GÖĞÜS HASTALIKLARI HASTANESİ ÇALIŞANLARINDA TÜBERKÜLOZ ENFEKSİYON RİSKİNİN TÜBERKÜLİN DERİ TESTİ İLE DEĞERLENDİRİLMESİ (Uzmanlık Tezi)

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI YEDİKULE GÖĞÜS HASTALIKLARI ve GÖĞÜS CERRAHİSİ EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ 8.KLİNİK Doç.Dr.ESİN TUNCAY GÖĞÜS HASTALIKLARI HASTANESİ ÇALIŞANLARINDA TÜBERKÜLOZ ENFEKSİYON RİSKİNİN TÜBERKÜLİN DERİ TESTİ İLE DEĞERLENDİRİLMESİ (Uzmanlık Tezi) Dr.Melike İnanır Demir İstanbul

2 KISALTMALAR DSÖ: Dünya Sağlık Örgütü. CDC : Centers for Disease Control and Prevention ATS: American Thoracic Society TDT: Tüberkülin deri testi MHC: Majör histokompatibilite antijeni YGHH: Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi ŞEAH: Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi TB: Tüberküloz ARB: Aside dirençli bakteri IFN: İnterferon TNF: Tümör nekroz faktör IL: İnterlökin RİF: Rifampisin INH: İzoniazid 2

3 İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ 2 GENEL BİLGİLER 4 I. TÜBERKÜLOZ VE TANI A. Mikrobiyoloji B. Mikrobiyolojik tanı Yöntemleri II. TÜBERKÜLOZ VE EPİDEMİYOLOJİ A.Epidemiyoloji B.Tüberkülin Deri Testi III. TÜBERKÜLOZ VE KORUNMA YOLLARI A.Tüberküloz ve Bulaşıcılık B.BCG Aşısı C.Sağlık Çalışanlarında Tüberküloz Enfeksiyon Riski D.Tüberkülozda korunma Yolları MATERYAL VE METOD 36 BULGULAR 38 TARTIŞMA.47 ÖZET VE SONUÇLAR..62 KAYNAKLAR 63 GİRİŞ VE AMAÇ 3

4 Tüberküloz dünyada ve ülkemizde önemli bir sağlık problemi olmaya devam eden, bilinen en eski hastalıklardan biridir lerde kemoterapinin tedaviye girişiyle tüberküloz hastalığının eradikasyonu yolunda ümitler yeşerirken, 1985 den itibaren tüberküloz insidansının artmaya başladığı görülmüştür. Tüberkülozun tüm dünya ülkelerinde, özellikle de gelişmekte olan ülkelerde ciddi olarak ihmal edilmesi, 1980 lerde ortaya çıkan HIV epidemisi ve çok ilaca direnç sorunu, tüberküloz salgınının günümüzde ileri derecede artmasına yol açmıştır yılında Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ), dünyanın birçok bölgesinde tüberkülozun kontrol altında olduğunu ve önemli derecede ihmal edildiğini ortaya koyarak tüberkülozun kontrolü konusunda acil durum ilan etmiştir (1,2). Bugün en önemli tüberküloz ilaçları olan rifampisin ve isoniazide karşı direnç önemli sayılara ulaşmıştır. Çok ilaca dirençli tüberküloz vakalarında; tedavi uzunluğu, tedavi maliyetinin yüksekliği yanında artan tedavi başarısızlığı nedeniyle tüberküloza bağlı ölümler hızla artmaktadır. Sağlık çalışanları arasında çok ilaca dirençli tüberküloz salgınları bildirilmekte ve mortalite % oranında görülmektedir (3). Sağlık çalışanlarının sağlıklarını, yaptıkları iş nedeniyle tehdit eden, fiziksel, kimyasal, mikrobiyolojik, psikolojik risk faktörleri vardır. Bu risk faktörlerinden birisi de tüberküloz enfeksiyonudur (4). Hastane kökenli tüberküloz olguları son 5 yılda dünyada dikkat çekmeye başlamıştır. Bu durum yurtdışında yapılan çalışmalarda HIV enfeksiyonunun artışı ve çok ilaca dirençli tüberküloz suşlarının artışı ile açıklanmaktadır (5). Tüberkülin deri testi (TDT) Mycobacterium Tuberculosis ile enfekte kişilerin belirlenmesinde standart metoddur. İlk kez 1928 de hemşirelerin tüberkülin deri testi konversiyonu ve tüberküloz hastalığı için risk altında oldukları gösterilmiştir. Okula başlarken TDT negatif olan 220 hemşire mezun olurken % 95 konversiyon oluşmuş ve % 22 sinde tüberküloz gelişmiştir (6). 4

5 Bazı çalışmalarda hastane kökenli tüberküloz riskinin normal popülasyona göre 2-50 kez daha yüksek olduğu bildirilmektedir (7). CDC (Centers For Disease Control and Prevention) nin raporunda bu risk 3,2 kat olarak belirtilmektedir (8). Meslek grupları çalıştıkları kliniklere göre değerlendirildiğinde göğüs hastalıkları kliniklerinde çalışan doktor, hemşire ve yardımcı personelin diğer kliniklerde çalışan meslektaşlarına göre 6-7 kez daha fazla risk altında oldukları bulunmuştur (9). Bu da tüberkülozlu hasta ile uğraşan sağlık çalışanlarının karşılaştıkları riskin bir göstergesidir. Literatürde sağlık çalışanlarının hastane kökenli tüberkülozdan korunmak için kontrol programlarının uygulanması gerektiği belirtilmekte ve işe girişten itibaren TDT ile çalışanların izlenmesi gerekliliği vurgulanmaktadır (10). Bizim çalışmamızda, biri göğüs hastalıkları kliniği olan, diğeri göğüs hastalıkları kliniği olmayan iki farklı devlet hastanesinde çalışan doktor, hemşire ve yardımcı personele en az bir yıl ara ile TDT yapılarak konversiyon oranları değerlendirildi. Böylece her iki hastanedeki tüberküloz enfeksiyon riskini karşılılaştırmayı amaçladık. GENEL BİLGİLER 5

6 I. TÜBERKÜLOZ VE TANI Tüberkülozun tarihçesi Tüberküloz (TB), çoğunlukla Mycobacterium Tuberculosis (%98) olmak üzere, Mycobacterium Africanum ve Mycobacterium Bovis tarafından oluşturulan, çok değişik klinik görünümlere sahip kronik nekrotizan bir enfeksiyon hastalığıdır (11,12). Tüm organlarda görülebilen tüberküloz hastalığında, en sık tutulan organ akciğerlerdir (%85). Etkeni, patogenezi ve tedavi yolları çok iyi bilinmesine rağmen hastalık çok sayıda genç erişkinde yol açtığı ölümlerle dünyada önemini sürdürmektedir (13). Tüberküloz neredeyse insanlık tarihi kadar eski bir hastalıktır. Geçen binlerce yıllık süre içinde insidansında artış ve azalmalarla seyretmiş ve halk sağlığı açısından kalıcı bir tehdit olma özelliğini her zaman sürdürmüştür. Almanya da bulunan M.Ö 8000 yılına dek uzanan tarih öncesi insana ait iskelet kalıntılarının hastalık izleri taşıdığı bulunmuş, eski Mısır uygarlığına ait iskeletlerde ve yine İnka dönemindeki mumyalarda Pott hastalığına bağlı kesin bulgular saptanmıştır (14,15). Gelişmiş batı ülkelerinde, gerek hastaların sanatoryumlarda izolasyonu gerekse sosyoekonomik gelişmenin daha iyi barınma ve beslenme koşulları sağlaması nedeniyle, tüberkülozdan ölümler daha kemoterapinin bulunmadığı 1900 lerin başından itibaren her yıl % 5-6 azalmaya başlamıştır lerde kemoterapinin tedaviye girişiyle bu azalma % lere ulaşmıştır lere gelindiğinde batı ülkelerinde tüberküloz sorununun bitmekte olduğu, hastalığın eradikasyonunun yakında gerçekleşeceği bekleniyordu. Fakat 1985 den itibaren bu ülkelerde tüberküloz insidansının yıllar sonra ilk kez artmaya başladığı görülmüştür. Gelişmekte olan ülkelerde ise, tüberkülozun 1950 lerden önceki durumu hakkında sağlıklı veriler bulunmamaktadır. Bu ülkelerde dünya sağlık örgütünce önerilen tanı, tedavi ve aşılamayı içeren tüberküloz kontrol programları 1960 tan sonra uygulanmaya başlanmıştır. Fakat 1990 lara gelindiğinde, gelişmekte olan ülkelerde uygulanan kontrol programlarının bu ülkelerin 6

