METABOLİZMA. Prof. Dr. Arif ALTINTAŞ

Transkript

1 METABOLİZMA Prof. Dr. Arif ALTINTAŞ

2 Canlı organizmaların özelliği olarak Metabolizma Canlıların yapı taşlarının devamlı yapım, yıkım ve değişim içinde bulunması ve bu olayın devamlı suretle enerji tüketimini gerektirmesi hayatın bir belirtisidir. Bütün hayat belirtileri ve metabolizma olaylarının tamamı kimyasal reaksiyonların geri dönmesine dayalıdır. Bu durum tüm biyolojik tabii bilimler için temel bir öneme sahiptir ve tüm hayat olaylarının anlaşılması için esastır Biyokimya AD Ders notları 2

3 Metabolizma nedir? Hücreler enerjiyi nasıl kazanır? nasıl transforme eder? nasıl depolar? ve nasıl kullanır? Bir hücrede cereyan eden reaksiyonlar nasıl gerçekleşir? nasıl düzenlenir? ve nasıl kontrol edilir? Hayvan Hücresi Biyokimya AD Ders notları 3

4 Katabolizma Anabolizma Metabolizma Canlı organizmayı ilgilendiren enzimatik reaksiyonların tümü olarak tanımlanabilir. Diğer bir ifade ile; bir biyolojik sistemde maddeler tarafından ortaya konan fiziksel ya da kimyasal değişikliklerdir Basit küçük moleküller Biyokimya AD Ders notları 4

5 Metabolizma= Anabolizma + Katabolizma Katabolizma Anabolizma Metabolizma 4 özel fonksiyon ile tanınır: 1. Organik besinlerden veya güneş ışığından gelen kimyasal enerji 2. Eksojen besinlerin kurucu materyallere veya hücrenin makromoleküllerinin ön maddelerine dönüşümü 3. Bu materyallerin proteinler, nükleik asitler, lipidler ya da hücrenin diğer belirleyici elemanları halinde toplanması 4. Hücrelerin özelleşmiş fonksiyonlarına gerekli biyomoleküllerin yapımı ve yıkımı Basit küçük moleküller Biyokimya AD Ders notları 5

6 Metabolik Yol ise; Kimyasal reaksiyonların sırasıdır A B C substrat ara ürün ürün Metabolik Yollar Biyolojik İletişim Ağı (Network) karmaşık yollara (patways) sahiptir A B C D E Biyokimya AD Ders notları 6

7 Metabolik Yollar Biyokimya AD Ders notları 7

8 Ara Metabolizma (İntermediyer metabolizma) Hücredeki temel yapı taşları olan monosakkaritlerin, amino asitlerin, nükleotidlerin ve benzerlerinin büyük moleküllere (makromolekül) dönüştürüldüğü metabolik yoldur Biyokimya AD Ders notları 8

9 Organik Substratlar Hayvansal hücrelerin tercih ettikleri organik substratlar glikoz, amino asitler ve yağ asitleridir. Hücreler, substratın parçalanmasıyla kazandıkları enerjiyi, kendi kamyasal yapı taşlarını yenilemek, ısısını korumak ve organizmada daha ileri görevleri yapmak üzere hücreler tarafından yapılan özel metabolizma ürünleri için kullanırlar. Glisin Prolin Oleik asit Linoleik asit Glikoz Sistein Biyokimya AD Ders notları 9

10 Enerji ve madde değişimi Canlı organizmalar sürekli olarak enerjiye ihtiyaç gösterirler Gerekli olan enerji metabolizmanın kimyasal reaksiyonları ile karşılanır Organizmalar çevrelerinden enerji ve madde alış-verişini gerçekleştirirler. Bakteri hücresi Biyokimya AD Ders notları 10

11 Hücrede geçerli akçe ATP dir Hücreler enerjiyi ATP şeklinde kazanırlar Hücrede bazı reaksiyonlar ATP üretirken bazıları da ATP tüketir Bu nedenle, ATP üreten bir reaksiyondan elde edilen ATP gereksinim duyan reaksiyona taşınır Biyokimya AD Ders notları 11

