5-7 t 1/2 gerektirir. C ss ortalama. Yarı Ömür. Toksik. Terapötik. Sub-terapötik. Doz

Transkript

1 TERAPÖTİK İ İLAÇ DÜZEYLERİ Dr.MURAT ÖKTEM Düzen Laboratuvarlar Grubu

2 Kurallar Her insan birbirinden farklıdır Çocuklar farklıdır Hamileler farklıdır İlaç düzeyleri hastanın klinik durumu ile birlikte değerlendirilmelidir Özellikle böbrek ve karaciğer fonksiyonları çok önemlidir

3 Farmakokinetik İlaç Etkileşimleri Vücut ilaca ne yapar? İlaç düzeyleri Emilim Dağılım Metabolizma Atılım Doz ve doz aralığının ayarlanması, ilaç etkileşimleri ve doz aşımı ile mücadelede kullanılır Farmakodinamik İlaç vücuda ne yapar? Klinik cevap

4 Farmakokinetik Terapötik sınır Bioavailibility Bireyler arası varyasyon

5 40 Steady state (C ss ) 5-7 t 1/2 gerektirir Toksik İlaç Düzeyi C ss ortalama Terapötik Sub-terapötik Yarı Ömür Doz

6 Steady state (C ss ) 5-7 t 1/2 gerektirir Örnek: Valproik asit t 1/2 10 saat Klonazepam t 1/2 40 saat 5 x 10 = 50 saat 5 x 40 = 200 saat İlaç Düzeyi C ss ortalama Terapötik Yarı Ömür Doz Doz değiştirildiğinde yeni sabit düzey için tekrar 5-7 yarı ömür gerekir

7 Steady state (C ss ) 5-7 t 1/2 gerektirir Örnek: Asetaminofen t 1/2 1-3 saat 5 x 2 = 10 saat 30 İlaç Düzeyi C ss ortalama Terapötik Yarı Ömür Doz Bazı ilaçlar için tek ve çok kullanıma göre yarı ömür değişebilir

8 İlaç Düzeyi İçin Önemli Aşamalar Emilim Dağılım Metabolizma Atılım

9 İlacın Çözünebilirliği Formülü (katı, enterik-kaplı, sıvı, vb.) Doz ve doz aralığı ğ (λ) Kimyasal özellikler (ph, stabilite,,reaktivit tivite, vb.) Kullanım yolu (yüzey alanı, permeabilite, ilk geçiş metabolizması, ph, vb.) intravenöz, oral, intramusküler, subkutan, utan, sublingual, transdermal, inhalasyon, topikal, vb.

10 Emilimi Etkileyen Faktörler Çözülme oranı Hasta: Hastalık, mide boşalma ş zamanı,,p ph İlaç özellikleri: Polarite, moleküler ağırlık, konsantrasyon onsantrasyon, vb. İyonizasyon Protein bağlanma Sadece serbest, iyonize olmayan ilaçlar membranları geçebilir.

11 Protein Bağlanma x Asidik ilaçlar albumine bağlanır Bazik ilaçlar α1-asit glikoprotein ve lipoproteinlere bağlanır x x x x x x x x x x Serbest ilaç düzeyi, proteine bağlanma oranı %90 ın üzerinde olduğunda ğ ölçülür

12 Dağılım (bioavailability) Asidik ilaçlar albumine bağlanır Plazmaya geçen ilaç miktarını gösterir İlaca göre değişir Polar ilaçlar = suda çözünür Dolaşım Böbrekler Nonpolar ilaçlar = yağda çözünür SSS, yağ Karaciğer, safra Kompartman Dakikalar: Plazma ve kanlanması iyi olan organlar (kalp, karaciğer, böbrek, beyin vb.) Saatler: Kas, deri Günler: Yağğ iv uygulamalar sonrasında plazma için dağılım %100 dür

13 Metabolizma Faz I reaksiyonlar: Oksidasyon, redüksiyon, hidroliz Sitokrom p450 Monoamin oksidaz Alkol dehidrogenaz Dopamin beta-hidrolaz Faz II reaksiyonlar: Glukronid, glutatyon, sülfat, Faz II reaksiyonlar: Glukronid, glutatyon, sülfat, asetat vb. konjugasyonlar