7 tüberküloz sorununun çözümünde etkili olmadığı görülmüştür (11). Özellikle az ve orta gelişmiş ülkelerde tüberküloz kontrolüne yeterli ödenek ve dikkatin verilmeyişi nedeni ile kür hızları % 50 lerin altına düşmüştür. Bu nedenle toplumu enfekte eden kişi sayısı artmıştır (16). Tüberkülozun tüm dünyada özellikle de gelişmekte olan ülkelerde, ciddi olarak ihmal edilmesi 1980 lerde ortaya çıkan HIV epidemisi ve çok ilaca direnç sorunu, tüberküloz salgınının günümüzde ileri derecede ağırlaşmasına yol açmıştır (11). DSÖ 1993 yılında yaptığı açıklamada, insanlık tarihinin hiçbir döneminde günümüzdeki kadar fazla tüberkülozlu hasta bulunmadığını, dünyanın birçok bölgesinde tüberkülozun kontrol dışında olduğunu ve önemli derecede ihmal edildiğini ortaya koyarak, tüberküloz kontrolü konusunda acil durum ilan etmiştir (16). Dünya çapında tüberküloz, diğer bütün enfeksiyon hastalıklarından daha fazla ölüme yol açmaktadır (17). Dünyadaki mevcut hastaların % 95 i gelişmekte olan ülkelerde yaşarken, tüberkülozdan ölümlerin % 98 i de aynı ülkelerde gerçekleşmektedir. Bu ülkelerdeki hastaların yaklaşık yarısına (% 46) tanı konulur iken, bu olguların da yarısından azı tedavi edilebilmektedir. Tüberküloz dünyada önlenebilir ölüm nedenleri içinde % 25 ile ilk sırada yer almaktadır (18). DSÖ her yıl 8 milyondan fazla yeni tüberküloz vakası oluştuğunu ve yaklaşık 3 milyon kişinin de aynı nedenle öldüğünü vurgulamaktadır (19). Bugün dünya nüfusunun % 32 si tüberküloz basili ile enfektedir (11). DSÖ, 2005 yılında dünyada tüberküloz hastalığından 4 milyon kişinin öleceğini tahmin etmektedir (12). A. MİKROBİYOLOJİ Mikobakteriyel Morfoloji 7

8 Mycobacterium Tuberculosis hareketsiz, spor oluşturmayan, 0,2x5,0 mikron boyutlarında bir basil olup değişik biyolojik özelliklere sahiptir. En önemli biyolojik özelliklerinden birisi zorunlu aerob oluşudur. Bu nedenle oksijen konsantrasyonunun yüksek olduğu dokularda yerleşmeye eğilimlidir ve akciğerlerde de oksijen konsantrasyonun yüksek olduğu apikal bölgede daha sık tutulum vardır. Diğer bir özelliği ise hücre duvarındaki lipid düzeyinin yüksek olmasıdır. Buna bağlı olarak karbolfuksin ile boyandıktan sonra asid ve alkolle deklorize edilemez. Bu özellik aside dirençli bakteri (ARB) tanımını ortaya çıkarmıştır. Üçüncü özelliği ise yavaş üremesidir. Uygun besiyerinde 3-8 hafta içinde üreme saptanabilir. Değişik organlardaki tüberkülotik lezyonlar subakut veya kronik bir seyir göstermektedir. Dördüncü özelliği ise hücre duvarı ve sitoplazmada değişik yapıda antijenlerin bulunmasıdır. Bu antijenlere karşı konakçı immun sisteminin gösterdiği cevap tüberküloz patogenezinde önemli rol oynamaktadır (15). Mikobakterilerin Yapısı Mikobakteriler, bir plazma membranı ile sınırlanan sitoplazmadan ve bunları çevreleyen lipidden zengin bir hücre duvarından oluşmuşlardır. Hücre membranı iki tabaka polar fosfolipid içerir. İç tabaka hidrofobik, dış tabaka hidrofilik özellik gösterir (15). Hücre duvarının en önemli özelliği çok yüksek oranda (% 60) lipid içermesidir. Bu yapısı sayesinde; aside dayanıklılık, hücrelerin bir araya toplanımı, konakçı hücreleri tarafından yapılan litik enzimlere ve bakterisidal ilaçlara direnç ve muhtemelen bazı besinler hatta antibiyotiklerin hücre içine girişinin engellenmesini sağlar (20). Mikobakteriyel hücre duvarı iskeleti peptidoglikan, arabinogalaktan ( arabinoz + galaktaz) ve mikolik asit olmak üzere üç ana makromolekülden oluşmaktadır (Şekil 1)(22). 8

9 Şekil 1. Mikobakteriyel hücre zarfı (membran ve duvar) modeli (21) Peptidoglikanlar diğer bakterilerin yapısında da vardır. Farklı olarak mikobakteriyel mürein N- glycolyl muramik asit içeren bu tabaka hücrenin şeklini sağlar. Ayrıca bu tabakada yer alan lipoarabinomannan (LAM) ve lipomannan nın potansiyel patojenik rolü vardır (23). Arabinogalaktan, arabinoz ve galaktazdan oluşan dallı bir polisakkarittir. Uçlarında mukolik asit diye adlandırılan uzun zincirli yağ asiti bulunur. Bu asitler, hücre duvarının kalınlığından ve büyük oranda da hücrenin aside direncinden sorumludurlar. Mukolik asitler, trehalose gibi şekerlere bağlanarak cord factor 9

10 oluşturabilirler. Kord faktör granulom oluşumuna ve akut inflamasyona yol açar. En dış tabakada ise fenolik glikolipidlerden oluşan mycosidler bulunur. Bu tabaka basil çevresinde kapsül şeklinde elektron saydam bir bölgenin görülmesine neden olur. Antijenik proteinler ve peptidler hücre duvarı ve sitoplazmada bulunmaktadır. Peptidler hapten gibi davranabilir ve gecikmiş tip aşırı duyarlılık reaksiyonu ortaya çıkarabilirler. Polisakkaridler mikobakterilerin önemli antijenik kısımlarını oluştururlar. Polisakkarid I molekülü de gecikmiş tip aşırı duyarlılık reaksiyonu ortaya çıkarabilir. Hücre duvarından daha pek çok karmaşık moleküller elde edilmiştir. Mikobakteriyel Antijenler Mikobakterilerin sitoplazmasında ve hücre duvarındaki lipidlerden bazıları da antijenik özellik gösterirler. Mikolik asitler, fosfolipidler, Wax D, mikosidler, toksisite ve immunolojik aktivitede rol alırlar. M. Tuberculosis de bulunan proteinleri kabaca 6 grupta değerlendirmek mümkündür. Bunlar; sitoplazmik proteinler, membran ilişkili proteinler, peptidoglikan ilişkili proteinler, dış hücre duvarı proteinleri, ısı şok proteinleri (hsp) ve salınan (export) proteinlerdir. Bunlardan ısı şok proteinleri ve salınan proteinlerin immun yanıt oluşumunda etkileri bulunmaktadır (15). PATOGENEZ VE İMMUNOLOJİ Tüberküloz immünopatogenezinde 4 evre vardır (24). 1. evre: Basilin organizmaya girerek yerleşmesi ve enfeksiyonu başlatmasıdır (1.hafta). Tüberküloz enfeksiyonu virülan tüberküloz basilinin 10

