Mutagenez. Mutasyon Dr. Umut Fahrioğlu, PhD MSc

Transkript

1 Mutagenez Dr. Umut Fahrioğlu, PhD MSc Mutasyon Gen ekspresyonunun temel yönü şudur ki DA normalde değişmez ve dolayısı ile kalıcı bir bilgi deposu olarak kullanılabilir. Bazı ender durumlarda mutasyon olabilir. Mutasyon genetik materyalde oluşan kalıtsal bir değişim olarak tanımlanabilir. DA yapısında oluşan ve ana hücreden kardeş hücrelere aktarılabilen kalıcı bir değişime denir. (Somatik mutasyonlar) Eğer mutasyon üreme hücrelerinde (eşey hücrelerinde) ise bir nesilden diğer nesile de aktarılabilir. (Eşey hücre mutasyonları Germ line mutasyonları) 1

2 Yararlı, nötür veya zarar verici Pozitif yanı: Evrim ve çeşitlilik için gereklidir ve ayrıca türlerin çevrelerine adaptasyonu için gereklidir. Mutasyonlar araştırmacılar için de önemlidir çünkü gen fonksiyonunu çalışmanın en temel yollarından biridir. egatif yanı: Yeni mutasyonlar yararlı olmaktan çok zararlı olurlar. Kalıtsal yollarla gelen mutasyona uğramış genler hastalık yaratırlar. Kanser DA mutasyonlarından dolayı oluşur. Mutasyon ve Polimorfizim Polimorfizim kelime anlamı ile «birçok şekil» demektir. Genetik polimorfizim bir gendeki, kromozomdaki veya proteindeki en az iki farklı «şekile» neden olan farklılıklar için kullanılır. Bu farklı şekillerin her birinin frekansı (görülme sıklığı/oranı) sadece tekrarlayan mutasyon ile olaşabilecekten daha büyüktür. %1 den yüksek bir oranda görülen allellere polimorfizim denir. ranı %1 den düşük olan allellere «nadir varyant» denir. on-coding nükleotidlerde polimorfizmler çok sık görülürler. Yaklarşık olarak her 1000 ile 500 bp de bir. Portein seviyesinde baktığımızda tüm lokusların %0-30 u polimorfiktir. Bunun avantajı nedir? Tıp açısından baktığımızda bu polimorfizimlerin ne önemi vardır?

3 Mutasyon türleri Bir gen mutasyonu, gen içinde bir baz substitüsyonu veya bir veya birden fazla baz çiftinin eklenmesi veya çıkarılması olarak tanımlanabilir. Mutasyonlar 3 ana gruba ayrılabilir: 1. Kromozom mutasyonları Kromozom yapısında değişiklikler. Genom mutasyonları Kromozom sayısında değişiklikler 3. Gen mutasyonları DA yapısında gerçekleşen ve tek geni etkileyen küçük değişiklikler Gen mutasyonları DA dizisini değiştirir Bir nokta mutasyonu DA içinde bir baz çiftinin değişmesidir. Baz substitüsyonları içerebilir: Tranzisyon mutasyonları primidinlerin (C,T) başka bir pirimidine veya pürinlerin (A, G) başka bir pürine değişmesidir. Transversiyon mutasyonları primidinlerin pürinlere veya pürinlerin primidinlere değişmesidir. Tranzisyonlar transversiyonlardan daha sık görülür. 3

4 Gen mutasyonları DA dizisini değiştirir Mutasyonlar kısa bir DA dizisinin eklenmesi ve çıkarılması ile de olabilir. 5 AACGCTAGATC 3 3 TTGCGATCTAG 5 5 AACGCTC 3 3 TTGCGAG 5 4 bazın delesyonu 5 AACGCTAGATC 3 3 TTGCGATCTAG 5 5 AACAGTCGCTAGATC 3 3 TTGTCAGCGATCTAG 5 4 bazın eklenmesi Gen mutasyonları bir genin coding dizisini değiştirebilir Yapısal bir protein kodlayan bir genin coding dizisi içerisindeki mutasyonlar polipeptid üzerinde farklı etkiler yaratabilirler. Sessiz mutasyonlar polipeptidin amino asit dizisini değiştirmeyen substitüsyonlardır. Bunun nedeni de genetik kodun dejenere olmasıdır. Missens mutasyonları amino asit dizisinde değişiklikler yaratan substitüsyonlardır. rak hücre anemisi Eğer değişen amino asidin protein işlevi üzerinde farkedilebilir bir etkisi yoksa, o mutasyona nötür mutasyon denir. Değişen amino asidin kimyası ilk amino aside benziyorsa bunun olması mümkündür. 4

