Klinikte Antibiyotik Kullan m

Transkript

1 .Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Ak lc Antibiyotik Kullan m ve Eriflkinde Toplumdan Edinilmifl Enfeksiyonlar Sempozyum Dizisi No: 31 Kas m 2002; s Klinikte Antibiyotik Kullan m Prof. Dr. Fehmi Tabak Antimikrobiyal tedavi düşüncesi 19.yüzyılın sonlarına doğru doğmaya başlamıştır. Bazı kimyasal maddelerin enfeksiyon hastalıklarında kullanılabileceğini ilk olarak Paul Ehrlich ( ) sifiliz tedavisinde salvarsan ı kullanarak göstermiştir. Modern kemoterapi ise sülfonamidlerin kullanıma girdiği 1935 yılında başlamıştır yılında Fleming penisilini bularak antibiyotik çağını açmış ve penisilinin insanlarda kullanımı 1941 yılında başlamıştır. İzleyerek 1940 lı yıllarda streptomisin, tetrasiklin ve kloramfenikol kullanıma girmiştir. Bundan sonraki gelişmeler başdöndürücü bir hızla ilerleyerek bugüne gelinmiştir. Antibiyotiklerin hatalı ve yaygın olarak kullanımları beraberinde direnç sorununu da gündeme getirmiştir. Direnç sorununu aşmak için yeni geliştirilen ve kullanıma giren antibiyotikler ise büyük bir ekonomik yükü beraberlerinde getirmiştir. Bunları gözönüne aldığımızda bir enfeksiyon hastalığı karşısında akılcı antibiyotik seçimi kaçınılmaz olmaktadır. Bu bölümde antibiyotik kullanmadan önce yanıtlarını arayacağımız bazı sorularla Antibiyotik kullanım prensipleri anlatılacaktır. AKILCI ANT B YOT K SEÇ M Klinik Bulgular n Temelinde Antibiyotik Endikasyonu Var m? Yerel bakteri enfeksiyonları (pnömoni, üriner sistem enfeksiyonları, yara enfeksiyonları,...) ve acilen tedavi edilmesi gereken, tedavide gecikme olduğu takdirde mortalitesi yüksek olan enfeksiyonlarda (sepsis, febril nötropenik hastalar, infektif endokardit, bakteriyel menenjit, akut nekrotizan sellülit) antibiyotik tedavisi gereklidir. Olası bir bakteri enfeksiyonundan kuşkulanılan hastalarda ateş ve sistemik yakınmalara karşın fokal bulgu yoktur. Bakteri enfeksiyonlarını akla getiren ateş, titreme, yakınmaların hızlı başlaması, hassas lenfadenopatilerin varlığı, miyalji, farenjit, dizüri, öksürük, lökositoz gibi yakınma ve bulgular özgül 101

2 Fehmi Tabak olmayıp, bakteri dışı etkenlere ve enfeksiyon dışı hastalık tablolarına (kanser, kollajenozlar, ilaçlar,...) bağlı olarak ortaya çıkabilir. Yaşlı hastalarda ateş oluşmayabilir. Viral hastalıkların yakınma ve bulguları bakteri enfeksiyonlarına benzeyebilir. Erken evrelerde sola kaymanın ve nötrofil hakimiyetinin görüldüğü bir lökositoz gözlenebilir. Viral enfeksiyonlar gereksiz antibiyotik kullanımının ana nedenidir. Sıklıkla virüslere bağlı olarak oluşan üst solunum yolları enfeksiyonları ve gripte yaygın bir şekilde antibiyotikler kullanılmaktadır. Antibiyotik kullanımına karar verirken önemli bir etkende klinik tablonun aciliyetidir. Hafif hastalık tablolarında kesin tanı koyuluncaya kadar tedavi geciktirilebilir. Rastgele kullanılan bir antibiyotik klinik tabloyu karıştırabileceği gibi, kültürleri de baskılayabilir. Fakat fokal bulgusu olan, orta ve ciddi klinik tablolar