikedir. Hayvanlarda teratojenik etki saptanm flt r; gebelerde ve emziren annelerde kullan lmamal d r. Yenido an döneminde kernikterus riskini art r r, bu nedenle iki ayl ktan küçük çocuklarda kontrendikedir. Böbrek hastal olanlarda geçici renal disfonksiyon görülebilir (3,11,28). VIII- TETRAS KL N Bu grupta antibakteriyel etkinlikleri ayn, ancak lipofilik özellikleri ve buna ba l olarak yar lanma süreleri farkl olan tetrasiklin türevleri bulunur. K sa etkililer tetrasiklin ve oksitetrasiklin, uzun etkililer ise minosiklin ve doksisiklin olup en yayg n kullan lan türevlerdir. Tetrasiklinler ribozomun 30 S altbirimine ba lanarak protein sentezini önler. Terapötik konsantrasyonlarda bakteriyostatiktir. Bakteri d fl membran ndan porinlerden ve pasif difüzyon yoluyla, sitoplazmik zardan ise aktif transport yoluyla geçer. Hücre içinde birikerek etkili yo unlu a ulafl r (29,30). Etki spektrumu Genifl spektrumlu antimikrobiklerdir. Tümünün etki spektrumu ayn olmakla birlikte lipofilik olanlar daha aktiftir. Birçok aerob veya anaerob bakteriye karfl etkili olmakla birlikte direnç oranlar n n artmas ve alternatif ilaçlar n gelifltirilmesi ile kullan m alanlar k s tlanm flt r. Brucella, Francisella, Pasteurella, Actinomyces, Mycoplasma, Ureoplasma, Chlamydia türlerine, spiroket ve riketsiyalara etkilidir. Farmakoloji Lipofilik özellikte olan uzun etkili türevlerin (minosiklin ve doksisiklin) G S emilimi tama yak nd r. Hemen bütün dokulara iyi da l r. Tetrasiklinlerin BOS a geçen miktarlar terapötik düzeylerin alt ndad r. Plasentaya ve süte geçer, difl ve kemiklerde birikir. Tetrasiklinler karaci erde metabolize olur safrada yüksek yo unluklara ulafl r. Esas olarak idrarla, daha az oranda d flk ile at l r. Böbrek yetmezli inde doksisiklin d fl ndakilerin yar ömrü uzar. Klinik kullan m Tetrasiklinler genifl etki spektrumlar, ucuz ve güvenilir olmalar nedeniyle baz infeksiyonlar n tedavisinde ilk seçenek olma özelliklerini korumaktad r. Nongonokoksik üretrit, lenfogranüloma venerum, granüloma inguinale, Chlamydia, Leptospira ve Borrelia infeksiyonlar, riketsiyoz tedavisinde tetrasiklinler seçil-

33 Antibiyotikler 157 melidir. Brusellozda streptomisin veya rifampisin ile kombine edilir. Meningokok tafl y c l n n eradikasyonunda ve profilaksisinde rifampisine alternatiftir. Gram pozitif koklara etkili olmas na karfl n direnç geliflimi nedeniyle streptokok ve stafilokok infeksiyonlar nda kullan lmamaktad r. Gram negatif basillerde de yüksek direnç oranlar nedeniyle tedavide yeri yoktur. Alt solunum yolu infeksiyonlar nda Mycoplasma pnömonisi d fl nda kullan lmaz (3,11,12,29,30). Yan etki ve ilaç etkileflimleri En önemli yan etki çocuklarda difl ve kemiklerde birikme sonucu oluflan renk de iflikli i ve iskelet gelifliminde duraklamad r. Sekiz yafl n alt ndaki çocuklarda ve gebelerde kullan lmaz. Gastrointestinal irritasyon çok s k görülür. Deri döküntüleri ve afl r duyarl l k nadirdir. Böbrek yetmezli i olanlarda hepatotoksisite geliflebilir. Absorbsiyonu besinlerden etkilenir. Antasitler, süt ve demir preparatlar ile birlikte kullan lmamal d r (3,8,10,29,30). Tetrasiklinlerin klinik kullan mlar Tablo XI de, ilaç etkileflimleri ise Tablo XII de gösterilmifltir. Tablo XI. Tetrasiklinlerin klinik kullan mlar Etken hastal k Riketsiyoz Bruselloz Borrelia infeksiyonlar Mycoplasma pneumoniae Turist ishali Legionella infeksiyonlar Alternatif tedavi Klorafenikol Streptomisin, kotrimoksazol