Progesteron, Progestinler ve Antiprogestinler

Transkript

1 DERLEME Progesteron, Progestinler ve Antiprogestinler Halis ÖCAL, a Halef DOĞAN, a Nevzat SAAT, a Muhterem AYDIN a a Doğum ve Jinekoloji AD, Fırat Üniversitesi Veteriner Fakültesi, Elazığ Yazışma Adresi/Correspondence: Halis ÖCAL Fırat Üniversitesi Veteriner Fakültesi, Doğum ve Jinekoloji AD, Elazığ, TÜRKİYE [email protected] ÖZET Progesteron siklik aktivitenin düzenlenmesi, uterusun gebeliğe hazırlanması, implantasyon, gebeliğin sürdürülmesi ve meme bezlerinin gelişiminde önemli roller üstlenen steroit yapılı bir hormon olup, korpus lüteum ve plasentadan salgılanır. Gerçek progesteron olmamasına rağmen progesteron gibi etki gösteren maddelere progestajen veya progestin denir ve kliniklerde doğal progesterona nazaran daha yaygın kullanılırlar. Bazı progestinler, progesteron almaçları yanı sıra, androjen, östrojen, glukokortikoit ve mineralokortikoit gibi steroit yapılı hormonların almaçlarına de bağlanabilme yetenekleri olduğundan, bu hormonlara özgü agonistik veya antagonistik etkiler de oluşturabilirler. Progesteron ve progestinler kliniklerde üreme olaylarının denetlenmesi başta olmak üzere, lüteal yetersizliğe bağlı embriyonik kayıpların azaltılması, postpartum hakiki anöstrüs, kistik ovaryum gibi sorunlu hayvanların tedavisi, olası abortların engellenmesi ve laktasyonun uyarılması gibi amaçlarla tek başına veya diğer hormonlarla kombine olarak kullanılırlar. Progesteron zıddı etki gösteren maddeler progesteron antagonistleri veya antiprogestinler olarak adlandırılır ve özellikle kedi köpeklerde istenmeyen gebeliklerin sonlandırılması başta olmak üzere, doğumu uyarmak ve piyometranın medikal tedavisinde progestatif etkiyi sonlandırmak amacıyla kullanılırlar. Bu derlemede progesteron/progestinlerle, progesteron antagonistlerinin fizyolojik etkileri ve klinik kullanımları hakkında bilgiler sunulmuştur. Anah tar Ke li me ler: Progesteron; progestajenler; antiprogestinler; klinik kullanım ABS TRACT Progesterone is a steroid hormone which plays important roles in regulation of sexual activity, implantation of blastocyst, maintenance of pregnancy and development of mammary gland secreted by corpus luteum and placenta. Progestagens or progestins are synthetic drugs that mimic progestative effect and not nature progesteron. These synthetic analogues are commonly used in clinical trials. Since some progestins are capable of binding to other steroid hormones receptors, such as androgens, estrogens, glucocorticoids and mineralocorticoids, agonistic and antagonistic some effects belong to these hormones can be observed. In veterinary medicine, progesteron and progestins are used single or combined with other hormones in control of reproduction, treatment of cystic ovarian disease, postpartum anestrus, embryonic loss associated with luteal deficiency, to prevent potential abortus and induce lactation. Compound which have converse effects of progesterone is named progesteron antagonists or antiprogestins. These synthetic compounds are used in bitches and queens because of their anti-progestative effect to terminate unwanted pregnancy, induce parturition and medical treatment of pyometra. In this review, the knowledge about the physiologic effects and clinical uses of progesteron/progestins, progesterone antagonists are presented. Key Words: Progesterone; progestogens; antiprogestins; clinical use :60-86 Copyright 2015 by Türkiye Klinikleri rogesteronun fizyolojik fonksiyonlarıyla ilgili çalışmalar 20. yüzyılın başlarına dayanmaktadır. İlk olarak 1934 yılında korpus lüteum ekstraktından progesteron izole edilmiştir. 1 Progesteron 21 karbon atomuna sahip steroit yapılı bir hormondur. Kolesterolden köken alır ve bütün organik çözücülerde çö- 60

2 zünür, fakat suda hemen hemen hiç çözünmez. Serumda oldukça az, sıvı yağlarda fazla çözünür ve kısmen yağ dokuda depo edilir. Sentezlenen progesteronun %95-98 i kandaki proteinlere bağlı olarak bulunur. Doğal progesteron lüteal evre süresince korpus lüteumdaki lüteal hücrelerden; gebelikte ise birçok türde plasenta tarafından sentezlenip salgılanır. Ayrıca östrojen, androjenler, testosteron ve kortikosteroitler gibi bazı steroit yapılı hormonların öncüsü olarak ovaryumlardaki foliküller, testisler ve böbrek üstü bezinde de progesteron sentezlenmektedir. 2,3 Progesteron hormonunun öncüsü olan kolesterol dolaşımdaki lipoproteinlerle (HDL ve LDL) ovaryumlara taşınır. Daha sonra kolesterolden pregnenolon (P5) oluşturulur. Pregnenolon, 3β-hidroksisteroit dehidrojenaz/izomeraz (3β-HSD) enzimi ile progesterona (P4) dönüştürülür (Şekil 1). 4 ŞEKİL 1: Progesteronun biyokimyasal sentez basamakları. TABLO 1: Progestinlerin sınıflandırılması (progestin türevler). Retroprogesteron Didrogesteron Progesteron türevleri Medrogeston 17α-hidroksiprogesteron türevleri Medroksiprogesteron asetat Megestrol asetat Klormadinon asetat Siproteron asetat 17α-hidroksinorprogesteron türevleri Gestonoron kaproat Nomegestrol asetat 19-norprogesteron türevleri Demegeston Promegeston Trimegeston Nesteron 19-nortestosteron türevleri Norethisteron (norethindron) Norethisteron asetat Linestrenol Etinodiol asetat Norethinodrel Norgestrel Levonorgestrel Desogestrel Etenogestrel Gestoden Norgestimat Dienogest Spironolakton türevleri Drospirenon Progesteron gibi etki gösteren maddelere progestajenler denir. Progestajenler; progestojen, progestin, gestajen ya da gestojen gibi isimlerle de anılırlar. Progestajenler de tıpkı progesteron gibi 21 karbonlu doğal veya sentetik steroit bileşikleri olup, progesteron almaçlarına bağlanabilme yeteneğine sahiptirler. 5 Bazı progestinlerin progesteron almaçları yanı sıra, androjen, östrojen, glukokortikoit ve mineralokortikoit gibi steroit yapılı hormonların almaçlarına de bağlanabilme yetenekleri olduğundan, bu hormonlara özgü agonistik veya antagonistik etkilerin ortaya çıkması kaçınılmazdır. Bu durum özellikle eski kuşak progestinlerde daha fazladır. Son 20 yıl içinde sentezlenen yeni kuşak progestinler ise diğer steroit hormon almaçlarına bağlanmaksızın sadece progesterona özgü almaçlara bağlandıklarından hem progestatif etkileri daha güçlüdür hem de yan etkileri yok denecek kadar azdır. Bu yeni nesil progestinler insan hekimliğinde jinekolojik hastalıkların tedavisi ve gebelik önleyici amaçla yaygın bir şekilde kullanılmaktadır. 6 Progestinler retroprogesteron, progesteron türevi, 17α-hidroksiprogesteron türevleri (pregnanlar), 17αhidroksinorprogesteron türevleri (norpregnanlar), 19-norprogesteron türevleri (norpregnanlar), 19-nortestosteron türevleri (estranlar ve gonanlar) ve spirolakton türevi olarak (Tablo 1); ayrıca 1., 2., 3. ve 4. kuşak progestinler olarak sınıflandırılırlar (Tablo 2). 7,8 Çok sayıdaki bu progestinlerden veteriner sahada en sık kullanılanları; medroksiprogesteron asetat, megestrol asetat, melengestrol asetat, norgestomet, proligeston, delmadinon asetat, klormadinon asetat, altrenogest, norethisteron asetat ve levonorgestreldir. Progestinlerin çoğu ekzojen uygulandığında biyolojik olarak etkin olmasına rağmen, bazı sentetik progestinler karaciğerde metabolize olduktan sonra etkin hale gelirler. Örneğin; promegeston trimegestona, desogestrel 3-keto-desogestrele ve norgestimat norgestrele dönüştürüldükten sonra etki gösterirler. 7 61

3 TABLO 2: Progestinlerin sınıflandırılması. I. kuşak Ethisteron Norethindron Norethindron asetat Noretinodrel Etinodiol diasetat Medroksiprogesteron asetat Megestrol asetat II. kuşak Norgestrel Levonorgestrel III. kuşak Norgestimat Norelgestromin Desogestrel Etonogestrel Gestoden IV. kuşak Dienogest Drospirenon Elkometrin Nomegestrol asetat Trimegeston Progesteron ve progestajenler hem sistemik hem de yerel etkilere sahiptir. Sistemik olarak renin-anjiyotensin sistemini etkinleştirerek diürezisi artırır, katabolik metabolizmayı harekete geçirir, düz kas hücrelerini gevşetir, kalsiyum ve fosforun atılımını artırır, bazal vücut ısısını yükseltir, görmeyle ilgili hafızayı ve osteoblastların farklılaşmasını geliştirir. Glikoz metabolizması, kan basıncı ve vücut ağırlığının düzenlenmesinde görev alır. Ayrıca immün sistemi baskılayıcı, sedatif ve analjezik etkilere de sahiptir. 1 Progesteron bazal düzeyde iken uterusun enfeksiyonlara karşı dirençli, yüksek seviyede iken duyarlı olması progesteronun immün sistemi baskılayıcı etkisiyle ilişkilidir. Progesteron ve progestajenler yerel olarak üreme sistemi ve memeler üzerine etkilidir. Tüm progestinlerde progestatif etki ortaktır ancak progestatif etki dışında geniş bir yelpazede farklı biyolojik etkiler de görülür. Üreme sistemi üzerine olan etkileri; progestatif, anti-östrojenik, anti-androjenik, anti-gonadotropik ve gebelik önleyici etkiler şeklinde sınıflandırılabilir. Ayrıca norethisteron, medroksiprogesteron asetat, levonorgestrel, desogestrel, gestoden ve norgestimat gibi bazı progestinler değişen derecelerde androjenik etkiye; siproteron asetat ve medroksiprogesteron asetat gibi progestinler ise zayıf da olsa glukokortikoit etkisine sahiptirler. Norethisteron, linestrenol ve norethinodrel progestatif etki yanı sıra östrojenik etki de gösterirler. 3,7,9 Östrojen etkisine maruz kalmış endometriyumdaki bezlerin gelişim ve sekresyonunun uyarılması, endometriyumun implantasyon için hazırlanması, servikal kapanmanın sağlanması, miyometriyal hareketliliğin baskılanması ve memenin lobulo alveoler sisteminin gelişmesinin uyarılması gibi etkiler progesteronun progestatif etkilerini oluşturur. Siklusun foliküler evresinde östrojen hormonunun uyardığı östrüse özgü davranışlar, köpeklerde proöstrüste gözlenen vajinal kanlı akıntı ve yumurta kanalındaki silyaların etkinliğinin baskılanması gibi etkiler progesteronun anti-östrojenik etkileri kapsamında değerlendirilir. Erkek hayvanlara dışarıdan uygulanan progestinler, özellikle siproteron asetat, androjenlerin bazı etkilerini tersine çevirerek, baskılayarak ya da azaltarak anti-androjenik etki oluştururlar. Kan progesteron düzeyinin yüksek olduğu lüteal evre ve gebelik döneminde ya da ekzojen progestin uygulandığında, progestinlerin anti-gonadotropik etkileri sonucu gonadotropinlerin (FSH, LH) salgılanması baskılanarak, folikül gelişimi, olgunlaşması ve ovulasyonla sonuçlanan süreç durur. Progestinler, gonadotropinlerin bazal seviyede salınımlarını etkilemezken, siklustaki pulsatil salgılanmalarını baskılamaktadır. Progestinlerin kontraseptif etkileri dendiğinde, farklı mekanizmalarla, siklusun hormonal işleyişi, folikülojenezis, gametlerin taşınması ya da implantasyonun engellenmesi suretiyle oluşan gebelik önleyici etkiler anlaşılır. 3 HAYVANLARDA SEKSÜEL SİKLUS VE GEBELİK SÜRESİNCE PROGESTERON SENTEZ VE SALGILANMASI İneklerde progesteronun kaynağı korpus lüteum olup, gelişimi ile kan progesteron düzeyi arasında sıkı bir ilişki vardır. Siklusun proöstrüs ve östrüs evrelerinde progesteron salgılayan etkin korpus lüteum bulunmadığı için kan progesteron düzeyi düşüktür. Metöstrüs döneminde ise henüz korpus lüteum yeni teşekkül etmekte olduğundan, kan progesteron düzeyinde belirgin yükselme gözlenmez. Diöstrüs döneminde ise, metöstrüs döneminde şekillenen korpus lüteum etkin olarak progesteron salgıladığı için düzeyi yüksektir (>2 ng/ml). Östrüs siklusunun günlerinde en yüksek düzeye ulaşır. Gebelik şekillenmemişse siklusun günlerinde uterustan salgılanan PGF 2 alfa tarafından oluşturulan lüteal regresyona bağlı olarak kan progesteron düzeyinde ani bir düşme şekillenir. İneklerde tohumlama sonrası yaklaşık 21. günde, hayvan gebe kaldıysa, kan progesteron 62

4 düzeyi 6-8 ng/ml civarındadır. Aynı dönemde gebe olmayan ineklerde kan progesteron düzeyi 0,5 ng/ml veya altında seyreder. 10 Koyunlarda, korpus lüteum östrüs siklusunun 2-3. günlerinde progesteron salgılamaya başlar. Korpus lüteum şekillenmesi çabuk olduğu için kan progesteron düzeyi hızlı bir şekilde yükselerek ovulasyon sonrası 3. günde belirlenebilecek düzeye ulaşır. Siklusun 8. gününde en yüksek düzeye erişen (4-6 ng/ml) ve yaklaşık 11. güne kadar zirve düzeyde kalan progesteron, gebelik şekillenmediği takdirde, diöstrüsün son iki gününde 1 ng/ml düzeyine iner. Koyunlarda gebelik, 50. güne kadar korpus lüteum kaynaklı; daha sonraki dönemlerde plasenta kaynaklı progesteron tarafından devam ettirilir. Gebeliğin günleri arasında ise önce yavaşça, daha sonra belirgin şekilde artarak zirve düzeyine ulaşır. Gebeliğin 18. gününe kadar kan progesteron düzeyi 3-5 ng/ml arasında değişmekle birlikte, gebeliğin devamı için hiçbir zaman 1 ng/ml nin altına düşmez. 10 Siklik kısraklarda, ovulasyon sonrası oluşan korpus lüteum, diöstrüs evresi süresince, progesteron salgılayan ana kaynaktır. Ovulasyon sonrası günlerde, endometriyumdan salınan lüteolitik etkili PGF 2 alfa, korpus lüteumun regresyonuna yol açarak, diöstrüsün sonlanmasını sağlar. Lüteolizis süresince, progesteronun bazal düzeye (<1 ng/ml) düşüşü, kısrağın tekrar östrüse gelmesine neden olur. Gebe kısraklarda ise, günlerde lüteolizis engellenerek siklik korpus lüteum (birincil korpus lüteum) progesteron salgılamaya devam eder. Gebeliğin yaklaşık 40. günlerine kadar bu korpus lüteum gebeliğin devamı için progesteron salgılayan tek kaynaktır. Bu aşamadan sonra oluşan ikincil korpus lüteumlar devreye girerek gebelik için progesteron desteği sağlarlar. Yaklaşık 70. günlerden itibaren plasenta kaynaklı progesteron da gebeliğin sürdürülmesine katkı yapmaya başlar. Gebeliğin yaklaşık 100. günlerinden itibaren plasenta kaynaklı progesteron, ovaryum kökenli progesteron olmadan da gebeliğin devamı için tek başına yeterli olabilmektedir. Fizyolojik olarak progesteron desteği görevinin lüteal dokudan tamamen plasental dokuya geçtiği gebeliğin 180. gününden sonra, birincil ve ikincil korpus lüteumlar görevini tamamlayarak regrese olurlar. 11 Köpeklerde proöstrüsün sonlarından itibaren kan progesteron düzeyi yükselmeye başlar. LH zirve salgısından gün sonra progesteron en yüksek düzeye ulaşır ve gün sonra gebe olan ve olmayanlarda yavaş bir şekilde bazal düzeye iner. Bu nedenle gebe ve gebe olmayan köpeklerde ovulasyon sonrası progesteron düzeyleri yönüyle belirgin bir farklılık gözlenmez. Ancak gebe olanlarla olmayanların dışkısındaki progesteron metaboliti miktarı bariz farklılık göstermektedir. Diğer türlerden farklı olan bu durum, köpeklerde gebeliği izlemede önemli bir araç olarak kullanılabilir. 12 Köpeklerde korpus lüteumların progesteron salgılama faaliyetini sürdürmesinde LH ve prolaktin hormonlarının her ikisinin lüteotrofik etkileri rol oynasa da, korpus lüteumları desteklemede asıl sorumlu hormon prolaktindir. Ayrıca relaksin hormonu gebe köpeklerde doğrudan korpus lüteumlardaki lüteal hücrelerden progesteron salgılanmasını kolaylaştırarak ya da dolaylı olarak prolaktin salgılanmasını artırarak progesteron salgısının devamına katkıda bulunmaktadır. 12,13 Proöstrüste <0,5 ng/ml ya da <1-2 ng/ml düzeyinde olan progesteron düzeyi, proöstrüsün son saatine kadar bu düzeylerde salgılanmaya devam eder. Proöstrüsün sonunda 2-4 ng/ml düzeyine ulaşır. Ovulasyon sırasında kan progesteron düzeyi 5 ng/ml düzeyindedir. Ovulasyondan iki gün sonra ise progesteron düzeyi tipik olarak 4-10 ng/ml düzeyine ulaşır. Diöstrüs süresince ng/ml düzeylerine kadar çıkabilir. Anöstrüste ise progesteron bazal seviyeye inerek 1 ng/ml den daha düşük düzeylerde seyreder. 10,14 Progesteron, ovulasyonu yapacak olan LH salgısı sonrası belirgin olarak yükselmeye başlar ve gebeliğin gününde en üst düzeye ulaşır. Bu dönemde kan progesteron düzeyi ng/ml dir. Gebeliğin son 1/3 ünde ise progesteron düzeyi yavaşça azalmaya başlar ve 4-16 ng/ml değerine ulaşır. Bu dönemde LH ve prolaktin devreye girerek lüteal işlevin devamını sağlar. Doğumdan saat önce progesteron düzeyi 2 ng/ml nin altına düşer. 15 Kedilerde progesteron düzeyi anöstrüs, proöstrüs ve östrüs (ovulasyonlar şekilleninceye kadar) dönemlerinde bazal düzeydedir. Gebe ve yalancı gebe kedilerde progesteron düzeyi ovulasyon sonrası yaklaşık saat içinde artmaya başlar ve ilk çiftleşmeden sonraki günlerde en yüksek seviyeye ulaşır. Yalancı gebe kedilerde, progesteron yoğunluğu 25. günlerde azalmaya başlayarak günlerde bazal düzeye iner. Yalancı gebe kediler için bu tedrici düşüş tipiktir. Gebe kedilerde de günlerde progesteron düzeyinde bir düşüş görülmekle birlikte, gebelik süresince hiçbir zaman 1-1,6 ng/ml nin altına düşmez; doğuma kadar 5-10 ng/ml düzeyinde sabit kalır. Gebelikle ilişkili prolaktinde gözlenen yükselme, özellikle plasenta kökenli progesteron salgısının yetersiz olduğu kedilerde, gebeliğin sonuna kadar korpus lüteumların devamlılığını 63

