MARMARA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ DERGİSİ

Transkript

1 MARMARA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ DERGİSİ VOLUME CİLT: 28 ISSUE SAYI: 1 JANUARY OCAK 2015 ONLINE ISSN: PRINT ISSN:

2 Marmara Medical Journal Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi DERGİ HAKKINDA Marmara Medical Journal, Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi tarafından yayınlanan multidisipliner ulusal ve uluslararası tüm tıbbi kurum ve personele ulaşmayı hedefleyen bilimsel bir dergidir. Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, tıbbın her alanını içeren klinik ve deneysel çalışmaları, ilginç olgu bildirimlerini, derlemeleri, davet edilmiş derlemeleri, Editöre mektupları, toplantı, haber ve duyuruları, klinik haberleri ve ilginç araştırmaların özetlerini, ayırıcı tanı, tanınız nedir başlıklı olgu sunumlarını, soru-cevaplar, tıp gündemini belirleyen güncel konuları ve özellikle Halk Sağlığı ve Tıp Eğitimi ile ilgili çalışmaları ve tıp öğrencilerinin yaptıkları çalışmaları yayınlar. Periyodu: Yılda 3 sayı olarak Ocak, Mayıs ve Ekim aylarında yayınlanmaktadır. Yayına başlama tarihi: 1988 e-yayına başlama tarihi: 2004 (2004 yılından 2011 yılına kadar sadece elektronik ortamda yayınlanmıştır.) Yayın Dili : İngilizce ve Türkçe ISSN: eissn: Temel Hedef Kitlesi: Tıp alanında tüm branşlardaki hekimler, uzman ve öğretim üyeleri, tıp öğrencileri İndekslendiği dizinler: EBSCO, SCOPUS, EMBASEExcerpta Medica, DOAJ (Directory of Open Access Journals), Cross Ref, ULRICH s Database, Google Scholar, British Library, ULAKBİM Tıp Veri Tabanı (Türk Tıp Dizini), Türkiye Atif Dizini, Türk Medline (Ulusal Atif İndeksi), Türkiye Klinikleri Tıp Veri Tabanı, Milli Kütüphane-Türkiye Makaleler Bibliyografyası Makalelerin ortalama değerlendirme süresi: 2 haftadır Yayın Hakları: Marmara Medical Journal in basılı ve web ortamında yayınlanan yazı, resim, şekil, tablo ve uygulamalar yazılı izin alınmadan kısmen veya tamamen herhangi bir vasıtayla basılamaz. Bilimsel amaçlarla kaynak göstermek kaydıyla özetleme ve alıntı yapılabilir. Makale takibi - İletişim Seza Arbay Marmara Medical Journal (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi) Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı, Temel Tıp Bilimleri Binası, 3. Kat, Başıbüyük Mahallesi, Başıbüyük, Maltepe, İstanbul, Türkiye Tel: Faks: E-posta: [email protected] Yayınevi Marmara Üniversitesi Yayınevi Göztepe Kampüsü, Kadıköy İstanbul Tel , Faks E-posta: [email protected] Baskı Tarihi: Haziran 2015 Dergi asitsiz kağıda basılmaktadır. Baskı Kültür Sanat Basımevi Litros Yolu 2. Matbaacılar Sitesi ZB7-ZB11 Topkapı / Zeytinburnu / İstanbul Tel: Faks: ABOUT JOURNAL The Marmara Medical Journal is a multidisciplinary, academic publication of Marmara University, School of Medicine. It is an open access, double blind peer-reviewed journal. The journal aims to publish papers of general interest relating to advances in medical practice and novel treatments that will be of interest to general practitioners, medical students, and senior practitioners and specialists. We especially welcome papers on Public Health and Medical Education. MMJ also aims to publish all types of research conducted by medical students. It includes original research papers, case reports, reviews, articles about clinical and practical applications and editorials, short reports, letters to the editor and occcasionally a photo-quiz. Frequency: Three times a year ( January, May, October) Year of first print issue: 1988 Year of first online issue: 2004 (Between 2004 and 2011 the Journal was published solely in an electronic format.) Language : English and Turkish Print ISSN: eissn: The articles published in the Marmara Medical Journal are indexed and abstracted in: EBSCO, SCOPUS, EMBASE / Excerpta Medica, DOAJ (Directory of Open Access Journals), Cross Ref, ULRICH S Database, Google Scholar, The British Library, Turkish Academic Network and Information Center (ULAKBİM)-Turkish Medical Database, TURK MEDLINE - Türk Sağlık Bilimleri İndeksi (Index of Turkish Health Sciences), Türkiye Makaleler Bibliyografyası (Bibliography of Articles in Turkish Periodicals), Türkiye Klinikleri Tıp Dizini (Turkish Citation Index) We aim to reach a decision on all manuscripts within two weeks of submission. Permission Request: Manuscripts, tables, graphics, figures and pictures published in the Marmara Medical Journal cannot be reproduced, archieved in a system, used in advertisement materials, without a written permision. Citations can be included only in scientific articles with referral. Correspondence and communications Seza Arbay Marmara Medical Journal (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi) Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı, Temel Tıp Bilimleri Binası, 3. Kat, Başıbüyük Mahallesi, Başıbüyük, Maltepe, İstanbul, Turkey Tel: Faks: [email protected] Publisher Marmara University Press Göztepe Kampüsü, Kadıköy İstanbul, Turkey Tel , Faks [email protected] Printing Date: June 2015 The Journal is printed on acid-free paper. Printing Press Kültür Sanat Basımevi Litros Yolu 2. Matbaacılar Sitesi ZB7-ZB11 Topkapı / Zeytinburnu / İstanbul Tel: Faks: In the name of Deanship of Marmara University, School of Medicine Dean Ömer Günal, M.D. Editor-in-Chief M. Pamir Atagündüz, M.D. Associate Editors Arzu Denizbaşı Altınok, M.D. İsmail Cinel, M.D. Beste Atasoy, M.D. Arzu Akşit İlki, M.D. Deniz Duman, M.D. Ümit Uğurlu, M.D. Ozan Kocakaya, M.D. Statistics Editor Nural Bekiroğlu, Ph.D. Coordinators Seza Arbay, MS Vera Bulgurlu, cand. mag., Ph.D. International Editorial Board Adnan Dağçınar, M.D. Istanbul, Turkey Athanasios Fassas, M.D. Arkansas, USA Ayşegül Atmaca, M.D. Samsun, Turkey Cem Ergon, M.D. Izmir, Turkey Christoph Grüber, M.D. Frankfurt, Germany Christos Mantzoros, M.D. Boston, USA Devrim Dündar, M.D. Kocaeli, Turkey Dilek Seçkin, M.D. Istanbul, Turkey Emin Kansu, M.D. Ankara, Turkey Esen Akpek, M.D. Baltimore, USA Evren Yaşar, M.D. Ankara, Turkey Feray Cinevre Soyupak, M.D. Isparta, Turkey George Velmahos, M.D. Boston, USA Hakkı Arıkan, M.D. Istanbul, Turkey İbrahim Şahin, M.D. Malatya, Turkey İhsan Nuri Akpınar, M.D. Istanbul, Turkey Isac I Schnirer, M.D. Tel Aviv, Israel Jan Lotvall, M.D. Gothenburg, Sweden Kaan Boztuğ, M.D. Vienna, Austria Kayıhan Uluç, M.D. Istanbul, Turkey Kazunori Okabe, M.D. Ube, Japan Lydia Ioannido Mouzaka, M.D. Athens, Greece Muzaffer Metintaş, M.D. Eskisehir, Turkey Neşe Perdahlı Fiş, M.D. Istanbul, Turkey Neşe Tuncer Elmacı, M.D. Istanbul, Turkey Nima Rezaei, M.D. Tehran, Iran Oğuzhan Deyneli, M.D. Istanbul, Turkey Olcay Yeğin, M.D. Antalya, Turkey Önder Ergönül, M.D. Istanbul, Turkey Özge Ecmel Onur, M.D. Istanbul, Turkey Özlem Yenice, M.D. Istanbul, Turkey Rainer W Guillery, M.D. Oxford, England R Lucian Chirieac, M.D. Boston, USA Robert W Mahley, M.D. San Francisco, USA Scott J Swanson, M.D. Boston, USA Seval Güneşer, M.D. Adana, Turkey Todor A Popov, M.D. Sofia, Bulgaria Toni Lerut, Leuven, M.D. Leuven, Belgium Yoshifumi Naka, M.D. New York, USA Yusuf Yazıcı, M.D. New York, USA Tevfik Yoldemir, M.D. Istanbul, Turkey Ziya Salihoğlu, M.D. Istanbul, Turkey