5 Phototake/Alamy Phototake/Alamy ormal alyuvarlar rak Alyuvarlar 10 μm 10 μm RMAL : VALIE ISTIDIE LEUCIE TREIE PRLIE GLUTAMIC ACID GLUTAMIC ACID... RAK : VALIE ISTIDIE LEUCIE TREIE PRLIE VALIE GLUTAMIC ACID... ÜCRE Gen mutasyonları bir genin coding dizisini değiştirebilir onsens mutasyonlar normal bir kodonu dur kodonuna değiştiren baz substitüsyonlarıdır. Frameshift (çerçeve kayması) mutasyonları 3 ile bölünemeyecek sayıda nüklotidlerin eklenmesi veya çıkarılması ile oluşan mutasyonlara denir. Bu durumda proteinin okuma çerçevesi tamamen kaydığından mra dan proteine çeviri yaparken mutasyondan sonra tamamen farklı bir amino asit dizisi ortaya çıkar. 5

6 Koding dizisi dışındaki mutasyonlar da hala daha fenotipi etkileyebilir. Çekirdek promotördeki mutasyonlar gen ifade seviyesini değiştirebilir. Bazı mutasyonlar ifadeyi artırırken bazıları da azaltmaktadır 6

7 Mutasyonların genotip ve fenotip üzerine etkileri Doğal bir nüfusta, «wild-type» diğerlerine göre daha yaygın olan genotiptir. Birçok alleli olan bir gende iki veya daha fazla «wild-type» bulunabilir. İleri bir mutasyon «wild-type» genotipini yeni bir variyasyona değiştirir. Tersinir bir mutasyon mutant alleli «wildtype» a geri çevirir. Reversiyon mutayonu denir. Genotip ve fenotip devam... Mutasyonlar ayrıca «wild-type» fenotipi üzerine olan etkilerine göre de tarif edilebilir. Genellikle hayatta kalma yeteneklerine göre karaterize edilirler. Zararlı mutasyonlar yaşayabilme olasılığını azaltırlar. En uç örnekleri «lethal» yani ölümcül mutasyonlardır. Faydalı mutasyonlar bir organizmanın hem hayatta kalma hem de üreme başarısını artıran mutasyonlardır. Bazen bir mutasyonun zararlı mı faydalı mı olduğuna çevre karar verir. Bazı mutasyonlar şartlıdır. Fenotipi ancak belli başlı çevre şartlarında etkilerler. Örnek olarak ısıya bağlı bir mutasyon verilebilir. 7

8 Kromozon yapısında bozukluklar gen ifadesini değiştirebilir Kromozom yapısındaki bir değişiklik (bir rearrangement) bir geni etkileyebilri çünkü kromozomdaki kırık noktaları gen içerisinde olabilir. Gen tek parça olarak kalsa bile yeni yerinden dolayı gen ifadesi geğişebilir. Buna pozisyona bağlı etki denir. Bu posizyona bağlı etkinin iki nedeni vardır: 1. Yeni bir regülasyon dizisi yanına gelmesi.. eterokromatin bölgesine gelmesi. Copyright The McGraw-ill Companies, Inc. Permission required for reproduction or display. B A Coding sequence Core promoter Regulatory sequence Coding sequence Core promoter Gene B Gene A Inversion B A Core promoter for gene A is moved next to regulatory sequence of gene B. (a) Position effect due to regulatory sequences Active gene Translocation Gene is now inactive. eterochromatic chromosome (more compacted) Translocated heterochromatic chromosome Euchromatic chromosome Shortened euchromatic chromosome (b) Position effect due to translocation to a heterochromatic chromosome 8