5 sağlamada köpeklerden daha önemlidir. Doğumun başlamasıyla birlikte progesteron düzeyinde ani bir düşüş gözlenir. Evcil kedilerde, köpeklerde olduğu gibi, gebelikte periferal progesteron tamamen lüteal kaynaklıdır. 16,17 İNEKLERDE PROGESTERON VE PROGESTİNLERİN KLİNİK KULLANIMI Progesteron ve/veya progestajenler, ineklerde üreme olaylarının kontrol ve denetlenmesi (östrüslerin senkronizasyonu ve resenkronizasyonu), lüteal yetersizliğe bağlı embriyonik kayıpların azaltılması, doğum sonrası hakiki anöstrüs, kistik ovaryum gibi sorunlu hayvanların tedavisi, siklusa gelmeme şüphesi olan hayvanlarda fertilitenin düzenlenmesi, olası abortların engellenmesi, laktasyonda olmayan inek ve düvelerde laktasyonun başlatılması, besiye alınan dişilerde siklik etkinliğin baskılanması ve besi performansının artırılması gibi amaçlarla kullanılır Progesteron ve/veya progestajenler, en yoğun olarak üreme olaylarının denetlenmesi amacıyla kullanılmaktadır. Bu bağlamda, progesteron tek başına veya diğer hormonlarla (PGF 2 alfa, GnRH ve östradiol) birlikte uygulanmaktadır. SENKRONİZASYON AMACIYLA PROGESTERON KULLANIMI İneklerde senkronizasyon amacıyla uygulanan protokoller, prostaglandin, GnRH ve progestin temelli protokoller olmak üzere üç ana başlık altında değerlendirilir. İneklerde ilk östrüs senkronizasyon deneme ve girişimleri progestinler kullanılarak yapılmıştır. Zamanla progestajenlerin uygulama yolu, tedavi süresi, ovule olacak folikülün gelişiminin kontrolü ve dominant folikülün kalıcı hale geçmesini önleyici bazı modifikasyonlar yapılarak, progesteron tabanlı senkronizasyon protokolleri günümüze kadar gelmiştir. 22 Progestajenler kullanılarak yapılan östrüs senkronizasyon protokollerinde, progesteron tek başına veya PGF 2 alfa, GnRH, östradiol veya ecg gibi hormonlarla birlikte kullanılır. Bu amaçla progestajenler ağızdan, parenteral, vajina içi ve deri altı implant şeklinde uygulanmaktadır. Deri altı implant şeklinde uygulamalar için norgestomet içeren implantlar (Syncro-Mate B -6 mg norgestomet, Crestar - 3 mg norgestomet) kullanılır. İmplantlar kulak derisi altına yerleştirilir ve genelde 9 gün süre ile tutulur. Deri altı implant şeklindeki uygulamalarda, tek başına kullanımdan ziyade östradiol, PGF 2 alfa veya GnRH nin birlikte kullanılması çok daha iyi sonuç vermektedir. Deri altı implant uygulaması tarzındaki senkronizasyon protokollerinde, genel olarak implant yerleştirilirken bir miktar progesteron (3 mg norgestomet) ve östradiol (5 mg östradiol valerat, 5 mg östradiol 17-β) kas içi enjekte edilir. 23 Bu tarz uygulamalarda, implant yerleştirilirken bir miktar progestajenin kas içi yolla enjekte edilmesinin nedeni, bu yolla progesteronun emiliminin yavaş olması ve kısa sürede yeterli kan yoğunluğuna ulaşamaması ile alakalıdır. Ağız yoluyla progesteron verilerek yapılan senkronizasyonlarda melengestrol asetat (MGA) (MGA 200 premiks, MGA 500 premiks, HeifermaX 500) kullanılır ve bu tür senkronizasyonlar daha çok düvelerde uygulanır. Progesteron almaçlarına bağlanma yeteneği endojen progesterona göre 11,1 kat daha fazla olduğundan düşük dozlarda bile etkilidir. 24 Melengestrol asetat ile östrüs senkronizasyonu için 14 gün süre ile günlük 0,5 mg/inek dozunda, yemlere katılarak yedirilmesi önerilmektedir. MGA nın silaj gibi çok hacimli yemler yerine, hayvanın kolayca severek tükettiği küçük hacimli yoğun yemlerle yedirilmesi daha uygundur. 25,26 Siklik inek ve düvelerde MGA ve CIDR uygulamalarının korpus lüteumun regrese olma zamanı üzerine bir etkisi yoktur. Fakat uygulanan hayvanda korpus lüteum regrese olmuş ise, hayvanın yeni bir östrüse gelmesini ve ovulasyon şekillenmesini engeller. 27 Melengestrol asetat östrüs ve ovulasyonu baskılar, fakat folikül gelişmesi ve gelişen folikülün östrojen sentezlemesini inhibe etmez. MGA ile yapılan senkronizasyonlarda çok farklı uygulamalar olmakla birlikte, genelde 4 yöntem ön plana çıkmaktadır YÖNTEM (MGA-DOĞAL AŞIM PROTOKOLÜ) Bu yöntemde, MGA 14 gün süresince yemlerle yedirilir, uygulama sonlandırıldıktan 10 gün sonra (24. gün) sürüye boğalar bırakılır (Şekil 2). 26,28 ŞEKİL 2: MGA-doğal aşım protokolü. 64

6 2. YÖNTEM (MGA + PROSTAGLANDİN) Bu yöntemde, 14 gün süresince MGA uygulamasına son verdikten 19 gün sonra (33. gün) PGF 2 alfa uygulanarak protokol tamamlanır (Şekil 3). 26,29 3. YÖNTEM (MGA SELECT) Bu yöntemde, 14 gün MGA uygulaması sonlandırıldıktan 12 gün sonra (26. gün) GnRH, GnRH uygulamasından 7 gün sonra (33. gün) PGF 2 alfa uygulanarak protokol sonlandırılır veya 72 saat sonra ikinci GnRH enjeksiyonu ve sabit zamanlı tohumlama yapılarak protokol neticelendirilir (Şekil 4) YÖNTEM (7-11 SYNCH) Bu protokolde, fertilitede düşmeye yol açmadan yemlerle MGA yedirilmesi süresini kısaltmak ve folikül gelişim dalgalarıyla östrüs ve ovulasyonu en iyi şekilde senkronize etmek amaçlanmıştır. İkinci PGF 2 alfa enjeksiyonundan yaklaşık 60 saat sonra ikinci GnRH enjeksiyonu yapılarak hayvan sabit zamanlı olarak da tohumlanabilir (Şekil 5) ŞEKİL 5: MGA 7-11 synch protokolü. ŞEKİL 6: MGA select synch protokolü. Ayrıca MGA select synch gibi protokoller de geliştirilmiştir (Şekil 6). 36 ŞEKİL 3: MGA + prostaglandin protokolü. (Renkli hâli için Bkz. ŞEKİL 4: MGA select protokolü. Vajina içi yolla uygulamada, şekli ve içerdiği progesteron miktarı birbirinden farklı, vajina içi progesteron salıveren gereçler kullanılır. Bu amaçla PRID (Progesterone Releasing Intravaginal Device), CIDR (Controlled Internal Drug Release) ve Cue-Mate olarak adlandırılan doğal progesteron içeren, vajina içi progesteron salan gereçler kullanılır. Ayrıca biyoparçalanabilen, oldukça yüksek özellikli bir polimer olan kaprolaktondan üretilmiş PLC de bu amaçla kullanıma sunulmuştur. Progesteron salan vajina içi gereç vajinada kaldığı sürece progesteron düzeyi yüksektir, ancak vajinaya yerleştirildikten sonra geçen zamana bağlı olarak progesteron düzeyi düşer. 22 Vajina içi progesteron salıveren gereçler (CIDR, PRID, Cue-Mate) kullanılarak oluşturulan senkronizasyon protokollerinde, progesteron salıveren gereç vajinada kısa süreli (5-7 gün), orta veya standart süre (9 gün) ya da uzun süreli (12-14 gün) tutulmaktadır. Uzun süreli protokollerde (12 gün veya daha uzun) genelde oosit kalitesi olumsuz etkilenmektedir. Bu nedenle uzun süreli 65

7 progestajen uygulamalarıyla oluşturulan protokollerde (MGA Select, CIDR Select gibi), progesteron uygulaması sona erdirildikten sonra, gözlenen östrüslerde gebelik oranı oldukça düşüktür. Bu östrüsler fertilitesi düşük östrüs olarak kabul edilir ve bu östrüste hayvanın tohumlanması önerilmez, izleyen östrüste tohumlanması uygun olur. Günümüzde progesteron uygulama süresi kısaltılarak ve farklı günlerde GnRH, ecg ve PGF 2 alfa uygulanarak oluşturulan değiştirilmiş protokoller daha yaygın kullanılmaktadır. 37,38 Bu bağlamda vajina içi progesteron salıveren gereç kullanılarak oluşturulan progesteron tabanlı veya destekli protokollerin bazıları aşağıda verilmiştir. CIDR PGF 2 Alfa (CIDR Synch) Protokolü Sütçü ırk düvelerle etçi ırk inek ve düveler için önerilen kısa süreli progesteron senkronizasyon yöntemidir. Bu protokolde vajinaya yerleştirilen CIDR 7 gün süre ile tutulur, CIDR vajinadan çıkarılmadan bir gün önce veya çıkarıldığı gün PGF 2 alfa uygulanır. PGF 2 alfanın uygulandığı güne göre CIDR 6 veya CIDR 7 olarak isimlendirilir. CIDR 7 nin en önemli avantajı; CIDR 6 ya göre ziyaret sayısının bir noksan olmasıdır (Şekil 7). 19 CIDR Select Protokolü MGA select protokolündeki (Şekil 3) MGA yerine CIDR yerleştirilerek oluşturulmuş bu protokolde CIDR 14 gün süre ile vajinada tutulur. CIDR çıkarıldıktan 9 veya 12 gün sonra GnRH, 7 gün sonra PGF 2 alfa uygulanarak protokol tamamlanır. PGF 2 alfa enjeksiyonundan 72 saat sonra ikinci GnRH enjeksiyonu yapılarak hayvan sabit zamanlı olarak da tohumlanabilir (Şekil 8). 32,39 ŞEKİL 8: CIDR select protokolü. ŞEKİL 9: Show-me-synch protokolü. Show-Me-Synch Protokolü Bu protokolde 14 gün süre ile CIDR vajinada bırakılır. Çıkarıldıktan 16 gün sonra PGF 2 alfa enjekte edilir. PGF 2 alfa enjeksiyonundan 66 veya 72 saat sonra hayvan sabit zamanlı tohumlanır ve GnRH enjeksiyonu yapılır (Şekil 9). 39, Synch Protokolü MGA yedirilerek oluşturulan 7-11 synch protokolündeki MGA yerine CIDR yerleştirilerek oluşturulmuş protokoldür. MGA 7-11 synch protokolünde olduğu gibi ikinci PGF 2 alfa enjeksiyonundan 60 saat sonra ikinci GnRH enjeksiyonu yapılarak hayvan sabit zamanlı olarak da tohumlanabilir (Şekil 10). ŞEKİL 7: CIDR PGF 2 alfa (CIDR synch) protokolü. Ayrıca ovsynch ve heatcynch protokolü ile Select synch ve cosynch protokollerinde birinci GnRH enjeksiyonu ile PGF 2 alfa enjeksiyonu arasındaki sürede (5-7 gün) vajina içi progesteron salan gereç uygulanarak progesteron destekli protokoller oluşturulur Progesteron destekli ovsynch protokolü özellikle postpartum dönemde ovulasyon şekillenmeyen ve kistik ovaryum sorunlu ineklerde oldukça etkilidir (Şekil 11, 12, 13, 14, 15, 16)

8 ŞEKİL 10: CIDR 7-11 synch protokolü. Progesteron destekli protokollerde, uygulanan progesteron GnRH ve LH nın pik yapabilmesini sağlayan östrojene karşı hipofizin duyarlılığını; östrüs davranışlarının oluşması için de beynin östrojene duyarlılığını artırır. Böylece ilave progesteron, FSH ve LH salınımını tetiklemekte, gebeliğin şekillenme oranını artırmakta ve sürdürülmesini desteklemektedir. 19 Meksika da yapılan bir çalışmada, 47 CIDR destekli ovsynch protokolü uygulananlarda, CIDR desteği yapılmayanlara göre gebelik oranı ve progesteron düzeyinin daha yüksek olduğu belirlenmiştir. Beş gün süre ile CIDR uygulamasının cosynch ile birleştirildiği protokolde, 46 CIDR ın vajinadan çıkarılması sonrası tohumlama zamanının da başarıyı etkileyen önemli bir faktör olduğu vurgulanmaktadır. CIDR çıkarıldıktan 56 saat sonra tohumlananlarda, 72 saat sonra tohumlananlara göre gebelik oranı %10,3 kadar daha fazla olduğu belirtilmektedir. ŞEKİL 11: Progesteron destekli ovsynch protokolü. ŞEKİL 14: 5-gün select synch + CIDR protokolü (CIDR select synch-5). ŞEKİL 12: Progesteron destekli heatsynch protokolü. ŞEKİL 15: 7-gün cosynch + CIDR protokolü (CIDR cosynch-7). ŞEKİL 13: 7-gün select synch + CIDR protokolü (CIDR select synch-7). ŞEKİL 16: 5-gün cosynch + CIDR protokolü (CIDR cosynch-5). 67

9 ŞEKİL 17: Hızlı geri dönüş ( fast back breeding) programı. Hızlı Geri Dönüş ( Fast Back Breeding) Programı Tohumlanmasına rağmen gebe kalmayan laktasyondaki inekler için uygulanan ve yeniden tohumlama şansı veren bir protokoldür. Tohumlanan ineklere tohumlama sonrası 14. (±1) günde CIDR yerleştirilir, 7 gün sonra (tohumlama sonrası 21±1. gün) CIDR çıkartılır. Eğer inek gebe kalmışsa CIDR çıkartıldığında kızgınlık göstermez (gebelik devam eder); gebe kalamamış ise günlerde kızgınlık gösterir ve inek bu kızgınlığında yeniden tohumlanır. Bu protokolle ikinci bir senkronize kızgınlık elde edilerek, zaman kaybının önüne geçilir ve daha yüksek bir gebelik oranı elde edilebilir (Şekil 17). 19 EMBRİYONİK KAYIPLARI AZALTMAK İÇİN PROGESTERON KULLANIMI Erken embriyonik evrede, lüteal yetersizliğe bağlı embriyonik kayıpları azaltmak için progestajenler tohumlama öncesi veya sonrası değişen sürelerde uygulanmaktadır. Ovsynch, cosynch ve heatsynch gibi protokollerin birinci GnRH ile PGF 2 alfa enjeksiyonu arasındaki 7 günlük sürede, vajina içi progestajenlerle desteklenmesinin amaçlarından biri de dolaylı olarak lüteal yetersizliğe bağlı embriyonik kayıp oranını düşürmektir. Korpus lüteum büyüklüğü ve progesteron salgılama kapasitesi, ovulasyon öncesi folikül büyüklüğüyle doğrudan ilişkilidir. Ovulasyon olacak folikül ne kadar büyükse, ovulasyon sonrası şekillenen korpus lüteum o kadar büyük olmakta ve daha fazla miktarda progesteron salgılamaktadır. Bu nedenle sabit zamanlı yapılan tohumlamalarda tohumlama sırasındaki folikül büyüklüğü oldukça önemlidir. Sabit zamanlı tohumlama sırasındaki folikül büyüklüğü gebe kalma oranını, embriyonik ve fetal kayıp oranını etkilemektedir. Progesteron destekli protokollerde ovulasyon olacak folikül daha büyük çapta olmaktadır. 48 Ancak bu folikülün çapının belli bir büyüklüğün üzerine çıkması da gebe kalma oranını olumsuz etkilemektedir. Yapılan bir çalışmada, düşük yoğunlukta progesteron içeren (0,78 g) vajina içi gereçlerle senkronize edilen ineklerde, ovaryum üzerinde mm çapında folikül bulunan dönemde tohumlananlarda en yüksek gebelik oranının elde edildiği belirtilmektedir. 49 Progesteron ve progesteron destekli protokoller erken embriyonik kayıplara engel olarak gebelik oranın yükselmesini sağlarlar. Yapılan çalışmaların büyük bir çoğunluğu, progesteron destekli uygulamaların gebelik oranını artırdığı, embriyonik kayıp oranını azalttığı yönünde olmasına rağmen, etkili olmadığını bildiren çalışmalar da bulunmaktadır. 20,21,41,50 İneklerde CIDR ile desteklenen ovsynch protokolü uygulanan ineklerde kontrol grubuna göre östrüs belirtilerinin daha belirgin şekillendiği, plazma progesteron düzeyinin daha yüksek gerçekleştiği, ancak progesteron desteğinin günlerdeki gebelik kayıplarını azaltmadığı, tohumlama/gebelik oranını iyileştirmediği ifade edilmektedir. 41 Tohumlama sonrası günler arası (7 gün) CIDR uygulaması şeklinde gerçekleştirilen programlarda, CIDR vajinadan çıkarıldıktan sonraki birkaç gün içinde gebe kalmayan ineklerde senkronize bir şekilde östrüsler gözlenirken; günlerde (7 gün) yapılan CIDR uygulamaları, gebelik oranlarını artırmakta, gebe kalanlarda embriyonik ve fetal kayıpların azalmasına katkı yapmaktadır. 20 POSTPARTUM HAKİKİ ANÖSTRÜS, KİSTİK OVARYUM GİBİ SORUNLU HAYVANLARIN TEDAVİSİ AMACIYLA PROGESTERON KULLANIMI Postpartum süreçte 4 farklı tip anöstrüs olgusuyla karşılaşılabilir: Bunlardan birincisi (tip I) folikül gelişiminin aday (emergence) ( 4 mm) aşamasında kalması, seçilme (deviation) ( 9 mm) aşamasının olmamasıyla karakterizedir. Bu tip anöstrüsler klasik olarak inaktif ovaryum olarak adlandırılır. İkinci tipte ise (tip II) seçilme aşaması geçilir büyüme (growth) aşamasından sonra folikül atreziye olur. Üçüncü tipte ise (tip III) folikül preovulator aşamaya kadar gelişir, fakat ovule olmaz; kalıcı foliküle ya da foliküler/lüteal kistlere dönüşür. Dördüncü tip anöstrüste ise (tip IV) folikül gelişir ovule olur ve korpus lüteum şekillenir, fakat korpus lüteum belli bir süre sonra regrese olamayıp kalıcı hale dönüşür. 51 Bunlardan tip I ve tip II anöstrüslerde, ekzojen progesteron uygulamaları oldukça yararlıdır. 52 Ancak bu tip anöstrüslerde öncelikle rasyondaki enerji açığı gideril- 68