12 Bazı önemli hücresel tepkimeler Redüksiyon-Oksidasyonlar (alkol, aldehid, asit...) Grup transferi (fosfat grup transferi...) C-C bağlarının parçalanması ve oluşması (glikozun Gliseraldehit ve dihidroksi asetona ayrılması...) Molekül içi yeniden düzenlenme (3-fosfogliseratın 2- fosfogliserata dönüşmesi...) Kondenzasyonlar (peptid bağı oluşumu...) Konjugasyonlar Glukuronidasyon Sülfasyon Glisin konjugasyon Glutamin konjugasyon Merkaptürik asit oluşumu Biyokimya AD Ders notları 12

13 Hücrede 3 tip metabolik yol vardır Düz (Lineer) (Glikoliz) (a) Döngü (Krebs Döngüsü) (b) Spiral (Yağ asidi Biyosentezi) (c) Biyokimya AD Ders notları 13

14 Hücre metabolizmasının üç aşaması Aşama I Aşama II Aşama III Biyokimya AD Ders notları 14

15 Aşama I: Yıkımlanma Tüm makromoleküller kendilerini kuran alt bloklara kolayca yıkımlanırlar Bu aşamada enerji salınımı yoktur Biyokimya AD Ders notları 15

16 Aşama II: Glikoliz Glikoz metabolize edilir Sitoplazmada görülür Glikoz enzimlerle katalizlenen bir seri reaksiyonla yıkımlanır Oksijen gerektirmez Son ürün: Piruvat Bu da mitokondrilere taşınır ve orada yıkımlanır Biyokimya AD Ders notları 16

17 Aşama III: Sitrik Asit Döngüsü Piruvat ın döngüde yıkımı NADH ve FADH 2 şeklinde enerji oluşumuyla sonuçlanır Biyokimya AD Ders notları 17

18 Ne kadar enerji kazanılır? ATP oluşumunun bilançosu Glikoliz 2 ATP + 2 NADH (2 X 3 = 6 ) 8 ATP Piruvat ın Asetil-coA ya dönüşümü 2 NADH 6 ATP Krebs döngüsü 6 NADH + 2 FADH2 + 2 ATP 24 ATP Toplam 38 ATP (1 mol glikoz için) (= bunun 34 ü elektron transportundan) Biyokimya AD Ders notları 18

19 Metabolizmanın düzeni ve kontrolu Metabolik olayların programlanan sırada gerçekleşmesi için bazı düzenlemeler ve kontrol mekanizmaları geliştirilmiştir: 1. Enerji düzeyi (düşükse, anabolizma olanaksız) 2. Substratların düzeyi 3. Enzim kofaktörlerinin düzeyi (lipoik asit, NAD +, vb) 4. ph (iyonizasyon durumunu etkiler, bir molekül sadece tek proton aldığında reaktif olabilir) 5. Enzimler Miktar - Enzim indüksiyonu ya da baskılanması (genetik) Aktivite - Enzim etkinliği aktif ya da inaktif olabilir. Allosterik enzimler + ya da - effektörlere, feedback kontrol mekanizmalarına sahiptir. 6. Kompartmanlaşma 7. Hormonal kontrol Biyokimya AD Ders notları 19

20 Allosterik Enzim Metabolik yolların kontrol noktasını oluşturan, genelde dönüşümsüz reaksiyonları katalizleyen, birden fazla etkilenebilir bölge taşıyan enzimlerdir. Glikojen fosforilaz, adenilat kinaz, piruvat dehidrojenaz allosterik enzimlere örnektir Biyokimya AD Ders notları 20

21 Enzimatik Regülasyon Stratejileri Allosterik kontrol (aspartat transkarbamoilaz, hemoglobin); Enzimlerin Multipl formları (laktat dehidrogenaz); Reverzibl kovalan modifikasyon (fosforilasyon/defosforilasyon, protein kinaz A); Proteolitik aktivasyon (sindirimi içine alan proteazlar, kanın pıhtılaşması) Biyokimya AD Ders notları 21

22 Hormonal kontrol (çeşitli hücreler hormonların hedefi durumundadır. Böylece hormonlar hücresel geçitleri dolaylı yoldan düzenlerler) Bazı hormonlar (steroid hormonlar) gen basımını etkilemek suretiyle metabolizmayı düzenlerler Diğer bazıları ise (peptid yada protein hormonlar) bir ikincil haberci (örneğin c-amp) üzerinden metabolizmayı düzenlerler. metabolizmanin regülasyonunda glukagon ve adrenalin etkisi Hormon Reseptör alttip G 2 nci haberci Metabolik yanıt Glucagon Adrenalin glucagon adrenergik Gs camp camp PKA PKA Enzim aktivitesinin Regülasyonu 2 Gi camp PKA inaktif 1 Gq IP 3 DAG Ca 2+ PKC YAKIT MOBILIZASYONU Biyokimya AD Ders notları 22