3 Marmara Medical Journal Instructions to Authors Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi The Marmara Medical Journal publishes original scientific research, case reports, reviews and letters. Manuscripts submitted under multiple authorship are reviewed on the assumption that all listed authors concur with the submission and that a copy of the final manuscript has been approved by all authors and tacitly or explicitly by the responsible authorities in the laboratories where the work was carried out. Manuscripts are accepted for review with the understanding that no substantial portion of the study has been published or is under consideration for publication elsewhere. Regular articles should be approximately pages doublespaced, including references, with margins of 2.5 cm. Review articles should be similar in length to a regular article with approximately 50 references. Manuscript files must be prepared in Word, WordPerfect, EPS, LaTeX, text, Postscript, or RTF format. Figures/Images should be embedded in the Manuscript file or sent as external files in TIFF, JPG, BMP, Postscript, or EPS format. The Marmara Medical Journal is in compliance with the Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals created by International Committee for Medical Editors. Preparation of Manuscript a. The Title page should contain the article title, authors names and academic or professional affiliations, and the address for manuscript correspondence (including address and telephone and fax numbers). Pages should be numbered consecutively and organized as follows: (1) two structured abstracts (Turkish and English) of not more than 200 words each must be included. The abstracts should be divided into the following sections: Objective, Methods, Results and Conclusion, (2) Keywords (3-6 keywords, in Turkish and English should be taken from Medical Subject Headings (MeSH) from Index Medicus), (3) Introduction, (4) Materials and Methods, (5) Results, (6) Discussion and (7) References. b. Introduction. State why the investigation was carried out, note any relevant published work, and delineate the objective of the investigation. c. Methods. New methods or significant improvements of methods or changes in old methods must be described. Details regarding animal housing conditions should be given. All clinical studies must contain: 1) a statement that all experimental protocols have been approved by the Ethical Committee of the Institution prior to the commencement of the studies, 2) a statement that all participants gave informed consent. d. Results. Duplication between the text of this section and material presented in tables and figures should be avoided. Tabular presentation of masses of negative data must be avoided and replaced with a statement in the text whenever possible. The results must be presented clearly, concisely and without comment. e. Discussion. This section must relate the significance of the work to existing knowledge in the field and indicate the importance of the contribution of this study. Unsupported hypotheses and speculation should be omitted. f. References. The style of references is that of the Index Medicus. List all authors when there are six or fewer, when there are seven or more list the first three, then add et al.. Unpublished results or personal communications should be cited as such in the text. Please note the following examples: 1. Yazici D, Taş S, Emir H, Sunar H. Comparison of premeal mixed insulin three times daily and basal-bolus insulin therapy started post-operatively on patients having coronary artery bypass graft surgery. Marmara Med J 2011; 25:16-9. doi: / MMJ Walker M, Hull A. Preterm labor and birth. In: Taeusch HW, Ballard RA, eds. Avery s Diseases of the Newborn. Philadelphia: WB Saunders, 1998: 144, Lawton J, Ahmad N, Hallowell N, Hanna L, Douglas M. Perceptions and experiences of taking oral hypoglycaemic agents among people of Pakistani and Indian origin: qualitative study. BMJ 2005;30: doi: /bmj EO 4. WONCA Ad Hoc Task Force on Tobacco Cessation. globalfamilydoctor.com/publications/ new/ november/09.htm. g. Figures. Diagrams and illustrations should be given Arabic numerals. All figure legends should be grouped and written on a separate page. Each Figure

4 Marmara Medical Journal Instructions to Authors Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi should be in one of the following preferred formats: Tiff, JPEG, PDF, and EPS. h. Tables. Tables should be numbered consecutively with Roman numerals in order of appearance in the text. Type each table double-spaced on a separate page with a short descriptive title directly above and with essential footnotes below. Units will be in general accordance with the International System (SI) as adopted by the 11th General Conference on Weights and Measures. Compliance with the principles of Declaration of Helsinki is accepted as a policy by Marmara Medical Journal. Manuscripts which do not properly consider ethical issues for humans or animals will not be accepted for publication. a) Marmara Medical Journal requires that investigations performed on human subjects have the prior approval of the institutional Committee on Human Experimentation. Authors are required to submit a signed statement as to the date and details of the appropriate review. b) When studies involve the use of experimental animals, manuscripts should briefly describe the procedures employed for animal care and handling. Where drugs are used at particular concentrations in intact animal systems, the author should indicate some rationale for selection of the particular concentration. Role of the Funding Source. All sources of funding should be declared as an acknowledgment at the end of the text. Conflict of Interest: All authors are required to disclose all potential conflicts of interests, including financial interests and relationships and affiliations (other than those listed in the title page of the manuscript) relevant to the subject of the manuscript. Also editors, all participants in the peer-review and publication process must disclose all relationships that could be viewed as potential conflicts of interests. Authorship: Marmara Medical Journal asks the corresponding author to attest that the authors: a) had access to all the study data b) took responsibility for the accuracy of the analysis c) had the authority over manuscript preparation and the decision to submit the manuscript for publication. All manuscripts are examined by the editorial board and refereed critically by two or more reviewers, at least one from another institution. The editor reserves the right to reject or to return the manuscript to the author(s) for additional changes. A copyright release form will be sent automatically by once your article is received by the Editor. Correspondence and communications regarding manuscripts and editorial material should be sent to: Seza Arbay Marmara Medical Journal Marmara University School of Medicine Temel Tıp Bilimleri Binası, 3. Kat, Başıbüyük Mahallesi, Başıbüyük, Maltepe, İstanbul, Turkey Phone: Fax: [email protected]