11 alveole ulaşması ile başlar. Alveolde makrofajlar tarafından tutularak fagosite edilir. Makrofajlar içinde basillerin çoğalması makrofajların ölümü ile fokal bir enfeksiyon odağı gelişir. Basilin virülansı yüksek, makrofajın direnci düşük ise basiller daha hızlı çoğalırlar. 2. evre: Basillerin logaritmik çoğaldığı ve tüberküloz lezyonunun geliştiği evredir. Basilin organizmaya girmesinin 2. ve 3. haftasında basiller alveolar makrofajlar içinde çoğalır ve makrofajı parçalayarak alveollere yayılırlar. Monositler, primer odak etrafında toplanır ve granülom oluşumunda etkili olur. Bu evrede tüberküloz basiline duyarlı T lenfositler gelişir ve bu lenfositlerin oluşturduğu ara maddeler makrofajları aktive eder. 3. evre: Hücresel immünite ve geç tip aşırı duyarlılık 3. haftadan sonra gelişir (25). Buna bağlı olarak primer odak sınırlandırılır ve granülasyon dokusu oluşur. Tüberküloz basilleri granülasyon dokusu içindeki solid kazeöz materyal içinde yıllarca canlı kalabilir. Aktif makrofajlar kazeöz materyalin çevresinde toplanır ve lezyonu sınırlar. Geç tipte aşırı duyarlılık doku harabiyetine neden olarak kavite gelişimine yol açar. Normal bireyde bu evrede basil sayısı artmaz. Buraya kadar gerçekleşen immün yanıtı şu şekilde özetleyebiliriz; A. Alveol makrofajının içine tüberküloz basili girer. B. Alveol makrofajı basili fagosite eder. C. Fagositoz sonrasında hücresel immünite ve gecikmiş tipte aşırı duyarlılık başlar: 1. Alveol makrofajı TNF-α serbestleştirir. Bu sitokin alveol makrofajını uyarır. 2. Alveol makrofajı, CD4 ve CD8 α/β T lenfositleri ve γ/δ T lenfositleri olay yerine çeken ve uyaran IL-1 ve IL-12 sitokinlerini serbestleştirir. 3. Alveol makrofajı aynı zamanda, kanda bulunan çeşitli hücrelerin yerel endotele tutunmasına neden olan çeşitli kemokinleri serbestleştirir, sonra bu hücreler enfeksiyon yerine göç ederler. D. Mikobakteri proteinleri, peptid antijenlerine parçalanarak makrofaj hücre zarına taşınır ve T lenfositlerine sunulurlar. Eğer antijenler fagozomların 11

12 içinde kalırlarsa, bir makrofaj zar antijeni olan Ia ile birleşirler. Mikobakteri antijeni ve bu sınıf II molekül, makrofaj hücre zarına taşınır ve böylece MHC sınıf II yolu ile sunulur. Bu olay CD4 yardımcı T hücreleri ile olur. Eğer antijenler fagozomdan makrofaj hücre içine kaçarlarsa, MHC sınıf I yolu ile sunulurlar, bu yolda CD8 sitotoksik T hücreleri rol alır. E. Antijen sunumundan sonra T hücreleri, IL-2 serbestleştirmek üzere uyarılırlar. IL-2 hem kendisinin otokrin uyaranı, hem de diğer T lenfositlerinin olay yerine çekilmeleri, çoğalmaları ve aktivasyonu için bir uyarandır. F. Aktifleşen T hücreleri, IFN- γ yı serbestleştirerek makrofajı daha da aktifleştirir. Yukarıda sözü edilen faktörlerin etkisi altında, tüberküloz basilinin çoğalma yerlerine çekilen makrofajlar aktif hale gelir. Aktivasyon, basil çoğalmasını durdurma ya da hücre içi mikropları öldürme yeteneği de dahil morfolojik, biyokimyasal ve fonksiyonal değişiklikleri tanımlamak için kullanılan geniş bir terimdir. Bu olay sonuçta cilde enjekte edilen tüberküloproteinlere gecikmiş tipte aşırı duyarlılık olayına yol açar. TDT primer enfeksiyondan sonra genellikle 3-8 hafta içinde pozitifleşir. 4. evre: Likefaksiyon ve kavite oluşur. Bağışıklığı baskılanmış bireylerde hücresel immünite, primer tüberkülozu kontrol edemez ise progresyon sonucu kaviteleşme olur. Kaviteleşme post primer tüberkülozun özelliği olmakla birlikte primer enfeksiyon geçiren yetişkinlerin % 5-10 unda görülebilir. Gelişmekte olan ülkelerde bu oran daha yüksektir. A. Primer Enfeksiyon Genellikle inhale edilen tek bir basil ile başlar. Ventilasyonun büyük bir kısmı alt loblara gittiğinden primer enfeksiyon daha çok buralarda görülür. Basillerin çoğu makrofaj tarafından öldürülse de bir kısmı makrofaj içinde çoğalır, onları parçalar, alveollere yayılır. Bu bölgeye yeni gelen makrofajlar basillerin etrafını sararak granülomların oluşmasını sağlarlar. Bu sırada basil 12

13 yüklü makrofajlar bölgesel lenf bezlerine ulaşabilir ve hemotejen yolla yayılabilir. Giderek konakçıda gelişen aşırı duyarlılık, granülomların merkezinde mekroza yol açar. Olgunlaşan granülomların etrafı fibröz doku ile çevrilir, çoğu basil ölür fakat bazı basiller bu odaklarda yıllarca canlı fakat metabolik aktivite göstermeyen basiller olarak kalırlar (Dormant basil). 6-8 haftada gelişen duyarlılık sonucu kişinin TDT si pozitifleşir. Bağışıklığın yeterli olması durumunda bu dönemde hiçbir klinik bulgu vermeden lezyonlar iyileşmiş olur. Primer enfeksiyon geçirmiş olanların % 5 inde kazeöz nekroz alanlar artar ve hastalık tablosu ortaya çıkabilir (primer tüberküloz). Enfekte kişilerin % 95 inde olay sessiz kalır (26). B. Reaktivasyon İlk enfeksiyon odağında veya basillerin lenfohematojen yolla yayıldıkları herhangi bir organdaki odaklarda dormant halde bulunan basiller kişinin yaşamının herhangi bir döneminde yeniden çoğalmaya başlayıp hastalık tablosu oluşturabilirler. Buna reaktivasyon tüberkülozu veya post primer tüberküloz denir. Bu tüm enfeksiyon geçirenlerin % 5 inde görülür. Genellikle akciğerin parsiyel oksijen basıncı yüksek olan üst alanlarında görülmektedir. Bu dönemde hastalık bronkojen yayılım ve kaviteleşme ile karakterizedir. Primer enfeksiyon geçirmiş kişilerde yeni enfeksiyonlara karşı bağışıklık gelişmiş olsa da eksojen basillerle yeniden enfeksiyon ( reenfeksiyon) söz konusu olabilir. Bu özellikle enfeksiyon riskinin yüksek olduğu yerlerde bağışıklık sistemi zayıflamış kişilerde söz konusudur (Şekil 2)(27). 13

14 Şekil 2. Tüberküloz enfeksiyonu ve hastalığın gelişimi B. MİKROBİYOLOJİK TANI YÖNTEMLERİ Tüberküloz hastalığının kesin tanısı hastadan alınan örneklerde tüberküloz basilinin gösterilmesi ile konur. Akciğer tüberkülozu düşünülen olgularda incelenmesi gereken ilk örnek balgamdır. Üç gün arka arkaya sabah balgamlarının incelenmesi en iyi yoldur. Balgam çıkaramayan olgularda hipertonik tuzlu su çözeltilerinin inhalasyonu ile balgam çıkartılabilir. Balgam çıkartamayan olgularda (özellikle çocuklarda) diğer bir yöntem nazogastrik sonda ile aspirasyondur. Fiberoptik bronkoskopi ile yapılan bronkoalveoler lavaj (BAL) ve biyopsi de gerekli olgularda tanıya katkıda bulunur. Mikrobiyolojik tanı için kullanılan örnekler plevra sıvısı, beyin omurilik sıvısı, idrar, dışkı ve eklem sıvılarıdır. Direkt yayma preperatların incelenmesinde en sık kullanılan boyama yöntemleri Ziehl- Neelsen ve Auramin Orhodamine dir. Balgam yaymasında aside dirençli basilin (ARB) bulunması örnekte mikobakterinin varlığını gösteren ilk bulgudur. Balgamda ARB nin pozitif olması için örneğin 1 ml sinde 5-10 bin basil bulunması gereklidir (28). Direkt yayma preperatlarda ARB nin pozitif olması antitüberküloz ilaç başlanması için endikasyon oluştursa da tüberküloz tanısı kesin olarak ancak 14