Makrolid, kloramfenikol Makrolid Kinolon, kotrimoksazol Makrolid Tablo XII. Tetrasiklinlerin ilaç etkileflimleri Antasitler Demir preparatlar Simetidin Karbamazepin, difenilhidantoin Barbitüratlar Kronik alkolizm Oral kontraseptifler Penisilin Emilim azal r Emilim azal r Emilim azal r Doksisiklin yar ömrü k sal r Doksisiklin yar ömrü k sal r Doksisiklin yar ömrü k sal r Östrojen düzeyi azal r Penisilinin bakterisidal etkinli i azal r IX- N TRO M DAZOLLER Önceleri sadece protozoon infeksiyonlar nda kullan lan metronidazolün antianaerob etkisi tesadüfen anlafl lm flt r. Bu grupta bulunan ornidazol ve tinida-

34 158 Solunum Sistemi nfeksiyonlar zolün etkinli i ve farmakolojisi metronidazol ile ayn d r; seknidazol ise sadece protozoonlara etkilidir. Nitroimidazoller hücre içine pasif diffüzyonla girer. Anaerob bakterilerde nitro gruplar indirgenerek aktif hale geçer. Redüksiyon sonucu hücre içi düzey azald için hücre içine girifl h zlan r ve hücre içinde yo unlafl r. Aktif metabolitler DNA ya ba lanarak sarmal yap y bozar, k r lmalara neden olur (24). Etki spektrumu Nitroimidazoller Trichomonas, Entamoeba, Giardia türlerine; metronidazol ornidazol, tinidazol bunlar n yan nda anaerob bakterilerin ço una etkilidir. Duyarl bakterilerde zaman içinde metronidazole direnç geliflmedi i bildirilmifltir. Aerob bakterilere, Actinomyces, Propionibacterium türlerine etkili de ildir (12,24). Farmakoloji Gastrointestinal sistemden çok iyi emilir. Biyoyararlan mlar çok yüksektir. Tüm vücut s v lar na ve dokulara da l r. Karaci erde metabolize olur. Aktif halde veya metabolitler halinde %60-80 i idrar ile; %15 kadar safra ile at l r. Karaci er yetmezli inde ve ileri derecede böbrek yetmezli inde doz ayarlamas gerekir (8,10,24). Klinik kullan m Kolon ve genital kanal floras ndan kaynaklanan intraabdominal ve pelvik infeksiyonlarda kullan l r. Anaerob intrakraniyal infeksiyonlarda, beyin apselerinde ilk seçenek ilaçlard r. Anaeroblara ba l bakteremi, endokardit, kemik eklem infeksiyonlar nda, gingivostomatitlerde ve periodontitlerde son derece etkilidir. Clostridium difficile ile oluflan psödomembranöz enterokolit tedavisinde vankomisinden daha ekonomik oldu u için ayr ca enterokoklarda vankomisine dirençli kökenlerin yayg nlaflmas n önlemek amac yla metronidazol tercih edilmelidir. Anaeroblara ba l pnömoni ve ampiyemde klindamisin ve penisilinden daha etkilidir. Anaerob infeksiyonlar genellikle mikst etkenli oldu undan daima aerob bakterilere etkili bir antimikrobik ile, s kl kla aminoglikozidler ile kombine kullan l r. Yukar da say lan protozoonlar ile oluflan infeksiyonlar nitroimidazollerin kullan m endikasyonlar aras ndad r (3,12,24). Yan etki ve ilaç etkileflimleri Yan etki görülme s kl azd r; metronidazolde di erlerinden daha azd r. Bulant, kusma, ishal, oral kandidiyaz, psödomembranöz enterokolit görülebilir. Nitroimidazollerin neden oldu u enterokolit tablosunda oral vankomisin kullan lmas gereklidir. Uzun süre kullan m sonucu veya santral sinir sistemi hastal olanlarda periferik nöropati, parestezi, ataksi, bafl dönmesi, bafl a r s,