10 melidir. Bu amaçla vajina içi progesteron salıveren gereçlerin kullanılması ovaryumun siklik etkinliğe yeniden başlamasını hızlandırır. On gün süreli vajina içi progesteron salıveren gereç uygulamasının bitiminde ecg, östradiol veya PGF 2 alfa enjekte edilmesi en yüksek oranda cevap alınmasını sağlar. 51 Bu amaçla 9 gün süreyle PRID (1,55 gr progesteron) uygulaması ve PRID çıkarılmadan 1 gün önce kas içi yolla 500 µg kloprostenol enjeksiyonuyla başarılı sonuç alınmaktadır. 18 Ayrıca östradiol, GnRH analogları ve PGF 2 alfa kullanılarak oluşturulan progesteron destekli protokoller de (progesteron destekli ovsynch, cosynch gibi) oldukça başarılıdır. 53 Progesteron temelli tedaviden sonuç alınamadığı durumlarda progesteron destekli tedavinin tekrarlanması yararlı olur. Bu amaçla yapılan çalışmada, altı günlük vajina içi progesteron salıveren gereç uygulaması sonlandırıldıktan bir gün sonra, 1 mg östradiol benzoat kas içi uygulanmış ve hayvanların bir grubu 15 gün sonra yeniden 8 günlük progesteron tedavisine alınmış ve progesteron tedavisi sonlandırıldıktan bir gün sonra, kas içi 0,5 mg östradiol benzoat enjeksiyonu tekrarlanmıştır. 54 Böyle bir uygulamayla (resenkronizasyon) daha başarılı sonuç alındığı belirtilmektedir. Doğum sonrası dönemde anovulatör folikül gelişimine bağlı anöstrüs gözlenen ineklerde uygulanan progesteron tedavisi, hipotalamusun östradiole duyarlılığını artırmakta, böylece ovulasyon için gerekli LH pikinin şekillenmesi kolaylaşmaktadır. Progesteron, hipotalamustaki östradiol (E2) almaç sayısını artırarak bu etkiyi oluşturmaktadır. 55 Postpartum dönemde ovaryumda gözlenen persistent folikül olgularının tedavisi amacıyla da progesteron kullanılmaktadır. Bu tip olgularda 9 günlük progesteron tedavisinin GnRH ve PGF 2 alfa ile birleştirilmesi oldukça başarılıdır. Bu amaçla vajina içi progesteron salan gereç vajinaya yerleştirilir ve aynı zamanda GnRH enjekte edilir. Progesteron uygulamasının 7. günü PGF 2 alfa kas içi uygulanır ve iki gün sonra vajina içi progesteron salan gereç çıkartılır ve gözlenen östrüste hayvan tohumlanır. 37 Vajina içi progesteron salan gereç uygulaması östradiol ile de birleştirilebilir. Rhodes ve ark.nın yaptıkları çalışmada, 6 günlük CIDR tedavisi uygulanan postpartum dönemdeki ineklerde, CIDR uygulamasının başlangıcında 2 mg östradiol benzoatın kas içi enjekte edilmesiyle persistent folikül oluşumunun azaldığı bildirilmektedir. 56 GnRH ve hcg uygulamasıyla sonuç alınamayan foliküler kist olgularının sağaltımında da progesteron kullanılmaktadır. Progesteron tedavisi, foliküler kistli hayvanlarda hipotalamik fonksiyonları yeniden düzenleyerek sorunun çözümüne katkı yapmaktadır. Bu amaçla progesteron tek başına ya da GnRH ile birlikte eş zamanlı olarak ve izleyen süreçte PGF 2 alfa da enjekte edilmek suretiyle uygulanır. 51 Erken fark edilen folikül kistlerinde tek bir doz progesteron (200 mg) enjeksiyonuyla kistin erken regresyonunun uyarıldığı bildirilmektedir. 57 LAKTASYONUN UYARILMASI AMACIYLA PROGESTERON KULLANIMI Döl tutmayan düvelerle laktasyonda olmayan ineklerde laktasyon, progesteron ve östradiol kombinasyonuyla başarılı bir şekilde uyarılabilmektedir. Bu amaçla genel olarak 7 günlük bir tedavi protokolü uygulanmakta ve günde iki defa deri altı yolla 0,1 mg/kg dozunda östradiol 17-β ve 0,25 mg/kg dozunda progesteron enjekte edilmektedir. 58 Bazı laktasyonu uyarma girişimlerinde, progesteron ve östradiole ek olarak rekombinant sığır somatotropini (bst), rezerpin, kortikosteroitler de (deksametazon, kortizol) kullanılmaktadır. 59,60,61 Öcal ve ark., döl tutmayan veya yavru atan düvelerde 7 gün süre ile mililitresinde 50 mg progesteron ve 20 mg östradiol 17- β içeren karışımdan günde 2 defa 1 ml deri altı yolla enjekte edildiğinde, tedavinin günlerinde düvelerin süt vermeye başladığını bildirmektedir. 62 ÖSTRÜSLERİN BASKILANMASI VE BESİ PERFORMANSININ ARTIRILMASI AMACIYLA PROGESTERON KULLANIMI Besiye alınan düvelerde yemden yararlanma ve kilo almayı artırmak, östrüsleri baskılamak için en sık kullanılan progestajen, melengestrol asetattır. Melengestrol asetat, besi süresince veya östrüslerin baskılanması arzu edildiği sürece, hayvan başına günlük 0,3-0,5 mg dozda yeme katılarak verilir. 63 İNEKLERDE TEŞHİS AMAÇLI PROGESTERON ÖLÇÜMÜ İneklerde erken gebelik teşhisi amacıyla, FARMAPARK Erken Gebelik Test Kiti, ACCUFIRM Progesterone Kit, TARGET Bovine Progesterone Kit, AntelBio Milk pregnancy test ve BOVIPREG gibi hızlı sonuç veren test kitleri erken gebelikleri, daha doğru bir ifadeyle, gebe kalmayanları belirlemek mümkündür. Ayrıca hayvanın östrüste olduğunu doğrulamak, ovaryum kistlerini identifiye etmek için de kan veya sütteki progesteron hormon düzeyi ölçümü yapılabilir

11 PROGESTERON KULLANIMINA BAĞLI İSTENMEYEN YAN ETKİLER VE KULLANIMLA İLGİLİ DİKKAT EDİLMESİ GEREKEN HUSUSLAR Progestajenlerle tedavi edilen hayvanlarda, değişen derecelerde immün sistem baskılanacağı için, genital kanalın enfeksiyon etkenlerine duyarlılığı artar. Progestatif etki altındaki uterusun savunma gücünün zayıfladığı, fagositik etkinliğinin azaldığı, bakterilerin elimine edilme hızının yavaşladığı bilinmektedir. Bu nedenle henüz uterustan bakteri varlığının elimine edilmediği erken puerperal süreçte yapılacak progesteron temelli tedaviler uterus enfeksiyonu gelişme riskini artırır Uzun süreli (12 gün veya daha uzun) progestin uygulamaları, persistent folikül oluşum insidensini artırır. Oosit kalitesi de olumsuz etkilendiği için, uzun süreli progestajen uygulamalarıyla oluşturulan protokollerde (MGA select, CIDR select gibi), progesteron uygulaması sona erdirildikten sonra gözlenen östrüslerde gebelik oranı oldukça düşüktür. Bu nedenle hayvanların izleyen östrüste tohumlanması önerilir. 68,69 Vajina içi progesteron salan gereç uygulanan hayvanlarda, irritasyona bağlı olarak, çoğu zaman hafif bir vajinitis şekillenir ve vajinal supurasyon görülür. 70 Kaçar ve Aslan, 71 PRID uygulanan ineklerin %53,3 ünde, CIDR-B uygulananların %66,6 sında vajinal irinleşme tespit etmişlerdir. Şekillenen vajinitis kısa sürede kendiliğinden iyileşir. Ayrıca kullanılan progesteron veya progestajenlerin steroit yapıda olduklarından insan sağlığı yönünden riskleri göz ardı edilmemelidir. KOYUN VE KEÇİLERDE PROGESTERON VE PROGESTİNLERİN KLİNİK KULLANIMI Progesteron ve/veya progestajenler koyun ve keçilerde yaygın olarak üreme sezonu dışında ovaryum etkinliğini başlatmak, üreme sezonunda ve embriyo transfer çalışmalarında senkronize östrüsler oluşturmak amacıyla kullanılırlar. Bu amaçla, doğal progesteron ya da flurogeston asetat, flugeston asetat, fluorogesteron asetat olarak da bilinen fluorogeston asetat (FGA) (Chronogest CR, Syncro-Part sponge), medroksiprogesteron asetat (MAP) (Veramix), norgestomet (Crestar, Synchromate-B) ve melengestrol asetat (MGA) gibi sentetik progestinler en sık kullanılan progestajenlerdir. Melengestrol asetat oral yolla kullanılan bir progestajen olup, 0,25-0,30 mg/koyun-keçi/gün hesabıyla, iki bölünmüş doz halinde (0,125 mg x 2) 8-14 gün süresince yemlere karıştırılarak yedirilmek suretiyle uygulanır. Norgestomet, implant şeklinde deri altı yolla uygulanırken, fluorogeston asetat (20-45 mg) ve medroksiprogesteron asetat (60 mg) süngere emdirilmiş halde vajina içi yolla kullanılır. Doğal progesteron içeren CIDR da vajina içi yolla kullanılır. 72,73 Doğal progesteronun yağdaki çözeltilerinin kas içi yolla uygulandığı çalışmalar da mevcuttur. 74,75 Progestajen emdirilmiş sünger veya CIDR uygulamasıyla yapılan östrüs uyarımı veya senkronizasyon girişimlerinde genelde progestajenler kısa veya uzun süreli uygulanır. Uzun süreli uygulamada, progestajen emdirilmiş süngerler veya CIDR, koyunlarda gün, keçilerde 16-18, hatta 21 gün süreyle vajinada tutulur. Progestajen emdirilmiş süngerler veya CIDR vajinadan çıkarıldığı gün, koyunlara IU, keçilere IU kadar ecg enjekte edilmesi etkinliği artırır. Özellikle üreme sezonundaki hayvanlarda progesteron uygulamasına ek olarak ecg enjeksiyonu ovulasyon oranı ve çoğul gebelik oranını artıracağından, ecg nin doz ayarlaması yapılırken dikkatli olunmalıdır. Kısa süreli uygulamada ise progestajen emdirilmiş süngerler veya CIDR genelde 5-9 gün süre ile vajinada tutulmakta ve uygulamanın sonlandırıldığı gün veya öncesi PGF 2 alfa ve/veya ecg enjekte edilmektedir. 72,76-79 Uzun süreli progesteron uygulamalarıyla yüksek oranda östrüs senkronizasyonu sağlanmakta ancak ovule olacak folikülün yaşlanması ve spermatozoitin genital kanalda taşınmasının olumsuz etkilenmesi sebebiyle gebe kalma oranı düşmektedir. Kısa süreli uygulamayla da uzun süreli uygulamaya benzer cevap alınabilmekte ve kısa süreli uygulamalarda progesteronun folikül ve oosit üzerine olan bu olumsuz etkisinden önemli ölçüde uzak kalınmaktadır. 77,80-83 Bu nedenle günümüzde PGF 2 alfa ve ecg ile birleştirilen kısa süreli progesteron uygulamaları daha yaygındır. Koyun ve keçilerde östrüslerin uyarılması ve senkronizasyon amacıyla progestajenler gonadotropinlerle (PMSG) birlikte kullanıldığında daha etkilidir. Progestajen uygulamasıyla adeta yapay bir lüteal evre (diöstrüs) oluşturulur ve progesteron uygulaması sona erdirildiğinde veya 1-2 gün öncesi gonadotropin (ecg) enjekte edilerek ovulasyonla sonuçlanacak folikül gelişimi başlatılmış olur. Bu amaçla tasarlanan protokollerde progestajenler kısa (5-7 gün) veya uzun süreli olarak (12-14 gün), ağız yoluyla veya vajina içi sünger ya da CIDR tarzında uygulanır. 72,83 Üreme sezonundaki koyunlarda senkronizasyon için kullanılan progesteronun kaynağının (Chronogest 30 mg FGA, CIDR 0,3 gr progesteron) östrüs görülme oranı ve tohumlama sonrası gebelik ora- 70

12 nını etkilemediği, progesteron uygulaması ecg ile birleştirildiğinde gebe kalma oranın yükseldiği belirtilmektedir. 84 ŞEKİL 18: Uzun süreli progestajen uygulaması. ŞEKİL 19: Kısa süreli progestajen uygulaması. ŞEKİL 20: Koyunlarda MGA ile ovaryum etkinliğinin uyarılması. Sezon dışındaki koyunlarda ovaryum etkinliğini uyarmak için genellikle vajinal süngerler, CIDR ya da norgestomet içeren implantlar kullanılır. Çok farklı uygulamalar bulunmakla beraber genellikle progesteron emdirilmiş sünger, CIDR veya norgestomet içeren implant 12 gün süre ile tutulmak üzere yerleştirilir. Üçüncü gün PGF 2 alfa (Lutalyse 3 ml veya Estrumate 0,6 ml) enjekte edilir. On ikinci gün progesteron emdirilmiş sünger, CIDR veya norgestomet içeren implant çıkarılır ve 400 IU PMSG veya PG-600 (400 IU PMSG+ 200 IU hcg) enjekte edilir. Daha iyi bir senkronizasyon oluşturmak ve kızgınlığa gelen koyunları belirlemek için 13. gün sürüye arama koçları bırakılır. Progesteron uygulaması sona erdirildikten saat sonra (CIDR için 51 saat, sünger veya implant için 52 saat) veya arama koçu ile kızgınlığı belirlenenlerde saat sonra koyunlar tohumlanır (Şekil 18). Sünger, CIDR veya implantlar daha kısa süre tutularak da uyarım gerçekleştirilebilir (Şekil 19). 85 Koyunlarda oral yolla MGA uygulanarak da ovaryum etkinliği uyarılabilir. Ancak uyarım yapılacak koyunların 2 ay kadar koçlardan ayrı tutulması yararlı olur. MGA 0,25-0,30 mg/koyun/gün hesabıyla iki bölünmüş doz halinde (12 saat ara ile 0,125-0,15 mg/koyun) 7-12 gün süresince yemlere katılarak yedirilir. MGA uygulamasının son günü veya MGA uygulaması kesildikten 30 saat sonra ecg veya PG-600 (400 IU ecg+200 IU hcg) enjekte edilir. Sürüye arama koçları bırakılır. ecg enjeksiyonundan saat sonra veya arama koçuyla kızgın olduğu belirlendiğinde koyunlar tohumlanır (Şekil 20) Üreme sezonundaki koyunlarda MGA uygulama süresinin uzun (12 gün) ya da kısa (9 gün) olmasının, gebelik oranlarını etkilemediği ancak kısa süreli uygulananlarda östrüslerin daha düşük oranda şekillendiği bildirilmektedir. 88 Sezon dışındaki keçilerde de ovaryum etkinliğini uyarmak için klasik olarak progestajenlerle gonadotropinler (ecg) birlikte kullanılmakla beraber, progestajenler hem gonadotropin hem de PGF 2 alfa ile birlikte de kullanılmaktadır. 78,89 Anöstrüsten üreme sezonuna geçiş evresinde bulunan keçilerde, MAP veya FGA uygulamalarında senkronize östrüsler oluşturmada etkilerinin eşit olduğu; her iki progestajene de keçilerin aynı oranda cevap verdikleri bildirilmektedir. 89 Benzer bir başka çalışmada, FGA uygulanan keçilerde MPA uygulananlara göre östrüslerin 12 saat daha erken başladığı belirtilmektedir. 90 Renkli tiftik keçilerinde kızgınlık 71

13 uyarılmasında vajina içi sünger, CIDR-G ve kulak implantı uygulamalarının hepsinin etkili olduğu ancak FGA içeren vajinal sünger ve doğal progesteron (P4) içeren CIDR-G uygulamalarında kızgınlıkların daha erken gözlendiği belirlenmiştir. 91 Östrüslerin uyarılmasında, progestajenlerin uzun, orta veya kısa süreli uygulanması, sonucu fazla etkilememektedir. Sezon dışındaki keçilerde, farklı sürelerde (6, 9 ve 12 gün) uygulanan progesteron tedavisinin hepsinin keçilerde senkronize östrüsler oluşturmada etkili olduğu ancak 6 gün süreli uygulamada ovulasyonların daha erken gerçekleştiği belirtilmektedir. 92 Üreme mevsimi dışındaki hiç doğum yapmamış genç keçilerde (12-16 aylık), östrüslerin uyarılması için ecg ve PGF 2 alfa ile kombine edilen kısa (8 gün) ve uzun (12 gün) süreli vajina içi yolla flugeston asetat içeren sünger ve norgestomet kulak implantı uygulamalarının başarılı bir şekilde östrüsleri uyardığı; kısa süreli uygulama yapılanlarda daha yüksek gebelik oranı elde edildiği belirtilmektedir. 93 Geçiş döneminin sonundaki (temmuz ayı sonu) 7-9 aylık nullipar Sanen keçilerinde 11 gün süre ile norgestomet içeren implant veya FGA içeren sünger uygulamalarının, ecg ve PGF 2 alfa ile kombine edildiğinde oldukça etkili olduğu; protokole GnRH eklenmesinin fertilite parametrelerinde artış sağlamadığı gözlenmiştir. 94 Ayrıca üreme sezonu dışındaki keçilerde progesteronun yağdaki çözeltisinden 25 mg tek sefer kas içi enjekte edilmesi ve bunun teke etkisi ve PGF 2 alfa ile birleştirilmesi tarzında uygulanan, IMA.PRO2 olarak adlandırılan protokolle de ovaryum etkinliğinin başarılı bir şekilde uyarılabildiği bildirilmektedir. Bu protokolde, ovaryum etkinliği uyarılacak üreme sezonu dışındaki keçiler arasına tekeler bırakılmakta (erkek etkisi) ve aynı gün kas içi yolla 25 mg progesteron enjeksiyonu yapılmaktadır. Uygulamadan 9 gün sonra 75 µg kloprostenol uygulamasıyla protokol sonlandırılmaktadır (Şekil 21). Böyle bir uygulamayla kloprostenol enjeksiyonunda 37,0±1,4 saat sonra keçilerin %87,5 inin östrüse geldikleri belirlenmiştir. 75 Üreme sezonundaki keçilerde östrüs senkronizasyonu için farklı uygulamalar bulunmakla beraber, en yaygın uygulama 9-11 gün progesteron uygulaması ve progesteron uygulamasına son vermeden saat önce bir lüteolitik doz PGF 2 alfa uygulaması şeklindedir. 95 Keçilerde de koyunlarda olduğu gibi senkronizasyonda farklı progestajenlerin kullanılması sonucu etkilememektedir. Üç farklı progestinin (FGA, MAP ve CIDR) etkinliğinin araştırıldığı çalışmada, her üç progestajenin de östrüsleri senkronize etmedeki etkinliklerinin eşit olduğu ve fertilitenin de benzer olduğu belirtilmektedir. 96 ŞEKİL 21: IMA.PRO2 protokolü ile keçilerde ovaryum etkinliğinin uyarılması. Üreme sezonundaki koyun ve keçilerde sabit zamanlı tohumlama için uygulanan ovsynch, cosynch protokolleri, progestajenlerle desteklenerek de uygulanabilmektedir. Bu amaçla ilk GnRH enjeksiyonu sırasında progestajen içeren süngerler veya CIDR vajinaya yerleştirilmekte ve 7 gün sonra PGF 2 alfa enjeksiyonu sırasında çıkarılmaktadır. 97,98 Koyun ve keçilerde progestajen emdirilmiş süngerlerin vajina içine yerleştirilmesi, kısa süreli de olsa, vajinanın mikrobiyal florasında değişikliğe sebep olmakta; değişen derecelerde vajinitis şekillenebilmektedir. Sünger yerleştirilen keçilerde şekillenen vajinitis olgularında en sık izole edilen mikroorganizmanın Staphylococcus türleri olduğu belirtilmektedir. 99,100 KISRAKLARDA PROGESTERON VE PROGESTAJENLERİN KLİNİK KULLANIMI Kısraklarda genel olarak progestajenler geçiş döneminde siklik olayların kısa sürede düzene girmesi ve yılın ilk ovulasyonunun öne çekilmesi, siklik dönemde östrüs ve ovulasyonların senkronize edilmesi, yarış ve gösteri kısraklarında istenmeyen östrüs davranışlarının ve siklusların baskılanması, gebelik döneminde yüksek riskli gebeliklerde gebeliğin zarar görmeden devam etmesi ve embriyonik kayıpların azaltılması, postpartum dönemde ilk ovulasyonu ertelemek gibi amaçlarla kullanılırken, aygırlarda seksüel davranışların baskılanması amacıyla kullanılır. 5, Kısraklarda bu ve benzeri amaçlarla en yaygın kullanılan sentetik progestin aliltrenbolon olarak da bilinen altrenogest olup, ağız yoluyla veya enjeksiyon tarzında uygulanır. Altrenogestin ağız yoluyla kullanıma uygun preperasyonları olan Regu-Mate (2,2 mg/ml altrenogest) ve Altresyn (2,2 mg/ml altrenogest) dir. Bunlar genel olarak 1 ml/50 kg canlı ağırlık hesabıyla, günde 72