15 basilin kültürde üretilmesi ile konulur. Kültür için en sık kullanılan besiyerleri Löwenstein-Jensen ve Middlebrook 7H10, 7H11, 7H12 gibi besiyerlerdir. Bu besiyerlerde üreme 2-3 hafta içinde olabilir fakat sonuç verebilmek için 6-8 hafta beklenilmelidir. Daha hızlı tanı için işaretlenmiş C -14 içeren besiyerleri kullanılarak çoğalan basillerin ürettiği CO 2 gazının ölçümüne dayanan radyometrik yöntem (BACTEC) geliştirilmiştir. Bu yöntemle tanı süresi 8-14 güne indirilebilmektedir (28). Tüberküloz tanısında son yıllarda yeni yöntemler üzerinde çalışılmaktadır. Alınan klinik örnekteki tek bir basilin DNA sının saptanmasına dayanan PCR (polimerase chain reaction) yöntemi bunlar arasında en ümit verici olanıdır. Ancak yöntem henüz klinik tanıda rutin kullanılacak standartlara kavuşturulamamıştır. Bugün en güvenilir olarak ARB (+) örneklerde saptanan basilin tip tayininde kullanılabilmektedir. Bunun dışında ELİSA ve RIA aracılığı ile basilin çeşitli antijenlerinin veya serumda basile karşı oluşan antikorların saptanmasına yönelik tanı yöntemleri de araştırma safhasındadır. Son yıllarda geliştirilen yöntemlerle basillerin genotip tayini mümkün hale gelmiştir. Bu yöntem tanı yanında hastalığın epidemiyolojisinde de kullanılmaya başlanmaktadır. Doku biyopsileri; öncelikle tüberküloz plörezide plevra biyopsi örneğinde ve ayrıca akciğer, karaciğer veya lenf bezi gibi organ biyopsilerinde kazeifikasyon nekrozu gösteren granülomların saptanması, tüberküloz tanısında çok yararlıdır. Fakat kesin tanı için bu dokuların boyanarak tüberküloz basilinin gösterilmesi ve/veya dokuların kültürlerinde basilin üretilmesi gereklidir. Tüberkülin deri testi M.Tuberculosis ile oluşan enfeksiyonu göstermede kullanılan tek yöntemdir. Test, enfeksiyon veya BCG aşısı yolu ile basille karşılaşan kişilerde gelişen aşırı duyarlılık reaksiyonunun ortaya çıkarılmasına dayanır. Pozitif deri testi immüniteyi göstermediği gibi hastalığın varlığı veya yokluğunu da ortaya koymaz, sadece o kişinin tüberküloz basili antijeni ile daha önce karşılaştığını belirtir (29). 15

16 II. TÜBERKÜLOZ VE EPİDEMİYOLOJİ A.EPİDEMİYOLOJİ Tüberküloz, dünyada en yaygın olan ve erişkinlerde en çok ölüme yol açan enfeksiyon hastalığıdır. Tüberkülozda sadece basille karşılaşmış fakat hiçbir hastalık belirtisi göstermeyen kişilere enfekte, aktif klinik belirti veren lezyonları bulunan kişilere de hasta denilmektedir. Tüberküloz basili ile enfekte olan insanların yaklaşık %10 u yaşamları süresince tüberküloz hastalığına yakalanırlar yılı rakamları ile dünya nüfusunun yaklaşık 1/3 ü (yaklaşık iki milyar kişi) tüberküloz basili ile enfektedir. Bu enfeksiyon havuzundan her yıl yaklaşık 8 milyon kişi hastalığa yakalanmakta ve 3 milyon kişi ölmektedir (30). Tüberküloz hastalarının %95 i ve tüberkülozdan ölümlerin %98 i az gelişmiş ülkelerde meydana gelmekte olup, bu ölümlerin %75 i de üretken genç yaş grubu erişkinlerde görülmektedir (31). Tüberküloz epidemiyolojisi tüberküloz basili ile insan ve çevresi arasındaki etkileşimleri inceler (32). Gelişmiş toplumlarda modern tüberküloz epidemiyolojisinin amacı: toplumdaki enfekte nüfus oranını belirlemek, enfeksiyon havuzunu küçültüp yok edilebilmesi için gerekli önlemleri araştırmak iken; gelişmekte olan ülkelerde hastaların erken saptanıp, etkili kemoterapi programlarının uygulanmasını sağlamak, çocuk ve gençleri kaynak olgulardan korumanın yollarını araştırmaktır (33). Bir toplumdaki tüberküloz sorununun boyutlarını saptamak, zaman içindeki seyrini izlemek ve alınan kontrol önlemlerinin etkinliğini değerlendirmek amacıyla değişik epidemiyolojik ölçütler kullanılmaktadır. 1. Tüberküloz Enfeksiyon Prevalansı Belirli bir toplumda, çalışmanın yapıldığı anda enfekte bulunan yani tüberkülin pozitif bulunan kişilerin oranıdır. Yüksek gelirli ülkelerde tüberküloz 16

17 basili ile enfekte olan kişilerin %80 i 50 yaş altındadır(16,33). Enfeksiyon prevalansı konusunda ülkemizi temsil eden iki çalışma 1959 ve 1982 yıllarında yapılmıştır. BCG aşısı olmayan olgularda TDT pozitifliği 1959 da %56 (14,971,000 kişi), 1982 de %25 (11,578,000) olarak saptanmıştır. Ülkeyi temsil eden yeni çalışma olmamasına rağmen sınırlı çalışmalarda gösterildiği gibi halen enfeksiyon havuzunun önemli sayılarda olduğu tahmin edilebilir (16). 2. Tüberküloz Enfeksiyon Riski Bir toplumda tüberküloz basili ie enfekte olmamış kişilerin, bir yıl içinde enfekte olma olasılığı olarak tanımlanır ve genellikle yıllık enfeksiyon riski veya tüberküloz enfeksiyon insidansı olarak adlandırılır (11). Bu epidemiyolojik ölçütün üstünlükleri şunlardır: Sadece tüberkülin çalışmasına dayalı, ucuz, pratik, fazla eleman gerektirmeyen, kolaylıkla tekrarlanabilen bir çalışmadır. Tüberkülin testinin değerlendirmesinde, radyografi okuyucuları kadar sübjektivite payı yoktur. İhbar ve kayıt sistemlerinden etkilenmez. Bir toplumdaki mikroskopi pozitif pulmoner tüberküloz insidansını verir. Toplumda hastalığın ve enfeksiyonun seyrini gösterir. Tüberküloz kontrol programlarının yeterliliği konusunda bilgi verir. Ülkeler arası kıyaslama olanağı sağlar. Yıllık enfeksiyon riski gelişmiş ülkelerde düşük (% 0,02-0,06), gelişmekte olan ülkelerde ise yüksektir (% 1-3)(33). Elimizde son yıllarda yapılmış ülkemizi temsil eden çalışma bulunmamaktadır de Verem Savaş Daire Başkanlığınca (VSDB) yapılan bir çalışmada 20 yaş grubundaki erler incelenmiş ve yıllık enfeksiyon riski % 0,92 olarak bulunmuştur (16). 3. Tüberkülozda Mortalite Hızı 17

18 Belirli bir toplumda bir yıl içerisinde, 100 bin kişilik nüfus başına, tüberkülozdan ölenlerin sayısını gösterir. Kemoterapi dönemi öncesinde güvenilir bir ölçüt iken, kemoterapi dönemi sonrasında yapılan düzensiz tedavilerle ilaca dirençli hale gelerek kronikleşen, tedavisi olanaksız olmasına rağmen, gördüğü kısmi tedavilerle yaşamını yıllarca sürdürebilen bir hasta grubu ortaya çıktığı için mortalite hızı eski değerini yitirmiştir (11,33). 4. Tüberküloz Prevalansı Belirli bir tarihte saptanan eski ve yeni tüm tüberküloz olgu sayısının genel nüfusa oranıdır. Binde veya yüz binde olarak ifade edilir (33). Türkiye de hastalığın prevalansını belirlemek için en son çalışma 1982 de yapılmıştır. Bu çalışmada tüberküloz prevalansı binde 3,58 olarak bulunmuştur (16). 5. Tüberküloz İnsidansı Bir yılda saptanan yeni tüberküloz olgu sayısının genel nüfusa oranıdır. Yüz binde olarak ifade edilir. Hastalığın yaygınlığını belirlemede kullanılabilecek en iyi ölçüttür. Tüberküloz insidansı, ülkelerin tüberküloz kontrolündeki aşamaları hakkında bilgi verir. Eğer bir toplumda tüberküloz insidansı 100,000 de 1,000 in üstünde ise o toplumda epidemi var denmektedir (33). VSDB verilerine göre ülkemizde 2002 yılında 18,038 yeni olgu saptanmış ve bu rakama dayanan insidans 27 / 100,000 dir. Fakat bu oran ihbar sistemine bağlı olduğu için bildirim eksikliğinde güvenilir sonuçlar elde edilemez (34,13). Tüberkülozun beş epidemiyolojik ölçütünün değerlendirmesinden, ülkemizde tüberkülozun seyri konusunda fikir sahibi olmak, güvenilir kayıt sistemi olmadığından mümkün değildir. Ayrıca son on yılda bu konuyla ilgili büyük ölçekli bir çalışma yapılmamıştır (33). B. TÜBERKÜLİN DERİ TESTİ 18