35 Antibiyotikler 159 konfüzyon gibi nörolojik yan etkiler ortaya ç kabilir. Uzun süre kullan mda hayvanlarda kanserojen etki gösterilmifltir. Yap sal olarak disulfirama benzedi i için nitroimidazol kullanan hastalar n alkol almamas önerilir. Kumadinin antikoagülan etkisini art r r. Simetidin ile birlikte al nd nda nitroimidazollerin metabolizmas yavafllar ve yan etkiler artar (3,24). X- S STEM K ETK L ANT FUNGALLER Temelde antibakteriyel kemoterapiye benzemekle birlikte antifungal kemoterapinin önemli baz farkl l klar vard r. Ökaryotlarda seçici toksik etki elde etmek daha güçtür; yan etkiler daha s k ve a rd r. Mantarlar n bakterilerden daha yavafl üreyen mikroorganizmalar olmas nedeniyle tedaviye yan t daha yavaflt r. Antifungal duyarl l k testleri ile elde edilen in vitro sonuçlar tedavi yan t ile her zaman uyumlu de ildir. Bakterilerde oldu u gibi bütün mantarlara etkili ilaçlar yoktur. Etki spektrumuna göre ilac n seçilmesi önemlidir (31). AMFOTER S N B Ökaryotik hücre membran ndaki sterollere ba lanarak seçici geçirgenli i bozar, hücre ölümüne neden olur. Mantar hücresinde bulunan ergosterole olan affinite memeli hücre duvar nda bulunan kolesterole karfl olan affiniteden daha fazlad r. Klinik uygulamadaki en toksik antimikrobikolmas na karfl n baz sistemik mantar infeksiyonlar nda standart tedavi ilac olma özelli ini korumaktad r. Lipozomal formunun toksik etkileri, daha yüksek dozlar n kullan lmas na izin verecek kadar düflüktür, ancak RES d fl ndaki dokulara da l m genellikle iyi de ildir. Etki spektrumu Torulopsis glabrata, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Sporotrix türlerine etkilidir. Candida albicans genellikle amfoterisin B ye duyarl d r, di er kandida türlerine etkinli i azd r. Farmakoloji Amfoterisin B gastrointestinal sistemden emilmez; M uygulanamaz. ntravenöz infüzyon fleklinde kullan l r. Karaci er, dalak, böbrek, akci erler, kas ve deriye penetre olur. Serebrospinal s v düzeyleri düflüktür. Proteinlere yüksek oranda ba lan r. Eliminasyonu bifaziktir, karaci er veya böbrek yetmezli i serum düzeylerini etkilemez. Klinik kullan m Azol tedavisine yan t al namayan kandidemi ve özofageal kandidozda, kandida endoftalmitinde kullan l r. Hepatosplenik kandidiyaz tedavisinde uzun süreli kullan mda bile yan t oran düflüktür.

36 160 Solunum Sistemi nfeksiyonlar Kriptokok menenjitinde standart tedavi amfoterisin B ve flusitozin kombinasyonudur. nvazif aspergillozta tek tedavi seçene idir. Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides infeksiyonlar nda kullan l r. Nötropenik hastalarda antibakteriyel tedaviden yan t al namayan olgularda yedinci günden sonra ampirik tedavi kombinasyonuna amfoterisin B eklenir. Yan etkiler En önemli yan etki nefrotoksisitedir. Tedavi alanlar n %80 inde nefrotoksisite görülür, ancak kal c böbrek hasar nadirdir. Bunun d fl nda üflüme, titreme, atefl, bafl a r s, bulant, anemi, hipotansiyon, bronkospazm, dispne gibi yan etkiler görülebilir. Konfüzyon, depresyon, konvülziyonlar, psikotik davran fllar, görme bozuklu u, iflitme kayb gibi nörotoksik yan etkiler bildirilmifltir. Tedavi s ras nda tromboflebit geliflebilir, santral venlerden verilmesi gereklidir. Lipozomal amfoterisin B nin yan etkileri daha azd r. Di er nefrotoksik ilaçlarla birlikte kullan lmas yan etkileri art r r. Flusitozin ile kombine edildi inde her iki ilac n toksik etkileri artar. Kombine tedavide flusitozinin serum düzeyleri izlenmelidir. FLUS TOZ N Flusitozin sitozinin florlu bir analo udur. Hücre içinde sitozin deaminaz etkisi ile 5-florourasile dönüflerek DNA sentezini inhibe eder. Etki spektrumu: Cryptococcus neoformans, Candida türlerinin büyük ço unlu u flusitozine duyarl d r. Aspergillus türlerinin duyarl l de iflkendir. Difazik mantarlara etkili de ildir. Tedavi s ras nda flusitozine kolayca direnç