5 Marmara Medical Journal Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi Contents / İçindekiler Volume / Cilt 28 Issue / Sayı 1 January / Ocak 2015 DERLEMELER / REVIEWS 1 Anksiyete araştırmalarında kullanılan sıçan davranış modelleri Models of rat behavior used for studies of anxiety Aslı AYKAÇ, Kaya SÜER, Cahit TAŞKIRAN 8 Glokom, Parkinson hastalığı ve nörodejenerasyon Glaucoma, Parkinson s disease and neurodegeneration Sevcan Yildiz BALCI, Muhsin ERASLAN, Ahmet TEMEL ÖZGÜN ARAŞTIRMALAR / ORIGINAL ARTICLES 13 Prepubertal testis hücre süspansiyonun dondurulmasında seeding etkisi The effects of a seeding process on the cryopreservation of cellular suspensions of prepubertal testis Gülnaz KERVANCIOĞLU, Şule ÇETİNEL, Elif KERVANCIOĞLU DEMİRCİ, Gülçin EKTER KANTER, M. Ertan KERVANCIOĞLU 21 Akciğer kanserinde sağkalımı etkileyen klinikopatolojik özellikler Clinicopathological factors related to survival in lung cancer Umut KEFELİ, Bala Başak ÖVEN USTAALİOĞLU, Mahmut Emre YILDIRIM, Burçak ERKOL, Dinçer AYDIN, Nur ŞENER, Alper SONKAYA, Özgür AÇIKGÖZ 27 Minör kafa travmalarında anormal kranial bilgisayarlı tomografi saptamada yüksek risk faktörlerinin belirlenmesi Determination of high risk factors for detection of abnormal cranial computed tomography in minor head injury Erkan ÇOBAN, Gözde ŞİMŞEK ŞEN, Özlem GÜNEYSEL 32 Laparoskopik kolesistektomi uygulanan olgularda safra kesesinin histopatolojik profili Histopathological profile of the gallbladder in cases who have undergone laparoscopic cholecystectomy Ahliman AMİRASLANOV, Kenan YUSİF-ZADE, Jamal MUSAYEV 38 Tinnitusu olan bireylerde müzik terapisinin yaşam kalitesi üzerine etkisi Effect of music therapy on quality of life in individuals with tinnitus Banu MÜJDECİ, Sabri KÖSEOĞLU, İbrahim ÖZCAN, Hüseyin DERE OLGU SUNUMLARI / CASE REPORTS 45 Laparoskopik low anterior rezeksiyon sonrası oluşan anastomoz darlığında balon dilatasyon uygulaması: İki olgu sunumu Endoscopic balloon dilatation of colorectal anastomotic stricture after low anterior resection: Two case reports Sezgin YILMAZ, Ahmet BAL, Ziya Taner ÖZKEÇECİ, Rüçhan Bahadır CELEP, Mustafa ÖZSOY, Ogün ERŞEN, Nazan OKUR, Yüksel ARIKAN 50 Kriptojenik organize pnömoni tanısında tru-cut biyopsi Tru-cut biopsy in cryptogenic organizing pneumonia Baran BALCAN, Şehnaz OLGUN, Seda Beyhan SAĞMEN, Berrin BAĞCI CEYHAN 54 Superior vena kava obstrüksiyonu olan iki hastada geçici hepatik kontrastlanma farklılığı: Bilgisayarlı tomografi bulguları Transient hepatic attenuation differences in two patients with superior vena cava obstruction: Computed tomography findings Ozdil BASKAN, Yusuf SAHİNGOZ TANINIZ NEDİR? 58 Saçlı deride lokalize şişlik ile acil polikliniğine başvuran kız hasta Çisem AKSU LİMON, Ayşe Deniz YÜCELTEN, Burak TEKİN, Neslihan BARANOĞLU HİM, Güniz YAŞÖZ, Nilgün ERKEK 60 Yirmi yaşında erkek hastada çok sayıda asemptomatik skrotal nodüller Yasemin YUYUCU KARABULUT, Engin ŞENEL, Asım USLU

6 Marmara Medical Journal 2015; 28: 1-7 DOI: /MMJ DERLEME / REVIEW Anksiyete araştırmalarında kullanılan sıçan davranış modelleri Models of rat behavior used for studies of anxiety Aslı AYKAÇ, Kaya SÜER, Cahit TAŞKIRAN ÖZET Klinik öncesi çalışmalar kapsamında oluşturulan hayvan modelleri ile yeni ilaçların anksiyolitik etkileri araştırılmaktadır. Bu modellerde en sık kullanılan hayvanlar sıçanlar ve farelerdir. Anksiyete oluşturulan hayvanlarda; çevreyi araştırma ve tanıma davranışlarındaki değişiklikleri inceleyerek, ilaca verilen yanıta bu davranışlardaki değişimlerin saptanması araştırmaların temelini oluşturmaktadır. İnsanlarda görülen anksiyete davranışlarını tam olarak karşılamamakla birlikte hayvan modellerinde sıçanlardaki bu davranışlar modelin esasını oluşturmaktadır. Stres yaratan etken olarak; elektrik şoku, kafeslere eğim verilmesi, olfaktor bulbektomi, ortamın yükseltilmesi, aydınlatmanın değiştirilmesi, sosyal izolasyon, sualtı travmaları, saldırgan hayvanın kendisine ya da saldırgan hayvana ait ipuçlarına (saldırgana ait koku, tüy, idrar vb) maruz bırakma kullanılmaktadır. Oluşturulan strese karşı bu çalışmalarda genellikle aşırı irkilme, bilişsel bozukluklar, gelişmiş korku, düşük sosyal etkileşim gibi anksiyete davranışlarındaki değişimler ölçülmektedir. Sık kullanılan modeller arasında; açık alan, zorunlu yüzme, çatışma testleri, tekrarlayan stres uygulamaları, kuyruktan asma, yükseltilmiş labirentler, sosyal izolasyon, uzun süreli tek bir strese maruz bırakma, kronik hafif stres ve saldırgan ya da saldırgan ile ilgili ipuçlarına maruz bırakma testlerini saymak mümkündür. Bu derlemede, farklı stresörler ile anksiyete oluşturmada kullanılan sıçan modelleri tanımlanmaktadır. Modellerin özellikleri ve kullanım alanları gözden geçirildiğinde; kolay oluşturulabilir Aslı Aykaç ( ) Biyofizik Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Yakın Doğu Üniversitesi, Lefkoşa, KKTC [email protected] Kaya Süer Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Yakın Doğu Üniversitesi, Lefkoşa, KKTC Cahit Taşkıran Tıp Eğitimi Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Yakın Doğu Üniversitesi, Lefkoşa, KKTC Gönderilme/Submitted: Kabul/Accepted: ve tekrarlanabilir oluşları, yeni geliştirilmekte olan ilaçların ya da mevcut benzer ilaçların anksiyeteyi önleme ve tedavi edici etkileri daha etkin olarak araştırılmaktadır. Anahtar kelimeler: Anksiyete, Sıçan davranışları, Hayvan modelleri. ABSTRACT This review focuses on the methods of study that investigated the anxiolytic effects of new drugs with animal models. In a research setting, researchers investigate inquiry and recognition behavior changes of animals with anxiety in response to drug therapy. This forms the basis of a research. Although, anxious behaviors of rats do not exactly match the actual human behavior, they are still used as a model of human behavior. Several different stressor agents have been used including electric shocks, tilting the cage, olfactory bulbectomy, elevation of the setup, changing the lighting situation, under water trauma or exposure to predator materials. In these studies, generally the reaction to the stress is tested by observing the changes in the anxious behavior, cognitive impairment, fear and decreased social interaction. Frequently used models are; open field test, forced swimming test, social isolation, conflict tests, repeated stress test, tail suspension test, elevated maze tests, single prolonged test, chronical mild stress and predator scent tests. We explain various rat models and their properties and show how they are used to create anxiety with different stressor agents. Ease and repeatability of these models suggest that they are effective for studying drugs for the prevention and treatment of anxiety. Keywords: Anxiety, Rat behavior, Animal models. Giriş Anksiyete, farklı durumların neden olduğu, kişinin içten ya da dıştan algıladığı tehlikeye karşı duyduğu endişe, 1