14 Atılım Yol -Böbrekler, karaciğer, ğ safra, gastrointestinal yol, akciğer, deri Hasta -Yaş, klinik durum, diğer ğ ilaçlar, ph ve protein İlaç - Ana ilaç ve metabolitler, proteine bağlanma, polarite, iyonizasyon, kinetikler, konsantrasyon

15 Atılım İlaçların çoğu metabolitlerine dönüştürülerek atılır Bu metabolitlerin bir kısmı aktif, bir kısmı değildir Metabolizma genelde karaciğerde gerçekleşir En önemlisi sitokrom P450 sistemi Genetik polimorfizm önemli Karaciğer yetmezliği Bazı ilaçlar ise bu sistemi aktive eder Ör. Fenobarbital bit

16 First-order kinetik Atılım sabit Kons santrasyon n c ½ c t 1 t 2 Zaman

17 Diğer Kineti inetik Model odeller ler Zero-orderorder Atılım oranı konsantrasyona bağımlı değildir ve sabitleşir Ör: Etanol, fenitoin,,salisilatlar silatlar Sınırlı kapasite Belirli bir dozdan d sonra atılım tl kinetiği first- order dan, zero-order a order a kayar Tüm ilaçlar doz aşımı ile bu şekilde atılım kinetiğine kayabilir

18 Kinetik Model odeller ler Sınırlı kapasite Zero-order First-order Doz

19 TDM ve Toksikoloji TDM = Therapeutic Drug Monitoring İdeal dozun bulunabilmesi için seri ölçüm yapılması Kan (plazma, serum, tam kan) Düzeyi ölçülecek ilaç bilinmekte Toksikoloji = İlaç zehirlenmesinin test edilmesi Zehirlenme veya ölüm nedeninin bulunması Herhangi bir örnek; genellikle idrar veya kan Düzeyi ölçülecek ilaç bilinmemekte Tüm terapötik ilaçların toksik olabileceği unutulmamalı

20 TDM İlaç düzeylerinin ölçümü, etkin dozun bulunması ve doz aşımının tespiti açısından önemlidir Kandaki ilaç düzeyi farmakokinetik etkileşimler ve farmakodinamik etkileşimler arasında her zaman bir ilişki vardır Terapötik aralık Toksik sınır Özellikle terapötik aralığı dar olan veya bu aralık ile toksisite sınırı yakın olan ilaçlar için TDM çok önemlidir

21 Terapötik sınır = Optimal konsantrasyon aralığı ğ = Yan etki olmaksızın istenilen klinik cevabın alınabildiği doz aralığı İlaç kullanımında istenilen etkinin elde edilememesinin en büyük nedeni Doz ve doz aralığına uyumsuzluktur

22 TDM Hasta farmakokinetiklerinde etkileşim olması İlaç etkileşimleri i l i Besinler Çocuk, çok yaşlı, hamile Klinik durum Uyumun takip edilmesi i

23 Ne zaman İlaç, ilaç alım yolu, klinik durum ve hastaya göre değişir Genel kurallar Kan Pre-doz İdame (Bazı ilaçlar için ise pik düzey önemlidir. Ör. Aminoglikozidler) Doz değişimleri Toksisite semptomları Terapötik başarısızlık ş

24 Hangi İlaçlar? NACB Tavsiyeleri Analjezikler Antiaritmikleritmikler Antibiyotikler Antiepileptikler il tikler Bronkodilatörler Kardiyak glikozidler İmmünosupresanlar Lityum Trisiklik antidepresanlar esa a

25 Metabolitlerin Ölçülmesine Gerek Var mı? Eğer metabolitler farmakolojik olarak aktif ise gerek var. Primidon ve fenobarbital Karbamazepin ve 10,11-karbamazepin epoksit Amitriptilin i tili ve nortriptilin ti tili ilin Prokainamid ve NAPA Bazen total konsantrasyon önemlidir İmmünoassay yöntemlerde aktif veya inaktif metabolitlerin çapraz reaksiyona girerek yanlış yüksek k sonuçlara neden olabileceği her zaman göz önünde bulundurulmalıdır