geliflir. Farmakoloji: Oral al nan ilaç tama yak n absorbe olur. Da l m hacmi oldukça genifltir. BOS a geçer. lac n %90 de iflmeden böbrekten at l r, böbrek yetmezli inde doz ayarlamas gerekir. Klinik kullan m: Direnç geliflimi nedeniyle tek bafl na kullan lmamal d r. Kriptokok menenjitlerinde amfoterisin B ile kombine kullan ld nda etkinlik tek bafl na amfoterisin B den üstündür. Yan etki: Böbrek fonksiyonlar tam olan hastalarda önemli bir yan etkisi yoktur. En ciddi yan etki uzun süre kullan mda ortaya ç kan kemik ili i süpresyonudur. Bulant, kusma, ifltahs zl k, ishal tedavi kesildikten sonra normale dönen transaminaz art fl görülebilir. AZOLLER Anaerob bakterilere etkili olan nitroimidazollere benzer yap da olan imidazol ve triazol türevleri sistemik mantar infeksiyonlar nda kullan l r. Mikonazol, it-

37 Antibiyotikler 161 rakonazol, ketokonazol ve flukonazol bu gruptand r. Ergosterol sentezini inhibe ederek antifungal etki gösterir. Tüm türevler Candida albicans a etkilidir. Ketokonazol Candida tropicalis e, flukonazol Candida crusei ye etkili de ildir. Aspergillus türlerine etkili tek türev itrakonazoldür. Flukonazol hem oral hem de intravenöz yoldan kullan l r. Oral preparat n biyoyararlan m iyidir, absorbsiyonu g dalardan ve mide asiditesinden etkilenmez. Dokulara ve vücut s v lar na yüksek konsantrasyonlarda geçer. drarla at l r, böbrek yetmezli inde doz ayarlamas gerekir. Oral, özofageal, vajinal kandidoz tedavisinde baflar yla kullan l r. drarda yüksek konsantrasyonlara ulaflmas nedeniyle üriner sistem infeksiyonlar nda çok etkilidir. Nötropenik hastalarda kandida infeksiyonu profilaksisinde kullan l r. Candida crusei ve Torulopsis glabrata flukonazole dirençlidir. Flukonazolün kullan m k s tlay c etkileri oldukça azd r. Gastrointestinel semptomlar, transaminaz yükselmesi düflük oranlarda görülebilir. Steroid sentezine etkisi yoktur. Fenitoin, varfarin, oral antidiyabetikler ve siklosporin metabolizmalar n yavafllatarak serum düzeylerini yükseltir. trakonazol per-oral kullan l r, gastrointestinal sistemden iyi emilir. Oldukça yüksek doku düzeyleri (plazma düzeyinin 2-5 kat ) oluflur. Tükürük, idrar, BOS a geçmez. Karaci erde metabolize edilir. A r karaci er yetmezli inde dikkatli kullan lmal d r. Aspergilloz tedavisinde amfoterisin B ye alternatif ilaçt r. Uzun süreli kullan mda minör yan etkiler geliflmektedir. Siklosporin düzeyini art rd bildirilmifltir. Rifampisin, fenitoin ve fenobarbital ile birlikte uyguland nda itrakonazolün plazma düzeyleri düfler. Ketokonazol oral yoldan kullan l r. Absorbsiyon hastadan hastaya büyük de ifliklikler göstermektedir. H-2 reseptör blokerleri, antasitler, g dalar absorbsiyonu etkiler. Eliminasyon karaci er yoluylad r. Pulmoner ve ekstrapulmoner blastomikoz tedavisinde kullan l r. Yüzeyel dermatofit ve maya infeksiyonlar nda baflar l d r. Bulant, kusma gibi yan etkiler s k görülür. Androjen sentezinin inhibisyonuna ba l jinekomasti, oligospermi görülebilir. Hepatotoksisite en önemli yan etkidir. Karaci er yetmezli inde kullan lmamal d r. Mikonazol sadece invazif Pseudoallecheria boydii infeksiyonunda sistemik kullan l r. XI- ANT V RAL LAÇLAR Virüsler kendi metabolik aktiviteleri olmayan zorunlu hücre içi paraziti mikroorganizmalard r. Konak hücre enzim sistemlerini kullanarak ço al rlar. Bu nedenle konak hücreye zarar vermeden antiviral etkinlik elde etmek güçtür. Klinik kullan ma girmifl çok say da antiviral ilaç yoktur (32).