7 2 Aykaç ve ark. Anksiyete araştırmalarında sıçan davranış modelleri Marmara Medical Journal 2015; 28: 1-7 hatta korku duygusudur. Farklı olaylar ya da oluşumlar anksiyeteye sebep olabilir. Anksiyete semptom olarak bir çok mental hastalıkta karşımıza çıkmaktadır [1]. Son yıllarda dünyada anksiyetinin sıklıkla görülmesi bu hastalığın tedavisi ile ilgili gerek klinik, gerekse preklinik çalışmaların artmasına yol açmıştır. Klinik öncesi çalışmalarda, yapılan hayvan modelleri ile yeni ilaçların anksiyolitik etkileri araştırılmaktadır. Bu modellerde kemirgenler arasında en sık kullanılanları sıçanlar ve farelerdir. Bu türler, zemindeki emosyonel ve motivasyonel işlevlerin altındaki mekanizmayı araştırmada yoğun olarak kullanılmaktadır. Sıçanlar, yeni çevreye ilk girdiklerinde, alanın kuytu kısımlarında ya da duvar kenarları boyunca ilerleyip onlar için korunmasız olan alanı tanımak üzere çevrede bulunan nesneleri ve potansiyel tehlikeleri araştırmaya başlarlar. Araştırma davranışları olarak sıçanlar; iki ayağı üzerine kalkma (vertikal aktivite), tırmanma, havayı koklama, süslenme gibi davranışlar sergilerler. Tüm canlı türlerinde olduğu gibi sıçanlar da türlerini tehdit eden bir uyarı ile karşılaştıkları zaman kendi türlerine özgün davranışlar sergilemektedirler. Sıçanlar, kendini tehdit eden şeyin ne olduğunu anlamak, hakkında bilgi toplamak veya çevreyi incelemek için risk ölçümü davranışı olarak nitelendirilen havayı koklama ve uzanma hareketleri ile savunmaya geçmektedirler. Sıçanlar, kendileri için korunmasız alan olarak gördükleri alanlarda bu davranışlarını arttırmış olmaları anksiyete ile yakından ilişkilidir. Anksiyete durumu arttıkça sıçanların araştırma davranışları azalmaktadır [2]. Sıçanların bilmedikleri bir alanı araştırırken ortamın aydınlık ya da karanlık olması araştırma davranışlarını etkilemektedir. Sıçanlar, bilmedikleri çevrenin karanlık alanlarında hareket etmede rahat hissederlerken, parlak ışıklı alanlardan uzak durmayı tercih ederler. Sıçanın ortamın karanlık alanlarında hareket etmesi ve aydınlık alanda hareketten sakınması anksiyetenin göstergesidir. Sıçanın karanlık bölmede kalıp aydınlık bölmeye ilk geçiş süresindeki uzama anksiyetedeki artışa paralel olarak değerlendirilmektedir [3]. Sıçanların bilmedikleri bir çevreden uzak durmasında etkili olan bir diğer etken ise alanın yükseltilmiş olmasıdır. Sıçanın yükseltilmiş alanın kıyı noktasını görmesi de, o alandan sakınması için iyi bir etkendir. Korunma davranışı, hayvanın görme kapasitesi, lokomotor aktivitesi, motive edici etkenler ve onun araştırma yöntemine bağlı olarak değişebilmektedir [4]. Yeni bir çevreye giren sıçanlar yemek yemede isteksizleşirler ve yemeği yemeleri için geçen süre uzamaktadır [2, 5, 6]. Stres kaynaklı anksiyete ile ilgili literatürde yer alan hayvan modelleri çok çeşitlilik göstermektedir [7]. Deney hayvanlarının kullanıldığı anksiyete modelleri ile insandaki duruma benzer değişiklikler taklit edilmeye çalışılmaktadır. Ancak insandaki durumu bire bir yansıtan bir hayvan modeli bulunmamaktadır [8]. Hayvan modelleri her ne kadar insanda görülen anksiyete davranışlarını tam olarak karşılamasa da aşağıda sınıflandırılmaya çalışılan sıçan davranışları araştırmalarda kullanılan modeller için çıkış noktası oluşturmaktadır. Anksiyete oluşturmada kullanılan sıçan modelleri Sıçanların kullanıldığı klinik öncesi araştırmalarda anksiyete oluşturmada çeşitli tiplerde stresörler kullanmıştır [9, 10]. Stresör olarak elektrik şoku, kafeslere eğim verilmesi, koku alma duyusunun yok edilmesi, ortamın yükseltilmesi, ışıklandırma seviyeleri değiştirilmiş ortamlar, sosyal izolasyon, sualtı travmaları (su dolu ortamlar), saldırgan hayvanın kendisine ya da saldırgan hayvana ait ipuçlarına (saldırgana ait koku, tüy, idrar vb.) maruz bırakma kullanılmaktadır. Sıçanda anksiyete oluşup oluşmadığının izlenmesi ya da oluşan anksiyetenin skorlanmasında çeşitli testler kullanılmaktadır. Bu testler arasında; açık alan, zorunlu yüzme, çatışma testleri, tekrarlayan stres uygulamaları, kuyruktan asma, yükseltilmiş labirentler, uzun süreli tek bir strese maruz bırakma, kronik hafif stres ve saldırgan ya da saldırgan ile ilgili ipuçlarına maruz bırakma testlerini saymak mümkündür [10-15]. 1. Açık alan testleri Açık alan korkusu ile tetiklenen anksiyete, spontan lokomotor aktivitelerin ve sedasyonun tespitinde kullanılan testtir. Açık alan testi, yuvarlak, kare veya dikdörtgen bir alanda sıçanın kaçışını engelleyen duvarlara yakın bir yere ya da merkeze bırakılıp günün değişik saatlerinde hareketlerinin gözlendiği bir testtir (Şekil 1). Bu modelde kullanılan test alanlarının yanısıra, aydınlatma seviyeleri, kullanılan aydınlatma çeşitleri hatta alanın aydınlatılan yerleri de farklı olabilir. Ayrıca alanda platform, kolon, tünel gibi bölümler de yer alabilir [16, 17]. Açık alan testinde zaman ölçütleri olarak; merkeze ilk giriş latensi, merkezde geçirilen süre ve duvar diplerinde geçirilen süreler değerlendirilmektedir. Aydınlık-

8 Marmara Medical Journal 2015; 28: 1-7 Aykaç ve ark. Anksiyete araştırmalarında sıçan davranış modelleri 3 karanlık tercih testinin zaman değerlendirilmesinde çeşitli parametreler değerlendirilmektedir. Bunlar; sıçanın aydınlık bölümden karanlık bölüme (ya da tam tersi olan karanlık bölümden aydınlık bölüme) ilk geçişinde geçen süre, sıçanın tüm test süresi boyunca aydınlık alanda geçirdiği toplam süre ve sıçanın test süresi boyunca karanlık alanda geçirdiği toplam süredir. Sıçanların kendilerini savunma için sergiledikleri donakalma hareketi ise en az 10 solunum sayısı kadar geçen sürede hiçbir hareket yapmaması olarak değerlendirilmektedir [16, 17]. 2. Zorunlu yüzme testleri Morris in su tankı olarak da bilinen Porsolt un zorunlu yüzme testi, sıklıkla depresyon ve anksiyete araştırmalarında, antidepresanların etkinliğini araştırmada kullanılmaktadır. Su dolu tankın içinde sıçanların kaçabilmeleri için bir platformun bulunduğu test düzeneği; 45 cm yüksekliğinde pleksiglastan yapılmış silindir kabın 30 cm sinin 25ºC opak su ile doldurulmasıyla oluşturulmaktadır. Deneylerin ilk aşamalarında sıçanların kaçmak için kullanabilecekleri platform, deney düzeneğinde yer alırken, anksiyetenin değerlendirileceği deneyler sırasında platform deney düzeneğinden çıkarılmaktadır. Onar dakikalık periyotlarda gerçekleştirilen deneylerde sıçanların ortamdan kurtulmak için çabalamaktan vazgeçip tamamen hareketsizleştiği süre skorlanmaktadır. Bu davranışsal parametreler dışında sıçanların tankın içindeki davranışları; yüzme ve tırmanma hareketleri de kaydedilmektedir [18-20]. Deneylerde sıçanın ortamdan kurtulmak için platformu bulma çabasından kısa süre içinde vazgeçmesi anksiyetedeki artış ile doğru orantılı olarak artmaktadır. Şekil 1. Açık alan testi düzeneği Lokomotor aktivitesi olarak; deney düzeneğinin merkezinde ve duvar diplerinde sıçanın geçtiği karelerin sayısı, merkezden geçiş sıklığı kaydedilmektedir. Açık alan testinde davranış ölçütleri olarak incelenen parametreler; duvara dayalı olarak ayağa kalkma davranışı (düzenekten dışarı çıkma isteği), serbest ayağa kalkma davranışı (düzeneği araştırma isteği) ve merkezde serbest ayağa kalkma davranışıdır. Aydınlık-karanlık tercih testinde davranış ölçütleri olarak; aydınlıktan karanlığa baş uzatma sayısı, karanlıktan aydınlığa baş uzatma sayısı, karanlık bölüme geçiş sıklığı, aydınlık alandan karanlık alana ve karanlık alandan aydınlık alana toplam giriş-çıkış sayısı skorlanmaktadır. Bu verilerin değerlendirilmesi sırasında; merkezi alanda geçirilen toplam sürenin azalması, merkezi alana geçiş sayısının azalması ve vertikal aktivitedeki artış, sıçandaki anksiyolitik etkinin varlığı ile doğru orantılıdır. Bu düzenekte duvarlara yakın alanlar sıçan için korumalı, güvenli alanlarken, merkezi alan sıçan için anksiyojenik etki yaratmaktadır [16, 17]. 3. Ödül-ceza sistemine dayalı çatışma testleri Çatışma testleri genellikle potansiyel anksiyolitik ajanların etkilerini araştırmada kullanılmaktadır. Çatışma testleri önce cezasız sonra cezalı ödüllendirme bölümlerinden oluşmaktadır. Ödül olarak yiyecek ve/veya su kullanılmaktadır (Şekil 2). Şekil 2. Ödül testi düzeneği Şartlı zıtlaşma testinde; su ve yem vererek ödüllendirme ve ayaktan şok vererek cezalandırma sistemi kullanılmaktadır.