9 Germ line ve somatik hücre mutasyonları Genetikçiler hayvan hücrelerini ikiye ayırırlar Germ-line hücreleri (Eşey hücreler) Gametler olan sperm ve yumurtayı oluşturan hücreler. Somatik hücreler Diğer tüm hücreler Germ-line Mutasyonları direk olarak spermde veya yumurtada veya onların öncü hücrelerinde olan mutasyonlardır. Somatik mutasyonlar direk olarak vücut hücrelerinde veya onların öncülerind eolan mutasyonlardır. Copyright The McGraw-ill Companies, Inc. Permission required for reproduction or display. Germ-line mutasyonları Gameteler Somatik mutasyonlar Embriyo Bölgenin boutu mutasyonun ne zaman olduğuna bağlıdır Mutasyon ne kadar erken olursa bölge o kadar büyük olur Dolayısı ile mutasyon sonraki nesillere aktarılabilir. Mutasyon vücudun her bölgesinde bulunur. Yetişkin birey Patch of affected area Somatik bölgeleri genetik olarak birbirinden farklı olab bir kişiye genetik mozaik denir Dolayısı ile mutasyon bir sonraki nesillere aktarılamaz Gametlerin yarısı mutasyonu taşır. Gametlerin hiçbiri mutasyonu taşımaz. (a) Germ-line mutasyonu (b) Somatik hücre mutasyonu 9

10 Mutasyonları nedenleri ve oluşumları Mutasyonlar endüklenebilirler veya spontan bir şekilde oluşurlar. Spontan mutasyonlar ücresel/biyolojik işlevlerdeki sapmalardan dolayı oluşurlar. Ör. DA replikasyonundaki hatalar eden olan etken hücrenin içerisinden kaynaklanır. Spontan mutasyonlar rastgele olaylardır Endüklenebilir mutasyonlar Çevresen nedenlerden olurlar. DA yapısını değiştirdiği bilinen etkenlere mutajen denir. Bu etkenler kimyasal veya fiziksel olabilir. 10

11 Mutasyon oranları ve sıklıkları Mutasyon oranı, bir genin yeni bir mutasyon tarafından değiştirilebilme olasılığıdır. Genel olarak her hücre jenerasyonunda gen başına olan yeni mutasyon olarak ifade edilir. Jenerasyon başına yaklaşık 10-5 ile 10-9 arası Mutasyon oranı sabit değildir Mutajenlerin varlığı ile artabilir Mutasyon oranı türden türe veya ayni türün farklı suşları arasında da farklılık gösterebilir. Mutasyon oranlar devam... Ayni kişi içinde bile bazı genler diğerlerine göre daha yüksek bir oranda mutasyona uğrarlar. Bazı genler diğerlerine göre daha büyüktür. Bu da mutasyon için daha büyük bir şans demektir. Bazı genler kromozomlardaki yerleri itibarı ile mutasyona uğramaya daha yatkındır. Bu bölgelere «hot spot»lar denmektedir. «ot spot»lar bir gen içinde de bulunabilir. Özellikle gen içinde bazı bazlar ve bölgeler mutasyon için daha olası yerler olurlar. 11

12 Spontan Mutasyonların Sebepleri Spontan mutasyonlar 3 kimyasal yol ile oluşurler 1. Depürinasyon En sık görülen. Deaminasyon 3. Tautomerik kaymalar Depürinasyon Depürinasyon DA dan bir pürinin (guanine veya adenin) atılmasına denir. Deoksiriboz ve pürin arasındaki kovalent bağ tam stabil değildir. Bazen spontan olarak su ile reaksiyona girer ve bazı şekerden ayırır. Bu olduğunda geri kalan bölgeye apürinik bölge denir. Fakat apürinik bölgeler tamir edilebilir. Fakat, eğer tamir sistemi başarısız olursa bir sonraki DA replikasyon aşamasında mutasyon oluşabilir. 1