19 TDT tüberküloz enfeksiyonu sonucu oluşan geç ve hücresel tipteki bağışıklığı, aşırı duyarlılığı belirlemek için kullanılan deri testidir. O nedenle pozitif bir test sonucu, hastalığın varlığı veya yokluğunu göstermez; sadece o kişinin tüberküloz basili ile enfekte olduğunu gösterir. Hastalık tanısında ise dolaylı olarak yardımcı olabilir (35) da Robert Koch tarafından bulunan ilk tüberkülin (old tüberkülin), o zamandan beri tüberküloz enfeksiyonunun varlığını saptamada ve epidemiyolojik çalışmalarda yaygın bir şekilde kullanılmaktadır. Bu testte, tüberkülin ismi verilen ve basilin sıvı besiyerlerindeki kültürlerinin, basillerin öldürülmesi için 100 C de buharla karıştırılması ve filtratın konsantre edilmesi ile elde edilen materyel kullanılmaktadır. TDT de antijen olarak kullanılan, tüberküloz basillerinin proteinleridir(36). Tüberkülin Deri Testi TDT nin esası, basilin belirli antijenik bileşenlerinin, tüberküloz basili ile enfekte olan kişilerde gecikmiş tipte aşırı duyarlılık reaksiyonu yapmasıdır. PPD (saflaştırılmış protein türevi = purified protein derivative), tüberkül basil kültürü filtresinden protein presipitasyonu ile izole edilir. Kültür filtresinde bulunan ve tüberkülinler denilen antijenik öğeleri içerir. İçeriğinin çoğunluğu yaklaşık Da molekül ağırlığı olan küçük proteinlerden oluşur, ayrıca polisakkaritler ve bazı lipidler içerir. Seibert ve Glenn in 1939 da ürettikleri bir parti (batch) PPD (lot 49608), PPD-S olarak adlandırılır ve bu uluslararası standart olarak kullanılmaktadır. Üretilen bütün PPD ler, PPD-S ile eşit güçte olduklarını göstermek için biyolojik olarak test edilmelidirler (37). PPD-S in standart 5- tüberkülin ünitesi (TÜ) dozunun tanımı şöyledir: 0,1 mg/0,1ml dozdaki bir PPD- S in gecikmiş cilt testi aktivitesi olarak tanımlanır. Ticari PPD solüsyonlarındaki standart test dozu, PPD-S teki 5TÜ ne biyolojik olarak eşdeğer doz olarak tanımlanır. Tween 80 deterjanından küçük bir miktar eklenerek, PPD nin cam ve 19

20 plastiklere yapışması azaltılır. Bu yapışma nedeniyle, tüberkülin bir kaptan diğerine aktarılmamalı, enjektöre çekilince de en kısa sürede uygulanmalıdır. Işık ve ısıya dayanıksızdır. Buzdolabında +2 ila +8 C de saklanır, dondurulmaz. Karanlıkta tutulmalı, ışık almamalıdır (38). Tüberkülin Reaksiyonu Mikobakterilerle enfekte olan kişilerde, enfeksiyondan sonra T lenfositler basil antijenlerine karşı duyarlı hale gelmektedir. Duyarlılaşan bu T lenfositler birkaç hafta içinde dolaşıma katılmaktadırlar. Deriye tüberkülin maddesinin enjeksiyonu bu lenfositleri uyarmakta ve gecikmiş tip aşırı duyarlılık reaksiyonunun oluşmasını sağlayan birçok olayı aktive etmektedir. Deride oluşan reaksiyon gecikmiş tip bir yanıttır. Çünkü tüberkülin verildikten saat sonra oluşan immun yanıt görülür hale gelebilmektedir. Bu tip reaksiyonlarda antikorların rolü yoktur ve dolayısıyla serumla nakledilemez. Tüberkülin antijeni ile karşılaşan yardımcı T hücreleri (CD4+) makrofajlara kemotaktik olan ve onları aktive eden sitokinler salgılar. Bu sitokinlerinlerden bazıları IFNγ, IL-1, TNF-α dır. Bu aktivasyon MHC II( majör histokompatibilite antijeni) nin aracılığıyla gerçekleşir. Aktive olan makrofajlar içlerine aldıkları antijenleri daha etkin biçimde etkisizleştirme yeteneğine kavuşur. Yardımcı T hücrelerince sitotoksik T hücreleri (CD8+) de uyarılır. Ancak bu uyarının aşırı ve sürekli olması halinde çevre dokulara zarar verir (39). Enfeksiyon ile daha önce T hücreleri duyarlılaşmıştır. Tüberkülin cilt testi yapılan yere bu duyarlılaşmış T hücreleri gelir ve ortama lenfokinleri salar. Bu lenfokinler, o bölgede vazodilatasyona, ödeme, fibrin birikimine ve diğer inflamatuar hücrelerin toplanmasına yol açar ve böylece endurasyon (kabartısertlik) oluşur. Reaksiyon 5-6 saatte başlar ve saatte maksimuma ulaşır. Kaybolması ise günler alabilir (26). Uygulama Tekniği 20

21 Deri içi testi (Mantoux yöntemi) ve çok delikli test metodu (Multiple Puncture Metodu) olmak üzere iki çeşit uygulama metodu vardır. Mantoux metodunda, PPD nin 5 TÜ nden 0,1 ml doz sol önkolun 2/3 üst kısmında iç ya da dış yüzüne, cilt içine yapılır. Kullanılacak alanda cilt lezyonu olmaması ve venlere uzak olması önerilir. Tüberkülin cilt testi 1 ml.lik dizyem taksimatlı, bir kullanımlık 27 gauge kalınlığında iğnesi olan enjektör ile uygulanır. Cilt yüzeyinin hemen altına iğnenin oblik uç kısmı yukarı gelecek şekilde tutularak yapılır. Enjeksiyondan sonra 6-10 mm çaplı bir kabarcık oluşmalıdır. Bu test uygun yapılmamışsa hemen ikinci bir test dozu, birkaç cm uzak bir yere yapılır ve yeri kaydedilir. Şişe ya da ampulün işi bitince tekrar buzdolabı ya da buz kabına konulmalıdır. Tüberkülin uygulanacak bölge antiseptikle silinmemelidir. Testin Okunması Test uygulanan kişi daha önce BCG ile aşılanmış ya da tüberkül basili ile karşılaşmış ise 2-3 gün içinde test yerinde hiperemi (kızarıklık) ve endürasyon (kabartı) oluşur. Hipereminin çapı değil endürasyonun çapı önemlidir. Endurasyon varlığı inspeksiyon ve palpasyon ile saptanır. Bir kalem ucu ile de endurasyonun başladığı noktalar saptanabilir. Test yapıldıktan saat sonra (2-3 gün) önkolun doğrultusuna dik olan endürasyon çapı şeffaf bir cetvelle milimetrik olarak ölçülür. Özel durumlarda ölçüm 96 saate kadar yapılabilir. Endurasyon yokluğunu not ederken negatif değil 0 mm olarak yazmak doğrudur. Test yerinde görülebilen bül, vezikül ve benzeri reaksiyonlar önemli değildir. Kesinlikle pomat vb. sürülmemelidir. Birkaç haftada kendiliğinden geçebilir. Tüberkülin deri testinin yorumu Tablo I de verilmektedir (15,20,36). Yalancı Pozitif Reaksiyon Yalancı pozitifliğe neden olan, çoğunlukla diğer mikobakterilerle enfeksiyona bağlı oluşan antijenik benzerliktir. Cross reaksiyona neden olan bu antijenlerin olası kaynağı, tüberküloz dışı mikobakteri enfeksiyonu ve BCG ile 21