26 Dikkat Edilmesi Gereken Noktalar (Tietz Textbook, 2007) Seçilen ölçüm metotları doğru sonuç vermeli (metabolitler, serbest fraksiyon, interferans vb. noktalara dikkat dkk edilmeli) dl l) ve tekrarlanabilirliği bl lğ yüksek olmalıdır Ölçümü yapılan ilaç düzeyleri için internal ve eksternal kontrol programları bulunmalıdır Çalışma programlanırken örnek tipi, örnek miktarı ve sonuç verme süresi göz önünde bulundurulmalıdır İlaç düzeyi ölçümleri, terapötik ve toksik konsantrasyonlar ve acil durumlarda yapılması gerekenler hakkında tüm laboratuvar personeli bilgilendirilmelidir

27 Dikkat Edilmesi Gereken Noktalar (Tietz Textbook, 2007) Numune alım zamanına dikkat edilmelidir Örneğin alınma zamanı, alınan son dozun zamanı ve miktarı bilinmelidir Raporlamaya özellikle dikkat edilmelidir Ölçümü yapılan ilaç Kullanılan doz ve zamanı Kullanılan l diğer ilaçlar l Sonucun değerlendirilmesi için gerekli olabilecek diğer bilgiler

28 Lamotrigine Düzeyi için Verilen Rapor Örneği Lamotrigine analizi, bu ilaç düzeyinin ölçümü için referans bir yöntem olan HPLC yöntemi ile yapılmıştır. Ancak bazı antiepileptiklerin ve bunların metabolitlerinin lamotrigine düzeylerinde değişikliğe yol açtığı bilinmektedir. Fenobarbital, fenitoin ve karbamazepin serum lamotrigine düzeyinde düşmeye ş neden olurken, valproik asit serum lamotrigine düzeyini arttırır. Lamotrigine ve valproik asidi kombine kullanan hastalarda, serum lamotrigine düzeyi için referans aralığın 0,6-24,0 μg/ml olduğu bilinmektedir. Değerlendirme ğ yapılırken bu durum göz önünde bulundurulmalıdır.

29 Levetiracetam Düzeyi için Verilen Rapor Örneği Levetiracetam için terapotik sınır tam olarak belirlenmemiştir. ş Nöbet kontrolü için tavsiye edilen terapotik aralık µg/ml'dir dir. Levetiracetam düzeyinin renal fonksiyonlardan etkileneceği göz önünde bulundurulmalıdır.

30 Topiramat Düzeyi için Verilen Rapor Örneği Çoklu ilaç tedavisinde Topiramat düzeyi için hedef değerin ğ 5-20 µg/ml olduğu ğ bildirilmektedir. Bununla beraber, ilaç düzeyi değerlendirilirken kullanılan diğer ilaçlar, yaş ve hastanın böbrek fonksiyonları göz önünde bulundurulmalıdır.

31 Diğer Tavsiyeler İlaç analizi i yapılacak örnek seperatör jelli tüpe alınmamalıdır Ölçüm sonrası ilaç düzeyi tespit edilemeyecek derecede düşükse çalışma primer tüpten tekrarlanmalı ve hasta veya doktoru ile temasa geçilmelidir

32 TDM Sonuçlarının Beklenenden Düşük veya Yüksek Çıkması YÜKSEK Ölçüm yapılan metodun spesifitesi düşük (Metabolitler ile çapraz reaksiyon, ilaç etkileşimleri vb.) Kan alımı zamanı Hasta farmakokinetikleri veya hikayesinde değişim Kullanılan ilaç formülünde değişim DÜŞÜK Ölçüm yapılan metodun spesifitesi beklenenden fazla Jelli tüp kullanımı Kan alım zamanı Hasta farmakokinetikleri veya hikayesinde değişim Kullanılan ilaç formülünde değişim

33 Sonuçların Değerlendirilmesiğ Referans aralık İlacın etkinliği ve klinik durum Numune alınma zamanı Hastaya özel hedeflenen düzey İstenilen etki elde edilemiyor veya toksisite bulguları görülüyorsa doz nasıl değiştirilecek? ğ ş