14 1 defa doğrudan ağıza vermek veya yemlerle karıştırarak yedirmek suretiyle uygulanır. Ağız yoluyla uygulamanın bazı güçlük ve zahmetinden dolayı son yıllarda uzun süre etkili enjektabl altrenogest preparasyonları [BioRelease Altrenogest LA (150 mg/ml altrenogest), BioRelease Altrenogest Microparticles LA (500 mg/ml)] da üretilmiştir. Böylece tek bir enjeksiyonla 7-10 hatta 30 gün kadar süre devam eden etki elde edilmektedir. 109 Ayrıca doğal progesteronun yağda çözdürülmüş, kas içi yolla uygulanan, çözeltileri de oldukça etkindir. Ancak hazır bir preparatının olmaması ve eczanelerde hazırlanan bu yağlı çözeltilerin uygulama yerinde şişlik ve ağrıya sebep olması ciddi bir dezavantajdır. Son yıllarda bu olumsuzluğu gideren yoğun, uzun etkili ürünler [Bio- Release P4 LA 150 (150 mg/ml progesteron), BioRelease P4 LA 300 (300 mg/ml progesteron) ve BioRelease P+ LA (150 mg/ml progesterone + 5 mg/ml östradiol)] geliştirilmiştir. 5 Bu ürünler biyouyumlu olup kontrollü bir şekilde progesteron salınımı sağlamakta, bu sayede 1 ml (300 mg progesteron) enjekte etmekle, 7-10 gün süre ile serum progesteron düzeyi 2 ng/ml veya üzeri düzeylerde tutulmaktadır. Bu preparatlar, progesteronun geleneksel olarak hazırlanan yağlı terkipleri gibi, enjeksiyon yerinde şişme ve yangıya neden olmamaktadır. Progestajenler kısraklarda vajina içi yolla da kullanılabilmektedir. Bu amaçla genelde çiftlik hayvanları için üretilmiş olan PRID, CIDR ve Cue-Mate veya kısraklar için üretilmiş Cue-Mare (1,72 gr progesteron) kullanılmaktadır. Vajina içi gereç uygulanan kısraklarda hafif veya orta şiddette geçici vajinitis şekillenmekte ancak bu durum kısrakta rahatsızlık ve huzursuzluğa sebep olmamaktadır. Çok az kısrakta vajinitise bağlı vajinal akıntı görülmektedir. 5 Klormadinon asetat, norgestomet, hidroksiprogesteron kaproat veya heksonat, medroksiprogesteron asetat (MPA) gibi sentetik progestajenler kısraklarda pek etkili değildir. Bunun nedeni adı geçen progestajenlerin kısrak progesteron almaçlarına bağlanmada yetersiz kalmalarıyla alakalıdır. 5,110 GEÇİŞ DÖNEMİNDE PROGESTERON KULLANIMI Kısraklar anöstrüsten, sezonun ilk ovulasyonunun şekillendiği üreme sezonuna geçişte geçiş dönemi olarak adlandırılan bir evre yaşarlar. Bu evrenin en önemli özelliği; östrüs sikluslarının düzensizliği ve tedrici folikül gelişimi olmasına rağmen gelişen dominant folikülün ovulasyona gidemeyip regrese olmasıdır. Bu dönemde genelde GnRH salgısının artışına paralel FSH düzeyi artarken, LH minimal düzeyde kalmaktadır. 111 Geçiş dönemindeki olayları düzenlemek ve yılın ilk ovulasyonunu erkene çekmek için farklı uygulamalar yapılmaktadır. Bu uygulamalardan biri de geçiş evresindeki kısraklara ekzojen progesteron uygulamasıdır. Bu dönemde uygulanan progestinler gün süresince östrüsleri baskılar, progestin uygulaması sonlandırıldıktan sonra kısraklarda düzenli östrüslerin görülmesini sağlar. Progestin uygulama süresi değişkenlik göstermekle birlikte genellikle gün arasıdır. 101,102 Bu amaçla en sık altrenogest kullanılır. Altrenogest uygulamalarından en iyi sonuç ovaryum üzerinde folikül gelişiminin gözlenmeye başlandığı ve mm lik folikülün bulunduğu orta-geç geçiş evresinde elde edilir. Derin anöstrüs döneminde ise altrenogest uygulamaları etkisizdir. Altrenogest uygulamaları suni ışık uygulaması ile birleştirilirse çok daha etkili olmaktadır. Altrenogest oral yolla günlük 0,044 mg/kg dozda uygulanabileceği gibi uzun süre etkili altrenogest solüsyonları (BioRelease Altrenogest LA) da kullanılabilir. Bu amaçla progesteronun yağdaki solüsyonları günlük 150 mg dozda kas içi verilebileceği gibi uzun süre etkili doğal progesteronun (BioRelease P4 LA 150, Bio- Release P4 LA 300) sadece bir defa kas içi enjekte edilmesi de yeterli olabilir. Tek bir enjeksiyonla 7-10 günden daha uzun süreli progestatif etki elde edilmektedir. 102,112 Staempfli ve ark., geçiş periyodunun geç dönemlerinde bulunan kısraklara uzun süre etkili progesteronun [(BioRelease P4 LA 300) 600 mg (2 ml)], tek bir enjeksiyonuyla kısrakların %83,3 ünde gün içinde ovulasyonların şekillendiğini belirtmektedir. 113 Altrenogest dışındaki diğer sentetik progestajenler, progesteron almaçlarına bağlanmasındaki yetersizlikleri sebebiyle, kısraklarda kullanılmamaktadır. Uzun süre etkili sentetik bir progestajen olan ve kedi köpeklerde çok sık kullanılan proligestonun kısraklarda kullanımı ile ilgili çok az sayıda çalışma bulunmakta olup, bu çalışmalardan birinde kas içi yolla 1500 mg proligeston uygulanan geçiş dönemindeki 47 kısrağın %68 inde 24 gün içinde ovulasyonların şekillendiği belirtilmektedir. 114 Altmış günlük suni ışık uygulamasından sonra 10 gün süre ile günlük 100 veya 150 mg yeme katılarak melengestrol asetat alan geçiş döneminin geç evresindeki kısraklarda da %62,5-87,5 oranında ovulasyonların şekillendiği belirtilmektedir. Bu oran kontrol kısraklarında %20 olarak bulunmuştur. 115 İneklerde sıkça kullanılan PRID, CIDR ve Cue- Mate gibi vajina içinde progesteron salan gereçler geçiş 73

15 evresindeki kısraklarda da kullanılmaktadır. Uygulama sonuçları farklılık gösterse de genelde üreme olaylarının düzene girmesi östrüslerin ve ovulasyonların uyarılmasına katkı yönündedir. Mevsimsel olarak anovulatör kısraklarda 8 veya 11 gün süreli vajina içi 1,38 gr progesteron içeren CIDR uygulaması östrüs ve ovulasyonları uyarmada oldukça etkili olmaktadır. Böyle bir uygulamayla CIDR uygulaması sonlandırıldıktan 11,0 ± 3,6 gün ile 13,8 ± 4,3 gün sonra ovulasyonlar şekillenmektedir. 116 Yine yapılan bir çalışmada, geçiş dönemindeki kısraklara vajina içi CIDR tarzında progesteron uygulamanın gebelik oranını etkilemediği, fakat hcg uygulamasına verilen cevabı ve siklus başına düşen servis sayısını azaltarak kısrakların geçiş dönemine olumlu katkı yaptığı bildirilmektedir. 111 Geçiş evresindeki kısraklarda PRID uygulamalarının PGF 2 alfa (kloprostenol) ile birlikte yapıldığında etkili olduğu, ancak tek başına uygulandığında sonucun tatmin edici olmadığını ifade eden araştırıcılar olmakla birlikte, fazla sayıda kısrak üzerinde yapılan saha çalışmasında tek başına PRID uygulamalarının oldukça etkili olduğu belirtilmektedir. 117,118 Yapılan bu saha çalışmasında, geçiş evresindeki kısraklara 1,55 gr progesteron içeren PRID vajina içi yerleştirilmiş ve ovaryum üzerinde 30 mm çapında folikül belirlendiğinde çıkarılmıştır. Otuz mm veya daha büyük folikül belirlenen kısraklarda PRID çıkarıldıktan sonraki 2 gün içinde östrüslerin başladığı; kısrakların büyük çoğunluğunda (%92) 6,6 gün içinde ovulasyonların şekillendiği görülmüştür. PRID uygulamasına bağlı, genellikle Streptococcus zooepidemicus un sebep olduğu vajinitis tablosu şekillendiği, PRID in vajinadan uzaklaştırılmasıyla vajinitisin de kendiliğinden iyileştiği; endometritislerin prevalansı ve gebelik oranları üzerine herhangi olumsuz bir etki yapmadığı da vurgulanmaktadır. Bu amaçla kısraklar için geliştirilmiş 1.72 gr progesteron içeren Cue-Mare adlı vajina içi progesteron salan gereç uygulamalarının, geçiş evresindeki kısraklarda üreme olaylarının düzene girmesinde oldukça etkili olduğu belirtilmektedir. 119 Geçiş periyodundaki 227 kısrak üzerinde yapılan çalışmada, 10 gün kadar süre ile Cue-Mare uygulanan kısrakların kontrol grubu kısraklara göre daha erken sıfata geldikleri, daha erken gebe kaldıkları ve sezon sonu gebelik oranının daha yüksek olduğu görülmüştür. 120 Bütün bu bulgular Cue-Mare uygulamasının geçiş dönemindeki kısraklar için oldukça elverişli, güvenli ve ekonomik bir yöntem olduğunu göstermektedir. SİKLİK KISRAKLARDA PROGESTERON VE PROGESTAJENLERİN KULLANIMI Siklik kısraklarda progestajenler, östrüs ve ovulasyonları senkronize etmek ya da gebe bırakılması söz konusu olmayan yarış veya gösteri kısraklarında sezon süresince siklik etkinlik ve östrüsle ilgili davranışları baskılamak için kullanılır. SENKRONİZASYON AMACIYLA PROGESTAJENLERİN KULLANIMI Aşım sezonundaki kısraklarda östrüs ve ovulasyonların senkronizasyonu amacıyla progestajenler tek başına ya da PGF 2 alfa ile kombine olarak kullanılır. Bu amaçla da altrenogest en sık kullanılan progestindir. Regu-Mate 1 ml/50 kg (0,044 mg/kg altrenogest) dozunda gün süre ile oral yolla dilin gerisine veya yemlerle verildiğinde oldukça etkilidir. Genelde uygulamaya son verildiğinde, 4-5 gün içinde kısrakların %90 ında östrüs belirtileri, gün içinde %60 ında senkronize ovulasyonlar şekillenir ve normal sikluslar devam eder. Aynı dozda altrenogest gün süre ile verilip uygulamanın son günü PGF 2 alfa uygulandığında da oldukça etkilidir. Bu protokol sonrası 3-4 gün içinde östrüsler gözlenir, ancak ovulasyonlar 8 günden önce şekillenmez. 5,121 Senkronizasyon amacıyla uzun süre etkili altrenogest solüsyonları da [BioRelease Altrenogest LA (150 mg/ml altrenogest)] tek bir enjeksiyon şeklinde uygulanabilir. Hem oral hem de uzun süre etkili altrenogest uygulamalarının etkilerinin karşılaştırıldığı çalışmada, 122 Przewalski kısraklarında hem ağızdan hem de enjeksiyon şeklinde uygulanan altrenogestin PGF 2 alfa ile birlikte kullanıldığında oldukça etkili olduğu görülmüştür. Siklik kısraklarda östrüs senkronizasyonu için önerilen bir başka protokol ise doğal progesteron ve östradiolün kombine kullanımıdır. Bu protokolde 10 gün süre ile 150 mg progesteron ve 10 mg östradiol içeren progesteron ve östradiolün yağdaki çözeltisinden günlük kas içi yolla enjekte edilir, uygulamanın son gününde 5-10 mg dinoprost (PGF 2 alfa) kas içi uygulanır. Otuz beş mm veya daha büyük folikül belirlendiğinde, IU hcg (damar içi) veya 2,2 mg deslorelin asetat (ovuplant) uygulaması ile protokol sonlandırılır. Bu protokolle, son steroit enjeksiyonundan sonraki gün içinde kısrakların %70 inden çoğunda ovulasyon şekillenir. Gerek altrenogest gerekse progesteron ve östradiol kombinasyonu 7-8 güne kısaltılabilir. 5,103,123,124 Vajina içinde progesteron salan CIDR, Cue-Mare ve PRID gibi gereçlerin vajina içi uygulamasıyla da sik- 74

16 lik kısraklarda östrüsler senkronize edilebilmektedir. Bu amaçla bu gereçlerin hem östradiol içerenleri hem de östradiol içermeyenleri kullanılabilmektedir. İnekler için üretilmiş olan 1,9 gr progesteron içeren CIDR-B vajina içine yerleştirildiği gün 10 mg östradiol enjekte edilip, 12 gün sonra CIDR-B vajinadan çıkarılırken PGF 2 alfa uygulanır ve folikül 40 mm çapa ulaştığında deslorelin içeren implantın deri altı yerleştirilmesiyle başarılı bir şekilde östrüs ve ovulasyonlar senkronize edilebilmektedir. Östradiol içermeyen protokollerde sadece östrüsler senkronize olmakta, ovulasyon senkronizasyonu gerçekleşmemektedir. 103,125 Yılın farklı mevsimlerinde 11 gün süreli PRID (1,55 gr progesteron) uygulaması ve PRID in çıkarıldığı gün kloprostenol enjeksiyonu ile östrüs ve ovulasyonlar başarılı bir şekilde senkronize edilebilmektedir. Uygulama sona erdikten sonra östrüslerin görülme zamanının (uygulamanın yapıldığı mevsime göre) 2,7±0,2 4,7±1,0 gün, ovulasyonların şekillenme zamanı 5,0±1,1 17,3±3,7 gün arasında değiştiği belirtilmektedir. 117 On gün süre ile Cue-Mare uygulanan geçiş dönemindeki kısrakların tamamında Cue-Mare çıkarıldıktan sonraki 3 gün içinde östrüslerin başladığı, kısrakların büyük çoğunluğunun (39 kısraktan 34 ünde) 30 mm veya daha büyük çapta foliküle sahip olduğu bildirilmektedir. 119 SİKLİK ETKİNLİĞİN VE ÖSTRÜS DAVRANIŞLARININ BASKILANMASI AMACIYLA PROGESTERON KULLANIMI Yarış veya gösteri kısraklarının sezon içinde siklik etkinlik göstermeleri performanslarını olumsuz etkiler. Bu nedenle kısraklarda östrüsleri baskılamak için çok sayıda teknik denenmiştir. Kısraklarda östrüslerin baskılanması amacıyla genelde operasyonla ovaryumların uzaklaştırılması (ovaryektomi) ve östrojenlerin etkisini ortadan kaldırmaya yönelik uygulamalar yapılır. Östrojenlerin etkisini ortadan kaldırmaya yönelik olarak progesteron ve progestajenler kullanılır. Kısraklarda bu amaçla oral ya da enjektabl progestajenler kullanılabilir. 126 Altrenogest bu amaçla kısraklarda oral yolla kullanılan en önemli sentetik progesterondur. Altrenogest günlük 0,044 mg/kg dozunda kullanılır ve baskılama istendiği sürece uygulamaya devam etmek gerekir. Uygulamanın başlangıcından sonraki 2-3 gün içinde östrüsler baskılanır. Altrenogest kullanımına bağlı östrüs belirtileri baskılanmakla beraber, foliküler etkinlik çoğu zaman devam ettiğinden ovulasyonun şekillenmesi olasıdır. Bu nedenle altrenogestle östrüsü baskılanan kısraklarda östrüs belirtileri görülmese de ovulasyona bağlı sancı şekilleneceğinden rahatsızlıklar devam eder. Günlük olarak ağız yoluyla verilme zorunluluğu ve zorluğu, ovulasyona bağlı rahatsızlıkların devam etmesi ve pahalı olması kullanımla ilgili en önemli dezavantajlarıdır. Altrenogest, kimyasal yapı bakımından steroitlere benzediğinden, bazı ülkelerde doping maddesi olarak kabul edilir. Bu durum kullanımla ilgili ciddi bir dezavantaj oluşturmakla birlikte, kısrağın vücut kondisyonu veya kitle skoru, gelecekteki reprodüktif performansı ve fertilitesi üzerine uzun süre kullanımının olumsuz bir etki oluşturmaması avantaj olarak değerlendirilebilir Siklik kısraklarda östrüsün baskılanmasında doğal progesteronlar (P4) oldukça etkilidir. Bu amaçla doğal progesteronun yağlı çözeltileri günlük 100 mg (0,2 mg/kg) dozda kullanıldığında östrüsle ilgili belirtileri etkili bir şekilde baskılar. Ancak günlük uygulama gerekmesi ve enjeksiyon yerinde ağrıya yol açması kullanımını sınırlandırmaktadır. Bu nedenle günlük uygulanan yağlı progesteron solüsyonları performans kısraklarında pek tercih edilmemektedir. Uzun süre etkili progesteron formülasyonları (BioRelease P4 LA 150, BioRelease P4 LA 300) kan progesteron düzeyinin uzun süre (1.500 mg dozda kas içi tek bir enjeksiyonla yaklaşık 7 gün) yüksek düzeyde kalmasını sağladığından östrüsleri baskılamada oldukça başarılıdır. Bu grup progesteronların 7-10 günlük evrelerle enjeksiyonun tekrarlanması gerekir PRID ve CIDR gibi progesteron içeren gereçlerin vajina içi kullanımı östrüsleri baskılamada pek etkili değildir. Kısraklarda siklik etkinlik ve östrüsle ilgili davranışları baskılamada MPA (Depo-Provera), hidroksiprogesteron kaproat (Proluton Depot), hidroksiprogesteron hekzonat (Gesteron-500) ve norgestomet (Synchro-Mate B) gibi sentetik progestajenler etkili değildir. 127,128 Siklik kısraklarda östrüsleri baskılamada MPA nın etkinliğinin araştırıldığı çalışmada, ilk hafta 1600 mg, izleyen 5 hafta süresince haftada bir defa 400 mg MAP enjekte edilen kısraklarda uygulamanın östrüsleri baskılamada etkisiz kaldığı görülmüştür. 130 Benzer şekilde 1,0 gr MPA uygulamasının östrüsleri baskılamada etkisiz kaldığı belirlenmiştir. 109 Bu grup sentetik progestajenlerin, kısrak progesteron almaçlarına bağlanmadaki başarısızlığı sebebiyle, östrüsleri baskılamada etkisiz olduğu sanılmaktadır. 128 Ruminantlarda senkronizasyon amacıyla implant şeklinde uygulanan norgestometin pamuk tohumu yağı içinde hazırlanmış enjektabl solüsyonundan 75