22 aşılamadır (11). BCG ye bağlı PPD reaksiyonunun genellikle 15 mm den küçük olduğu kabul edilmektedir, fakat bu kesin bir sınır değildir. BCG ye bağlı pozitiflik 3-5 yılda genellikle kaybolmakta ve 10 yıldan daha fazla sürmemektedir. Buna bağlı TDT pozitifliği zamanla azalalır veya kaybolabilir. Bu kişilerde TDT negatif çıkabilir, eğer test 1 hafta sonra tekrarlanırsa pozitife (10 mm den büyük veya ilk testten 6 mm fazla) dönebilir. Bu olaya Booster reaksiyonu denmektedir ve kişinin TDT nin gerçekte pozitif olduğunu gösterir. -Tüberkülozlu hasta ile temas öyküsü varsa, -Endürasyon büyükse (10 mm ve üzeri gibi) -Ailede tüberküloz öyküsü varsa yada yüksek tüberküloz insidansı ve prevalansına sahip ülkede yaşama geçmişi varsa, -Aşılama ile TDT arasında geçen süre 10 yılın üzerinde ise, oluşan reaksiyon M. Tuberculosis enfeksiyonuna bağlı olarak değerlendirilebilir. Öyküde BCG aşılaması olması TDT için kontrendikasyon değildir (14,17). Tablo 1.TDT nin yorumu (15,20,36) Endürasyon 5 mm iken reaksiyonun pozitif kabul edildiği durumlar 1. Aktif tüberkülozlu hasta ile son zamanlarda yakın temasta bulunan kişiler 2. HIV enfeksiyonu olan veya HIV durumu bilinmeyen fakat HIV için risk faktörleine sahip kişiler 3. Akciğer grafisinde fibrotik görünüm yada sebat eden iyileşmiş tüberküloz görüntüsü. 22

23 Endürasyon 10 mm iken reaksiyonun 1. Yüksek prevalanslı bölgelerde doğanlar pozitif kabul edildiği durumlar 2. Latent tüberküloz enfeksiyonunda progresyona neden olabilecek ve hastalık riskini arttıracak tıbbı koşullarda bulunanlar( Kİ ve organ Tx. Sonrası immun supressif tedavi, kronik böbrek hastalğı, lösemi, lenfoma gibi hematolojik maligniteler, ideal vücut ağırlığının % 10 ve daha altında bulunmak, silikozis, gastrektomi, jejunoileal bypass. 3. Hapishane, bakımevleri gibi uzun süreli barınma sağlayan ortamlarda yaşayanlar 4. Yeterli tıbbi bakım alamayan düşük gelirli popülasyon 5. Intravenöz ilaç bağımlıları 6. Hastalandıklarında çok sayıda duyarlı kişi için tehlikeli olabilecek kişiler(sağlık görevlileri, okul ve çocuk bakımevi görevlisi) 7. 4 yaş altındaki çocuklar yada yüksek risk katogorisindeki erişkinlerle temasta olan bebek, çocuk ve adelosanlar Endürasyon 15mm iken reaksiyonunyukarıdaki kriterleri taşımayan tüm kişiler pozitif kabul edildiği durumlar Yalancı Negatif Reaksiyon Aktif tüberkülozlu hastalarda tüberkülin cilt testinin %25 yalancı negatif olduğu görülmüştür (40). Bu yüksek yalancı negatiflik oranı, beslenme ve genel sağlık durumunun kötü olmasına, yaygın hastalığa, bağışıklığın baskılanmasına bağlı bulunmuştur. Yalancı negatiflik nedenleri aşağıda verilmiştir (15). 23

24 Kişiye ait olanlar: * İnfeksiyonlar; Viral (kızamık, kabakulak, su çiçeği, HIV), bakteriyel (tifo, tifüs, brusella, boğmaca, yaygın tüberküloz, tüberküloz plörezi), fungal * Canlı virüs aşıları (kızamık, kabakulak, polio, su çiçeği) * Metabolik bozukluklar (kronik böbrek yetmezliği) * Proteinlerin düşüklüğü (ciddi protein düşüklüğü, afibrinojenemi) * Lenfoid organları etkileyen hastalıklar ( lenfoma, lösemi, sarkoidoz) * İlaçlar (kortikosteroidler ve diğer birçok bağışıklığı baskılayıcı ilaç) * Yaş (yenidoğanlar, azalmış duyarlılığı olan yaşlı hastalar) * Stres (cerrahi, yanıklar, mental hastalıklar, graft verus host reaksiyonları) Uygulamaya ait olanlar: * Uygunsuz depolama (ısı ve ışığa maruziyet) * Uygunsuz sulandırmalar * Kimyasal denatürasyon * Kontaminasyon * Yapışma (adsorpsiyon) (Tween 80 eklemekle kısmen kontrol edilir) * Çok az antijen enjekte etmek * Cilt altına enjeksiyon * Enjektöre çektikten sonra geç uygulama * Diğer cilt testlerine çok yakın enjeksiyon * Deneyimsiz okuyucu, * Kayıt hataları TDT NİN KULLANIM ALANLARI a. Tanıda Esas olarak endürasyon çapının 10 mm veya daha fazla olması pozitif, 5-6 mm olması şüpheli, 5 mm den az olması ise negatif olarak değerlendirilir. Testin duyarlılığı % 100 değildir. Genel olarak aktif tüberkülozlu hastaların 24

25 %10-20 sinde TDT negatif olabilir. Ağır tüberkülozlu hastalarda, TB plörezide TDT pozitifliği azalabilir. Milier tüberkülozda %50 oranında negatiftir. Fakat çocuklarda kuvvetli TDT pozitifliği özellikle temaslı olanlar içinde enfekte olanların saptanmasında ve şüpheli tüberküloz kliniğine ek olarak tanıya yardımcı olmaktadır (41). b. Tüberkülin virajı ve Tüberkülin Deri Testi Konversiyonu Yaşa bakılmaksızın sağlık çalışanları, okul ve çocuk bakımevlerinde çalışanlar riskli kişilerde bir sene evvelki tüberkülin cevabının 10 mm artması veya tüberkülin negatif şahısta (2-3 sene içinde) pozitif cevap tespiti TDT konversiyonu olarak kabul edilir (14,20,42). Tüberkülin testinin negatif oluşu erişkinde hücresel bağışıklığı bozan bazı hastalıkların tanısında yardımcı bir delil olarak da kullanılabilir. Tabi ki tüberkülin testi tüberküloz epidemiyolojik çalışmalarında çok değerli bir yöntemdir. Tüberkülin testinin epidemiyolojide kullanımı TDT tüberküloz enfeksiyon insidansının belirlenmesinde çok kıymetli bir testtir. Bugün BCG aşısının kullanıldığı ülkelerde bu değer kaybolmuştur. Fakat bu ülkelerde yeni enfekte vakaların ve o ülkelerin gelecekteki enfeksiyon tehlikesinin belirlenmesinde hala en kıymetli yöntemdir. Bugün bir ülkenin bu enfeksiyon karşısındaki durumu enfeksiyon riski ile belirlenmektedir. Bu belirli bir yaştaki aşısız çocuklarda (3-7 yaş çocuklar) tüberkülin pozitifliğidir. Yıllık enfeksiyon riski ileri ülkelerde % 0,1-0,2 arasında, tüberküloz insidansı yüksek ülkelerde ise % 2 nin üstündedir. Enfeksiyon riskinin azalma veya artışı, o ülkenin bu hastalıkla mücadelesindeki başarıyı ve geleceği göstermesi bakımından önemlidir (15). Tüberkülin testinin sağlık çalışanlarında kullanımı 25

26 CDC ve OSHA, tüberküloz enfeksiyon riski bakımından, sağlık çalışanlarını düzenli tarama programlarına çok büyük öncelik vermektedir. Bu tür programlar doğrudan bulaşmayı önlemez, fakat, mesleki olarak alınan enfeksiyon riskinin belirgin olduğu alanları ya da işleri belirleyerek kurumların çözüm çabalarını buralara yönlendirmesini sağlar. Bugünkü politikalar bütün çalışanlar için başlangıçta ve peryodik tüberkülin testini istemektedir. Periyodik yeniden test yapma sıklığı, kurumun ya da kurum içindeki birimlerin tüberküloz açısından düşük, orta ya da yüksek risk taşımasına bağlıdır. Bunun için belirlenen kriterler 1994 CDC/OSHA Klavuzunda yer almaktadır (43). Çalışanlar için taramanın diğer yönleri arasında, bütün tüberkülin pozitifleri ya da konversiyon olanları, aktif tüberkülozu ekarte etmek ya da koruyucu tedavi açısından değerlendirmek için akciğer filmini çekmek ve klinik değerlendirmesini yapmak da vardır. Sağlık kurumlarının, bütün çalışanlarına tüberkülin testi yapması sorunludur. On yıllardır bu şekilde yaygın taramalardan kaçınılmış, bunun yerine yüksek riskli gruplar tercih edilmiştir. Bir sağlık kurumunda herhangi bir çalışanda tüberkülin testi konversiyonu kurum içinde alınan enfeksiyon olarak kabul edilmektedir(44) Hastalarla daha uzun süre karşılaşmaları sebebiyle, hemşireler ve doktorlar bu morbiditenin en önemli kısmını oluştururlar. Doktorların enfekte olma riskinin çalıştıkları özel branşlar yanında pratik yaptıkları toplum ya da hastane ile de ilişkili oluğu açıkça bellidir. III. TÜBERKÜLOZ VE KORUNMA YOLLARI A. TÜBERKÜLOZ VE BULAŞICILIK Hemen hemen bütün hastalarda, tüberküloz enfeksiyonu; havada asılı halde bulunan ve 1-2 canlı basil içeren 1-5 mikron büyüklüğündeki partiküllerin alveollere ulaşması ile meydana gelir. Ağız ve burundan solunumsal sekresyonlar 26