karşısında, kültür sonuçlarının en erken saatte sonuçlanabileceği gözönüne alınarak bu gibi olgularda acil ampirik (öngörüsel, deneye dayalı) tedaviye başlanabilir. İzlemde kültür sonuçları alındıktan sonra klinik yanıta göre tedavi de değişiklikler yapılabilir. Tedavi Öncesi Uygun Klinik Örnekler Al n p, ncelemeleri ve Kültürleri Yap ld m? Bu amaçla yapılacak ilk işlem eksuda veya vücut sıvılarındaki etken bakterinin tanınmasında yardımcı olan Gram boyası dır. Özgül etyolojik tanıdan ziyade etkenin gram pozitif veya negatif, kok veya basil olup olmadığı hakkında hızlı bir şekilde bilgi vererek başlangıç antibiyotik seçiminde yol göstericidir. Gram boyasını izleyerek tedavi öncesi vücut sıvıları, eksuda ve kanın aerobik ve anaerobik kültürü yapılır. Tedavi sırasında elde edilen kültür-antibiyogram sonuçlarına göre başlangıç tedavilerinde gerekli değişiklikler yapılabilir. İzleme kültürlerinin her zaman başlangıç kültürlerinden daha az değerli olduğu bilinmelidir. Fokal enfeksiyonlarda sıklıkla karşılaştığımız etkenler ve Gram boyasındaki özellikleri Tablo 1 de görülmektedir. Enfeksiyona Yol Açmas Olas Mikroorganizmalar Nelerdir? Klinisyen antibiyotik tedavisine kültür sonuçlarını beklemeden başlamak zorunda kalabileceğinden fokal enfeksiyonlarda hangi bakterilerin etken olabileceğini bilmek zorundadır. Enfeksiyon hastalıklarına sistemik yaklaşımlarda sık görülen etkenler ve bu etkenler için öncelikli seçilecek veya seçenek antimikrobiyal tedaviler toplantının diğer bölümlerde ayrıntılı anlatılacaktır. 102

3 Klinikte Antibiyotik Kullan m Tablo 1. Fokal enfeksiyonlarda s k karfl lafl lan etkenler ve gram boyas ile boyanma özellikleri Enfeksiyon oda Menenjit Pnömoni Üriner sistem enfeksiyonlar Kar n içi enfeksiyonlar Pelvis içi enfeksiyonlar Septik artrit ve A.osteomyelit S k karfl lafl lan etkenler S.pneumoniae N.meningitidis H.influenzae Listeria sp. S.pneumoniae H.influenzae Enterik basiller S.aureus P.aeruginosa Legionella sp. E.coli, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas sp. S.saprophyticus, Enterococcus sp. Enterik basiller (en s k E.coli) Anaerobikler (en s k B.fragilis) Enterococcus sp. Anaerobik streptokoklar, Enterococcus sp. B.fragilis, E.coli Clostridium sp. S.aureus H.influenzae (< 6 yafl) Grup B streptokoklar (neonatal) Enterik basiller (immün yetersizli- i olanlar) Gram boyas GNK GNK-B GPB GNK-B GPB GNK-B K saltmalar: = Gram pozitif kok; = Gram negatif basil; GPB= Gram pozitif basil; GNK-B= Gram negatif kokobasil; GNK= Gram negatif kok Hastanın yaşı da olası mikroorganizma ve seçilecek antimikrobiyaller konusunda ilave bilgiler verebilir. Bunun en güzel örneği menenjitlerdir. Yenidoğan döneminde gram negatif enterik basiller ve B grubu streptokoklar, 2 yaşından sonra H.influenzae ve yetişkinlerde S.pneumoniae, N.meningitidis ve H.influenzae en sık görülen etkenler olarak karşımıza çıkabilmektedir. Yaş ayrıca antibiyotik seçimi ve dozajı da etkileyebilmektedir. 8 yaş altı çocuklarda diş üzerine olumsuz etkilerinden dolayı tetrasiklinin, yenidoğanlarda "Gri bebek sendromu" yapabileceği düşüncesiyle kloramfenikolün, kıkırdak ve kemik gelişimi üzerine olumsuz etkilerinden dolayı çocuk ve gelişme çağındakilerde kinolonların kullanılmayacağı unutulmamalıdır. 103