9 4 Aykaç ve ark. Anksiyete araştırmalarında sıçan davranış modelleri Marmara Medical Journal 2015; 28: 1-7 Vogel zıtlaşma testinde; elektriksel uyarılar sıçana su içerken verilmektedir. Bir gün boyunca sussuz bırakılan sıçana 5 dk su içme izninin verilmesi sırasında 21. yalamadan itibaren ayaktan şok uygulanmaktadır. Geller Seifter çatışma testi ise aç ve susuz bırakılan sıçana kafesin tabanında yer alan pedala her basışında şekerli su ile ödüllendirme sistemi uygulanır. Sonraki bölümlerde ödül sistemi ile birlikte pedala bastıkça bellirli aralıklar ile ayaktan şok uygulanmaktadır [2, 21, 22]. Bu testlerin ödül etaplarında, sıçanın pedala kaç kez basmış olduğu veri olarak toplanmaktadır. Testin cezalı ödüllendirilme bölümünde yine sıçanın pedala basış sayısı veri olarak toplanmaktadır. Şekil 3b. Yükseltilmiş artı labirent düzeneği 4. Yükseltilmiş labirent testleri Yerden yüksekliği 50 cm olan sıfır ve artı şekillerinde, uzunlukları 50 cm ve genişlikleri 10 cm lik açık ve kapalı alanlar içeren labirentler kullanılmaktadır (Şekil 3a, 3b). Sıçanların bilmedikleri çevreyi tanıma davranışları sırasında alanın yükseltilmiş olması anksiyeteyi arttırıcı bir etkendir [23]. Yükseltilmiş labirent deneylerinde sıçanlar genellikle yüzü açık olan kollardan birine bakar şekilde alanın merkezine doğru bırakılırlar. Sıçanın açık kolu görecek şekilde labirent üzerine yerleştirilmesinin nedeni, sıçanların doğuştan açık ve yüksek yerlerden korkuyor olmalarıdır [4, 24]. Anksiyeteye işaret eden davranış değerlendirmeleri; kapalı kol üzerinde geçen zamanın uzaması, donakalma süresindeki artış, açık kola giriş sayısındaki azalma, merkezi alanda gezinme süresindeki azalma ve iki ayağı üzerinde kalkıp havayı koklama sayısındaki ve süresindeki artışlardır [25]. Şekil 3a. Yükseltilmiş sıfır labirent düzeneği 5. Kronik hafif stres testleri Sıçanların tekrarlayan şekilde çeşitli ve hafif stresörlere maruz bırakılması üzerine kurulu bu modellerde; kafeslerine eğim verilmesi, kafeslerin sarsılması, kafeslerin altlık malzemelerinin ıslatılması, sosyal ortamlarından izole edilmeleri, gece/gündüz sikluslarının ters döndürülmesi gibi stresörler dönüşümlü olarak uygulanmaktadır. Aç bırakıldıktan sonra dönüşümlü uygulanan stresörler ile karşılaşan sıçanların kafeslerine geri alındıktan sonra anksiyetedeki artışa paralel olarak yeme-içme ve hareketlerinde azalma meydana geldiği belirlenmiştir [26]. 6. Sosyal etkileşim testleri Sosyal etkileşim testinde sıçanlar ya gruplarından izole edilmektedirler ya da çok daha kalabalık ve büyük (agorafobi) kafeslere alınmaktadırlar (Şekil 4). Gruplar halinde izole edilen sıçanlarda hiyerarşik bir yapı oluşmaktadır. Gruplar arasında baskın karakteri sergileyemeyen sıçanlarda anksiyete benzeri davranışlar görülmeye başlamaktadır. Anksiyetenin etkisi ile sıçanın hareket ve oyun davranışlarında, yeme-içmede ve sosyal etkileşimde azalma görülmektedir [27]. Sıçanın sosyal grubundan ayrılmış olması, kendi yaşam koşullarına göre içinde bulunduğu alanın çok büyük olması gibi etmenler de anksiyetedeki artışı tetiklemektedir. Yapılan çalışmalarda, sosyal izolasyonlu sıçanların açık alan test düzeneği merkezine daha kısa sürede girdiği, düzeneğin merkezinde geçirilen sürenin uzadığı görülmüştür. Bu tip değişiklikler anksiyete benzeri davranışlarda azalma olarak değerlendirilmektedir. Çalışmaların bir kısmında anksiyete davranışlarında azalma bulunmasına rağmen bir kısım çalışmalarda ise anksiyetede artış gösterilmiştir [28, 29].