13 Copyright The McGraw-ill Companies, Inc. Permission required for reproduction or display C G C G A T A T T A Depürinasyon T A C G C G C G C (a) Depürinasyon 5 3 C G A T T A C G C 3 5 DA replikasyonu (b) Apürinik bölgede DA replikasyonu 5 3 C G A T T A C G G C C G A T T A X G C 3 5 Apürinik bölge 4 te 3 nüklotid yanlış olacaktır (A, T and G) %75 mutasyon şansı vardır X A, T, G, ve C olabilir Spontan depürinasyon Deaminasyon Deaminasyon Sitozin bazından amino grubunun atılmasına denir. Diğer bazlar kolayca deaminasyona uğramazlar 5-metil sitozinin de deaminasyonu olur. DA tamir enzimleri oluşan urasili DA için uygunsuz bir baz olarak tanırlar ve DA dan çıkarırlar. Tamir sistemi başarısız olursa, C-G den A-T ye bir baz çifti değişimi ve dolayısıyla bir mutasyon olur. Timin normal bir DA parçasıdır Bu DA tamir enzimleri için bir problemdir DA sarmallarından hangisinde bulunan bazın doğru baz olduğuna karar veremezler. Bu nedenden dolayı metillenmiş sitozinler mutasyonlar için «hot spot»lardır. 13

14 + + 3 Şeker Şeker Sitozin Urasil (a) Sitozinin deaminasyonu C 3 C Şeker 5-metilsitozin Şeker Timin (b) 5-metilsitozinin deaminasyonu Tautomerik Kaymalar Tautomerik kayma baz yapısında geçici bir değişikliktir. Timin ve guaninin normalde bulunan stabil şekilleri «Keto» halleridir. Düşük bir oranda, T ve G «enol» hallerine değişebilirler Adenin ve sitozinin normalde bulunan stabil şekilleri «amino» şekillerdir. Düşük bir oranda, A ve C «imino» hallerine değişebilir. Bu haller AC ve GT baz çiftlerinin oluşmasını lası hale getirir. Tautomeric kaymanın mutasyona neden olabilmesi için DA replikasyonundan hemen önce olması gerekmektedir. 14

15 Copyright The McGraw-ill Companies, Inc. Permission required for reproduction or display. Common Keto form Rare Tautomeric shift Guanine Enol form Amino form Tautomeric shift Adenine Imino form Sıkça görülen Common C 3 Keto form Tautomeric shift Thymine Rare C 3 Enol form Ender Tautomeric shift Amino form Cytosine Imino form (a) Tautomeric shifts that occur in the 4 bases found in DA Copyright The McGraw-ill Companies, Inc. Permission required for reproduction or display. 3 C Thymine (enol) Guanine (keto) Cytosine (imino) Adenine (amino) (b) Mis base pairing due to tautomeric shifts 15

16 Geçici tautomerik kayma ormal haline geri dönüş T A 5 3 T A 3 5 Base mismatch A thymine base undergoes a tautomeric shift prior to DA replication. T G C G A second round 3 5 of DA replication 5 3 occurs. T A Mutasyon T A T A (c) Tautomeric shifts and DA replication can cause mutation 3 5 DA molecules found in 4 daughter cells Trinükleotid tekrarlarından dolayı mutasyonlar Birçok insan genetik hastalığına trinükleotid tekrar artışı (TRE) denilen mutasyonlar neden olur. 3 nüklotidin tekrar sayılarının bir nesilden diğer nesile artabilme olayına denir. Bu hastalıklar: untington disease (D) Fragile X syndrome (FRAXA) 16

17 Trinükleotid tekrar devam... Kromozomların bazı bölgeleri birbiri ardına tekrarlayan 3 lü nükleotidler içerir. ormal bireylerde, Bu diziler mutasyon olmadan nesilden nesile aktarılırlar. Fakat TRE hastalığı olan bir kişide trinükleotid tekrarları bir kritik boyutun üzerine çıkmıştır. astalık semptomları oluşur Bazı hastalıklarda tekrar artışa daha yatkın hale gelir. CAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAG n = 11 CAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAG n = 18 17