4 Fehmi Tabak Antibiyotik seçimini etkileyen diğer bir nokta da epidemiyolojik özelliklerdir. Enfeksiyonun toplumdan veya hastaneden edinilmiş olduğunu bilmek önemlidir. Hastaneden edinilmiş enfeksiyonlara yol açan etkenler farklı olabileceği gibi, bu etkenlerin direnç paternleri de toplumdan edinilmiş enfeksiyonlardan oldukça farklılıklar gösterip, çoğul antibiyotik dirençleri sözkonusu olabilir. Bu nedenden dolayı her hastane ve her servis kendi bakterilerini ve onların direnç paternlerini bilip antibiyotik seçimini ona göre yapmalıdır. Olas veya Bilinen Bir Etkeni Tedavi Etmek için Çok Say da Antibiyoti e Sahip Oldu umuzda Hangi Ajan Seçmeliyiz? Öncelikle kişinin antibiyotiklere allerjisi olup olmadığı sorgulanmalıdır. Enfekte olan alana kullanılacak antibiyotiğin penetre olması önemlidir. MSS enfeksiyonlarında aminoglikozidler, klindamisin, eritromisin, 1. ve bazı 2. kuşak sefalosporinler, amfoterisin-b ve ketokonazol ün BOS na iyi geçmediği bilinmelidir. Antibiyotik geçişinin kötü olduğu diğer iki yer prostat ve tıkalı safra yollarıdır. Enfeksiyon yerinin ph ı da antibiyotiğin etkinliğini etkiler. Alkali ortamda daha fazla etkili olan aminoglikozidlerin, balgam ve cerahatli ortamların asit ortamında etkinlikleri azalmaktadır. Kullanacağımız antibiyotiklerin potansiyel yan etkilerini ve kontrendike olduğu durumları da bilmek zorundayız. Kloramfenikol ün kemik iliğinde aplazi yapabileceğini, tetrasiklin in 8 yaş altı çocuk ve gebelerde diş üzerine olumsuz etkilerini ve kinolonların kıkırdak gelişimi üzerine olumsuz etkilerinden dolayı çocuk ve gebelerde kullanılamayacağını bilmek gerekir. Ciddi, yaşamı tehdit eden menenjit, sepsis, endokardit ve febril nötropenik hastalarda mutlaka bakterisit ajanlar kullanılmalıdır. Tablo 2 de bakterisit ve bakterostatik ajanlar görülmektedir. Antibiyotiklerin ve kullanım şeklinin getirdiği maliyette önemli bir sorundur. Her yeni çıkan antibiyotik diğerlerinden daha etkili olmasına karşın, es- Tablo 2. Bakterisid ve bakteriostatik ajanlar Bakterisidler Penisilinler Sefalosporinler Aminoglikozidler Vankomisin Aztreonam Karbapenemler Kinolonlar Metronidazol Bakteriostatikler Eritromisin Klindamisin Tetrasiklin Sülfonamidler Kloramfenikol 104

5 Klinikte Antibiyotik Kullan m kilerinden oldukça pahalıdır. IV uygulama, İM uygulamadan; İM uygulama da oral kullanımdan pahalıdır. Ciddi enfeksiyonlarda parenteral uygulama yapılması planlanıyorsa seçilecek ajanın oral şeklinin de olması önemdir. Hastanın genel durumu düzeldikten sonra oral şeklini kullanarak ardışık tedavi yapılabilir. Ampirik tedaviye başlanacaksa geniş spektrumlu; duyarlılık testleri biliniyorsa mümkün olan en dar spektrumlu ajan seçilmelidir. Birleflik Antibiyotik Tedavisine Gereksinim Var m? Birleşik antibiyotik tedavisi yaşamı