27 aerosolize olduktan sonra, hızla sıvı kapsamlarını kaybederek küçük solid bir maddeden ibaret kalırlar ki buna damlacık çekirdeği adı verilir. Çok fazla basil içeren büyük damlacıklardan ziyade tek bir basil içeren ince bir damlacık çekirdeği çok daha bulaştırıcıdır (41). En bulaştırıcı olan hastalar balgam mikroskopisinde ARB pozitif olan akciğer ve larinks tüberkülozlulardır. Yayma negatif tüberkülozlu hastaların bulaştırıcılığı daha azdır (45). Hasta ile yakın ve uzun süreli teması olan kişilere bulaşma riski fazladır. Bunlar; aile bireyleri, aynı evi paylaştığı arkadaşları, işyeri arkadaşları olabilir. Kaviteli hastalıkta, larinks tüberkülozunda, daha fazla basil ortaya çıkar. Çeşitli solunum manevralarının aerosol oluşturma potansiyeli farklıdır. Konuşma ile 0-210, öksürme ile ve hapşırma ile partikül oluşur (46). Solid nodüllerdeki basil sayısı 10²-10 4 arasında değişirken, kaviter lezyonlarda bu sayı a ulaşmaktadır (20,32). Etkili tedavi ile ilk günlerde basil sayısı hızla azalmakta (47), bunun yanında öksürük sıklığı da azalmaktadır (48). Hastaların bulaştırıcılığı, etkili tedavi ile 2-3 haftada pratik olarak sona erer. Bu nedenle, tüberkülozlu hastayı hemen izole etmek ve etkili tedaviye başlamak önemlidir. İlaca-dirençli tüberküloz da bulaştırıcıdır. Birinci grup ilaçlarla yapılan tedavi etkisiz olursa bulaştırıcılık devam edecektir. Akciğer dışı tüberküloz genellikle bulaştırıcı değildir, fakat, otopside ve doku ile yapılan çalışmalarda aerosol oluşturulursa bulaşma görülebilmektedir (49). TÜBERKÜLOZ BASİLİNİN BULAŞMASINI ETKİLEYEN FAKTÖRLER Tüberküloz basilinin bulaşmasını etkileyen birçok faktör vardır. Bu faktörler aşağıdaki Tablo III de özetlenmiştir (50). Tablo III. Tüberküloz basilinin bulaşmasını etkileyen faktörler. 27

28 Kaynak hasta *Balgamında basil sayısı (yayma pozitifliği) *Balgamın aerosol oluşturması (öksürük, hapşırık, sulu balgam, nebülizör kullanımı) *Basilin canlılığı (antimikrobiyal ilaçlar) *Basilin virülansı Ortam *Havalandırma (havanın hacmi artınca basiller seyreltilir) *Havalandırma sisteminin aynı havayı tekrar vermesi *Ultraviyole, güneş ışığı *Kaynağa yakın olma (aile bireylerinde enfeksiyon ve hastalık daha fazladır) Hedef kişi *Hastalığa/basile dirençlilik (önceki hastalık, koruyucu tedavi, BCG, tüberküloz dışı mikobakteri enfeksiyonları) * Hastalanmayı artıran durumlar ve diğer hastalıklar * Basil kaynağı ile birlikte geçirilen süre B. BCG (BACİLLE CALMETTE GUERIN) AŞISI BCG aşısını 1920 li yıllarda Fransa da Calmette ve Guerin, bovin tip tüberküloz basillerini 3 senelik bir sürede sadece safralı ve gliserinli patates üzerinde 230 defa kültürden kültüre aktararak ürettiler. Aşı hayvan tecrübelerinden sonra ilk kez 1921 de insanlarda kullanılmıştır. Yapılan çalışmalarda, bu şekilde üretilen basillerin, insanlarda hastalık yapmadığı, fakat tüberküloz basiline karşı insan organizmasında bir direnç oluşturduğu belirlendi. 28

29 Bu şekilde virulansı azaltılmış, canlı, yani hastalık yapmadan direnç kazandıran basile, basilin ve bulucularının isimlerinin baş harfleri alınarak kısaca BCG ismi verilmiştir. BCG aşısı, ısı ve ışığa çok dayanıksızdır (51). BCG aşısı tıpkı virulan primer enfeksiyonda olduğu gibi, T lenfositleri ve makrofajları aktive ederek tüberküloza karşı immun yanıt geliştirir; çünkü BCG suşu virulans dışında tüberküloz basilinin tüm özelliklerine sahiptir. BCG ile aşılama primer enfeksiyonu ve primer odağın ilerleyerek lenfo-hematojen yayılımı sonucu oluşan ağır hastalık formlarını önlemektedir. Böylece hayatı tehdit eden milier, menenjit tüberküloz gibi durumların ortaya çıkışını azaltır. BCG nin koruyuculuk değeri konusundaki çalışmalar tartışmalıdır. Koruyuculuk % 0-80 arasında değişmektedir. Erişkin tüberkülozu için anlamlı koruyuculuğu olmadığı bildirilmektedir (52). DSÖ, çocukluk döneminde milier ve menenjit tüberküloz gibi ağır tüberküloz formlarını önlediğinden dolayı enfeksiyon riski % 0,1 den yüksek ülkelerde 0-1 yaş arası çocuklarda BCG uygulanmasını önermektedir. Enfeksiyon riski çok yüksek olan (% 0,5-1) ülkemizde BCG aşısı tüm yeni doğanlarda rutin uygulanmaktadır. BCG aşısının etkinliği zamanla azalmaktadır. Bu nedenle Türkiye gibi ülkelerde 3-4 defa BCG aşılaması olmuştur. Fakat bu uygulamaların etkinliği tartışmalı olduğundan son olarak ülkemizde BCG uygulaması doğum sonrası ve 7-8 yaşta olmak üzere 2 defaya indirilmiştir. BCG nin koruyuculuğu 10 yıldan fazla sürmemektedir (50). BCG NİN UYGULANMASI VE KOMPLİKASYONLARI Uygulanışı: Sulandırılmadan, oda sıcaklığında bir ay, buzdolabında +2 ile +8 C de 1-2 yıl etkinliğini korur. Işığa ve ısıya karşı çok dayanıksızdır. Sulandırıldıktan sonra 6 saat içinde kullanılması gerekir. Kendi sulandırıcısı dışında herhangi bir sulandırıcı ile kesinlikle sulandırılmaz. BCG aşısı sulandırıldıktan sonra 29