34 Neler Yapabiliriz? Digoksin toksisitesi için potasyum düzeyi ölçülebilir Metotreksat için örnek alma zamanı ve laboratuvara bildirilmesi çok önemlidir Fenobarbitalin yarı ömrü çok uzundur. Bu nedenle yeni idame dozun etkisinin görülmesi haftalar sürebilir. Primidonun iki aktif metabolitinden biri fenobarbitaldir. Bu nedenle fenobarbitalin bit eş zamanlı ölçümü ü tavsiye edilir. Maliasinin (Barbexaclone) aktif metaboliti fenobarbitaldir. Bu nedenle bu ilaç dozunun takibi fenobarbital düzeyi ile yapılır. İmmünosupresiflerin düzeyi değerlendirilirken, nakil yapılan organ, kullanılan diğer immünosupresifler ve steroid düzeyi önemlidir

35 Antiepileptik İlaç Düzeyleri Amaç Etkiyi elde etmek Toksisiteyi önlemek Sorunlar Birden fazla ilaç kullanımı gerekebilir İlaçların benzer yan etkileri olabilir Yan etkileri altta yatan hastalığın semptomlarından ayırdetmek zor olabilir Non-linear PK Doz ve kan düzeylerinde büyük bireysel farklılıklar

36 Antiepileptik İlaçlar Bromide Fenobarbital Fenitoin Primidon Etosüksimid Karbamazepin Valproik asit Klonazepam Klobazam Vigabatrin Lamotrigine Gabapentin Felbamat Topiramat Tiagabin Levetirasetam Oxcarbazepin Zonisamid

37 Metotlar tl İmmünoassay: Otomatize, kolay bulunabilir, kit olan ilaç sayısı az HPLC LC-MS/MS

38 İlaç Düzeyi Ölçümünde ü LC-MS/MS LC-MS/MS ilaç düzeyi ölçümü için referans yöntemdir Kütle ölçümü yapıldığı için interferans riski çok düşüktür Özellikle immünosupresiflerin ölçümünde tercih edilir

39 LC-MS/MS ile Tacrolimus Düzeyi Ölçümü Ağustos 2007 Sensitivite ve tekrarlanabilirlik çok iyi Tacrolimusun 11 adet metaboliti vardır Bunlardan hiçbiri aktif değildir Bununla birlikte bu metabolitlerden bazıları immünoassay yöntemlerde yanlış yüksek sonuçlar elde edilmesine neden olur LC-MS/MS ile sadece ana ilaç düzeyi ölçülür Klasik immünoassay yöntemlerle yapılan ölçümlerde, LC-MS/MS ile yapılan ölçümlere oranla ortalama %10-30 (%-110 ile 200 arasında değişmekle birlikte) daha yüksek sonuçlar elde edilmektedir Takipli hastalarda astaa sonuçlar uça değerlendirilirken e d e öçü ölçüm yapılan yöntem dikkate alınmalıdır

40 Tacrolimus Yüz zde Değişim

41 LC-MS/MS ile Tacrolimus Düzeyi İçin Verilen Rapor Örneği Terapötik aralık idame doz için geçerlidir. Kullanılan doz, yapılan organ nakli, kullanılan diğer antisupresan ilaçlar, diğer ilaç etkileşimleri vb. faktörler ilaç düzeyinde değişime neden olabilir. Tacrolimus düzeyi LC-MS/MS yöntemi ile de ölçülerek ayrıca verilmiştir. LC-MS/MS yöntemi ile sadece ana ilaç düzeyi ölçülürken, immunoassay yöntemlerde metabolitler de çapraz reaksiyona girerek ölçülmektedir. Bu nedenle klasik immunoassay yöntemlerle yapılan ölçümlerde, LC-MS/MS ile yapılan ölçümlere oranla ortalama %10-30 (% ) arasında) daha yüksek sonuçlar elde edilmektedir (Brown ark. Clin Chem 51: , 592, 2005). Takipli hastalarda sonuç değerlendirilirken bu durum göz önünde bulundurulmalıdır.