tehdit eden enfeksiyonların (sepsis, endokardit, menenjit, febril nötropenik hasta) ampirik tedavisi, polimikrobiyal enfeksiyonların (karın içi enfeksiyonlar, jinekolojik enfeksiyonlar, aspirasyon pnömonisi, beyin apsesi) tedavisi, bakteri direncinin gelişimini önlemek (tüberküloz, Pseudomonas enfeksiyonları) ve sinerjizm sağlamak için kullanılır. Birleşik antibiyotik kullanımının en önemli nedeni sinerjizm sağlamak içindir. Sinerjizmde iki antimikrobiyal ajanın tek tek etkileri toplamı birlikte kullanıldıklarında ortaya çıkan etkiden daha azdır (1+1<2). Antimikrobiyallerin birlikte kullanıldıklarında görülen diğer durumlar additif etki (1+1=2) ve antagonistik etki (1+1>2)dir. Bugün kullanılmakta olan sinerjistik birleşimlerden bazıları şunlardır: Beta-laktam + Aminoglikozidler Sulfametaksazol + Trimetoprim Beta-laktam + Beta laktamaz inhibitörleri Sinerjizm elde etmek için birleşik antibiyotik tedavisine başvurulan enfeksiyon hastalıkları ise şunlardır: 1. Streptokok/Stafilokok endokarditi 2. Bruselloz 3. Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonları 4. Beta laktamaz yapan bakteri enfeksiyonları 5. P.carinii pnömonisi 6. Kriptokok menenjitinde toksisitenin azaltılması için (Amphoterisin B + Flusitozin) Birleşik antibiyotik tedavisinin olumsuz etkileri ise maliyet artışı, yan etkilerin görülme sıklığında artmış risk, antagonizma ve süperenfeksiyonlardır. Konak ile lgili Özel Düflünceler Var m? Genetik etmenler sorgulanmalıdır. Glukoz-6-fosfat-dehidrogenaz enzim eksikliği olanlarda sülfonamid ve nitrofurontain kullanımına bağlı olarak hemoliz gelişebileceği akılda tutulmalıdır. 105

6 Fehmi Tabak Gebe olan veya çocuklarını emziren annelerde antibiyotik gereksinimi olduğunda fetusa zarar vermeyecek bir seçim yapılmalıdır. Tablo 3 de antibiyotikler üç bölüme ayrılarak verilmiştir. Fetusta önemli bir zararın gösterilememiş olduğu ve bu nedenle de tedavi gerektiğinde ilk akla gelmesi gereken ilaçlar için güvenilir, fetus üzerinde zararlı etkileri mevcut veya teorik olarak tehlikeli olabileceği düşünülen ve kullanılması halinde zararların, sağlanacak yarar yanında ikinci planda kalacağı olgularda kullanılabilecek ilaçlar için dikkatli olun, fetusa kesin zararlı olan ve kullanılmaması gerekli ilaçlar için kullanmayın ifadeleri kullanılmıştır. Tablo 3. Gebelerde antimikrobiyal ilaçlar Güvenilir Penisilinler ve türevleri Beta-laktamaz inhibitörleri Sefalosporinler Aztreonam Eritromisin baz/steorat Azitromisin Metronidazole Vankomisin Amfoterisin B Didanozin Dikkatli olun mipenem/silastatin Gentamisin Klaritromisin Sülfonamidler Trimetoprim Flukonazol Flusitozin trakonazol Ketokonazol zoniasit Rifampin Asiklovir Amantadin Zidovudin Kullanmay n Amikasin Netilmisin Tobramisin Tetrasiklin Streptomisin Kinolonlar Linkomisin Klindamisin Kloramfenikol Griseofulvin Diğer önemli bir konak etmeni böbrek yetersizliğinin varlığıdır. Böbrek yetersizliği antibiyotik seçimini ve dozajı etkiler. Atılımı öncelikle böbrekten olan ilaçları kullananlarda böbreklerin işlevleri 2-4 günde bir serum kreatinin ölçümleri ile izlenmelidir. Böbreklerin işlevlerine göre ya antibiyotiğin 24 saatte verilen miktarı azaltılır veya doz aralığı açılır. Eğer GFR bilinmiyorsa aşağıda verilen formül ile kreatinin klirensi hesaplanabilir: Ağırlık(kg) X (140 - yaş) Erkek için: 72 X Serum kreatinin(mg/dl) Kadın için: Erkek için bulunan değer X

7 Klinikte Antibiyotik Kullan m Karaciğer yetersizliği tablosunda karaciğerden atılan ilaçların yarı ömrü uzayabilir. Bu yüzden öncelikle böbrekten atılan ajanlar seçilir. Tablo 4 de antibiyotiklerin başlıca atılma yolları görülmektedir. Karaciğer yoluyla atılan antibiyotikler böbrek yetersizliği olan hastalarda kullanılacağı zaman doz düzenlemesine gerek yoktur. En yi Verilme Yolu Hangisidir? Parenteral antibiyotikler yeterli kan seviyesini sağlamak için ciddi enfeksiyonlarda seçilmelidir. İV tedavi hipotansif, defektif hemostazlı ve trombositopenik hastalarda kullanılmalıdır. İM tedavi bazı sefalosporinler, prokain penisilin ve aminoglikozid uygulanacağı zaman seçilebilir. Oral tedavi ise farenjit, deri enfeksiyonları, üriner sistem enfeksiyonları, mikoplazma pnömonisinde uygulanabilir. Ayrıca parenteral tedaviyi izleyerek tedavi süresini tamamlamak için kullanılabilir. Tablo 4. Antibiyotiklerin at l m yollar Karaci er yoluyla at lan antibiyotikler Sefoperazon Kloramfenikol Klindamisin Doksisiklin Eritromisin Metronidazol Rifampin Sülfometaksazol Böbrek yoluyla at lan antibiyotikler Aminoglikozidler Sefalosporinler Penisilin ve türevleri Kinolonlar Aztreonam Karbapenemler Vankomisin Tetrasiklin Trimetoprim Uygun Doz Nedir? Yan etki ve süperenfeksiyon riskini azaltmak, ayrıca tedavi maliyetini en aza indirmek için etkili en düşük doz uygulanmalıdır. Yine son yıllarda antibiyotik tedavisinde üzerinde durulan bir kullanım şekli de tek doz/gün antibiyotik uygulamasıdır.yapılan çalışmalarda tek doz/gün verilen bir antibiyotikle hasta uyumu yaklaşık %80 iken, üç doz/gün verilen antibiyotikte bu oranın %38 e indiği gösterilmiştir. Tek doz/gün antibiyotik tedavisi hasta uyumunu artırdığı gibi, bu şekilde uygulama yan etkileri ve maliyeti de azaltmaktadır. Tek doz/gün şeklinde antibiyotik kullanımının klinikteki uygulamaları: 107

8 Fehmi Tabak 1. Aminoglikozid grubu antibiyotikler: Günlük hesaplanan dozun günde tek bir seferde verilmesi ile etkinin en az bölünmüş dozlar kadar olduğu ve yan etkilerin daha az görüldüğü bildirilmiştir. 2. Kinolonlar: Yarı ömrü uzun olanlar (T1/2:4-18 saat) bu amaçla kullanılabilirler (fleroksasin, sparfloksasin, lomefloksasin, ofloksasin, levofloksasin, moksifloksasin). 3. Beta laktam grubu antibiyotikler: Eliminasyon yarı ömrü uzun olup, serum konsantrasyonları MIC değerinin üzerinde kalanlar bu şekilde kullanılabilirler (seftriakson, sefiksim). 4. Makrolid grubu antibiyotikler: Azitromisin ve roksitromisin bu amaçla kullanılabilir. 5. Tetrasiklinler: Bu amaçla doksisiklin kullanılabilir. Kültür Sonuçlar Al nd ktan Sonra Bafllang ç Tedavisinde De ifliklik Gerekir mi? Kültür bilgilerinin yanı sıra hastanın tedaviye verdiği yanıt da önemlidir. İn vitro ve in vivo sonuçlar her zaman farklı olabilir. Kültür sonuçları alınınca ampirik olarak başlanan geniş spektrumlu ajanlar etkili en dar spektrumlu ajan ile değiştirilebilir. Gram negatif enfeksiyon ön tanısı ile bir aminoglikozide başlanmalı ve kültür sonuçları alınınca yan etki riski daha düşük olan ampisilin veya bir sefalosporine geçilmelidir. Uygun Tedavi Süresi Ne Kadard r? Hastalığa, konağın immün durumuna ve hastalığın toplum veya hastane kökenli olmasına göre değişir. Sık rastlanan enfeksiyon hastalıklarında en uygun tedavi süreleri Tablo 5 de verilmiştir. Bir enfeksiyon hastalığı ön tanısı olan veya kesin tanı koyulmuş olan bir durumda antibiyotik kullanmadan önce bu soruların yanıtını doğru bir şekilde verebildiğimiz ölçüde akılcı olmayan antibiyotik kullanımının en aza indirgeneceği açıktır. Son söz olarak bir enfeksiyon hastalığı karşısında uygun bir antibiyotik tedavisi sonucunda alınan klinik yanıt tatmin edici değilse şunlar düşünülmelidir: Klinik tanı yanlıştır. Hasta ya bir virüs enfeksiyonu için antibiyotik almaktadır veya tablo bir enfeksiyon hastalığına bağlı değildir. Nedeni bilinmeyen ateş lerin ülkemiz koşullarında en az yarısının enfeksiyon dışı nedenlerle oluştuğu (kollajenozlar, maligniteler,...) unutulmamalıdır. Hastanın cerrahi veya perkütan olarak drenaj gerektiren bir apsesi vardır. Kullanılmakta olan ilaç enfeksiyon alanına ulaşmamaktadır. 108

9 Klinikte Antibiyotik Kullan m Kullanılmakta olan doz ve uygulama yolu uygun değildir. Kullanılan antibiyotiğe dirençli veya tedavi sırasında direnç gelişmiş bir bakteri sözkonusudur. Tablo 5. S k görülen enfeksiyon hastal klar nda uygun tedavi süreleri Tan Meningokok menenjiti Pnömokok menenjiti H.influenzae ye ba l menenjit A grubu streptokok farenjiti Otitis media Bakterilere ba l sinüzit Pnömokok pnömonisi Gram negatif bakterilere ba l pnömoniler Mikoplazma pnömonisi Legionella pneumoniae pnömonisi Viridans streptokoklara ba l endokardit Stafilokoklara ba l endokardit Peritonit Septik artrit Osteomyelit Bruselloz Tifoid atefl Akci er tüberkülozu Akci er d fl tüberküloz Tedavi süresi (gün) Atefl düfltükten sonra 3 gün KAYNAKLAR 1. Akalın E. Tek doz/gün antibiyotik tedavisi. 7. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Kongresi Eylül 1994, Ürgüp, Program ve Kongre Tutanakları, s Gates RH. Infectious Disease Secrets. Hanley&Belfus, Inc. Philadelphia, Gilbert DN, Moellering RC, Sande MA. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy. 28th Edition, Reese RE, Betts RF (Eds). A Practical Approach to Infectious Diseases. 4th Edition, Little, Brown and Company, Boston, Rybak MJ and McGrath BJ. Combination antimicrobial therapy for bacterial infections. Drugs 1996; 52: Tabak F, Dumankar A. Gebelerde antibiyotik kullanımı. Sendrom 1993; 7: Weatherall DJ, Ledingham JGG, Warrell DA (Eds). Antimicrobial chemotherapy. Oxford Textbook of Medicine. Third edition. Volume I, Oxford University Press, Oxford,