10 Marmara Medical Journal 2015; 28: 1-7 Aykaç ve ark. Anksiyete araştırmalarında sıçan davranış modelleri 5 olasılığını arttırmaktadır. Bir hafta sonra aynı sıçan bu defa temiz kumaş ya da temiz ve kuru kedi kumunun bulunduğu deney düzeneğine alınmaktadır. Sıçanlara tekrarlanarak uygulanan hatırlatıcı etken olarak kullanılan saldırgan hayvan kokusu ya da saldırgan hayvan tüyü (temiz kumaş ya da temiz kedi kumu) maruz bırakılma ile birden fazla kaçınılmaz travmatik deneyimler yaşatılmaktadır. Sıçan ikinci kez saldırgan hayvana ait ipucuna maruz kaldığında, yeniden deneyimleme ile orijinal stresi yaşamaya zorlanmış olmaktadır [30-33]. Şekil 4. Sosyal etkileşim testi düzeneği 7. Saldırgan hayvana ya da saldırgan hayvan ile ilgili ipuçlarına (koku, tüy, ses vb) maruz bırakma testleri Stres temelli anksiyete oluşturmada kullanılan saldırgan hayvanın kendisinin ya da saldırgan hayvana ait koku, tüy, idrar, ses vb ipuçlarının kullanıldığı modeldir. Bu modelde sıçan arada bir ayırıcı bölmenin yer aldığı test düzeneğinde saldırgan hayvanın kendisi ile direkt olarak karşılaştırılmaktadır. Türünü tehdit eden saldırgan hayvan ile karşılaşan sıçan kendini koruma amaçlı donakalma hareketi göstermektedir. Saldırgan hayvana ait ipucu olarak çoğunlukla kedi tüyü ya da ıslatılmış ve kirletilmiş kedi kumu kullanılmaktadır. Tüyün kullanıldığı deneylerde aynı kedinin üzerine 2 gün boyunca giydirilmiş kumaştan aparatın, sıçanın bırakılacağı panelde yer alan plakaya kaplanarak kullanılmasıyla oluşturulmaktadır. Aynı kedi tarafından 2 gün boyunca kullanılmış olan kirli ve ıslak kedi kumundan 125 ml alınarak sıçanın yerleştirileceği 24x30x30 cm boyutlarındaki pleksiglass kaba aktarılır. Deneylerde sıçanların, 10 dakika boyunca tüy ve kokunun yedirildiği ya da kirletilmiş ve ıslatılmış kedi kumunun bulunduğu kaptaki davranışları incelenir. Korunmasız ortamda olduğunu farkeden sıçan, her an saldırgan hayvan ile karşılacağı endişesiyle ortamdan uzaklaşmak için çabalar. Deneyin sonlarına doğru sıçan çabalamaktan vazgeçip kabın kenar kısımlarında pusmuş bir şekilde çaresizlik duygusunun analoğu olan donakalma hareketi sergilemektedir. Sıçanın umutsuzluğa düşüp ortamdan uzaklaşma çabasından vazgeçerek donakalma süresindeki artış anksiyete düzeyi ile doğru orantılı olarak artmaktadır. Sıçanın bir stresöre maruz kalması ve bu stresöre maruz kalma süresinin uzaması sıçanda anksiyete gelişme 8. Olfaktor bulbektomi testi Sıçanlar için koku alma temel duyu modalitesi olduğundan, olfakter bulbuslarının bilateral olarak alınması ile depresyon yaratılmaktadır [25, 34]. Bu modelin kullanıldığı antidepresan aktivite değerlendirme çalışmalarında, sıçanların açık alandaki davranışlarında hiperaktivite azalması kaydedilmiştir [35]. 9. Kuyruktan asma testi Sıçanların kuyruklarından havaya asıldığı bir modeldir. Bu modelle de antidepresanların etkinliği değerlendirilmektedir. Bu testte sıçanın hareketsiz kalıncaya kadar geçirdiği süre ölçülmektedir [20, 36]. 10. Ultrasonik vokalizasyon testi Bu model, korku ve benzeri emosyonel durumların anksiyeteden ayırtedilmesinde kullanılmaktadır. Farklı uyaranların (bir tehlike sinyali ardından kuyruktan elektrik şoku verilmesi gibi) oluşturduğu etkiler sıçanın çıkardığı ultrasonik seslerin frekans aralıkları ile karşılaştırılmaktadır. Düşük frekanslardaki sesler sıçanın kaçınılması gereken uyaran ile karşılaştığında, yüksek frekansdaki sesler ise sıçan oyun oynarken ya da mutlu olduğu zamanlarda ortaya çıkmaktadır khz frekans aralığındaki sesler kaçınılmaz korku ve anksiyeteyi göstermektedir [37]. Bu model ile oluşturulan ayrıntılı spektrogramlar aracılığıyla, standart davranış ölçümleri ile saptanamayan tedavinin etkisine bağlı ve bireysel farkları saptamak mümkün olmaktadır [38]. Sonuç Deney hayvanlarında çeşitli stresörlerin kullanıldığı bu çalışmalarda, genellikle aşırı irkilme, bilişsel bozukluklar, gelişmiş korku, düşük sosyal etkileşim gibi anksiyete davranışlarındaki değişimler ölçülmektedir.

11 6 Aykaç ve ark. Anksiyete araştırmalarında sıçan davranış modelleri Marmara Medical Journal 2015; 28: 1-7 Sıçanların ansiyeteye verdikleri yanıtın gözlenmesi amacı ile incelenen lokomotor aktivite davranışındaki değişimlerin değerlendirilmesinde; açık alan, sosyal etkileşim ve olfaktor bulbektomi testlerinde düzeneğin değişik bölümlerinde geçirilen zaman; zorunlu yüzme testlerinde yüzme ve tırmanma hareketleri; ödül ve ceza sistemine dayalı çatışma testlerinde pedala basma sayısı; yükseltilmiş labirent testinde merkezde, açık ve kapalı kollarda geçirilen süre; kronik hafif stres testlerinde hareketlerdeki değişimler ölçülmektedir. Zorunlu yüzme testleri, labirent testleri, kronik hafif stres testleri, kuyruktan asma testi ve saldırgan hayvan ya da saldırgan hayvanla ilgili ipuçlarına maruz bırakma testlerinde donakalma ve hareketsizlik süreleri skorlanmaktadır. Kronik hafif stres ve sosyal etkileşim testlerinde ise ayrıca sıçanların yeme ve içme alışkanlıklarındaki değişimler gözlenmektedir. Ultrasonik test modeli ile farklı frekans aralıklarında elde edilen ses ölçümleri yoluyla standart davranış ölçümleri ile saptanamayan farklılıkların tespit edilmesi mümkün olmaktadır. Bu modellerde incelenen anksiyete davranışları, altında yatan mekanizmaların araştırılması ve ilaçların etkinliğinin değerlerdirilmesinde yol gösterici olmaktadır. Her modelin özellikleri ve kullanım alanları göz önüne alındığında; kolay ve tekrarlanabilir olmalarının yanı sıra benzer davranış biçimlerinin gözlenebilmesi, geliştirilmekte olan ilaçların ya da benzerlerinin anksiyete tedavisinde klinik kullanım için yararlı olup olmayacaklarının daha etkin olarak araştırılabilmesine olanak sağlamaktadır. Teşekkür Bu yazıda kullanılmış olan şekiller Yakın Doğu Üniversitesi, Güzel Sanatlar ve Tasarım Fakültesi, Grafik Tasarımı Bölümü nden Araştırma Görevlisi Raif M. Kızıl tarafından çizilmiştir. Raif Kızıl a katkıları için teşekkür ederiz. Kaynaklar 1. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: DSM-V. Amer Psychiatric Pub Incorporated, Barnett SA. The rat: a study in behavior. New Jersey: Transaction Publishers, Belzung C, Misslin R, Vogel E. Anxiogenic effects of methyl- carboline-carboxylate in a light/dark choice situation. Pharmacol Biochem Behav 1987;28: doi: / (90)90260-o 4. Montgomery KC. The relation between fear induced by novel stimulation and exploratory behaviour. J Comp Physiol Psychol 1955;48: doi: /h Foa EB, Keane TM, Freidman MJ, Kohen JA, (editors). Effective Treatments for PTSD: Practice Guidelines From the International Society of Traumatic Stress Studies. New York: Guilford Press, Boissier JR, Simon P, Soubrie P, Airaksinen M, (editors). New approaches to the study of anxiety and anxiolytic drugs in animal: CNS and behavioral pharmacology. New York: Pergamon, Ohl F. Testing for anxiety. Clin Neurosci Res 2003;3: doi: /s (03) Uzbay T. Depresyon Modelleri, PsikofarmakolojininTemelleri ve Deneysel Araştırma Teknikleri. Ankara: Çizgi Tıp Yayınevi, Pynoos RS, Ritzmann RF, Steinberg, AM, Goenjian A, Prisecaru I. A behavioral animal model of post traumatic stress disorder featuring repeated exposure to situational reminders. Biol Psychiatry 1996;39: doi: / (95) Servatius RJ, Ottenweller JE, Natelson BH. Delayed startle sensitization distinguishes rats exposed to one or three stress sessions: Further evidence toward an animal model of PTSD. Biol Psychiatry 1995;38: doi: / (94)00369-e 11. Rau V, De Cola JP, Fanselow MS. Stress-induced enhancement of fear learning: An animal model of post traumatic stress disorder. Neurosci Biobehav Rev 2005;29: doi: /j.neubiorev Richter LG. Acute and long-term behavioral correlates of underwater trauma: Potential relevance to stress and post stress syndromes. Psychiatry Res 1998;79: doi: / S (98) Kohda K, Harada K, Kato K, et al. Glucocorticoid receptor activation is involved in producing abnormal phenotypes of single prolonged stress rats: A putative post traumatic stress disorder model. Neurosci 2007;148: doi: /j. neuroscience Cohen, H, Joseph Z, Matar M. The relevance of differential response to trauma in an animal model of posttraumatic stress disorder. Bio Psychic 2003;53: doi: /s (02) Rodgers RJ, Dalvi A. Anxiety, defence and the elevated plusmaze. Neurosci Biobehav Rev 2007;21: doi: / SO (96) Prut I, Belzung C. The open field as an a paradigm to measure the effects of drugs on anxiety-like behaviors: a review. Eur J of Pharmacol 2003;463:3-33. doi: /s (03)01272-x 17. Belzung C. Measuring exploratory behavior. In: Crusio WE, Gerlai RT, editors. Handbook of Molecular Genetic Techniques for Brain and Behavior Research: Techniques in the Behavioral and Neural Sciences. Amsterdam: Elsevier, 1999: Porsolt RD, Bertin A, Blavet N, et al. Behavioral despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatments. Eur J Pharmacol 1978;47: Lucki I. The forced swimming test as a model for core and component behavioral effects of antidepressant drugs. Behav Pharmacol 1997;8: Willner P. Animal models as simulations of depression.