18 Trinükleotid tekrar devam... Bazı durumlarda, tekrar artışı genin «coding» dizisi içinde yer alır. Bu tipik trinükleotid artışı CAG dir (glutamine) Bundan dolayı, üretilen protein uzun bir glutamin dizisi içerecektir. Bu proteinlerin bir birleri ile yapışmasına neden olacaktır. Bu yapışma hastalığın ilerlemesi ile orantılıdır. Diğer durumlarda, tekrar artışı genin «noncoding» bölgelerindedir. Bu tekrar artışlarının normal dışı RA yapılarına neden olduğu düşünülmektedir. Bazıları metillenmiş CpG adacıkları oluşturur ve bu da genin susturulmasına neden olur. Trinükleotid tekrar devam... TRE hastalıklarında ortak olarak görülen sıradışı iki özellik vardır. 1. astalığın şiddeti ilerleyen jenerasyonlarda daha çok artar. Bu olaya antisipasyon yani bekleme denir.. Antisipasyon genellikle hastalığın anneden mi babadan mı geçtiğine bakar. untington hastalığında, TRE nin olması babadan geçişlerde daha olasıdır. Mayotonik müsküler distrofide, TRE nin olması anneden geçişlerde daha olasıdır. Bu da TRE nin olumasının oogenezde veya spermatogenezde olma olasılığının daha yüksek olduğunu gösterir. angisinde olacağı genden gene değişmektedir. 18

19 Mutajen Türleri Birçok madde mutajen olarak görev yapabilir ve DA nın yapısını kalıcı olarak değiştirebilir. alk mutajenlerle ilgili iki nedenden dolayı endişelidir: 1. Mutajenler kanser gelişiminde rol oynarlar.. Mutajenler, gen mutasyonlarına neden olur ve gelecek nesiller üzerinde zararlı etkileri olur. Mutjenler genellikle kimyasal ve fiziksel olarak ikiye ayrılırlar. 19

20 Mutajenler DA yapısını farklı şekillerde değiştirirler Kimyasal mutajenler 3 ana kategoriye ayrılırlar: 1. Baz değiştiriciler. Interkalat (araya ekleme) maddeleri 3. Baz analogları Baz değiştiriciler Baz değiştiriciler nükleotidin yapısını kovalent bir şekilde değiştirirler. Örneğin, nitrus asit, amino gruplarını keto grupları ile değiştirir. ( to =) Bu sitozini urasile ve adenini hipozantine değiştirir. Bu değişiklik olan bazlar DA replikasyonu esnasında kardeş zincirde doğru nükleotidlerle eşleşmezler. Bazı kimyasal mutajenler bazları alkilleyerel normal baz eşleşmesini bozarlar. Örnekler: Azot hardalları ve etil metansulfonat (EMS) 0

21 Template strand After replication Cytosine Uracil Adenine Bu yanlış eşleşmeler replikasyonda problem yaratır Adenine ypoxanthine Cytosine Mispairing of modified bases Interkalat (araya ekleme) maddeleri Interkalat (araya ekleme) maddeleri yassı düzeysel yapılar içerirler ve bu yapılar kendini çifte sarmalın içine eklerler. Bu sarmal yapıyı bozar. Bunları içeren DA replikasyona uğradığında kardeş zincirler ya tek nükleotid eklemeleri ya da eksiklikleri içerebilir ve bu da «frameshift»lere neden olabilir. Örnekler: Akridin boyaları Proflavin 1

22 Baz analogları kardeş zincirlere DA replikasyonu aşamasında eklenirler Örneğim, 5-bromourasil bir timin analoğudur Timin yerine DA ya eklenebilir Br 5-bromouracil (keto form) Adenine Br 5-bromouracil (enol form) Guanine ormal eşleşme Bu tautomerik kayma yüksek bir oranda gerçekleşir Yanlış eşleşme 5-bromourasil AT baz çiftinin GC baz çiftine değişimine neden olur A 5BU 3 5 DA replication A T G 5BU DA replication 5 3 G C G or A 5BU 3 5 (b) 5BU DA replikasyonunda nasıl mutasyona neden olur

23 Fiziksel mutajenler Fiziksel mutajenler ana gruba ayrılır 1. Iyonizan radyasyon. Iyonizan olmayan radyasyon Iyonizan radyasyon X- ve Gamma ısıçları Kısa dalgaboyu ve yüksek enerjisi vardır Biyolojik moleküllerin içine derin bir şekild eşleyebilir Serbest radikaller denilen kimyasal maddeler yaratır Şunlara neden olabilir: Baz delesyonları ksitlenmiş bazlar DA zincirlerinde tek bir kırık Cross-linkleme (birbirine bağlama) Kromozom kırıkları İyonizan olmayan radyasyon UV yi içerir Daha düşük enerjisi vardır Çok derine işleyemezler Cross-linklenmiş timin dimerlerini oluşturu Timin dimerleri DA replikasyonu olduğunda mutasyona neden olabilirler. P P P C C C Ultraviolet light Thymine C 3 C 3 Thymine C 3 P C C 3 Thymine dimer 3