38 162 Solunum Sistemi nfeksiyonlar Amantadin ve Rimantadin Virüsün zarf n n hücre membran yla füzyonunu engelleyerek hücre içine giriflini önler. Bu etki viral adherans proteinlerinin inhibisyonu ile olur. nfluenza A virüsü infeksiyonlar n n tedavisinde kullan l r. Bulaflmadan sonra erken dönemde kullan ld nda koruyucu etkisi vard r. Uyku bozuklu u, irritabilite, konsantrasyon güçlü ü, kulak ç nlamas yan etkileri vard r. Nükleozid analoglar Asiklovir guanozin analo udur. Herpesvirüsler ile infekte hücrelerde virüsün kodlad timidin kinaz enzimi arac l yla fosforile olarak aktif hale geçer. Bu nedenle infekte olmam fl hücrelere zarar vermez. Fosforile olmufl asiklovir, guanozin trifosfat n yerini alarak DNA polimeraz inhibe eder. Viral DNA polimeraz üzerine olan etki konak hücre enzimine karfl olandan 100 kat daha fazlad r. Virüs taraf ndan üretilen timidin kinaz miktar ilac n etkinli ini belirler. HSV-1 ve HSV-2 ye etki en fazlad r; di er herpes virüslerine karfl daha az aktiftir. CMV ye etkisizdir. Hem oral hem de intravenöz yoldan uygulan r. BOS a geçer. Herpes ensefaliti, herpes labialis ve genital herpeste kullan l r. Latent herpes infeksiyonunda eradikasyon sa lamaz. Gansiklovir, asiklovirden farkl olarak viral timidin kinaz olmadan da aktive olur. Bu nedenle CMV ye de etkilidir. Viral DNA polimeraza selektif afinite nedeniyle konak hücreye zarar minimumdur. CMV retiniti ve ensefalitinde kullan l r. Kemik ili ine toksik etki bildirilmifltir. Adenin arabinozid adenozin analo udur. Konak hücre enzimleri ile fosforile olur. Viral DNA polimeraza afinite daha fazla olmakla birlikte enfekte olmayan hücrelere de toksik etkilidir. Ribavirin, guanozin analo udur. DNA sentezi yan nda mrna sentezini de inhibe eder. Etki alan genifltir, direnç geliflme riski yoktur. nfluenza A ve B, RSV, k zam k infeksiyonlar nda kullan lmaktad r. Revers transkriptaz inhibitörleri (RT ) HIV infeksiyonu tedavisinde kullan lan antiviral ilaçlar n en önemli grubunu oluflturur. Revers transkriptaz enzimini inhibe ederek HIV RNA replikasyonunu önler. Nükleozid analo u RT : Azidotimidin (AZT), zidovudin (ZDV), didanozin (ddi), dideoksisitidin (ddc), sitavudin (c4t), lamivudin (3TC) ve zalsitabin bu grubun üyeleridir. Deoksinükleozid trifosfatlar n revers transkriptaza ba lanmas n kompetitif olarak inhibe eder. Hücre içine girdikten sonra fosforile olarak aktif hale geçer. Kemik ili i toksisitesi, periferik nöropati ve karaci er toksisitesi gibi yan etkileri vard r

39 Antibiyotikler 163 Nükleozid olmayan RT : Nevirapin, delavidin loviriddir. Revers transkriptaz n hidrofobik bölgesine ba lanarak etkisiz hale getirir. Nükleozid analo u RT leri ile çapraz direnç yoktur. HIV-1 e etkilidir. Karfl laflma sonras profilaksi ve maternal fetal geçiflin engellenmesi amac yla kullan l r. Deri döküntüleri, Steven-Johnson sendromu, konjünktivit, kas eklem a r lar, atefl gibi yan etkiler görülebilir. Proteaz inhibitörleri HIV e karfl etkili yeni bir antiviral ilaç grubudur. Sakinavir, ritonavir, indinavir ve nelfinavir bu gruptand r. Hücre içinde aktive olmalar gerekmez. Do rudan HIV proteaz enzimini inhibe eder. Kaynaklar 1. Akal n E ed, Klinik Uygulamada Antibiyotikler ve Di er Antimikrobiyal laçlar. 1. bask. Ankara: Günefl Kitabevleri; Andriole VT, ed. The Quinolones. 