12 Marmara Medical Journal 2015; 28: 1-7 Aykaç ve ark. Anksiyete araştırmalarında sıçan davranış modelleri 7 Trends Pharmacol Sci 1991;12: doi: / (91) Lyons DM. Animal models of anxiety disorders. In: Schatzberg AF, Nemeroff CB, editors. The American Psychiatric Publishing Texbook of Psychoparmacology. 4th edition. Arlington: American Psychiatric Publishing, 2009: Vogel JR, Beer B, Clody DE. A simple and reliable conflict procedure for testing anti-anxiety agents. Psychopharmacol 1971;21: Wall PM, Messier C. Methodological and conceptual issues in the use of the elevated plus-maze as a psychological measurement instrument of animal anxiety-like behavior. Neurosci Biobehav Rev 2001;25: doi: /s (01) Pellow S, Chopin P, File SE, Briley M. Validation of open:closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in the rat. J Neurosci Methods 1985;14: doi: / (85) O Neill MF, Moore NA. Animal models of depression: are there any? Hum Psychopharmacol Clin Exp 2003;18: Willner P. Validity, reliability and utility of the chronic mild stress model of depression: a 10-year review and evaluation. Psychopharmacol 1997;134: doi: / s Blanchard RJ, McKittrick CR, Blanchard DC. Animal model of social stress: effects on behavior and brain neuro- chemical systems. Physiol Behav 2001;73: doi: /s (01) Kocahan S, Akıllıoğlu K, Babar Melik E, Melik E. Beyin ve davranışlar üzerine sosyal çevrenin etkileri. İstanbul Tıp Derg 2010;73: Hellemans KGC, Benge LC, Olmstead MC. Adolescent enrichment partially reverses the social isolation syndrome. Dev Brain Res 2004;150: doi: /j. devbrainres Cohen H, Zoher J. An animal model of posttraumatic stress disorder: The use of cut-off behavioral criteria. Ann N Y Acad Sci 2004; 1032: doi: /annals Mazor A, Matar MA, Kaplan Z, Kozlovsky N, Zohar J, Cohen H. Gender-related qualitative differences in baseline and poststress anxiety responses are not reflected in the incidence of criterion-based PTSD-like behaviour patterns. Bio Pschy 2007;1:1-14. doi: / Kesner Y, Zohar J, Merenlender A, I Gispan, F Shalit, G Yadid. WFS1 gene as a putative biomarker for development of post-traumatic syndrome in an animal model. Mol Psychiatr 2009; 14: doi: /sj.mp Aykaç A, Aydın B, Cabadak H, Gören M. The change in muscarinic receptor subtypes in different brain regions of rats treated with fluoxetine or propranolol in a model of posttraumatic stress disorder. Behav Brain Res 2012; 232: doi: /j.bbr Nowak G, Szewczyk B, Wieranska JM, et al. Antidepressant like effect of acute and chronic treatment with zinc in forced swim test and olfactory bulbectomy model in rat. Brain Res Bull 2003;61: Kelly JP, Wrynn AS, Leonard BE. The olfactory bulbectomized rat as a model of depression: an update. Pharmacol Ther 1997;74: doi: /s (97) Steru L, Chermat R, Thierry B, Simon P. The tail suspension test: a new method for screening antidepressants in mice. Psychopharmacol 1985;85: doi: /BF Jelen P, Soltysik S, Zagrodzka J. 22-kHz Ultrasonic vocalization in rats as a index of anxiety but fear: behavioral pharmacological modulation of affective state. Behav Brain Res 2003;141: doi: /s (02) Brudzynski SM. Pharmacological and behavioral characteristic of 22kHz alarm calls in rats. Neurosci Biobehav Rev 2001;25: doi: /s (01)

13 Marmara Medical Journal 2015; 28: 8-12 DOI: /MMJ DERLEME / REVIEW Glokom, Parkinson hastalığı ve nörodejenerasyon Glaucoma, Parkinson s disease and neurodegeneration Sevcan Yildiz BALCI, Muhsin ERASLAN, Ahmet TEMEL ÖZET Glokom, ilerleyici retinal ganglion hücre (RGH) ölümü ile karakterize olup, geri dönüşümsüz görme kaybına neden olan bir hastalıktır. Glokomatöz nörodejenerasyonun patogenezinde göz içi basıncından bağımsız mekanizmalar gündeme gelmiştir ve bu mekanizmalar Alzheimer ve Parkinson hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıkların patogenezi ile benzerlikler göstermektedir. Etyopatogenezde ortak noktalar tespit edilmiş olsa da glokom ve nörodejeneratif hastalıklar arasındaki ilişki net değildir. Optik koherens tomografi (OKT), glokomlu hastalarda RGH hasarına bağlı olarak, etkilenen retina sinir lifi tabakasının (RSLT) non-invaziv olarak görüntülenmesini sağlayan bir görüntüleme yöntemidir. Son zamanlarda OKT ile RSLT kalınlık ölçümleri, Parkinson hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıklarda da çalışılmaya başlanmıştır. Aksonal hasar varlığında yapısal değişiklikler gösteren RSLT, nörodejenerasyonun invivo olarak tespit edilebilmesi için uygun bir model olmakta ve son zamanlarda glokomla ortak patogenezi olan ve nöron hasarı ile karakterize nörodejeneratif hastalıklarda, RSLT kalınlık ölçümlerinin takibi gündeme gelmektedir. Biz bu yazımızda, glokom, Parkinson hastalığı ve nörodejenerasyon arasındaki ilişikiyi anlatmağa çalıştık. Anahtar kelimeler: Dönüşümsüz görme kaybı, Nörodejeneratif hastalıklar, Nöroprotektif tedavi ABSTRACT Glaucoma is a disease that causes irreversible vision loss characterized by progressive retinal ganglion cell (RGC) death. The mechanisms independent of intraocular pressure are also implicated in glaucomatous degeneration pathogenesis and numerous similarities exist between glaucoma and neurodegenerative diseases such as Alzheimer s and Parkinson s diseases. Although, there is a common pathway between glaucoma and neurodegenerative disorders, pathogenesis of the relationship between neurodegenerative disorders and glaucoma remains poorly undefined. Optical coherence tomography (OCT), noninvasively quantifies the thickness of the retinal nerve fiber layer (RNFL) which is effected due to RGC damage in glaucomatous patients. Recently, RNFL thickness measurements have been studied by using OCT in several neurodegenerative conditions, including Parkinson s disease. The RNFL is unique as a model of neurodegeneration where the changes in its structure is represented with axonal damage. RNFL thickness measurements are important in neurodegenerative disorders which are characterized with neuronal loss and have common pathogenesis with glaucoma. In this review, we emphasize the relationship between glaucoma, Parkinson s disease and neurodegeneration. Keywords: Irreversible vision loss, Neurodegenerative disorders, Neuroprotective therapy Sevcan Yildiz Balci ( ) Oftalmoloji Kliniği, Iğdır Devlet Hastanesi, Iğdır, Türkiye [email protected] Muhsin Eraslan, Ahmet Temel Oftalmoloji Anabilim Dalı, Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi, Üst Kaynarca, Pendik, Türkiye Gönderilme/Submitted: Kabul/Accepted: Giriş Glokom hastalığı, sinsi seyirli olması ve tedavi edilmediği takdirde görmeyi ciddi derecede tehdit etmesi nedeniyle, erken tanı ve tedavi yöntemlerinin halen yoğun bir biçimde araştırıldığı güncel bir hastalıktır. Glokom yüksek göz içi basıncı (GİB) ve oküler kan akımı dengesizliği sonucu, retina ganglion hücrelerinin (RGH) kendine özgü harabiyeti ile optik sinir başında (OSB) ilerleyici atrofi yapan ve bunun sonucunda görme alanı (GA) kaybı oluşturan, kronik bir optik nöropatidir [1]. Tedavi edilmediği takdirde geri 8