24 Mutasyonlar kromozom yapısını bozarlar Kromozomların yapıları iki temel şekilde değiştirilebilir. 1. Kromozomlardaki toplam genetik materyal değişebilir. oksanlıklar/delesyonlar Duplikasyonlar. Toplam genetik materyel ayni kalır ama sadece yeri değişir. İnversiyonlar (ter çevrilmeler) Translokasyonlar (yer değiştirmeler) Bazı terminolojiler Eksiklik (deya delesyon) Bir kromozom parçasının kaybolması Duplikasyonlar Esas normal kromozoma göre bir kromozom bölgesindeki bilginin tekrarlanması. İnversiyon Tek bir kromozomda buluna bir parça genetik materyalin yönünün değişmesi Translokasyon Bir kromozom parçası başka bir kromozoma yapışır. Basit translokasyonlar Tek yönlü bir transferdir Bir kromozomun bir parçası başka bir kromozoma yapışır Resiprokal (karşılıklı) translokasyonlar Çift yönlü bir transferdir İki farklı kromozom parça değişirler ve bunun sonucu olarak iki tane normal olmayan kromozom yaratırlar. 4

25 q p Delesyon (a) Duplikasyon (b) İnversiyon (c) Kromozom Kromozom Basit translokasyon (d) Resiprokal 1 1 translokasyon (e) Eksiklikler Bir kromozom parçasının kaybolması ile oluşurlar Tek kırık (kaybolur ve parçalanır) 3 İki kırık ve dış parçaların tekrar yapışması (kaybolur ve parçalanır) (a) Uç delesyonu (b) İç bölge delesyonu 5

26 Deficiencies Eksikliklerin fenotipik sonuçları 1. delesyonun boyutuna göre değişir. delesyona uğramış parçanın ne olduğuna göre değişir Yok olan genler organizma için yaşamsal önem taşır mı? Delesyonların fenotipik etkisi olursa bu etki genellikle zarar vericidir Örneğin, cri-du-chat sendromu Kromozom 5 in kısa kolunun bir parçasının delesyonudur. Delesyon bölgesi Biophoto Assocates/Science Source/Photo Researchers Jeff oneley (a) Kromozom 5 cri-du-chat sendromu olan bir çocuk 6

27 Duplikasyonlar Kromozom duplikasyonu genellikle rekombinasyon esnasındaki sıradışı olaylardan dolayı olur Tekrarlayan diziler homolog kromozomlar arasında hatalı hizalanmaya neden olabilir. Krossover (Çapraz geçiş), allel olmayan homolog rekombinasyonu ile sonuçlanır Tekrarlayan diziler A B C D A B C D A A B C B C D D atalı hizalanma ile olan krossover A B C C Duplikasyon A B D D A B C D Delesyon A B C D Duplications Delesyonlar gibi, duplikasyonların da fenotipik sonuçları ebatlarına bağlıdır Duplikasyonlar feontipik sonuç vermesi daha büyük bir parça kromozom içerirlerse daha olası olur. Duplikasyonların etkisi ayni ebattaki delesyonlara göre daha az zararlıdır. İnsanlarda duplikasyonlardan dolayı olan sendromların sayısı azdır. 7

28 İnversiyonlar İnversiyonu olan kromozomlar tam zit yöne dönmüş bir parçaya sahiptirler. Sentromer inversiyon bölgesi içindedir A B C D E F G I (a) ormal kromozom Sentromer inversiyon bölgesi içinde değil A B C GF E D I A E D C B F G I İnversiyon bölgesi (b) Perisentrik inversiyon İnversiyon bölgesi (c) Parasentrik inversiyon Bir inversiyonda genetik materyalin miktarı ayni kalır. İnversiyonların büuük bir kısmının fenotipik etkisi yoktur. Az görülen durumlarda, inversiyonlar kişinin fenotipini değiştirebilirler can alter the phenotype of an individual Kırılma noktası etkisi İnversiyon kırık noktası önemli bir gen içinde olur Pozisyon etkisi Genin yeni yeri gen ifadesini değiştirir İnsan nüfusunun % si ışık mikroskopu ile görülebilecek seviyede inversiyonlar taşır. Bu kişilerin çoğu feontipik olarak normaldir. Fakat inversiyon olan kişilerin bazıları fenotipik problemleri olan çocuklara sahip olabilirler. 8