30 dağılmayan parçacıklar ya da yabancı madde ihtiva ediyorsa, kullanma süresi dolmuşsa, ampüller üzerinde etiket yoksa, ampül çatlaksa kullanılmamalıdır. Işığa ve ısıya duyarlı olduğu kadar, donmaya da hassastır. Sulandırılmış aşı buzdolabının içinde saklanır, buzluğunda ya da kapağında muhafaza edilmez. Aşı yerinde oluşan 5-6 mm çapındaki papül dakikada kaybolur. Daha önce tüberküloz basili ile karşılaşmamış olan kimselerde, aşı yapıldıktan 3-4 hafta sonra, aşı yerinde bir nodül oluşur. Bu nodül kızarır ve 6. haftaya doğru hafif bir şekilde akar, 8. haftada kabuk bağlar ve birkaç hafta sonra kabuk düşerek yerinde bir nedbe (skar) bırakır ve yaşam boyu kaybolmaz. Kabuk, dış tesirlerle zamanından önce düşebilir, bu durumda tekrar kabuk bağlayarak normal sürenin uzamasına neden olabilir. Nedbeleşmeyi çabuklaştırmak için antibiyotikli tozlar ve pomatlar kullanılmaz. Aşıdan sonra kırgınlık, ateş ve benzeri semptomlar görülmez. Aşının deri altına yapılması ya da steril koşullara dikkat edilmemesi sonucu deri altı abseleri oluşabilir. Komplikasyonları: En sık görülen komplikasyonlar; aksiler ve servikal adenopatiler, lokal abselerdir. Nadir olarak da, aşı yerinde keloid oluşması, erken aşı reaksiyonu (Koch fenomeni), aşı yerinde lupus vulgaris, sistemik tüberküloz enfeksiyonu, osteomiyelit, diffüz lenfadenit, hepatosplenomegali ve genitoüriner lezyonlar izlenebilir. BCG Aşısı Şu Durumlarda Yapılmamalıdır: 1. Ateşli hastalığı olanlara 2. Kızamık salgını sırasında (Kızamık aşısı yapılmamış olanlar) 3. İmmün yetmezliği olan hastalara 4. Tüberküloz hastalığı geçirenlere 5. Deri hastalığı olanlara ( yaygın ekzema, vs.) 6. Kortizon grubu ilaçlarla tedavi görenlere 30

31 7. TDT pozitif olanlara Türkiye de BCG Uygulaması Ülkemizde yıllarında yapılan prevalans çalışmasının verilerine göre, BCG nin Türkiye de bütün yaş gruplarında koruyuculuğu %72,7 bulunmuş; özellikle 0-6 yaş grubunda %85 olarak hesaplanmıştır (15). Sağlık Bakanlığı, biri doğumdan 2 ay sonra, diğeri ilkokul birinci sınıfta olmak üzere, çocuklarda iki kez BCG yapılmasını kararlaştırmıştır. Doğumdan hemen sonra BCG komplikasyonların daha fazla olması ve bağışıklık yanıtının yeterli gelişmemesi nedeniyle pek tercih edilmez. BCG, üç aylıktan büyük herkese, TDT yapıldıktan sonra uygulanmalıdır. BCG nin, TDT yapılmaksızın, direkt olarak yapıldığı durumda erken aşı reaksiyonu gelişebilir. BCG diğer aşılarla aynı anda yapılabilir. Canlı virüs aşılarıyla birlikte, aynı anda farklı kollardan uygulanabilir. Birlikte uygulanmamışsa, dört hafta ara ile yapmak uygun olur. İmmun yetersizliği olan çocuklara BCG yapılmaz. TDT kontrolü ile BCG aşısı yapılırken karar yaklaşımı aşağıda gösterilmiştir (Tablo IV)(50). Tablo IV. Tüberkülin Deri Testi kontrolü ile BCG aşısı yapılırken karar yaklaşımı TDT ölçümü BCG Skarı Yok BCG Skarı Var 0-5 mm Aşılanır Aşılanır 6-9 mm 1 haftadan sonra TDT Birşey yapılmaz tekrarlanır. 10 mm den az ise aşılanır mm Ailesi ile birlikte tetkik Birşey yapılmaz edilir, hasta bulunmazsa koruyucu tedaviye alınır.* 15 mm ve üstü Ailesi ile birlikte tetkik Ailesi ile birlikte tetkik edilir, hasta bulunmazsaedilir, hasta bulunmazsa koruyucu tedaviye alınır.* koruyucu tedaviye alınır. 31

32 *BCG aşısı için TDT 0-6 yaş grubuna yapıldığı için, burada koruyucu tedavi verilen kişiler 6 yaş altındakilerdir. C. SAĞLIK ÇALIŞANLARINDA TÜBERKÜLOZ ENFEKSİYON RİSKİ Sağlık personelindeki tüberküloz enfeksiyon riskine 1882 yılından itibaren çeşitli araştırmacılar tarafından dikkat çekilmiş olsa da tüberkülozun hastanede tüberküloz hastalarından diğer hastalara ve hastane çalışanlarına bulaş riski 1950 lerden sonra gösterilmiştir. İlk olarak Heimbeck 1928 yılında tüberkülin negatif 220 hemşirelik öğrencisinin % 95 inde mezuniyet aşamasında konversiyon saptandığını ve % 22 sinde klinik tüberküloz ortaya çıktığını göstermiştir (10). Günümüzde hastanede tüberküloz bulaşı kabul edilmiş bir risktir. Riskin büyüklüğü sağlık kuruluşunun tipine, toplumdaki tüberküloz prevalansına, sağlık hizmetlerinden yararlanan hasta popülasyon oranına, sağlık çalışanı meslek grubuna, sağlık çalışanının çalıştığı birime ve tüberküloz enfeksiyon kontrol etkinliklerine bağlıdır (53). Bulaş daha çok tanımlanmamış akciğer yada laringeal tüberkülozu olan kişilerden, efektif tedavi almayan hastalardan ve yeterli izolasyon koşullarına sahip olmayan ortamlardan gerçekleşir (14). Özellikle bağışıklık sorunu olan hastaların ve personelin bulunduğu ortamlarda daha dikkatli olunmalıdır. Sağlık çalışanlarında bildirilen tüberküloz salgınlarının birçoğunda da ilaca dirençli tüberküloz söz konusudur. Bu tür salgınlarda mortalite % ve tanıdan ölüme kadar geçen süre 4-16 hafta kadar olabilmektedir (43). Bu salgınlardaki önemli faktörlerin tüberküloz tanısının gecikmesi, ilaca direncin zamanında fark edilmemesi ve etkili tedavinin gecikmesi olduğu bildirilmektedir. Bunların nedeni de bulaşıcılığın uzun sürmesi, tüberküloz izolasyonunun geç ve yetersiz olması, tüberküloz izolasyon odalarındaki yetersiz havalandırma, tüberküloz 32

33 izolasyonunda yapılan hata ve disiplinsizlikler ve uygun solunumsal koruyuculuğun eksikliğidir (14). Ülkemizde tüberkülozlu hastaların önemli bir kısmı saptanamamakta, saptanan hastalar ise yeterince izlenememekte ve etkili şekilde tedavi edilememektedir. Koruyucu tedavi konusundaki çalışmalar ise yetersizdir. Tüberküloz kontrol çalışmaları, motivasyon ve desteklerini büyük oranda kaybetmiştir. Halkın, sağlık çalışanlarının ve hekimlerin eğitiminde yeterince başarılı olunamamıştır. Ülkemizde son yıllarda yaşanan sosyoekonomik, politik ve kültürel değişimler tüberküloz sorununu ağırlaştırmış, var olan verem savaş programı bu gelişimleri karşılamada yetersiz kalmıştır (15). Tüm bu nedenlerle yakın bir gelecekte tüberkülozun meslek hastalığı olarak görülmesine ek olarak sağlık çalışanlarının çok ilaca dirençli tüberküloz suşlarıyla karşılaşması da gündeme gelecektir (54). Hastane İnfeksiyonu Olarak Tüberküloz 1989 dan önce hastane kökenli M.tuberculosis salgınları pek sık bildirilmiyor idi. Sağlıklı bireylerin hayat boyu tüberküloz hastası ile karşılaşma olasılığı %5-10 olup, aylar sonra belki de farklı bir kuruma başvurması nedeni ile nazokomiyal olasılık düşünülmüyor ve dökümante edilmiyordu. Sağlık çalışanları arasında mesleksel M.tuberculosis enfeksiyonu ve hastalık riski ABD de 1930 lardan beri iyi izlenmiş olup bu konuda hastalar için özel koğuşlar ve hastaneler açılması, her hasta için hastaneye başvuru sırasında rutin akciğer grafisi çektirilmesi, klinisyenlerin tüberkülozdan daha çok şüphelenmesi, tanı ve tedavideki gelişmeler, etkili ve koruyucu antitüberküloz tedavinin yapılması ile lere kadar tüberküloz insidansında önemli bir azalma sağlanmıştır. Ancak gelişmekte olan ülkelerdeki tüberkülozlu hastaların çokluğu, büyük ve açık koğuşlar, enfeksiyon kontrol önlemlerinin yetersizliği nedeni ile sağlık çalışanları için hala önemli derecede tüberküloz riski vardır (55,56). 33