23 Enzim ve Enzim-Hormon Sistemleri Gerçekten, bu mekanizmaların en büyük kısmını, enzimlerle ilgili olanlar oluşturur ki bunlar hücredeki enzimlerin miktarı ve aktivite değişiklikleri ile belirir. Bilindiği gibi, ara metabolizma yollarından birinin faaliyeti, hücrenin özel gereksinmesine bağlı olarak şekillenir. Bu nedenle sürekli olmayabilir. Bir yolun faaliyeti, bireyin hormon dengesi, vücudundaki enerji harcaması vb ile de değişiklikler gösterir. Böylece bazı metabolizma yollarında açılmalar ya da çalışma oranında düşüşler gerekir. Bütün bu durumlar, bir denetim altında düzenlenir Biyokimya AD Ders notları 23

24 Enzim inhibisyonuna ve aktivasyonuna dayanan denetim ve düzenlemeler Metabolizma Denetlenen enzim Düzenleyici Etki biçimi Glikoliz Hekzokinaz Fosfofrüktokinaz Piruvatkinaz Glikoz 6-fosfat Sitrat, ATP AMP ATP, c-amp Früktoz di-fosfat Glikojenez Glikojen sentetaz c-amp Glikoz, Glikoz 6-P Glikoneojenez Piruvat karboksilaz Früktoz 1,6-di fosfataz Glikoz 6-fosfataz Asetil-KoA AMP Glikoz Glikojenoliz Fosforilaz c-amp Glikoz İnhibisyon İnhibisyon Aktivasyon İnhibisyon Aktivasyon İnhibisyon Aktivasyon Aktivasyon İnhibisyon İnhibisyon Aktivasyon İnhibisyon Kolesterol sentezi Mevalonat sentetaz Kolesterol İnhibisyon TCA Döngüsü Piruvat dehidrojenaz Sitrat sentetaz İzo sitrat dehidrojenaz Asetil-KoA, ATP NADH Piruvat, ADP, Ca ++ ATP, akil-koa NAD +, ADP, sitrat Lipojenez Asetil KoA karboksilaz Akil-KoA Sitrat İnhibisyon Aktivasyon İnhibisyon Aktivasyon İnhibisyon Aktivasyon Yağ yıkılışı Lipaz c-amp Aktivasyon Biyokimya AD Ders notları 24

25 Enzim sentezindeki değişikliğe dayanan hormon denetimine örnekler Metabolizma Denetleme enzim sentezi Düzenleyici Etki türü Amino asit yıkılışı Transaminaz Üre döngüsü enzimleri Kortizol, glukagon Besinde yüksek protein İndüksiyon İndüksiyon Glikoliz Glikoneojenez Glukokinaz, fosfofrüktokinaz, piruvatkinaz Fosfopiruvat karboksilaz Früktoz-1,6-difosfataz Glikoz-6-fosfat Pentoz fosfat döngüsü Glikoz-6-fosfatdehidrojenaz, 6-fosfoglikonat dehidrojenaz İnsulin Glukagon Kortizol İnsulin İnsulin İndüksiyon İndüksiyon Represyon İndüksiyon Yağ dokusunun yağdan yararlanışı Lipoprotein lipaz İnsulin Heparin İndüksiyon Yağ asidi sentezi Sitrat yıkıcı enzim, Asetil-KoA karboksilaz Yağ asidi sentetaz İnsulin İndüksiyon Biyokimya AD Ders notları 25

26 Enzim sentezindeki değişikliğe dayanan hormon denetimine örnekler Metabolizma Denetleme enzim sentezi Düzenleyici Etki türü Amino asit yıkılışı Transaminaz Üre döngüsü enzimleri Kortizol, glukagon Besinde yüksek protein İndüksiyon İndüksiyon Glikoliz Glukokinaz, fosfofrüktokinaz, piruvatkinaz İnsulin İndüksiyon Glikoneojenez Fosfopiruvat karboksilaz Früktoz-1,6-difosfataz Glikoz-6-fosfat Glukagon Kortizol İnsulin İndüksiyon Represyon Pentoz fosfat döngüsü Glikoz-6-fosfatdehidrojenaz, 6-fosfoglikonat dehidrojenaz İnsulin İndüksiyon Yağ dokusunun yağdan yararlanışı Lipoprotein lipaz İnsulin Heparin İndüksiyon Yağ asidi sentezi Sitrat yıkıcı enzim, Asetil-KoA karboksilaz Yağ asidi sentetaz İnsulin İndüksiyon Biyokimya AD Ders notları 26