17 günlük 1,5 veya 3,0 mg dozda 15 gün süre ile enjekte edilen kısraklarda uygulamanın östrüs belirtilerini baskılamakta yetersiz kaldığı bildirilmektedir. 131 Yine ineklerde östrüsleri baskılamak için oral yolla kullanılan sentetik bir progestin olan melengestrol asetat da (MGA) kısraklarda (10-20 mg/gün, 15 süre ile uygulandığında) östrüsleri baskılamada etkisizdir. 126 Ancak mg/gün ağız yoluyla kullanıldığında geçiş dönemindeki kısraklarda ovulasyonları hızlandırdığı göz önüne alındığında, östrüsleri baskılamada yüksek dozları etkili olabilir. 115 Norgestomet in de kısrak progesteron almaçlarına bağlanma yeteneği zayıf olduğundan kısraklarda pek kullanılmaz. 5 Genelde ineklerde kilo almayı hızlandırmak için kullanılan östradiol benzoat ve progesteron içeren implantların [Synovex-C (100 mg progesteron ve 10 mg östradiol benzoat) veya Synovex-S (200 mg progesteron ve 20 mg östradiol benzoat)], kısraklarda östrüsleri baskılamak ve ovulasyonu durdurmak amacıyla kullanımı da başarılı bulunmamıştır. Başarısızlığın nedeni olarak, progesteronun yeterli miktarda emilememesi gösterilmektedir. 127,128,132 GEBELİKTE PROGESTERON KULLANIMI Gebeliğin sürdürülememe veya kaybedilme riski olduğu durumlarda progesteron desteği gebeliğin sürdürülmesine yardımcı olur. Uygulanan progesteron uterusun sakin kalmasını sağlayarak gebeliğin devamına katkı yapar. Bu amaçla günlük 0,088 mg/kg dozda oral yolla altrenogest uygulaması orta veya geç gebelik döneminde olası abort ve prematüre doğumu engellemeye yardımcı olur. 133 Bu amaçla enjektabl progesteronlar da uygulanabilir. 104 Ayrıca embriyonik kayıplara engel olmak için, koruyucu olarak, gebe kısraklara ekzojen progesteron desteği yaygın olarak yapılan uygulamalardandır. Bu amaçla genelde günlük oral yolla altrenogest (0,044 mg/kg) ya da günlük 0,2-0,3 mg/kg ( mg total) dozda enjektabl progesteron kas içi yolla enjekte edilmek suretiyle kullanılır. Uzun etki süresine sahip progesteronlar haftada bir defa veya daha uzun aralıklarla enjekte edilmek suretiyle uygulanabilir. 105 Vanderwall ve ark., deneysel olarak gebeliğin 18. gününde PGF 2 alfa ile endojen progesteron kaynağı ortadan kaldırılan kısraklarda her 7 günde bir kas içi toplam 1,5 gr progesteron içeren BioRelease P4 LA 150 enjeksiyonunun gebeliğin devamı için gerekli progesteron seviyesini sağladığını bildirmektedir. 134 Embriyonik kayıp riskine karşı progesteron desteğinin, gebeliğin gününe kadar sürdürülmesi gerekmektedir. 135 Erken gebelik süresince şekillenen koliklerde, şekillenmesi olası lüteolizise karşı gebeliği korumak için steroit olmayan yangı giderici ilaçlarla birlikte altrenogest (0,044 mg/kg) uygulanması önerilmektedir. 136 DOĞUM SONRASI DÖNEMDE PROGESTAJENLERİN KULLANIMI Postpartum dönemde uterus involüsyonunu hızlandırmak için farklı tedavi protokolleri önerilmektedir. Bunlar; ekbolik ajanların (oksitosin, PGF 2 alfa) uygulanması, büyük hacimlerde sıvıyla uterus lavajı ve altrenogest, progesteron östradiol veya progesteron+östradiol uygulamalarıdır. Kısraklarda postpartum ilk ovulasyonu ertelemek için de progesteron uygulamasına başvurulmaktadır. Ancak bu uygulama sorunsuz kısraklara yapılmalıdır. Bu amaçla doğumdan sonra 8 veya 15 gün süre ile günlük ağız yoluyla 0,044 mg/kg dozda altrenogest uygulamasıyla ovulasyonlar ertelenebilmektedir. Doğumdan 12 saat sonra 6 gün süresince günlük 150 mg progesteron ve 10 mg östradiol 17-β kombinasyonuyla ovulasyonlar 5 gün kadar geciktirilebilmektedir. 106 TAYI REDDEDEN KISRAKLARDA PROGESTİN KULLANIMI Bazı kısraklar tayı reddedebilir, taya karşı saldırgan davranabilir. Bu tür davranış sergileyen kısraklarda progesteron uygulamaları agresif davranışların azalmasına ve kısrağın tayı kabul etmesine katkı sağlar. Bu amaçla günde 1 veya 2 defa oral yolla 0,044 mg/kg dozunda altrenogest verilebilir. Daha önceden tayı reddetme öyküsü olan kısraklarda doğumdan hemen sonra altrenogest (0,044 mg/kg oral yolla, günde 1-2 defa), östradiol benzoat (10 mg i.m. günde 1 defa) ve domperidone (1,1 mg/kg oral yolla, günde 1-2 defa) kombinasyonuna 3-5 gün devam edilmesi oldukça yararlı olur. 137,138 LAKTASYONU BAŞLATMAK İÇİN PROGESTAJEN KULLANIMI Gebe olmayan kısraklarda laktasyonu uyarmak için progesteron, östradiol ve dopamin antagonisti olan sulpiride veya domperidone birlikte kullanılarak laktasyon uyarılabilmektedir. Bu yolla gebe olmayan kısraklardan az miktarda da olsa yüksek kalitede kolostrum elde etmek mümkün olmaktadır. 139 Barren kısraklarda laktasyonu uyarmak için yapılan çalışmada, aşağıda verilen protokolle başarılı bir şekilde laktasyonun başladığı bildirilmektedir

18 TABLO 3: Barren kısrakta laktasyonu uyarmak için uygulanan hormon tedavisi protokolü. Günler Uygulanan hormon tedavisi 1-14 Altrenogest (72 mg/gün ağız yoluyla), östradiol benzoat (7,1 mg/gün kas içi) 8 Östradiol benzoat (50 mg kas içi), PGF 2 alfa (5 mg kas içi) 8-22 Sulpirid (1 mg/kg, günde 2 defa kas içi) 14 (annesiz) bir tayı emzirme AYGIRLARDA İSTENMEYEN SEKSÜEL DAVRANIŞLARI BASKILAMAK İÇİN PROGESTERON KULLANIMI Aygırlarda istenmeyen seksüel ve agresif davranışların baskılanması için progesteron uygulaması, GnRH aşılarına en önemli farmakolojik alternatiftir. Uygulanan progestajenler aygırın hipotalamusundan GnRH, adenohipofizinden FSH ve LH salgılanmasını baskılamak suretiyle, testislerdeki Leydig hücrelerinin testosteron salgılamasının azalmasına yol açarak seksüel ve agresif davranışları yavaşlatırlar. Ayrıca progestajenlerin merkezi sinir sistemi üzerine doğrudan sakinleştirici etkileri de bulunmaktadır. 141 Progestajenlerin asi genç aygırlarda istenmeyen davranışları baskılamak için hangi yolla, ne kadar dozda, nasıl kullanılması gerektiği ve yan etkileriyle ilgili bilgiler sınırlı olmakla birlikte, günlük ağız yoluyla yüksek dozlarda (0,088 mg/kg) altrenogest uygulamasının libido ve saldırgan davranışlarda belirgin azalmaya yol açtığı belirtilmektedir. 108,142 Ancak 67 gün süresince günlük standart dozda (0,044 mg/kg) ağız yoluyla verilen altrenogestin iki yaşlı genç aygırların davranışları üzerine bir etkisi olmadığı görülmüştür. 143 Bu amaçla uzun süre etkili progestajenlerin enjeksiyon tarzında veya deri altı implant şeklinde kullanımıyla ilgili birkaç uygulama olmakla birlikte; etkinliği, etkili dozu ve yan etkileri tam olarak ortaya konmamıştır. Ayrıca erkek köpeklerde aşırı seksüel isteği baskılamak için kullanılan delmadinon asetatın (tardak) bu amaçla aygır ve kastre edilmiş atlarda kullanımı bildirilmektedir. 108 Aygırlarda progestajen kullanımının en önemli yan etkisi spermatogenezisin yavaşlamasına bağlı semen kalitesinin düşmesi ve testislerde steroit üretiminin azalmasıdır. Ayrıca bazı ülkelerde progestajenler doping maddesi olarak kabul edildiğinden, yarış atlarına uygulanırken bu hususun göz önünde bulunması gerekir. 141 KEDİ VE KÖPEKLERDE PROGESTAJENLERİN KLİNİK KULLANIMI Progestajenler kedi ve köpeklerde genellikle gebeliği önleme amaçlı olarak östrüsleri ertelemek, başlayan proöstrüsü yatıştırmak ve östrüsü baskılamak için kullanılmakla birlikte, östrüsler arası sürenin normalden kısa sürmesi (4 aydan az aralıklarla kızgınlık gösterme) sonucu şekillenen infertilite olgularında östrüsler arası süreyi düzenlemek, hipolüteoidizme bağlı gebelik kayıplarını engellemek gibi amaçlarla da kullanılmaktadır Kontrasepsiyon en geniş anlamıyla dişinin fertilite potansiyelini koruyarak, gebe kalıp doğum yapmasının engellenmesi olarak tanımlanabilir. Gebeliği önleyen ajanlar siklusa özgü hormonal döngüyü, folikülogenezi, gametlerin taşınması ya da endometriyumun zigotu kabulünü engellemek suretiyle etkilerini gösterirler. Gebeliği önleme amaçlı farklı yöntemler uygulanmaktadır. Günümüzde oldukça bilinen GnRH agonistlerinin (suprelorin) ve GnRH aşılarının bu amaçla yaygın olarak kullanılmaya başlamasıyla, geçmişteki ününü kaybetmiş olsa da progestinler bu amaçla hâlâ kullanılmaktadır. 144,145 Kedi köpeklerde bu ve benzeri amaçlarla en sık kullanılan progestinler: Medroksiprogesteron asetat (Depo- Promone, Depo-Provera, Perlutex tablet), megestrol asetat (Ovaban tablet, Ovarid tablet, Megace oral süspansiyon) ve proligestone (Covinan, Delvosteron); daha az sıklıkla kullanılanlar ise: delmadinon asetat (Delmate, Estrex, Tardak, Tardastren, Tardastrex, Vetadinon ve Zenadrex), klormadinon asetat (Lutoral, Clordion, Gestafortin, Lormin, Non-Ovlon, Normenon, Verton) ve norethisteron asetattır (Aygestin, Gestakadin, Milligynon, Monogest, Norlutate, Primolut, Sovel, Styptin). Melengestrol asetat ile altrenogest köpeklerde; levonorgestrel (Norplant implant) ise kedilerde deneysel olarak yeni test edilen progestinlerdendir. Bu sayılan modifiye steroitlerin hepsi oral yolla kullanıldığında da etkindir. Ancak doğal progesteron içeren preparatlar ağız yoluyla kullanıldığında etkin olmadıklarından enjeksiyon şeklinde uygulanmaları gerekir. 3 Sentetik bir progestajen olan megestrol asetat (MA) köpeklerde geçici olarak östrüslerin baskılanması amacıyla yaygın olarak kullanılır. Köpeklerde erken proöstrüs döneminde, günlük 2,2 mg/kg dozda ağız yoluyla 8 gün süresince uygulandığında olayların %92 sinde östrüsler baskılanmaktadır. Anöstrüs döneminde günlük 0,55 mg/kg dozda ağız yoluyla 32 gün süresince uygulandığında da %98 gibi yüksek bir oranla 77

19 östrüsü engellemektedir. 148 Kedilerde de MA östrüsleri baskılamada oldukça etkili olup, uygulanan protokoller kedinin siklus evresine göre bazı farklılıklar gösterir. Anöstrüsteki kedilerde başlangıçta 2,5-5,0 mg/gün dozunda oral yolla 3-5 gün süre ile uygulanır daha sonra 2,5-5,0 mg/hafta şeklinde tedaviye devam edilir. Eğer kedi östrüste ise daha yüksek dozlarda uygulamak gerekir (östrüs bitinceye kadar 5,0 mg/gün, daha sonra 2,5-5,0 mg/hafta şeklinde ağız yoluyla verilir). Diöstrüsteki kedilere de 2,5 mg/gün dozunda ağız yoluyla uygulanması önerilmektedir. 145 Megestrol asetat uygulanan köpeklerin %0,8 inde piyometra geliştiği bildirilmektedir. 144 Diğer sentetik progestinlere göre progestatif etkisi daha zayıf olan proligeston, kedi ve köpeklerde östrüslerin baskılanması ve ertelenmesi amacıyla yaygın olarak kullanılan bir başka progestajendir. Küçük cüsseli köpek ırklarında mg/kg, büyük cüsseli ırklarda mg/kg dozunda deri altı yolla uygulanması önerilmektedir. Östrüslerin ertelenmesi amacıyla ilk uygulamayı takip eden 3, 7. aylarda ve bundan sonraki her 5 aylık periyodun sonunda aynı dozda enjeksiyonlar tekrarlandığında istenildiği sürece sikluslar baskılanabilir. Ancak çok uzun süreli baskılama tavsiye edilmez. 144,149,150 Kedilerde ise deri altı yolla 10 mg/kg dozunda köpeklerdeki protokol taklit edilerek uygulanır. 151 Kedilerde östrüslerin ertelenmesi veya ovulasyonun uyarılmasını izleyerek baskılanması amacıyla proligeston (30 mg/kg) veya GnRH (buserelin asetat 50 µg) + proligeston (30 mg/kg) uygulamalarının, uzun süreli ve komplikasyonsuz sakin kalma dönemi sağladığı belirtilmektedir. 152 Medroksiprogesteron asetat (MPA) uzun süre etkili enjektabl bir progestajen olmasına rağmen yan etki şekillenme riski çok yüksek olduğundan kedi ve köpeklerde östrüsleri baskılamak için kullanımı megestrol asetata göre oldukça sınırlıdır. Oluşan yan etkilerin çoğu uterusla ilişkilidir. Östrüsleri baskılamak için MPA uygulanan köpeklerde histopatolojik olarak uterus lezyonu görülme sıklığının %45 olduğu bildirilmektedir. Uterusla ilgili lezyonlara ek olarak deri altı yolla MPA uygulanan köpeklerde adrenal korteksin sürekli baskılanması sebebiyle, tüy dökülmesi, tüylerin ağarması gibi istenmeyen yan etkiler şekillenebilir. Önemli bir ayrıntı olarak, kedilerde MPA kullanılması kesinlikle önerilmemektedir. 144 Köpekler için önerilen doz 2,5-3,0 mg/kg olup, uygulamanın her beş ayda bir tekrarlanması gerekmektedir. Kedilerde ise yine her beş ayda bir 2,0 mg/kg dozunda kas içi yolla uygulanması önerilmektedir. 151 Klormadinon asetat kedi ve köpeklerde uzun süre ile östrüsleri engellemek için güvenle kullanılabilecek bir diğer progesteron türevidir. Klormadinon asetat bu amaçla ağızdan, kas içi veya deri altı implant şeklinde uygulanmaktadır. Haftalık 2 mg dozda ağız yoluyla klormadinon asetat (Lutoral) uygulamasıyla kedi ve köpeklerde 2,0-9,8 yıl süre östrüsler engellenebilmektedir. Böyle bir uygulamayla, kilo almanın dışında, köpeklerde 2-5 yıllık, kedilerde 4-6 yıllık süreçte herhangi bir klinik anormalliğin gözlenmediği belirtilmektedir. 153 Klormadinon asetat içeren implant uygulanan köpeklerde, implantın içerdiği etken madde miktarına (2,5; 5,0; 10,0 ve 25,0 mg) bağlı olarak ay veya daha uzun süre östrüslerin engellendiği belirtilmektedir. Deri altı implant şeklinde uygulama yapılan köpeklerde de hafif kilo almanın dışında gerek klinik gerekse hematolojik veya biyokimyasal parametreler bakımından bir anormalite saptanmamıştır. 154 Ancak 1,5-2 yıl ara ile 10 mg/kg dozda klormadinon asetat içeren implant uygulanan ve 4 yıl süre ile östrüsleri baskılanan Beagle ırkı köpeklerde implant uzaklaştırıldıktan sonra %75 oranında uterusla ilgili piyometra ve hidrometra gibi bozuklukların şekillendiği belirtilmektedir. 155 Klormadinon asetat içeren implantlarla yapılacak baskılamada izleyen süreçte fertilitenin olumsuz etkilenmemesi için, baskılamanın iki yıl veya daha kısa süreli olması önerilir. Levonorgestrel içeren implantların (Norplant) deri altı uygulamasıyla kedilerde siklik etkinliği baskılanarak östrüsler başarılı bir şekilde engellenmektedir. Ancak implantları yerleştirmek ve çıkarmak için anestezi gerekmesi, implant çıkarıldıktan sonra kedinin siklusa yeniden başlama zamanının değişkenlik göstermesi (2 hafta veya 2 aydan daha fazla) önemli bir dezavantajdır. 156,157 Kedilerde siklik etkinliği baskılamak amacıyla, kısraklarda en sık kullanılan sentetik progestajen olan altrenogestin 38 gün süresince, oral yolla günlük farklı dozlarda (0,044 mg/kg, 0,088 mg/kg ve 0,352 mg/kg) uygulandığı çalışmada, altrenogestin foliküler aktivitenin başlamasını hızlı bir şekilde baskıladığı, ancak uygulamadan önce başlamış olan foliküler faz üzerine etki etmediği; 158 progestin uygulaması sonlandırıldıktan sonra kedilerin normal foliküler etkinliğe geri döndüğü görülmüştür. Progestajenler kedi ve köpeklerde östrüsleri ertelemek, başlayan proöstrüsü yatıştırmak ve östrüsü baskılamak gibi amaçlar dışında; östrüsler arası sürenin normalden kısa sürmesi (4 aydan az aralıklarla kızgınlık 78