29 İnversiyon eterozigotları Bir normal kromozom bir de inversiyonlu kromozom taşıyan kişiler. Bu kişiler feontipik olarak normaldirler. Geneik içeriğinde promlem olan gamet üretme olasılıklaır da daha yüksektir Problem inversiyonlu bölgeyi içeren rekombinasyonlardadır. Copyright The McGraw-ill Companies, Inc. Permission required for reproduction or display. Replicated chromosomes A B C D E F G I Replicated chromosomes A B C D E F G I ormal: ormal: A B C D E F G I A B C D E F G I With inversion: a b c g f e d h i With inversion: a e d c b f g h i a b c g f e d h i a e d c b f g h i omologous pairing during prophase omologous pairing during prophase E Crossover site F C D Crossover site D A B C a b c e f d e f G I d g g h i Products after crossing over A a B b c E d e F G I f g h i Products after crossing over Sentromeri olmayan kromozom yok olur A B C D E F G I A B C D E F G I A B C D E f g c b a I G h i F e d Duplicated/ deleted a b c g f e d h i Acentric fragment Dicentric chromosome A B C d e a I G F E D c b f g h i a Dicentric bridge e d c b f g h i İki ssentromerli kromozom kırılabilir (a) Pericentric inversion (b) Paracentric inversion 9

30 Translokasyonlar Kromozom translokasyonları kromozomun bir parçası kopup diğerine yapıştığında olur. In resiprokal translokasyonlarda homolog olmayan iki kromozom genetik materyal değişirler. Resiprokal translokasyonlar iki şekilde olabilir 1. Kromozom kırılması ve DA tamiri. atalı krossing-over onhomologous chromosomes Telomerler kromozomların bir birine yapışmasına engel olur Environmental agent causes chromosomes to break Crossover between nonhomologous chromosomes Reactive ends DA repair enzymes recognize broken ends and incorrectly connect them. 1 Reciprocal translocation 7 (b) onhomologous crossover Reciprocal translocation (a) Chromosomal breakage and DA repair 30

31 Translokasyonlar Resiprokal translokasyonlar genetik materyalin tekrar aranje olmasına neden olur, miktar kaybı yaratmaz. Bundan dolayı dengeli translokayon denir. Resiprokal translokasyonların, inversiyonlar gibi genelde fenotipik etkileri yoktur Bazı durumlarda, pozisyon etkisine neden olabilirler Basit translokasyonlarda, genetik materyal transferi tek yönlü olur. nlarana dengesiz translokasyonlar denir. Dengesiz translokasyonlar fenotipik bozukluklar ve hatta ölümle ilişkilidir. Örnek: Ailesel Down Sendromu Bu hsalıkta kromozom 1 genllikle kromozom 14 e yapışılıdır 31

32 Copyright The McGraw-ill Companies, Inc. Permission required for reproduction or display. Person with a normal phenotype who carries a translocated chromosome Translocated chromosome containing long arms of chromosome 14 and Gamete formation Possible gametes: Fertilization with a normal gamete Possible offspring: ormal Balanced carrier Familial Down syndrome (unbalanced) Unbalanced, lethal (a) Possible transmission patterns 46, XY,14,1t(14q1q) Will art/photoedit (c) Child with Down syndrome X Y Paul Benke/University of Miami School of Medicine (b) Karyotype of a male with familial Down syndrome Ailesel Down Sendromu Robertsonian translokasyonuna bir örnektir Bu translokasyon şöyle oluşur: İki tane akrosentrik homolog olmayan kromozomun sentromere yakın bölgelerinde kırıklar oluşur. Küşük asentrik fragmanlar yok olur. Büyük fragmanlar sentromerlerinden bir birlerinden yapışır ve tek bir kromozom oluşturur. Bu kromozom ya metasentrik ya da submetasentriktir. Bu translokasyon insanlarda en sık düzenlemedir. Yaklaşık 900 de bir doğumda görülür. 3