27 Metabolik yolların hormonal Allosterik kontrol olamayan kontrolu Moleküllerin metabolik yollara geçişi, mevcut substrat miktarından çok enzim miktarına daha fazla bağlıdır. Aslında irreversibl reaksiyonlar, potansiyel kontrol noktalarıdır. Metabolik yoldaki ilk irreversibl reaksiyon enzim katalizlemesidir. Enzim katalizlemesi allosterik olarak düzenlenmiştir. Glikolizisdeki fosfofruktokinaz ve yağ asiti sentezindeki asetil CoA karboksilaz bu enzimlere örnek verilebilir. Sonradan ortaya çıkan irreversibl reaksiyonlar metabolik yolda kontrol altına alınabilirler. Allosterik etkileşimler, bu gibi enzimlerin, değişik sinyallerin ve bilgilerin integrasyonunu sağlayabilir Biyokimya AD Ders notları 27

28 Kovalan modifikasyon Bazı düzenleyici enzimler, allosterik etkileşime ek olarak kovalent modifikasyonla da kontrol edilirler. Örneğin, glikojen fosforilazın katalitik aktivitesi, fosforilasyon ile arttırılır. Defosforilasyon ile inhibe edilir. Bu kovalent modifikasyon lar, bazı spesifik enzimlerce katalizlenebilir Biyokimya AD Ders notları 28

29 Enzim seviyeleri Enzim miktarları, aktivitelerinin yanı sıra kontrol altındadır. Sentez oranı ve bazı düzenleyici enzimlerin ayrışımı, hormonal faktörlerin konusu olmuştur Biyokimya AD Ders notları 29

30 Solunumsal kontrol Ökaryot hücrelerdeki metabolik düzen, belirgin şekilde bölmelerin olmasından etkilenmiştir. Glikolizis (pentoz fosfat yolu) ve yağ asidi sentezi sitozolde gerçekleşir. Halbuki yağ asidi oksidasyonu, TCA ve oksidatif fosforilasyon ise mitokondride gerçekleşir, Bazı işlemler, örneğin glikoneogenezis ve üre sentezi her 2 bölmede meydana gelen reaksiyonların etkileşimine bağlı durur. Bazı moleküllerin kaderi, mitokondride veya sitozolde olmalarına göre değişir, Örneğin yağ asitleri hızlıca mitokondriye gider ve indirgenirler. Uzun zincirli yağ asitleri, karnitin esteri olarak mitokondri matriksine taşınırlar Biyokimya AD Ders notları 30

31 Metabolizmanın Merkezi: Hücre Her hücre, metabolizmasını sürdürmek için hızı değişse bile bulunduğu ortamdan organik ve anorganik maddeler alır. Bir çok biyokimyasal reaksiyonlar tek hücreli canlılarda çok hücrelilerdekine benzer şekilde meydana gelir Çok hücrelilerde görülen farklılaşmalar tamamen özel fonksiyonlarından kaynaklanır (kas hücresi nin kasılması; alyuvarların oksijen taşıması gibi) Biyokimya AD Ders notları 31

32 Hücresel süreçlerin düzenlemesi, insan gelişmesi ve yaşam boyunca sağlığın korunması için önemlidir. Hücresel bozukluğun, şeker hastalığı, bağışıklık ve yangı ile ilgili hastalıklar, böbrek hastalığı, kardiovasküler hastalıklar, obezite ve kanser gibi metabolik ve nörodejeneratif hastalıklarda olduğu gibi ortak çok faktörlü hastalıkların nedeni olduğu açıktır Biyokimya AD Ders notları 32

33 Metabolik Reaksiyon Sırası (Metabolik Hiyerarşi) Metabolik Reaksiyon Sırasının şaşması metabolik hastalık ile sonuçlanır = Metabolik Anarşi Biyokimya AD Ders notları 33

34 Sabrınız için. Teşekkürler Biyokimya AD Ders notları 34