20 gösterme) sonucu şekillenen infertilite olgularında östrüsler arası süreyi düzeltmek için de kullanılmaktadır. Wanke ve ark., iki östrüs arası sürenin kısalığı sebebiyle infertil durumda olan köpeklere bilinen standart dozlarda sentetik progestajen uygulamasının (8 gün süre ile ağız yoluyla günlük 2 mg/kg dozda megestrol asetat veya 0,5 mg/kg dozda klormadinon asetat), tedaviyi takiben fertil siklusların şekillenmesine yol açtığını belirtmektedirler. 146 Hipolüteoidizm, köpeklerde gebelik sırasında korpus lüteumların yetersiz progesteron salgılamaları durumudur. Bu durumda gebeliğin devamı için gerekli olan progesteron kritik seviyenin altına düştüğünden gebelik sürdürülemez; abort veya fetal emilim şekillenir. Köpeklerde hipolüteoidizme bağlı gebelik kayıplarını engellemek amacıyla MPA (günlük 0,1 mg/kg dozda oral yolla), altrenogest (0,088 mg/kg, ağız yoluyla günde 1 defa) ve progesteronun yağlı çözeltileri (1-2 mg/kg kas içi yolla gün aşırı) gibi çeşitli progestinler kullanılmaktadır. Ancak progestin uygulamasının beklenen doğum tarihi öncesi kesilmesi ve uzun süre etkili depo preperatların kullanılmaması gerekmektedir. Aksi takdirde gebelik süresinin uzaması gibi istenmeyen durumla karşılaşılabilir. Ayrıca bu amaçla gebelikte progestin uygulamalarının bazı konjenital fetal anomalilerin oluşumuna yol açabileceği göz ardı edilmemelidir. 147,159 Görlinger ve ark., daha önceki gebeliklerinde hipolüteoidizme bağlı iki defa abort yapan köpeğe gebeliğin 42. gününden itibaren 58. güne kadar ağız yoluyla günlük 0,1 mg/kg dozda MPA (perlutex) uygulamasının, gebelik döneminin sağlıklı olarak tamamlamasını sağladığı ve canlı yavrular doğurduğunu bildirmektedirler. 147 Megestrol asetat östrüslerin baskılanması dışında kedi ve köpeklerin bazı deri hastalıkları ve davranış bozukluklarının tedavisinde de kullanılır. Bu amaçla daha yüksek dozda ve daha uzun süre uygulamak gerekebilir. Megestrol asetata bağlı piyometra, meme hiperplazisi ve kanseri, diyabetes mellitus, böbrek üstü bezi işlevlerinin baskılanması ve bazı davranış değişiklikleri (uyuşukluk, huzursuzluk) gibi komplikasyonların çoğu bu tip yüksek doz ve uzun süre kullanımla ilişkili olarak ortaya çıkar. 3,144 Alopesi X olarak adlandırılan, özellikle Pomeranian, Alaskan malamute, chow chow ve keeshond gibi yoğun kıllı ırkları etkileyen, yangıya bağlı olmayan kıl dökülmesi olgularının tedavisi amacıyla medroksiprogesteron asetat uygulaması yararlı olmaktadır. Uygulamayla kıllar kısmen veya tamamen yeniden çıkmaktadır. Bu amaçla MPA nın 5 mg/kg dozda deri altı yolla her dört haftada bir dört defa veya 10 mg/kg dozda deri altı yolla dört haftada bir iki defa uygulanması önerilmektedir. Herhangi bir yan etki bildirilmemekle birlikte, daha uzun süreli tedavilerde hayvanın yan etkiler yönüyle izlenmesi yararlı olacağı vurgulanmaktadır. 160 Erkek köpeklerin aşırı seksüel isteğini baskılamak ve iyicil prostat hipertrofisinin medikal tedavisinde antiöstrojenik ve antiandrojenik etkinliğe sahip sentetik bir progestajen olan delmodinon asetat (Tardak, Tardastrex) uygulamasının etkili olduğu bildirilmektedir. Bu amaçla delmadinon asetatın 3-5 mg/kg dozunda deri altı yolla uygulanması, kalıcı iyileşme için enjeksiyonların tekrarlanması önerilmektedir. 161 Hipofiz bezine bağlı dwarfizm şekillenen köpeklerin proligeston tedavisine olumlu cevap verdiği, tedaviye bağlı olarak vücut ağırlığının arttığı, insülin benzeri büyüme faktör-1 düzeyinin yükseldiği ve vücuttaki kıl örtüsünün geliştiği bildirilmektedir. 162 Ayrıca, köpeklerde çiftleştirme zamanını belirlemek, anovulasyon ve bölünmüş (split) östrüs gibi siklik düzensizlikleri teşhis etmek için teşhis amaçlı olarak progesteron ölçümüne başvurulabilir. 10,163 Köpeklerde çiftleştirme zamanını belirlemede östrüsün 3-5. gününden başlanarak her 2-3 günde bir progesteron düzeyi ölçümüne başvurmak gerekir. Östrüsün başlangıcında, LH salgısının önceki güne kadar progesteron düzeyi 1,0 ng/ml den daha düşük düzeydedir. LH nın aniden yükseldiği gün serum progesteron düzeyi 2-3 ng/ml; LH salgısını izleyen gün ise 3-4 ng/ml dir. Ovulasyon, genellikle progesteron düzeyi 5 ng/ml olduğunda gerçekleşir. Tabii çiftleştirme yapılacak köpeklerde serum progesteron düzeyi 2,5 ng/ml ye ulaştıktan 3 gün sonra çiftleştirilmesi uygun olur. 14,164 Bu amaçla oldukça hızlı sonuç veren ve herhangi bir donanıma gerek duyulmadan kullanılan OVUCHECK Premate, TAR- GET Canine ovulation test kiti gibi progesteron test kitleri geliştirilmiştir. Bölünmüş östrüs şekillenen köpeklerde, serum progesteron düzeyi anovulasyona özgü şablon sergilemekte ve normal köpeklerde gözlenen ovulasyon öncesi progesteron yükselmesi şekillenmemektedir. 165 KEDİ VE KÖPEKLERDE PROGESTİNLERİN YAN ETKİLERİ Kedi ve köpeklerde kullanılan hiçbir progestajenin güvenli yahut etkili dozu bulunmamaktadır. Bu nedenle progesteron kullanımına bağlı kedi ve köpeklerde de- 79

21 ğişen sıklıkta istenmeyen yan etkiler şekillenebilir. Progesteron kullanımına bağlı şekillenen yan etkiler genellikle uzun süre, yüksek dozda kullanımla ve/veya kullanılan progestajen türeviyle yakından ilişkilidir. Progesteron sağlıklı kedi ve köpeklerde kısa (haftalarla sınırlı) veya orta süreyle (aylarla sınırlı) kullanıldığında yan etki şekillenme ihtimali daha düşüktür. Uzun süreli (6-12 ay veya daha uzun) kullanımlarda tedavi dozu ve aralıkları dikkatle izlenmelidir. Progestin kullanımına bağlı şekillenmesi olası yan etkiler: 3,151, Uterus patolojileri [kistik endometriyal hiperplazi (CEH), piyometra] insidensinde artış ve diyabet benzeri semptomlar Memelerde hiperplazi ve meme tümörü insidensinde artış Büyüme hormonu düzeyinde artış ve akromegalik değişimler İnsülin dirençli diyabet Prolaktin salgılanmasında artış Adrenokortikal baskılanma Enjeksiyon yerinde derinin renginin değişmesi, kıl dökülmesi ve kalsinozis sirkumskripta gibi deride yerel değişimler ve tepkimeler İştahın artışına bağlı kilo alma, uyuşukluk Erken gebelik dönemindeki kedi ve köpeklere uygulandığında dişi yavrularda maskulinizasyon, geç gebelik döneminde uygulandığında doğumun gecikmesi (gebelik süresinin uzaması) Eğer depo etkili progestajenler uygulandıktan sonra bu ve benzeri yan etkiler şekillenirse ilacın etki süresi sona erinceye kadar istenmeyen yan etkilere engel olunamayacağı unutulmamalıdır. Kedi ve köpeklerde progesteron kullanımı ile ilgili aşağıdaki hususlara dikkat edilmesi yararlı olur. 151 Genellikle 6 aylık tedavi süresi birçok köpek ve kedi için yeterli kabul edilmekle birlikte, daha uzun tedavi protokolü uygulamak düşünüldüğünde, her 4-6 aylık tedavi döneminden sonra 1-2 aylık bir dinlenme evresi olmalıdır. Birçok kedi ve köpek 6 aylık veya biraz daha uzun tedavi periyodunu çok iyi telafi edebilir, ancak daha önceden subklinik diyabet, mikroskobik meme lezyonları veya CEH gibi hastalıkların var olduğu bilinen bireylerde progestajen uygulamasının bir sonucu olarak durum hızla kötüleşebilir. Henüz pubertasa ulaşmamış kedilerde MPA ve proligeston gibi uzun etkili progestajenler kullanılmamalıdır. Prepubertal kedilerde megestrol asetat gibi kısa süre etkili progestajenlerle tedaviye başlayıp, 2-3 hafta sonra uzun süre etkiliye geçilmesi olumsuz yan etki şekillenme riskini azaltacaktır. Gebe kedi ve köpeklerde kullanmaktan sakınmalıdır. Fetal gelişim anomalilerine, plasentanın erken yaşlanması ve ayrılması sebebiyle fetal ölüm şekillenebilir. Yalancı gebe köpeklere de progestajen uygulamaktan uzak durmak gerekir. Progesteron uygulamakla belki yalancı gebelikle ilgili belirtiler ortadan kalkabilir fakat olay çözülmediği için durum daha da kötüye gidebilir. Progesteron tedavisine diöstrüs döneminde kesinlikle başlamamalı, anöstrüs dönemi tercih edilmelidir. Postpartum süreçte uzayan kanlı vajinal akıntısı bulunan veya piyometra, CEH gibi bozukluk şüphesi olan dişilerde de progesteron tedavisine başlamaktan kaçınmak gerekir. Diyabetik kedi köpeklerde de progesteron tedavisi uygun değildir. Östrüsü uzayan dişilerde de progesteronlar kullanılmamalıdır. Kızgınlığın uzaması ovaryum kistleri, granüloza hücre tümörü veya split östrüs gibi nedenlere bağlı şekillenir. Bu bozuklukların hiçbirinde progestajenlerin kullanılması endike değildir. ANTİPROGESTİNLER (PROGESTERON ANTAGONİSTLERİ) VE KLİNİK KULLANIMI Günümüzde veteriner sahada hormonların yanı sıra bazı hormonların antihormonlarının kullanımı da oldukça popüler hale gelmiştir. Son yıllarda, özellikle kedi ve köpek kliniklerinde antiprogestinlerin yoğun olarak kullanılmaya başlanması buna en güzel örnektir. Antiprogestin veya progesteron antagonisti olarak adlandırılan ilaçlar etkilerini ya progesterona özgü almaçları kapatarak (progesteron almaç blokörleri) ya da progesteron sentezinde rol oynayan enzimi veya enzim 80

22 sistemini baskılamak (progesteron sentez inhibitörleri) suretiyle gösterirler. Progesteron almaç blokörleri olarak bilinen maddeler, aslında kimyasal yapıları bakımından sentetik bir progestajendir. Ancak bu maddeler progesteron almaçlarına bağlandıktan sonra, progesterona özgü fizyolojik etkileri başlatamazlar. Almaçlara bağlanıp işgal ettikleri için, doğal progesteron da almaçlara bağlanmaz; böylece antiprogestatif etki şekillenir. Progesteron almaç blokörü olarak bilinen üç farklı madde bulunmaktadır. Bunlar: mifepriston (RU38486), aglepriston (RU46534) ve onapriston (ZK98299) dur. 166,169 Veteriner amaçlı sadece aglepriston içeren preparat (Alizin) mevcuttur. Progesteron sentez inhibitörü olarak bilinen epostan ve trilostan ise progesteron sentezinde rol oynayan 3β-hidroksisteroit dehidrojenaz (3β-HSD) enzimini inhibe etmek suretiyle etkisini gösterir. 170,171 3β-HSD enzimi pregnenolonu (P5) progesterona (P4); dehidroepiandrosteronu (DHEA) da androstenodiona (A4) dönüştürür. 172 Aglepriston kedi ve köpeklerde çoğunlukla istenmeyen gebelikleri sonlandırmak, doğumu uyarmak ve piyometranın medikal tedavisi gibi amaçlarla kullanılırken, çiftlik hayvanlarında rutinde kullanılmamaktadır. Ancak keçilerde doğumun uyarılması amacıyla yapılan bir çalışma ve ineklerde doğumun ve doğum sonrası fetal zarların atılmasının mekanizmasını açıklamaya yönelik birkaç çalışmada araştırma amaçlı aglepriston uygulaması yapılmıştır Köpeklerde istenmeyen gebeliklerin sonlandırılmasında lüteolizisin uyarılması amacıyla prostaglandinler, prolaktinin lüteotropik etkisini durdurmak için prolaktin inhibitörü ilaçlar [dopamin agonistleri (bromokriptin ve kabergolin) ve serotonin antagonistleri (metergolin)], kortikosteroitler (deksametazon), GnRH antagonistleri (asilin), progesteron almaç blokörleri (mifepriston, aglepriston ve onapriston) ve progesteron sentezinde rol oynayan 3β-hidroksisteroit dehidrojenaz (3β-HSD) enzimini inhibe eden progesteron sentez ihibitörleri (epostan) kullanılmaktadır. 166,171,176 Köpek ve kedilerde istenmeyen gebeliklerin engellenmesi veya sonlandırılması amacıyla aglepriston tek başına, PGF 2 alfa ile birlikte, prolaktin inhibitörleri ile birlikte veya PGE 2 (misoprostol) ile birlikte kullanılmaktadır Genel olarak bu amaçla gerek kedilerde gerekse köpeklerde 10 mg/kg dozda deri altı yolla 24 saat ara ile iki defa uygulanmaktadır. Köpeklerde erken dönem gebeliklerde (0-25 günlük) aglepriston 24 saat ara ile 2 defa 10 mg/kg dozunda deri altı yolla uygulandığında 7 gün içinde gebeliklerin tamamı (%100), aynı uygulama orta ve geç dönem gebeliklerde (26-45 günlük) tekrarlandığında, 7 gün içinde gebeliklerin %95,7 si sonlanmaktadır. 176 Agleristonla abort uyarılan köpeklerde bir komplikasyon olarak yavruların bir kısmının içeride kalabilmektedir. Bu nedenle aglepristonla abort yapmaya zorlanan köpeklerde süreç iyi izlenmelidir. 181 Köpeklerde istenmeyen gebelikleri engellemede, çiftleşme sonrası 7 gün süresince oral yolla epostan uygulaması oldukça etkindir. Yaklaşık 10 kg ağırlığındaki Beagle ırkı bir köpek için önerilen doz mg dır. Uygulamaya bağlı belirgin bir yan etki şekillenmediği gibi izleyen süreçte fertilite üzerine de olumsuz bir etkisi bulunmamaktadır. 176 Aglepriston, köpek ve kedilerde piyometranın medikal tedavisinde de kullanılmaktadır. Piyometranın medikal tedavisinde yaygın olarak antimikrobiyal ajanlarla, progesteron almaç blokörleri, prostaglandinler ve dopamin agonistleri kombine kullanılır Progesteron almaç blokörü aglepriston, piyometra olgularında, progesteron hormonunun almaçlara bağlanmasını engelleyerek, progestatif etkinin sonlanmasına ve uterus kontraksiyonlarının başlamasına sebep olur. Ancak aglepristonun uterus kontraksiyonlarını başlatmadaki etkisi tartışmalıdır. Bu nedenle progesteron almaç blokörlerinin kloprostenol ile birlikte kullanılması daha etkilidir. 185 Köpek ve kedilerde piyometranın tedavisinde aglepriston genellikle 10 mg/kg dozunda deri altı yolla uygulanır ve tedavinin 1, 2, 7 ve 14. günlerinde uygulama tekrarlanır. 186,187 Aglepristonu daha farklı aralıklarla uygulayan araştırıcılar da vardır. Örneğin Ros ve ark., medikal piyometra tedavisi uyguladıkları köpeklere, tedavinin 1 ve 2. günleri, sonrasında 7 ve 8, 14 ve 15. günler; eğer gerek duyulursa tedavinin sonuna kadar her 7 ve 8. günlerde aglepriston uygulamışlardır. 183 Köpeklerde progesteron almaç pozitif meme tümörlerinin üremesini yavaşlatmak için (tümörün tedavisinde) progesteron almaç blokörü aglepristonun kullanılabileceği bildirilmektedir. 188,189 Benzer şekilde kedilerde fibroadenomatöz meme hiperplazilerinin tedavisinde aglepristonun başarılı bir şekilde kullanılabileceği belirtilmektedir. Bu amaçla aglepristonun deri altı yolla 20 mg/kg dozda 1 defa veya 10 mg/kg dozda art arda iki defa uygulanması önerilmektedir. 190 Köpeklerin bazı iyi huylu vajina tümörlerinin tedavisinde de aglepristonun etkili olduğu; 10 mg/kg dozunda deri altı yolla 81

23 1, 2, 8, 15, 28 ve 35. günlerde aglepriston uygulanan tümörlü köpeklerde tümör boyutunun küçüldüğü bildirilmektedir. 191 Trilostan ve epostan, insan meme kanserlerinde tümör dokusundaki dehidroepiandrosteronu östradiole dönüştüren 3β-hidroksisteroit dehidrojenaz /izomeraz tip 1 (3β-HSD1) enzimini inhibe etmektedir. Bu nedenle bu iki ajanın insanların meme kanserlerinin tedavisinde kullanımıyla ilgili çalışmalar bulunmaktadır. 192 Ancak hayvanlarda bu konuyla ilgili bir çalışma bulunmamaktadır. Trilostanın köpeklerde selektif olarak sadece adrenal bezde sentezlenen P5 i P4 e dönüştürdüğü belirtilmektedir. Bu nedenle köpeklerde hiperadrenokortisizm tedavisinde kullanılmaktadır. 172 KAYNAKLAR 1. Regidor P. Progesterone in Peri- and Postmenopause: A Review. Geburtshilfe Frauenheilkd 2014;74(11): Ergene O. İneklerde progesteron hormonunun klinik endikasyonları. Vet Hekim Der Derg 2008;79(4): Romagnoli S, Concannon PW. Clinical use of progestins in bitches and queens: A review. In: Concannon PW, England G. Verstegen III J, Linde Forsberg C, eds. Recent Advances in Small Animal Reproduction. Ithaca NY: International Veterinary Information Service, Ithaca NY ( Last updated: 9 Sep 2003; A Rekawiecki R, Kowalik MK, Slonina D, Kotwica J. Regulation of progesterone synthesis and action in bovine corpus luteum. J Physiol Pharmacol 2008;59 Suppl 9: Pinto CR. Progestagens and Progesterone. In: McKinnon AO, Squires EL, Vaala WE, Varner DD, eds. Equine Reproduction. 2 nd ed. Oxford: Wiley-Blackwell; p Sitruk-Ware R, Nath A. The use of newer progestins for contraception. Contraception 2010;82(5): Schindler AE, Campagnoli C, Druckmann R, Huber J, Pasqualini JR, Schweppe KW, et al. Reprint of classification and pharmacology of progestins. Maturitas 2008;61(1-2): Sitruk-Ware R. Pharmacological profile of progestins. Maturitas 2004;47(4): Lonergan P, O Hara L, Forde N. Role of diestrus progesterone on endometrial function and conceptus development in cattle. Anim Reprod 2013;10(3): Alaçam E, Saban E, Ay SS. İnek, koyun ve köpeklerde değişik radioimmunoassay progesteron ölçüm kitlerinin reprodüktif sürecin farklı evrelerinde değerlendirilmesi. Ankara Üniversitesi Veteriner Fakültesi Dergisi 2009;56: Vanderwall DK. Progesterone. In: McKinnon AO, Squires EL, Vaala WE, Varner DD, eds. Equine Reproduction. 2 nd ed. Oxford: Wiley- Blackwell; p Verstegen-Onclin K, Verstegen J. Endocrinology of pregnancy in the dog: A review. Theriogenology 2008;70(3): Concannon PW. Endocrinologic control of normal canine ovarian function. Reprod Domest Anim 2009;44 Suppl 2: Concannon PW. Reproductive cycles of the domestic bitch. Anim Reprod Sci 2011;124(3-4): Feldman EC, Nelson RW. Canine and Feline Endocrinology and Reproduction. 3 rd ed. USA: Saunders; Verstegen JP. Physiology and Endocrinology of Reproduction in Female Cats, In: Simpson MG, England GW, Harvey M, eds. BSAVA Manual of Small Animal Reproduction and Neonatology. 2 nd ed. Gloucester: British Small Animal Veterinary Association; p: Concannon PW, Castracane VD, Temple M, Montanez A. Endocrine control of ovarian function in dogs and other carnivores. Anim Reprod 2009;6: López-Gatius F, Mirzaei A, Santolaria P et al. Factors affecting the response to the specific treatment of several forms of clinical anestrus in high producing dairy cows. Theriogenology 2008;69(9): Dinç DA. İneklerde reprodüktif verimliliği artırma programları. Vet Hekim Der Derg 2006;77(2): Alnimer MA, Lubbadeh WF. Effect of progesterone (P 4) intravaginal device (CIDR) to reduce embryonic loss and to synchronize return to oestrus of previously timed inseminated lactating dairy cows. Anim Reprod Sci 2008;107(1-2): Pilz M, Fischer-Tenhagen C, von Krueger X, Thiele G, Heuwieser W. [Efficacy of vaginal progesterone inserts (CIDR) to reduce early embryonic losses in dairy cows]. Tierarztl Prax Ausg G Grosstiere Nutztiere 2012;40(1): Cavalieri J, Hepworth G, Fitzpatrick LA, Shephard RW, Macmillan KL. Manipulation and control of the estrous cycle in pasture-based dairy cows. Theriogenology 2006;65(1): Colazo MG, Martínez MF, Small JA, Kastelic JP, Burnley CA, Ward DR, et al. Effect of estradiol valerate on ovarian follicle dynamics and superovulatory response in progestintreated cattle. Theriogenology 2005;63(5): Perry GA, Welshons WV, Bott RC, Smith MF. Basis of melengestrol acetate action as a progestin. Domest Anim Endocrinol 2005; 28(2): Islam R. Synchronization of Estrus in Cattle: A Review. Veterinary World 2011;4(3): Patterson DJ, Schafer DJ, Smith MF. Review of estrus synchronization systems: MGA. Proceedings, Applied Reproductive Strategies in Beef Cattle. November 1 and 2, 2005, Lexington, Kentucky. 27. Smith MF, Perry GA, Atkins JA, Busch DC, Patterson DJ. Physiological principles underlying synchronization of estrus. Proceedings, Applied Reproductive Strategies in Beef Cattle. November 1 and 2, 2005, Lexington, Kentucky. 28. Patterson DJ, Wood SL, Kojima FN, Smith MF. Current and emerging methods to synchronize estrus with melengestrol acetate. In: 49th A Beef Cattle Short Course Proceedings Biotechnologies of Reproductive Biology University of Florida, Gainesville p Lamb GC, Nix DW, Stevenson JS, Corah LR. Prolonging the MGA-prostaglandin F2α interval from 17 to 19 days in an estrus synchronization system for heifers. Theriogenology 2000;53(3): Wood-Follis SL, Kojima FN, Lucy MC, Smith MF, Patterson DJ. Estrus synchronization in beef heifers with progestin-based protocols. Theriogenology 2004;62(8): Wood S, Lucy M, Smith M, Patterson D. Improved synchrony of estrus and ovulation with the addition of GnRH to a melengestrol acetate-prostaglandin F-2 alpha synchronization treatment in beef heifers. J Anim Sci 2001;79(8): Kojima FN, Bader JF, Stegner JE, Schafer DJ, Clement JC, Eakinsl RL, et al. Substituting EAZI-BREED CIDR inserts (CIDR) for melengestrol acetate (MGA) in the MGA Select protocol in beef heifers. J Anim Sci 82(Suppl. 1):

24 33. Bader JF, Kojima FN, Schafer DJ, Stegner JE, Ellersieck MR, Smith MF, et al. A comparison of progestin-based protocols to synchronize ovulation and facilitate fixed-time artificial insemination in postpartum beef cows. J Anim Sci 2005;83(1): Kojima FN, Salfen BE, Bader JF, Ricke WA, Lucy MC, Smith MF, et al. Development of an estrus synchronization protocol for beef cattle with short-term feeding of melengestrol acetate: 7-11 synch. J Anim Sci 2000;78(8): Eborn DR, Grieger DM. Timed insemination of beef heifers using the 7-11 Synch protocol. J Anim Sci 2013;91(2): Funston RN, Ansotegui RP, Lipsey RJ, Geary TW. Synchronization of estrus in beef heifers using either melengesterol acetate (MGA)/ prostaglandin or MGA/Select Synch. Theriogenology 2002;57(5): López-Gatius F, Santolaria P, Yániz J, Rutllant J, López-Béjar M. Persistent ovarian follicles in dairy cows: a therapeutic approach. Theriogenology 2001;56(4): Garcia-Ispierto I, Roselló MA, De Rensis F, López-Gatius F. A five-day progesterone plus ecg-based fixed-time AI protocol improves fertility over spontaneous estrus in high-producing dairy cows under heat stress. J Reprod Dev 2013;59(6): Mallory DA, Nash JM, Ellersieck MR, Smith MF, Patterson DJ. Comparison of long-term progestin-based protocols to synchronize estrus before fixed-time artificial insemination in beef heifers. J Anim Sci 2011;89(5): Nash JM, Mallory DA, Ellersieck MR, Poock SE, Smith MF, Patterson DJ. Comparison of long-term controlled internal drug releasebased protocols to synchronize estrus and ovulation in postpartum beef cows. J Anim Sci 2013;91(7): Bisinotto RS, Pansani MB, Castro LO, Narciso CD, Sinedino LD, Martinez N, et al. Effect of progesterone supplementation on fertility responses of lactating dairy cows with corpus luteum at the initiation of the Ovsynch protocol. Theriogenology 2015;83(2): Yusuf M, Nakao T, Yoshida C, Long ST, Fujita S, Inayoshi Y, et al. Comparison in Effect of Heatsynch with Heat Detection Aids and CIDR-Heatsynch in Dairy Heifers: Effect of Heatsynch with Heat Detection Aids and CIDR-Heatsynch. Reprod Domest Anim 2010;45(3): Lamb GC, Stevenson JS, Kesler DJ, Garverick HA, Brown DR, Salfen BE. Inclusion of an intravaginal progesterone insert plus GnRH and prostaglandin F2alpha for ovulation control in postpartum suckled beef cows. J Anim Sci 2001;79(9): Schafer DJ, Bader JF, Meyer JP, Haden JK, Ellersieck MR, Lucy MC, et al. Comparison of progestin-based protocols to synchronize estrus and ovulation before fixed-time artificial insemination in postpartum beef cows. J Anim Sci 2007;85(8): Bridges GA, Helser LA, Grum DE, Mussard ML, Gasser CL, Day ML. Decreasing the interval between GnRH and PGF2alpha from 7 to 5 days and lengthening proestrus increases timed-ai pregnancy rates in beef cows. Theriogenology 2008;69(7): Kasimanickam R, Asay M, Firth P, Whittier WD, Hall JB. Artificial insemination at 56 h after intravaginal progesterone device removal improved AI pregnancy rate in beef heifers synchronized with five-day CO-Synch + controlled internal drug release (CIDR) protocol. Theriogenology 2012;77(8): Melendez P, Gonzalez G, Aguilar E, Loera O, Risco C, Archbald LF. Comparison of two estrus-synchronization protocols and timed artificial insemination in dairy cattle. J Dairy Sci 2006;89(12): Perry GA, Smith MF, Roberts AJ, MacNeil MD, Geary TW. Relationship between size of the ovulatory follicle and pregnancy success in beef heifers. J Anim Sci 2007;85(3): Pfeifer LFM, de Souza Leal SCB, Schneider A, Schmitt E, Corrêa MN. Effect of the ovulatory follicle diameter and progesterone concentration on the pregnancy rate of fixed-time inseminated lactating beef cows. R Bras Zootec 2012;41(4): Mehni SB, Shabankareh HK, Kazemi- Bonchenari M, Eghbali M. The comparison of treating Holstein dairy cows with progesterone, CIDR and GnRH after insemination on serum progesterone and pregnancy rates. Reprod Domest Anim 2012;47(1): Peter AT, Vos PLAM, Ambrose DJ. Postpartum anestrus in dairy cattle. Theriogenology 2009;71(9): Yániz J, Murugavel K, López Gatius F. Recent Developments in Oestrous Synchronization of Postpartum Dairy Cows with and without Ovarian Disorders. Reprod Domest Anim 2004;39(2): Stevenson JS, Tenhouse DE, Krisher RL, Lamb GC, Larson JE, Dahlen CR, et al. Detection of anovulation by heatmount detectors and transrectal ultrasonography before treatment with progesterone in a timed insemination protocol. J Dairy Sci 2008;91(7): McDougall S, Loeffler SH. Resynchrony of postpartum dairy cows previously treated for anestrus. Theriogenology 2004;61(2-3): Gümen A, Wiltbank MC. Length of progesterone exposure needed to resolve large follicle anovular condition in dairy cows. Theriogenology 2005;63(1): Rhodes FM, Burke CR, Clark BA, Day ML, Macmillan KL. Effect of treatment with progesterone and oestradiol benzoate on ovarian follicular turnover in postpartum anoestrous cows and cows which have resumed oestrous cycles. Anim Reprod Sci 2002;69(3-4): Hatler TB, Hayes SH, Anderson LH, Silvia WJ. Effect of a single injection of progesterone on ovarian follicular cysts in lactating dairy cows. Vet J 2006;172(2): Mohan K, Shridhar NB, Jayakumar K, Honnappa TG, Madhusudhan HS. Lactation induction protocols and cost benefit analysis in repeat breeding cows. Indian J Anim Res 2010;44(1): Skarda J, Tersch P, Urbanova E, Pícha J, Bílek J. Artificial induction of lactation in dry cows. Physiol Bohemoslov 1982;31(6): Mellado J, Sepulveda E, Garcia JE, Rodriguez A, De Santiago M, Veliz FG, et al. Milk yield of holstein cows induced into lactation twice consecutively and lactation curve models fitted to artificial lactations. J Integr Agric 2014;13(6): Ramgattie R, Siew N, Diptee M, Stoute V, Knights M. Effect of mammary stimulation on dairy cows and heifers exposed to a lactation induction protocol. Open Journal of Animal Sciences 2014;4(1): Öcal H, Apaydın AM, Timurkan H, Kalkan C, Deveci H, Çetin H, Kaygusuzoğlu E. Döl tutmayan ve yavru atan düvelerde laktasyonun uyarılması ve bunun gebe kalma üzerine etkisi. FÜ Sağlık Bil Enst Derg 1994;8(2): Semacan A, Pancarcı ŞM. Üremenin denetlenmesi. Kaymaz M, Fındık M, Rişvanlı A, Köker A, editörler. Çiftlik Hayvanlarında Doğum ve Jinekoloji. Malatya: Medipres Matbaacılık Yayıncılık Ltd. Şti; p Nebel RL. On-farm milk progesterone tests. J Dairy Sci 1988;71(6): Sheldon IM, Dobson H. Postpartum uterine health in cattle. Anim Reprod Sci 2004;82-83: Azawi OI. Postpartum uterine infection in cattle. Anim Reprod Sci 2008;105(3-4): LeBlanc SJ. Reproductive tract inflammatory disease in postpartum dairy cows. Animal 2014;8 Suppl 1: Savio JD, Thatcher WW, Morris GR, Entwistle K, Drost M, Mattiacci MR. Effects of induction of low plasma progesterone concentrations with a progesterone-releasing intravaginal device on follicular turnover and fertility in cattle. J Reprod Fertil 1993;98(1): Patterson DJ, Kiracofe GH, Stevenson JS, Corah LR. Control of the bovine estrous cycle with melengestrol acetate (MGA): a review. J Anim Sci 1989;67(8): Walsh RB, LeBlanc SJ, Vernooy E, Leslie KE. Safety of a progesterone-releasing intravaginal device as assessed from vaginal mucosal integrity and indicators of systemic inflammation in postpartum dairy cows. Can J Vet Res 2008;72(1):

25 71. Kaçar C, Aslan S. İneklerde geç postpartum dönemde PRID ve CIDR-B ile PGF2a kombinasyonunun fertilite parametrelerine etkisi. Ankara Üniv Vet Fak Derg 2004;51: Abecia JA, Forcada F, González-Bulnes A. Hormonal control of reproduction in small ruminants. Anim Reprod Sci 2012;130(3-4): Awel H, Eshetu L, Tadesse G, Birhanu A, Khar SK. Estrus synchronization in sheep with synthetic progestagens. Trop Anim Health Prod 2009;41(7): Hashemi M, Safdarian M, Kafi M. Estrous response to synchronization of estrus using different progesterone treatments outside the natural breeding season in ewes. Small Rumin Res 2006;65: López-Sebastian A, González-Bulnes A, Carrizosa JA, Urrutia B, Díaz-Delfa C, Santiago- Moreno J, et al. New estrus synchronization and artificial insemination protocol for goats based on male exposure, progesterone and cloprostenol during the non-breeding season. Theriogenology 2007;68(8): Abecia JA, Forcada F, González-Bulnes A. Pharmaceutical Control of Reproduction in Sheep and Goats. Vet Clin North Am Food Anim Pract 2011;27(1): Dixon AB, Knights M, Pate JL, Lewis PE, Inskeep EK. Reproductive performance of ewes after 5-day treatment with intravaginal inserts containing progesterone in combination with injection of prostaglandin f2 alpha. Reprod Domest Anim 2006;41(2): Lopez-Sebastian A, Coloma M, Toledano A, Santiago-Moreno J. Hormone-free Protocols for the Control of Reproduction and Artificial Insemination in Goats. Reprod Domest Anim 2014;49 Suppl 4: Karaca F, Ataman MB, Çoyan K. Synchronization of estrus with short- and long-term progestagen treatments and the use of GnRH prior to short-term progestagen treatment in ewes. Small Ruminant Res 2009;81: Menchaca A, Rubianes E. New treatments associated with timed artificial insemination in small ruminants. Reprod Fertil Dev 2004;16(4): Evans ACO. Ovarian follicle growth and consequences for fertility in sheep. Anim Reprod Sci 2003;78(3-4): Fleisch A, Werne S, Heckendorn F, Hartnackc S, Piechottad M, Bollwein H, et al. Comparison of 6-day progestagen treatment with Chronogest CR and Eazi-breed CIDR G intravaginal inserts for estrus synchronization in cyclic ewes. Small Ruminant Research 2012;107: Holtz W. Recent developments in assisted reproduction in goats. Small Rumin Res 2005;60(1): Luther JS, Grazul-Bilska AT, Kirsch JD, Choi JT, Pant D, Navanukraw C, et al. The effect of GnRH, ecg and progestin type on estrous synchronization following laparoscopic AI in ewes. Small Rumin Res 2007;72(2-3): Gottfredson R. Hormonal control of ewe reproduction. oceedings/pdf/reproduction/hormonal%20cont rol%20of%20ewe%20reproduction.pdf Erişim tarihi: Windorski EJ, Schauer CS, Wurst AK, Inskeep EK, Luther JS. Effects of melengestrol acetate and P.G. 600 on fertility in Rambouillet ewes outside the natural breeding season. Theriogenology 2008;70(2): Daniel JA, Sterle SW, McFadin-Buff EL, Keisler DH. Breeding ewes out-of-season using melengestrol acetate, one injection of progesterone, or a controlled internal drug releasing device. Theriogenology 2001;56(1): Emsen E, Gimenez-Diaz C, Kutluca M, Koycegiz F. Reproductive response of ewes synchronized with different lengths of MGA treatments in intrauterine insemination program. Anim Reprod Sci 2011;126(1-2): Dogan I, Nur Z, Gunay U, Soylu MK, Sonmez C. Comparison of fluorgestone and medroxyprogesterone intravaginal sponges for oestrus synchronization in Saanen does during the transition period. S Afr J Anim Sci 2004;34: Romano JE. Comparison of fluorgestone and medroxyprogesterone intravaginal pessaries for estrus synchronization in dairy goats. Small Rumin Res 1996;22(3): Gülyüz F, Uslu BA. Erken anöstrüs döneminde renkli tiftik keçilerinde intravaginal sünger, CIDR-G ve kulak implantı uygulamalarını takiben GnRH enjeksiyonunun fertilite üzerine etkisi. Kafkas Univ Vet Fak Derg 2009;15(3): Pietroski ACCA, Brandão FZ, Souza JMGd, Fonseca JFd. Short, medium or long-term hormonal treatments for induction of synchronized estrus and ovulation in Saanen goats during the nonbreeding season. R Bras Zootec 2013;42(3): Karaca F, Kılboz Eİ. Üreme mevsimi dışında genç keçilerde flugeston asetat vaginal sünger ve norgestomet kulak implantı uygulamalarıyla östrüslerin uyarılması. Yüzüncü Yıl Üniversitesi Veteriner Fakültesi Dergisi 2010;21(1): Baki Acar D, Birdane M, Ozenc E, Yeni D, Dogan I. Effectiveness of Different Progesterone Analogues and GnRH on Reproductive Parameters in Nulliparous Saanen Goats at the End of the Transition Period. Kafkas Üniversitesi Veteriner Fakultesi Dergisi 2013;19(Suppl-A): A181-A Rahman ANMA, Abdullah RB, Wan-Khadijah WE. Estrus synchronization and superovulation in goats: A review. Journal of Biological Sciences 2008;8(7): Romano JE. Synchronization of estrus using CIDR, FGA or MAP intravaginal pessaries during the breeding season in Nubian goats. Small Rumin Res 2004;55(1): Nur Z, Nak Y, Nak D, Üstüner B, Tuna B, Şimşek G, et al. The use of progesterone-supplemented Co-synch and Ovsynch for estrus synchronization and fixed-time insemination in nulliparous saanen goat. Turk J Vet Anim Sci 2013;37: Kulaksiz R, Ucar O, Daskin A. Effects of FGA Sponge and Ovsynch Based Protocols on Reproductive Performance of Fat-tailed Ewes During the Breeding Season. Kafkas Univ Vet Fak Derg 2013;19(4): Penna B, Libonati H, Director A, Sarzedas AC, Martins G, Brandão FZ, et al. Progestin-impregnated intravaginal sponges for estrus induction and synchronization influences on goats vaginal flora and antimicrobial susceptibility. Anim Reprod Sci 2013;142(1-2): Oliveira JK, Martins G, Esteves LV, Penna B, Hamond C, Fonsecac JF, et al. Changes in the vaginal flora of goats following a short-term protocol of oestrus induction and synchronisation with intravaginal sponges as well as their antimicrobial sensitivity. Small Rumin Res 2013;113: Sharp DC. Vernal Transition into the Breeding Season. In: McKinnon AO, Squires EL, Vaala WE, Varner DD, eds. Equine Reproduction. 2 nd ed. Oxford: Wiley-Blackwell; p Squires EL. Progesterone. In: McKinnon AO, Squires EL, Vaala WE, Varner DD, eds. Equine Reproduction. 2 nd ed. Oxford: Wiley- Blackwell; 2011, p Bradecamp EA. Synchronization of Ovulation. In: McKinnon AO, Squires EL, Vaala WE, Varner DD, eds. Equine Reproduction. 2 nd ed. Oxford: Wiley-Blackwell; p Santschi EM, Vaala WE. Management of the High-Risk Pregnancy. In: McKinnon AO, Squires EL, Vaala WE, Varner DD, eds. Equine Reproduction. 2 nd ed. Oxford: Wiley- Blackwell; p Vanderwall DK. Early Embryonic Loss. In: McKinnon AO, Squires EL, Vaala WE, Varner DD, eds. Equine Reproduction. 2 nd ed. Oxford: Wiley-Blackwell; 2011, p Blanchard TL, Macpherson ML. Breeding Mares on Foal Heat. In: McKinnon AO, Squires EL, Vaala WE, Varner DD, eds. Equine Reproduction. 2 nd ed. Oxford: Wiley- Blackwell; 2011, p McKinnon AO, Squires EL, Harrison LA, Blach EL, Shideler RK. Ultrasonographic studies on the reproductive tract of mares after parturition: effect of involution and uterine fluid on pregnancy rates in mares with normal and delayed first postpartum ovulatory cycles. J Am Vet Med Assoc 1988;192(3):

26 108. Stout TAE. Modulating reproductive activity in stallions: a review. Anim Reprod Sci 2005;89(1-4): Storer WA, Thompson DL, Gilley RM, Burns PJ. Evaluation of Injectable Sustained Release Progestin Formulations for Suppression of Estrus and Ovulation in Mares. J Equine Vet Sci 2009;29: McKinnon AO, Lescun TB, Walker JH, Vasey JR, Allen WR. The inability of some synthetic progestagens to maintain pregnancy in the mare. Equine Vet J 2000;32(1): Cuervo-Arango J, Clark A. The first ovulation of the breeding season in the mare: the effect of progesterone priming on pregnancy rate and breeding management (hcg response rate and number of services per cycle and mare). Anim Reprod Sci 2010;118(2-4): Squires EL. Hormonal Manipulation of the Mare: A Review. J Equine Vet Sci 2008; 28(11): Staempfli SA, Clavier S, Thompson DL, Burns PJ, Lyle SK, McKinnon AO. Effect of a Single Injection of Long-acting Progesterone on the First Ovulation in Early and Late Spring Transitional Mares. J Equine Vet Sci 2011;31(12): van der Holst W, van Laar PH, Oldenkamp EP. Prolonged spring oestrus in mares: the use of progestogens with specific reference to proligestone. Theriogenology 1985;24(6): López-Bayghen C, Zozaya H, Ocampo L, Brumbaugh GW, Sumano H. Melengestrol acetate as a tool for inducing early ovulation in transitional mares. Acta Vet Hung 2008;56(1): Vizuete G, Diez E, Galisteo J, Agüera E, Aguilera-Tejero E, Perez-Marín CC. Comparison of different treatments for oestrous induction in seasonally anovulatory mares. Reprod Domest Anim 2013;48(3): Handler J, Schönlieb S, Hoppen H, Aurich C. Seasonal effects on attempts to synchronize estrus and ovulation by intravaginal application of progesterone-releasing device (PRID ) in mares. Theriogenology 2006;65 (6): Newcombe JR. Field observations on the use of a progesterone-releasing intravaginal device to induce estrus and ovulation in seasonally anestrous mares. J Equine Vet Sci 2002;22(9): Grimmett JB, Hanlon DW, Duirs GF, Jochle W. A new intra-vaginal progesterone-releasing device (Cue-Mare ) for controlling the estrous cycle in mares. Theriogenology 2002;58: Hanlon DW, Firth EC. The reproductive performance of Thoroughbred mares treated with intravaginal progesterone at the start of the breeding season. Theriogenology 2012;77(5): Eilts BE. Controlling the Equine Estrous Cycle. Erişim tarihi: Collins CW, Monfort SL, Vick MM, Wolfe BA, Weiss RB, Keefer CL, et al. Oral and injectable synthetic progestagens effectively manipulate the estrous cycle in the Przewalski's horse (Equus ferus przewalskii). Anim Reprod Sci 2014;148(1-2): Loy RG, Pemstein R, O'Canna D, Douglas RH. Control of ovulation in cycling mares with ovarian steroids and prostaglandin. Theriogenology 1981;15(2): Taylor TB, Pemstein R, Loy RG. Control of ovulation in mares in the early breeding season with ovarian steroids and prostaglandin. J Reprod Fertil Suppl 1982;32: Klug E, Jöchle W. Advances in synchronizing estrus and ovulations in the mare: A mini review. J Equine Vet Sci 2001;21(10): Vanderwall DK and Nie GJ. Estrus Suppression. In: McKinnon AO, Squires EL, Vaala WE, Varner DD, eds. Equine Reproduction. 2 nd ed. Oxford: Wiley-Blackwell; p McCue PM. Estrus Suppression in Performance Horses. J Equine Vet Sci 2003;23: Pryor P, Tibary A. Management of Estrus in the Performance Mare. Clinical Techniques in Equine Practice 2005;4(3): Hodgson D, Howe S, Jeffcott L, Reid S, Mellor D, Higgins A. Effect of prolonged use of altrenogest on behaviour in mares. Vet J 2005;169(3): Gee EK, DeLuca C, Stylski JL, McCue PM. Efficacy of Medroxyprogesterone Acetate in Suppression of Estrus in Cycling Mares. J Equine Vet Sci 2009;29: Wiepz GJ, Squires EL, Chapman PL. Effects of norgestomet, altrenogest, and/or estradiol on follicular and hormonal characteristics of late transitional mares. Theriogenology 1988;30(1): McCue PM, Lemons SS, Squires EL, Vanderwall DK. Efficacy of synovex-s implants in suppression of estrus in the mare. J Equine Vet Sci 1997;17(6): Troedsson MHT. High risk pregnant mare. Acta Veterinaria Scandinavica 2007;49:S Vanderwall DK, Marquardt JL, Woods GL. Use of a Compounded Long-Acting Progesterone Formulation for Equine Pregnancy Maintenance. J Equine Vet Sci 2007;27: Ball BA. Embryonic Loss. In: McKinnon AO, Squires EL, Vaala WE, Varner DD, eds. Equine Reproduction. 2 nd ed. Oxford: Wiley- Blackwell; p Löfstedt RM. Abnormalities of Pregnancy. In: McKinnon AO, Squires EL, Vaala WE, Varner DD, eds. Equine Reproduction. 2 nd ed. Oxford: Wiley-Blackwell; p Vaala WE. Foal Rejection. In: McKinnon AO, Squires EL, Vaala WE, Varner DD, eds. Equine Reproduction. 2 nd ed. Oxford: Wiley- Blackwell; p Vaala WE. Enteral and Parenteral Nutrition for the Neonatal Foal. In: McKinnon AO, Squires EL, Vaala WE, Varner DD, eds. Equine Reproduction. 2 nd ed. Oxford: Wiley-Blackwell; p Lester GD. Colostrum: Assessment of Quality and Artificial Supplementation. In: McKinnon AO, Squires EL, Vaala WE, Varner DD, eds. Equine Reproduction. 2 nd ed. Oxford: Wiley- Blackwell; p Korosue K, Murase H, Sato F, Ishimaru M, Harada T, Watanabe G, et al. Successful induction of lactation in a barren thoroughbred mare: Growth of a foal raised on induced lactation and the corresponding maternal hormone profiles. J Vet Med Sci 2012;74(8): Stout TAE and Colenbrander B. Immunocastration. In: McKinnon AO, Squires EL, Vaala WE, Varner DD, eds. Equine Reproduction. 2 nd ed. Oxford: Wiley-Blackwell; p Goolsby HA, Brady HA, Prien SD. The Offlabel Use of Altrenogest in Stallions: A Survey. J Equine Vet Sci 2004;24(2): Heninger NL, Brady HA, Prien SD, Herring AD, Guay KA, Janecka LA. The Effects of Oral Altrenogest on Hormonal, Testicular, and Behavioral Profiles of Two-Year-Old Stallions. Prof Anim Sci 2001;17: Kutzler M, Wood A. Non-surgical methods of contraception and sterilization. Theriogenology 2006;66(3): Munson L. Contraception in felids. Theriogenology 2006;66(1): Wanke MM, Loza ME, Rebuelto M. Progestin treatment for infertility in bitches with short interestrus interval. Theriogenology 2006;66(6-7): Görlinger S, Galac S, Kooistra HS, Okkens AC. Hypoluteoidism in a bitch. Theriogenology 2005;64(1): Burke TJ, Reynolds HA Jr. Megestrol acetate for estrus postponement in the bitch. J Am Vet Med Assoc 1975;167(4): Vanos JL, Oldenkamp EP. Oestrus control in bitches with proligestone, a new progestational steroid. J Small Anim Pract 1978; 19(9): Ceroni V, Lika E, Duro S, Turmalaj L. The Hormonal Control of Estrous in Bitches. J Anim Vet Adv 2011;10(18):

27 151. Romagnoli S. Clinical use of hormones in the control of reproduction in bitches and queens. Proceedings of the Veterinary Sciences Congress. 2002, SPCV, Oeiras, Out., pp Findik M, Maral NE, Aslan S. Dişi Kedilerde Hormonal Kontrasepsiyon Amaciyla Proligeston, Megestrol Asetat ve GnRH Kullanimi. Turkish J Veterinary and Animal Sciences 1999;23(3): Tamada H, Kawate N, Inaba T, Sawada T. Long-term prevention of estrus in the bitch and queen using chlormadinone acetate. Can Vet J 2003;44(5): Sahara K, Tsutsui S, Naitoh Y, Fujikura K. Prevention of estrus in bitches by subcutaneous implantation of chlormadinone acetate. J Vet Med Sci 1993;55(3): Hori T, Mukai K, Komoriya K, Shimizu N, Murakoshi M, Kawakami E, et al. Fertility of bitches in which estrus was prevented with implantations of chlormadinone acetate for four years. J Vet Med Sci 2005;67(2): Pelican KM, Brown JL, Wildt DE, Ottinger MA, Howard JG. Short term suppression of follicular recruitment and spontaneous ovulation in the cat using levonorgestrel versus a GnRH antagonist. Gen Comp Endocrinol 2005;144(2): Baldwin CJ, Peter AT, Bosu WT, Dubielzig RR. The contraceptive effects of levonorgestrel in the domestic cat. Lab Anim Sci 1994;44: Stewart RA, Pelican KM, Brown JL, Wildt DE, Ottinger MA, Howard JG. Oral progestin induces rapid, reversible suppression of ovarian activity in the cat. Gen Comp Endocrinol 2010;166: Johnson CA. High-risk pregnancy and hypoluteoidism in the bitch. Theriogenology 2008;70: Frank LA, Watson JB. Treatment of alopecia X with medroxyprogesterone acetate. Vet Dermatol 2013;24: Beceriklisoy HB, Ay SS, Kaya D, Ağaoğlu AR, Küçükaslan İ, Aksoy OA, et al. Treatment of hypersexuality and benign prostatic hypertrophy with delmadinone acetate in intact male dogs. Turk J Vet Anim Sci 2010;34(1): Knottenbelt CM, Herrtage ME. Use of proligestone in the management of three German shepherd dogs with pituitary dwarfism. J Small Anim Pract 2002;43(4): Wilborn RR, Maxwell HS. Clinical Approaches to Infertility in the Bitch. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2012;42(3):457-68, v Kalkan C, Öcal H. Üreme Fizyolojisi. Kaymaz M, Fındık M, Rişvanlı A, Köker A, editörler. Köpek ve Kedilerde Doğum ve Jinekoloji. 1. Baskı. Malatya: Medipres Matbaacılık Ltd. Şti.; p Meyers-Wallen VN. Unusual and abnormal canine estrous cycles. Theriogenology 2007;68(9): Wiebe VJ, Howard JP. Pharmacologic Advances in Canine and Feline Reproduction. Top Companion Anim Med 2009;24(2): Meisl D, Hubler M, Arnold S. Treatment of fibroepithelial hyperplasia (FEH) of the mammary gland in the cat with the progesterone antagonist Aglépristone (Alizine). Schweiz Arch Tierheilkd 2003;145(3): Court EA, Watson AD, Church DB, Emslie DR. Effects of delmadinone acetate on pituitary-adrenal function, glucose tolerance and growth hormone in male dogs. Aust Vet J 1998;76(8): Hoffmann B, Schuler G. Receptor blockers - general aspects with respect to their use in domestic animal reproduction. Anim Reprod Sci 2000;60-61: Robinson DT. The metabolism of trilostane and epostane. ProQuest, UMI Dissertations Publishing; de Gier J, Wolthers CHJ, Galac S, Okkens AC, Kooistra HS. Effects of the 3β-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor trilostane on luteal progesterone production in the dog. Theriogenology 2011;75(7): Ouschan C, Lepschy M, Zeugswetter F, Möstl E. The influence of trilostane on steroid hormone metabolism in canine adrenal glands and corpora lutea-an in vitro study. Vet Res Commun 2012;36(1): Batista M, Reyes R, Santana M, Alamo D, Vilar J, González F, et al. Induction of parturition with aglepristone in the Majorera goat. Reprod Domest Anim 2011;46(5): Shenavai S, Hoffmann B, Dilly M, et al. Use of the progesterone (P4) receptor antagonist aglepristone to characterize the role of P4 withdrawal for parturition and placental release in cows. Reproduction 2010;140(4): Shenavai S, Preissing S, Hoffmann B, Dilly M, Pfarrer C, Özalp GR, et al. Investigations into the mechanisms controlling parturition in cattle. Reproduction 2012;144(2): Eilts BE. Pregnancy termination in the bitch and queen. Clin Tech Small Anim Pract 2002;17(3): Goericke-Pesch S, Georgiev P, Wehrend A. Prevention of pregnancy in cats using aglepristone on days 5 and 6 after mating. Theriogenology 2010;74(2): Kaya D, Küçükaslan I, Ağaoğlu AR, Ay SS, Schäfer-Somi S, Emre B, et al. The effects of aglepristone alone and in combination with cloprostenol on hormonal values during termination of mid-term pregnancy in bitches. Anim Reprod Sci 2014;146: Agaoglu AR, Schäfer-Somi S, Kaya D, Kucukaslan I, Emre B, Gültiken N, et al. The intravaginal application of misoprostol improves induction of abortion with aglepristone. Theriogenology 2011;76: Agaoglu AR, Aslan S, Emre B, Korkmaz O, Ozdemir Salci ES, Kocamuftuoglu M, et al. Clinical evaluation of different applications of misoprostol and aglepristone for induction of abortion in bitches. Theriogenology 2014;81: Rigau T, Rodríguez-Gil J, García F, del Alamo MMR. Partial foetal retention following aglepristone treatment in a bitch. Reprod Domest Anim 2011;46(4): Verstegen J, Dhaliwal G, Verstegen-Onclin K. Mucometra, cystic endometrial hyperplasia, and pyometra in the bitch: Advances in treatment and assessment of future reproductive success. Theriogenology 2008;70(3): Ros L, Holst BS, Hagman R. A retrospective study of bitches with pyometra, medically treated with aglepristone. Theriogenology 2014;82(9): Fieni F, Topie E, Gogny A. Medical treatment for pyometra in dogs. Reprod Domest Anim 2014;49 Suppl 2: Baithalu Rk, Maharana BR, Mishra C, Sarangi L, Samal L. Canine Pyometra. Veterinary World 2010; 3(7): Gürbulak K, Pancarci M, Ekici H, Konuk C, Kirşan I, Uçmak M, et al. Use of aglepristone and aglepristone + intrauterine antibiotic for the treatment of pyometra in bitches. Acta Vet Hung 2005;53(2): Nak D, Nak Y, Tuna B. Follow-up examinations after medical treatment of pyometra in cats with the progesterone-antagonist aglepristone. J Feline Med Surg 2009;11(6): Sleeckx N, de Rooster H, Veldhuis Kroeze EJB, Van Ginneken C, Van Brantegem L. Canine mammary tumours, an overview. Reprod Domest Anim 2011;46(6): Guil-Luna S, Sánchez-Céspedes R, Millán Y, De Andrés FJ, Rollón E, Domingo V, et al. Aglepristone decreases proliferation in progesterone receptor-positive canine mammary carcinomas. J Vet Intern Med 2011;25(3): Görlinger S, Kooistra HS, van den Broek A, Okkens AC. Treatment of fibroadenomatous hyperplasia in cats with aglépristone. J Vet Intern Med 2002;16(6): Rollón E, Millán Y, de las Mulas JM. Effects of aglepristone, a progesterone receptor antagonist, in a dog with a vaginal fibroma. J Small Anim Pract 2008;49(1): Thomas JL, Bucholtz KM, Kacsoh B. Selective inhibition of human 3β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 as a potential treatment for breast cancer. J Steroid Biochem Mol Biol 2011;125(1-2):