33 Copyright The McGraw-ill Companies, Inc. Permission required for reproduction or display. Chromosome plus a piece of chromosome 1 Translocation cross ormal chromosome 1 1 ormal chromosome Chromosome 1 plus a piece of chromosome 1 Possible segregation during anaphase of meiosis I (a) Alternate segregation (b) Adjacent-1 segregation (c) Adjacent- segregation (very rare) Two normal haploid cells + cells with balanced translocations All 4 haploid cells unbalanced All 4 haploid cells unbalanced Kromozom sayısında variasyon Kromozom sayısı iki şekilde farklılık gösterebilir: Öploidi: Tam set kromozom sayısında variyasyonlar Variation in the number of complete sets of chromosome. Aöploidi: Bir set içinde sadece bir kromozomun sayısındaki variasyonlar. Öploidi genellikle bitkilerde görülür. Anöploit variasyonlar genellikle problemlere neden olur. 33

34 ormal female fruit fly: Chromosome composition (a) 1(X) 3 4 Kişiye trizomik Diploid; n ( sets) denir Polyploid fruit flies: Aneuploid fruit flies: Triploid; 3n (3 sets) Trisomy (n + 1) Tetraploid; 4n (4 sets) Monosomy 1 (n 1) (b) Öploidi variasyonları (c) Anöplidi variasyonları Kişiye monozomik denir Anöploidi Ökaryotik bir organizmanın fenotipi binlerce gene bağlıdır Bu genlerin hepsinin çok zarif bir şekilde kordine edilmesi gerekmektedir. Anöploidi normal dışı bir fenotip üretir. Gen ürünlerinin üretiminde bir dengesizlik yaratır. Bir genin 3 kopyası %150 üretime neden olur. Bir kromozomda yüzlerce veya binlerce gen olabilir. 34

35 Copyright The McGraw-ill Companies, Inc. Permission required for reproduction or display % 100% 100% ormal individual 100% 150% 100% Trisomy individual 100% 50% 100% Monosomy individual Anöploidi Gamet olışumunda bu tür problemler sıkça görülmektedir. Embryoların %5-10 unda anormal kromozom sayısı bulunmaktadır Spontan bebek kayıplarının yaklaşık %50 sinde bu tür anormallikle gözlemlenir. Bazen bu tür durumlar yaşamla bağdaşan bebekler üretirler. 35

36 Yaşamla bağdaşan trizomiler kromozom 13, 18 ve 1 de görülür Bunlar diğerleirne göre daha küçük kromozomlardır. Diğer kromozomlardan daha az gen taşırlar Seks kromozomlarının anöploidisi otozomlarınkinden daha az zararlıdır X kromozomu inaktivasyonu ile açıklanabilir. Birden fazla X-kromozomu olan kişilerde bir tane dışındaki tüm X kromozomları Barr bodilere dönüşürler 36

37 Down sendromlu bebekler (her 1000 doğumda) İnsan anöploidileri ebeveynlerin yaşi ile ilişkilidir. Daha yaşlı ebeveynlerin problemli bebek üretmesi daha olasıdır. Örnek: Down syndrome (Trizomi 1) Annenin yaşı arttıkça görülme orası da artar / 195 Copyright The McGraw-ill Companies, Inc. Permission required for reproduction or display. 1/ 11 1/ 1/ 105 1/ / 3 1/ Anne yaşı Down ssendromu kromozom 1 in hatali segregasyonundan dolayı meydana gelir. Bu «nondisjunction» oosit üretimi esnasında mayoz I de meydana gelir Anne yaşı ve Down Sendromu arasındaki ilişki oositin yaşı ile alakalıdır. Insan primer oositleri dişi fetüs doğmadan oluşurlar. vülasyon zamanına kadar mayoz I profazında kilitli olarak beklerler Kadın yaşlandıkça oositleri de yaşlanır. Paternal «non-disjunction» Down sendromlarının %5 ini oluşturur 37

38 Öploidi ayvanların çoğu öploittir. Öploidide değişim tolere edilmez. ayavanlarda poliploidi ölümcül bir durumdur Bazı doğa istisnalar mevcuttur. Dişi arılar diploid olurlar Erkek arılar (işciler) monoploittirler 38