2nd ed. London: Academic Press; Benneth JE. Antifungal agents. In: Mandel GL, Bennett JE, Dolin R; eds. Principles end practice of infectious diseases 4 th ed. New York: Churchill Livingstone; 1995: Cunha BA, Gill MV. Cefepime. Med Clin North Am. 1995; 79: Cunha BA. The antibiotic treatment of community-acquired, atypical and nosocomial pneumonias. Med Clin North Am. 1995; 79: Cunha BA. Vancomycin. Med Clin North Am. 1995; 79: Drusano GL. Pharmacology of anti-infective agents. In: Mandel GL, Bennett JE, Dolin R; eds. Principles end practice of infectious diseases 4nd ed. New York: Churchill Livingstone; 1995: Falagas ME, Gorbach SL. Clindamycin and metronidazole. Med Clin North Am. 1995; 79: Fekety R. Vancomycin and teicoplanin. In: Mandel GL, Bennett JE, Dolin R; eds. Principles end practice of infectious diseases 4nd ed. New York: Churchill Livingstone; 1995: Giamarellou H. Empiric therapy for infections in the febrile, neutropenic, compromised host. Med Clin North Am. 1995; 79: Gilbert DN. Aminoglycosides. In: Mandel GL, Bennett JE, Dolin R; eds. Principles end practice of infectious diseases 4 th ed. New York: Churchill Livingstone; 1995: Gorbach SL, Mensa J, Gatell SM, eds. Pocket Book of Antimicrobial Therapy & Prevention. 7nd ed. Baltimore: Williams & Wilkins; Hayden FG. Antiviral agents. In: Mandel GL, Bennett JE, Dolin R; eds. Principles end practice of infectious diseases 4nd ed. New York: Churchill Livingstone; 1995: Johnson DH, Cunha BA. Aztreonam. Med Clin North Am. 1995; 79: Klein NC, Cunha BA. Tetracyclines. Med Clin North Am. 1995; 79: Klein NC, Cunha BA. Third generation cephalosporins. Med Clin North Am. 1995; 79: Lortholary O, Tod M, Cohen Y, Petitjean O. Aminoglycosides. Med Clin North Am. 1995; 79:

40 164 Solunum Sistemi nfeksiyonlar 18. Ma MY, Rho JP. Considerations in antimicrobial prescribing. Med Clin North Am. 1995; 79: Meyers BR. Antimicrobial Therapy Guide. 12nd ed. Pennsylvania: Antimicrobial Prescribing Inc, Moellering RC. Principles of anti-infective therapy. In: Mandel GL, Bennett JE, Dolin R; eds. Principles end practice of infectious diseases 4nd ed. New York: Churchill Livingstone; 1995: Nichols RL. Surgical antibiotic prophylaxis. Med Clin North Am. 1995; 79: Nicolau DP, Quintiliani R, Nightingale CH. Antibiotic kinetics and dynamics for the clinician. Med Clin North Am. 1995; 79: Norrby SR. Carbapenems. Med Clin North Am. 1995; 79: Sanford JPA, Gilbert DN, Moellering RC, Sende MA. Guide to antimicrobial chemotherapy. 28nd ed. Dallas: Antimicrobial Chemotherapy Inc; Schlossberg D. Azythromycin and clarithromycin. Med Clin North Am. 1995; 79: Sensakoviç JW, Smith LG. Beta-lactamase inhibitor combinations. Med Clin North Am. 1995; 79: Shea KW, Cunha BA. Teicoplanin. Med Clin North Am. 1995; 79: Standiford HC. Tetracyclines and Chloramphenicol. In: Mandel GL, Bennett JE, Dolin R; eds. Principles end practice of infectious diseases 4nd ed. New York: Churchill Livingstone; 1995: Suh B, Lorber B. Quinolones. Med Clin North Am. 1995; 79: Yalman A, ed. Antibiyotik Kullan m ve Antibiyotiklerin stenmeyen Etkileri. 1. bask. stanbul, Logos Yay nc l k, Yüce K. Antibiyotikler ve nfeksiyon Hastal klar nda Tedavi Prensipleri. zmir: Bilgehan Bas mevi: Zinner SH, Kenneth HM. Sulfonamides and trimethoprim. In: Mandel GL, Bennett JE, Dolin R; eds. Principles end practice of infectious diseases 4nd ed. New York: Churchill Livingstone; 1995: