ÇOCUKLUK ÇA I PNÖMOKOK NFEKS YONLARINDA KL N K VE TEDAV

Transkript

1 ANKEM Derg 2008;22(Ek 2): ÇOCUKLUK ÇA I PNÖMOKOK NFEKS YONLARINDA KL N K VE TEDAV Ayper SOMER stanbul T p Fakültesi, Pediatrik nfeksiyon Hastal klar ve Klinik mmünoloji Bilim Dal, STANBUL aypersomer@hotmail.com ÖZET Streptococcus pneumoniae özellikle 5 yafl alt çocuklarda s k görülen invazif ve mukozal hastal klar n en s k nedenidir. Özellikle 0-2 yafl grubunda görülen bu infeksiyonlar otitis media, sinüzit, pnömoni, bakteriyemi ve menenjit baflta olmak üzere birçok klinik tabloya neden olmaktad rlar. Pnömokok infeksiyonlar n n tedavisi de günümüzde artan direnç nedeni ile sorunlu olmaktad r. Bu yaz da çocuklarda pnömokok infeksiyonlar na ba l geliflen klinik tablolar ve tedavi yaklafl mlar tart - fl lmaktad r. Anahtar sözcükler: çocuk, klinik, pnömokok, Streptococcus pneumoniae, tedavi SUMMARY Clinic and Management of Childhood Pneumococcal Infections Streptococcus pneumoniae is a major cause of invasive and mucosal diseases mainly in children under 5 years old. Pneumococcus is a leading cause of acute otitis media, pneumonia, bacteremia and meningitis. Antibiotic resistant pneumococci complicate treatment decisions, cause treatment failures and increase the cost of medical care. In this article clinics of childhood pneumococcal infections and treatment are discussed. Keywords: child, clinic, pneumococcus, Streptococcus pneumoniae, treatment Streptococcus pneumoniae tüm yafl gruplar nda görülebilmekle birlikte özellikle küçük çocuklar, yafll lar ve kronik hastal olanlarda ciddi infeksiyonlara ve ölümlere yol açabilen bakteriyel bir patojendir. Pnömokok, çocuklarda otitis media, sinüzit, bakteriyemi, sepsis, pnömoni ve menenjitin en s k nedenidir (38). nvazif pnömokokal hastal k s kl ülkelere göre de iflmektedir, befl yafl ndan küçük çocuklarda, y lda /100,000 aras nda bildirilmektedir (11). Geliflmekte olan ülkelerde ise iki yafl ndan küçük çocuklardaki ölümlerin baflta gelen nedenidir. Bu ülkelerde 0-5 yafl aras çocuk ölümlerin % 9 undan; yani her y l meydana gelen 1.5 milyon çocuk ölümünden sorumludur (29). Pnömokok infeksiyonlar nda klinik Pnömokoklar, sadece insanlarda hastal k yaparlar ve sa l kl bireylerin nazofarenksinde yerleflerek buradan damlac k yoluyla di er insanlara bulafl rlar. Ço u kiflide üst solunum yolu mukozas nda hastal k oluflturmaks z n tafl - n rlar. Nazofarenkste pnömokok tafl y c l çocuklar n % nda, eriflkinlerin ise % 5-10 unda saptanmaktad r (11). Yüksek tafl y c l k oranlar iki yafl ndan küçüklerde, krefl veya yuvaya gidenlerde, kalabal k ortamlarda yaflayanlarda, uygunsuz antibiyotik kullananlarda ve ebeveyni sigara içenlerde daha yüksektir. Pnömokoklar n nazofarenkste yerleflimi ve tafl y c - l k infeksiyon geliflimi ile s k iliflkilidir (6). Nazofarenkste kolonize olan pnömokoklar, direkt yay l mla orta kulak, sinüsler, trakea, bronfllar ve akci erlerde infeksiyona neden olur. Ayr ca bakterinin kana kar flmas ile menenjit, bakteriyemi, sepsis gibi invazif infeksiyonlar; eklem, kemik ve yumuflak dokular gibi uzak bölgelerde infeksiyonlar geliflebilir. Pnömokoklara ait invazif infeksiyonlar, pnömoni ve otitis media kuzey yar m kürede Eylül-May s aylar aras nda görülürken özellikle Aral k-fiubat aylar aras nda pik yapar. Pnömokok tafl y - c l nda da mevsimlere göre farkl l k belirlenmifltir, yaz aylar nda en düflük düzeyde- 23.ANKEM ANT B YOT K VE KEMOTERAP KONGRES, ÇEfiME- ZM R, 28 MAYIS 01 HAZ RAN 2008

2 dir (1,6,26). Otitis media ve sinüzit: Çocuklarda en s k saptanan pnömokok infeksiyonu otitis media ve sinüzittir. Çocuklar n % 80 inden fazlas yaflamlar boyunca en az bir kez otit geçirmektedirler (23,32). Küçük çocuklarda östaki tüp anomalisi, anne sütünün erken kesilmesi, erken nazofarengeal kolonizasyon, patojen bakterilerin aktivitesini inhibe eden α-streptokok ile nazofarengeal kolonizasyonun düflük oranda olmas, orta kulak kavitesinde sekretuvar immünglobulinlerin düflük olmas gibi faktörler akut otitis media gelifliminde rol oynar (9). S.pneumoniae, etiyolojik ajan izole edilen akut otitis medial olgular n % 30-60' nda etken olarak saptanmaktad r (5,10). Serotiplerin çeflitlili i tekrarlayan ataklardan sorumludur. Serotip 6, 14, 19F ve 23F en s k kolonize olan ve infeksiyona neden olan organizmalard r. Çocuklarda pnömokokal sinüzit s kl bilinmemektedir. Ancak çocuklar n yaflamlar n n ilk y l nda y lda 6-8 kez, daha ileri yafllarda ise 3-4 kez üst solunum yolu infeksiyonu geçirdikleri ve bu infeksiyonlar n en az % 10 unda sinüzit geliflti i bilinmektedir (35). Bakteriyel sinüzitlerin % sinde etken pnömokoklard r (36). Allerji ve viral infeksiyonla meydana gelen mukoza konjesyonu zemin haz rlar. Sinüs aç kl - n n t kanmas ise bakterilerin ço almas için ortam oluflturur. Befl yafl ndan küçük çocuklarda s kl kla maksiler ve etmoid sinüsler etkilenir. Sinüzit bulgular, s kl kla viral infeksiyonun ard ndan geliflen pürülan burun ak nt s ve öksürük ile karakterizedir. Postnazal ak nt nedeniyle semptomlar geceleri art fl gösterir. Atefl yüksekli i, bafl a r s, periorbital ödem ve sinüslerde hassasiyet saptanmas tan y destekler. A zda kötü koku ve kusma görülebilir (18,20). Pnömokok pnömonisi: Pnömokokal pnömoni, her y l befl yafl ndan küçük bir milyon çocu un ölümüne neden olmaktad r (23). Pnömokoklar n üst havayolu veya nazofarenksten akci ere aspire edilmesi ile pnömoni geliflir. Genellikle bir veya daha çok lob tutulur. Bununla birlikte küçük çocuklarda tipik lober pnömoniye s kl kla rastlanmaz ve olay genellikle bronkopnömoni fleklindedir. Kal c hasar enderdir (1,6,26). Pnömokoklar, çocukluk ça bakteriyel pnömonilerinin % 90 dan fazlas ndan sorumludurlar. Hastaneye yat fl gerektiren toplum kaynakl pnömonilerde de en s k etken pnömokoklard r (7,12). Genellikle k fl ve erken ilkbaharda görülür. S kl kla sporadiktir. Pik insidans ilk iki yafltad r. Büyük çocuklarda ani bafllang çl üflüme ve titremeyi takiben atefl yüksekli i, öksürük, solunum s k nt s ve gö üs a r s ile karakterize klinik bulgular görülür. Etkilenen bölgede matite, bronfliyal solunum sesi al n r, plevral frotman duyulabilir. Rezolüsyon olunca yafl raller duyulur ve öksürük prodüktif hal al r. Ufak çocuklarda ise pnömoni öncesi burun t kan kl, huzursuzluk ve ifltahs zl kla karakterize hafif bir üst solunum yolu infeksiyonu bulgular vard r. Birkaç gün süren bu bulgulardan sonra yüksek atefl ve solunum s k nt s geliflir. Siyanoz, taflipne, kalp yetersizli i görülebilir (1,6,26). Kan kültür pozitifli i olgular n ancak % 10 unda saptan r (37). Bakteriyemik pnömokokal pnömonili olgularda klinik daha a r seyirlidir. Plevral efüzyon olgular n % 40 nda geliflebilir, ancak % 10 unda aspirasyon gerektirecek kadar yo un efüzyon görülürken, % 2 olguda ampiyem geliflir (25). Pnömatosel çok nadirdir. Akci er grafisinde s kl kla lober konsolidasyon görülür (34). Antibiyotik öncesi dönemde pnömoni mortalite oran bebeklerde % 20-50, büyük çocuklarda % 3-5 aras nda iken erken dönemde yeterli antibiyotik bafllanmas ile % 1'den afla inmifltir ve uzun süreli morbidite düflüktür (1,6). Bakteriyemi: Primer bakteriyemi infeksiyon oda olmaks z n kan kültüründe pozitifli- in saptanmas d r. Pnömokoklar gizli bakteriyemili olgular n % 90 nda etken patojendir (24). Gizli bakteriyemi, 3-36 ay aras ndaki ateflli çocuklar n % 4 ünde görülür. Klinik bulgu ve semptomlar de iflkendir. Pnömokokal bakteriyemi olgular nda, tan dan önceki 24 saatte atefl yüksekli i belirgindir. Atefl yüksekli ine paralel olarak gizli bakteriyemi oran da artmaktad r (4). Gizli pnömokok bakteriyemisi kendili inden iyileflebilece i gibi tedavi edilmedi inde % 10 hastada menenjit, pnömoni, sellülit, septik artrit ve fulminan sepsis geliflebilmektedir (24). Pnömokok bakteriyemisinde mortalite % olarak bildirilmektedir (7). Menenjit: Çocukluk ça nda pnömokok- 253

3 lar bakteriyel menenjitlerin % sinden sorumludur. Etkenin kana kar flarak meninkslere yay lmas ile geliflir (2,22). Menenjitin tipik belirtileri atefl, bafl a r s, ense sertli i, boyun a r s, bulant, kusma, fotofobi ve iritabilitedir. Küçük süt çocuklar nda iritabilite, pulsatil fontanel, somnolans, konvülsiyon, isteksiz beslenme ve orta derecede atefl ile seyredebilir (2). Fizik muayenede letarji, somnolans, döküntü, petefli, purpura, ense sertli i, Kernig, Brudzinski belirtileri ve hemodinamik bozukluklar olabilir. Tan da lomber ponksiyon ile al nan beyin-omurilik s v s nda etkenin üretilmesi önemlidir. Pnömokok menenjitinin prognozu di er bakteriyel menenjitlerden daha kötüdür (2,6). Mortalite % 6-20 olup baflar yla tedavi edilen olgularda bile % 46 oran nda iflitme kayb, konvülziyon, mental sorunlar, ö renme güçlü ü ve felçler geliflebilmektedir (2,6,27,28). Di er klinik lokalizasyonlar: Akut mastoidit, orta kulak infeksiyonuna ba l geliflen nadir ancak ciddi bir komplikasyondur. S.pneumoniae kültür pozitif mastoiditli olgular n % s nda etken patojendir (17). Olgularda atefl, kulak a r s yak nmalar vard r. Fizik muayenede kulak arkas nda flifllik, hassasiyet, k zar kl k ve kulak kepçesinde öne itilme saptan r. Nadir görülen bir tablo olan primer peritonit olgular n n % 38 inde etken S.pneumoniae dir (14). Nefrotik sendrom, orak hücreli anemi ve immün yetersizlik durumlar nda primer peritonit görülebilir. Primer pnömokokal peritonitli olgular n % 87 si k z çocuklar d r (30). Klinik bulgular yayg n kar n a r s, atefl yüksekli i, kusma ve ishaldir. S.pneumoniae ye ba l septik artrit nadir görülür ve olgular n % sinde etken oldu- u bildirilmektedir (16). Pnömokokal osteomiyelit, orak hücreli anemi, immün yetersizlik, aspleni, travma ve Scheuermann hastal varl nda görülmektedir. Prognoz altta yatan hastal k ya da sepsis olmad kça iyidir (19). Pnömokoklar nadir olarak endokardit ve perikardit de yapabilirler. S.pneumoniae endokarditinde aort ve mitral kapak tutulumu s k görülür. Atefl yüksekli i, üfürüm ve kalp yetersizli i bulgular görülebilir. Periferik emboliye ait bulgular olarak petefli, splinter hemoraji, Roth lekeleri ve splenomegali saptanabilir (31). S.pneumoniae antibiyotik öncesi dönemde, çocuklarda pürülan perikardite en s k neden olan patojendi. S kl kla pnömokokal pnömoni komplikasyonu olarak geliflir. Antibiyotiklerin kullan m ile pnömokokal perikardit oran % 51 den % 9 a gerilemifltir (13). Hastalarda atefl yüksekli- i, gö üs a r s semptomlar görülür. Fizik muayenede kalp seslerinin derinden gelmesi, perikardiyal frotman ve matitede art fl saptan r. Pnömokok infeksiyonlar n n tedavisi Pnömokok infeksiyonlar n n tedavisinde antibiyotikler kullan lmaktad r. S.pneumoniae ye penisilin G baflta olmak üzere birçok antimikrobiyal madde etkilidir. Ancak 1980 li y llardan beri tüm dünyada giderek artan oranda penisilin direnci saptanmaktad r. Penisiline dirençli pnömokoklar n di er antibiyotiklere de dirençli olmas konunun önemini daha da artt rmakta ve bu bakterilerle tedavide sorunlarla karfl lafl lmaktad r (2,6). Günümüzde Kuzey Amerika da steril beden s v lar ndan üretilen pnömokoklar n % 40 penisiline duyarl de ildir ve bunlar n yar ya yak n penisiline yüksek düzeyde dirençlidir (6). Ayr ca, penisiline dirençli pnömokoklar n yaklafl k yar s, genifllemifl spektrumlu sefalosporinlere de dirençlidir (38). Ülkemizde yap - lan çal flmalarda penisiline orta düzeyde direncin % 50 lere ulaflt, yüksek düzeyde direncin ise en fazla % 15 oldu u bildirilmifltir (8,15,39). Antibiyotik direnci, çocuklarda pnömokok hastal na en s k neden olan 6, 9, 14, 19 ve 23 numaral serogruplarda bildirilmifltir. ki yafl ndan küçüklerden ve akut orta kulak infeksiyonunda orta kulak s v s ndan üretilen pnömokoklarda direnç oran daha yüksektir (3). Penisiline orta ya da yüksek düzeyde dirençli ya da ço ul dirençli pnömokok infeksiyonu tedavisinde sorunlarla karfl lafl labilir. Bu nedenle, pnömokok infeksiyonu tedavisinde etkenin duyarl l k özelliklerinin yan s ra infeksiyonun lokalizasyonu da önemlidir. Pnömokok menenjitinde tedavi: Penisiline orta düzeyde dirençli sufllarla oluflan menenjit gibi yaflamsal önemde infeksiyonlar ve penisiline yüksek düzeyde dirençli sufllarla oluflan tüm infeksiyonlarda, tedavide penisilin yetersiz 254

4 kalacakt r. Bu olas l ktan ötürü, günümüzde, menenjit gibi yaflamsal önemde infeksiyonlarda, tedaviye bir üçüncü kuflak sefalosporinle, sefotaksim ya da seftriaksonla bafllanmas yayg n bir uygulamad r. Öte yandan, penisiline dirençli sufllarda üçüncü kuflak sefalosporinlere direnç olas d r; bu nedenle birçok merkez ve uzman taraf ndan, etkenin pnömokok olabilece i menenjit gibi infeksiyonlarda, antibiyotik duyarl saptanana dek tedaviye vankomisin eklenmesi önerilmektedir (2,3,21). A r ya da tedaviye yan ts z olgularda rifampin de eklenebilir. Meropenem ve kloramfenikol, pnömokok menenjitinde kullan labilecek di er ilaçlard r. Dekzametazon tedavisi: Pnömokok menenjitinde dekzametazon kullan m tart flmal - d r. Her hekimin bu ek tedavi konusunda olas yarar ve risk de erlendirmesine göre karar vermesi önerilir. Kullan m durumunda, dekzametazon antibiyoti in ilk dozuyla birlikte ya da hemen önce verilmelidir (2). Dekzametazon tedavisi, antibiyotik tedavisinin ilk 2 gününde, damar yolundan, 0.6 mg/kg/gün dozuyla, 6 saat arayla uygulan r (33). Menenjit d fl invazif pnömokok infeksiyonlar nda tedavi: Normal bir konakta, penisiline duyarl ya da orta düzeyde dirençli pnömokok sufllar n n neden oldu u menenjit d fl invazif hastal klar penisilinle tedavi edilebilir. Bu durumda olan ve yo un bak m izlemi gerektirmeyen çocuklarda (bakteriyemi, pnömoni ya da sepsis) intravenöz penisilin G tedavisi yeterlidir. Dirençli sufllarla geliflen invazif infeksiyonlarda ise etkenin duyarl ya da orta derecede duyarl olmas kofluluyla, sefotaksim, seftriakson ya da sefuroksim kullan labilir. Duyarl sufllar için, infeksiyonun yerine göre, klindamisin, eritromisin, kloramfenikol, sefalosporinler, trimetoprim-sulfametoksazol, özellikle penisiline allerjik hastalarda uygulanabilecek di er seçeneklerdir (2). Yo un bak m izlemi gerektiren, menenjit d fl pnömokok infeksiyonlar nda, etkenin penisilin ya da sefalosporin direnci olabilece i düflünülerek tedaviye glikopeptit eklenmesi gerekebilir. Tedavi, klinik yan t, di er antibiyotiklere duyarl l k, kan ve di er s v kültürlerine göre yeniden düzenlenebilir. Akut otitis media ve sinüzit tedavisi: Amoksisilin akut otitis media tedavisinde seçilecek ilk ilaçt r. Amoksisilin mg/kg/gün dozunda kullan l r. Ancak, iki yafl ndan küçüklerde, yuvaya giden çocuklarda, son ayda betalaktam antibiyotik kullan lm fl hastalarda penisiline dirençli pnömokok olas l nedeniyle, amoksisilinin yüksek dozda (80-90 mg/kg/gün) kullan m önerilir. Penisiline dirençli pnömokok s kl n n yüksek oldu u ülkelerde, amoksisilinle tedaviye do rudan yüksek dozda bafllanmas önerilmektedir. Tedavi süresi iki yafl ndan küçüklerde 10 gün, daha büyüklerde ve komplikasyonsuz olgularda 5 gündür. Beta-laktam allerjisi olan hastalarda makrolitler kullan labilir (2). Tedavinin 3-5. gününde baflar s zl k durumunda, penisiline dirençli pnömokoklar veya beta-laktamaz üreten Haemophilus influenzae ve Moraxella catarrhalis söz konusu olabilir. Bu durumda, yüksek doz amoksisilin-klavulanat (80-90 mg/kg/gün) veya sefuroksim aksetil, seftriakson kullan m uygun olacakt r. Ço ul dirençli pnömokok varl nda ise klindamisin ya da rifampin kullan m yararl olabilir. Akut sinüzit tedavisinde de otitis media etkenleri söz konusu oldu undan benzer tedavi yaklafl m uygundur (2). KAYNAKLAR 1. Abramson JS, Overturf GD: Streptococcus pneumoniae (Pneumococcus), Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB (eds): Nelson Textbook of Pediatrics, 17.bask kitab nda s , WB Saunders Co., Philadelphia (2004). 2. American Academy of Pediatrics: Pneumococcal infections, Pickering LK, Baker CJ, Long SS, McMillan JA (eds): 2006 Red Book: Report of the Committee on Infectious Diseases, 27.bask kitab nda s , American Academy of Pediatrics, Elk Grove Village, IL (2006). 3. American Academy of Pediatrics, Committee on Infectious Diseases: Therapy for children with invasive pneumococcal infections, Pediatrics 1997;99(2): Bass JW, Steele RW, Wittler RR et al: Antimicrobial treatment of occult bacteremia: A multicenter cooperative study, Pediatr Infect Dis J 1993;12(6):

5 5. Bluestone CD, Stephenson JS, Martin LM: Ten-years review of otitis media pathogens, Pediatr Infect Dis J 1992;11(Suppl 8):S Dagan R, Greenberg D, Jacobs MR: Pneumococcal infections, Feigin RD, Cherry JD, Demler GJ, Kaplan SL (eds): Textbook of Pediatric Infectious Disease, 5.bask kitab nda s , WB Saunders Co., Philadelphia (2004). 7. Eskola J, Takala AK, Kela E, Pekkanen E, Kalliokoski R, Leinonen M: Epidemiology of invasive pneumococcal infections in children in Finland, JAMA 1992;268(23): Eflel D, Sümerkan B, Kocagöz S: Epidemiology of penicillin resistance in Streptococcus pneumoniae isolates in Kayseri, Turkey, Clin Microbiol Infect 2001;7(10): Faden H, Duffy L, Wasielewski R, Wolf J, Krystofik D, Tung Y: Relationship between nasopharyngeal colonization and the development of otitis media in children, J Infect Dis 1997;175(6): Fedson DS: Pneumococcal vaccine, Plotkin SA, Mortimer EA Jr (eds): Vaccines kitab nda s , WB Saunders Co., Philadelphia (1988). 11. Fedson DS, Musher DM, Eskola J: Pneumococcal vaccine, Plotkin SA, Mortimer EA Jr (eds): Vaccines, 3.bask kitab nda s , WB Saunders Co., Philadelphia (1999). 12. Gendrel D, Raymond J, Moulin F et al: Etiology and response to antibiotic therapy of communityacquired pneumonia in French children, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997;16(5): Go C, Asnis DS, Saltzman H: Pneumococcal pericarditis since 1980, Clin Infect Dis 1998;27(5): Gorensek MJ, Lebel MH, Nelson JD: Peritonitis in children with nephrotic syndrome, Pediatrics 1988;81(6): Gür D, Özalp M, Sümerkan B et al: Prevalence of antimicrobial resistance in Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis and Streptococcus pyogenes: Results of a multicentre study in Turkey, Int J Antimicrob Agents 2002;19(3): Hadari I, Dagan R, Gedalia A, Jeanine N, Moses S: Pneumococcal osteomyelitis. An unusual cluster of cases, Clin Pediatr 1985;24(3): Hoppe JE, Köster S, Bootz F, Niethammer D: Acute mastoiditis-relevant once again, Infection 1994;22(3): Isaacson G: Sinusitis in childhood, Pediatr Clin North Am 1996;43(6): Ispahani P, Weston VC, Turner DP, Donald FE: Septic arthritis due to Streptococcus pneumoniae in Nottingham, United Kingdom, , Clin Infect Dis 1999;29(6): Kakish KS, Mahafza T, Batieha A, Ekteish F, Daoud A: Clinical sinusitis in children attending primary care centers, Pediatr Infect Dis J 2000;19(11): Kaplan SL: Management of pneumococcal meningitis, Pediatr Infect Dis J 2002;21(6): Kaplan SL, Mason EO Jr, Barson WJ et al: Threeyear multicenter surveillance of systemic pneumococcal infection in children, Pediatrics 1998;102(3 Pt 1): Klein JO: Epidemiology of otitis media, Pediatr Infect Dis J 1989;8(Suppl 1):S Lee GM, Harper MB: Risk of bacteremia for febrile young children in the post-haemophilus influenzae type b era, Arch Pediatr Adolesc Med 1998;152(7): Light RW, Girard WM, Jenkinson SG, George RB: Parapneumonic effusions, Am J Med 1980;69(4): Musher DM: Streptococcus pneumoniae, Mandell GL, Douglas RG, Bennet JE, Dolin R (eds): Principles and Practice of Infectious Diseases, 6.bask kitab nda s , Churchill Livingstone, Philadelphia (2004). 27. Oostenbrink R, Maas M, Moons KG, Moll HA: Sequelae after bacterial meningitis in childhood, Scand J Infect Dis 2002;34(5): Pelton SI, Yogev R: Improving the outcome of pneumococcal meningitis, Arch Dis Child 2005;90(4): Peter G, Klein JO: Pneumococcal vaccine, Pediatr Rev 1996;17(10): Sen S, Lalitha MK, Fenn AS, Mammen KE: Primary peritonitis in children, Ann Trop Pediatr 1983;3(2): Siegel M, Timpone J: Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae endocarditis: A case report and review, Clin Infect Dis 2001;32(6): Teele DW, Klein JO, Rosner B: Epidemiology of otitis media during the first seven years of life in children in greater Boston: A prospective, cohort study, J Infect Dis 1989;160(1): Tunkel AR, Hartman BJ, Kaplan SL et al: Practice guidelines for the management of bacterial meningitis, Clin Infect Dis 2004;39(9): Vuori-Holopainen E, Peltola H: Reappraisal of lung tap: Review of an old method for better etiologic diagnosis of childhood pneumonia, Clin Infect Dis 2001;32(5): Wald ER: Diagnosis and management of sinusitis in children, Semin Pediatr Infect Dis 1998;9:

6 36. Wald ER, Milmoe GJ, Bowen A, Ledesma-Medina J, Salamon N, Bluestone CD: Acute maxillary sinusitis in children, N Engl J Med 1981;304(13): Waterer GW, Jennings SG, Wunderink RG: The impact of blood cultures on antibiotic therapy in pneumococcal pneumonia, Chest 1999;116(5): WHO: Pneumococcal vaccines: World Health Organization position paper, Canada Communicable Disease Report 1999;25: Yalç n I, Gürler N, Alhan E et al: Serotype distribution and antibiotic susceptibility of invasive Streptococcus pneumoniae diseases isolates from children in Turkey, , Eur J Pediatr 2006;165(9):