14 Marmara Medical Journal 2015; 28: 8-12 Balcı ve ark. Glokom, Parkinson hastalığı ve nörodejenerasyon 9 dönüşümsüz körlüğün önde gelen sebeplerinden birisidir. Tüm dünyada 67 milyonu aşkın insanı etkilediği ve bunların yaklaşık %10 unun kör olabileceği tahmin edilmektedir [2]. Glokom nedeni ile 2020 yılında 79,6 milyon insanın etkilenmesi ve bunların 11 milyondan fazlasının kör olması beklenmektedir [3] Glokomun tanı ve takibinde GİB ölçümünün büyük önemi vardır. GİB ve GİB i düzenleyen hümör aköz dinamikleri; halen glokomatöz hasar gelişiminde bilinen ve ilerleyici glokomatöz hasarın önlenmesinde kontrol edilebilen en önemli risk faktörleridir. Aksonların artmış GİB veya OSB ye karşı artmış basınç gradiyentine karşı intoleransı apoptozisi başlatan süreçlerden birisi olsa da, kontrol altına alınmış GİB e rağmen hasarın devam etmesi veya normal GİB e sahip kişilerde glokomatöz optik sinir hasarının görülmesi, hastalığın etyopatogenezinde vasküler ve bağ doku değişiklikleri ile nöral mekanizmaların da rol oynadığını düşündürmektedir [4]. Glokomatöz RGH ve aksonların hasarını açıklayan ve birbiri ile yakın ilişki içerisinde olan 3 temel görüş ortaya atılmıştır: 1. Mekanik Teori Bu teoride trabeküler ağ, schlemm kanalı, duvarlarının episkleral damarlar gibi hümor aközü drene eden sistemde ortaya çıkan dejenerasyonlara bağlı boşaltım sorunları sonucunda GİB artışı ile oluşan basınç nedeniyle glokomdaki nöron ölümünün gerçekleştiği savunulmuştur ve hasarın lamina kribroza (LK) düzeyinde başladığı ortaya atılmıştır [5]. Erken glokomatöz hasarda basıncın etkisi ile astrositlerde ekstrasellüler matriks (ECM) sentezi uyarılır ve LK bölgesinde değişiklikler başlar. Basınca direnebilmek için laminer bölgede astrosit ve kapiller endotel hücrelerinin bazal membranlarında kalınlaşma meydana gelir. Hasarın devam etmesi ile metalloproteinazların (MMP) sentezi artar ve ECM yıkımı başlar [6,7]. Mekanik basınç devam ettiğinde LK düzeyinde meydana gelen değişiklikler ile durum dengelenemez ve bağ doku hasarı oluşur. Skleral kanal genişler, prelaminer tabaka incelir, ECM de bağ dokuda azalma meydana gelir, destek dokusunu kaybeden LK incelir, kribriform düzlem arkaya doğru yayılır ve lamina arkaya doğru çöker. Ganglion hücre aksonlarında oluşan destek doku kaybı, RGH lerde hasara yol açar. Nöroretinal rim aksonların kaybına bağlı olarak incelir. 2. İskemik Teori Vasküler teori, mekanik teori ile açıklanamayan düşük tansiyonlu glokom olgularını açıklamak üzere gündeme gelmiştir. İskemik teoride optik siniri besleyen damarlarda perfüzyon basıncının azalması RGH lerde oksidatif strese yol açar. Oküler perfüzyon basıncının azalması sonucu ortaya çıkan iskemi, hücrenin oksijen ve glukoz sağlamasını kısıtlar. Ortaya çıkan iskemik etki hücrede K + ve nörotransmitterlerin salınmasıyla aksonal depolarizasyona neden olur. Bu durum hücre dışı Ca ++ u hücre içine taşır. Hücre içinde artan Ca ++, NO sentetazın uyarılmasına, protein fosforilizasyonuna ve proteaz etkinliğine neden olur, hücrenin enerji üretim mekanizması bozulur ve böylece hücre içi glutamatın ekstrasellüler aralığa aşırı salınımına neden olur. Ektrasellüler glutamat artışı retina hücrelerinde eksitotoksisite yaratır [8]. 3. Apoptozis Patolojik veya fizyolojik uyaranlara sekonder genetik programlanmış hücre ölümü apoptozis olarak adlandırılır. Apoptoziste hücre ciddi olarak hasarlandığında hücre ölüm sinyalini alır. Hücre içinde DNA yapısı bozulur, mitokondrilerden serbest oksijen radikalleri açığa çıkar. Oluşan ilk başlangıç sensör protein denilen yapılar (apoptozis uyarıcı faktör-apoptosis-inducing factor (AIF)) proapoptotik bir protein olan p53 ü aktive eder. Bu proteinin aktivasyonu bcl-2 gen ailesi tarafından kontrol edilir. Oluşan proapoptotik proteinler mitokondriyal membranlarda sitokrom c geçişine neden olarak, proteaz enzim grubu olan kaspazları uyarır ve kaspazlar hücrenin apoptotik cisimlere ayrılıp makrofaj etkisi gösteren komşu hücrelerce yok edilmesine neden olur. Deneysel çalışmalarda RGH lerde apoptotik p53 ve antiapoptotik bcl-2 gen yapıları saptanmıştır [9]. Son yıllarda non-invaziv olarak RGH ölümünü gösteren görüntüleme yöntemleri sayesinde yüksek GİB oluşturulan ratlarda RGH lerde apoptozis invivo olarak kanıtlanabilmiştir [10]. Retinal hücrelerin apoptotik değişikliklerini tespit eden ve (detection of apoptosing retinal (DARC)) adı verilen teknikte; floreseinle işaretlenmiş olan insan proteini annexin-5, apoptozisin başladığı hücrelerde, plazma membranının yüzeyinde fagositik hücrelere ye beni sinyali gönderen fosfatidilserine bağlanır ve invivo olarak konfokal tarayıcı lazer oftalmoskopi ile apoptotik hücreler görüntülenir [11]. Teknolojideki gelişmelerle birlikte glokomun tanı ve takibinde kullanılabilecek, optik disk, retina sinir lifi tabakası (RSLT) ve dolayısıyla RGH hasarları konusunda güvenilir ve objektif veriler sağlayacak invivo görüntüleme yöntemleri geliştirilmiştir. Bunlardan birisi, retinanın ve optik sinirin non-invaziv bir şekilde yüksek çözünürlükte

15 10 Balcı ve ark. Glokom, Parkinson hastalığı ve nörodejenerasyon Marmara Medical Journal 2015; 28: 8-12 tomografik kesit görüntülerinin elde edildiği ve invivo histopatolojik incelemeye olanak sağlayan optik koherens tomografidir (OKT) [12]. Optik koherens tomografi ile, retina tabakaları ayırt edilerek RGH lerin uzantısı olan RSLT kalınlığı ve OSB parametreleri objektif olarak elde edilmekte ve glokomatöz hasarın bu yapılarda meydana getirdikleri değişikliklerin invivo olarak tespit edilmesi mümkün olmaktadır. Glokomda GA kaybı ya da optik sinir çukurlaşması tespit edilerek glokom tanısı konduğunda %10-50 arasında RSLT kaybının çoktan geliştiği bildirilmiştir [13]. Bu sebeple OKT ile yapılan peripapiller RSLT kalınlık analizi sadece glokomlu hasta takibinde değil, hastalığın erken tanısında da önemli yer tutmaktadır. Glokomda RGH ölümünün nörodejeneratif hastalıklardaki gibi apoptozis ile başladığı deneysel glokomda gösterilmiş olsa da apoptozisi başlatan süreç henüz tam olarak aydınlatılamamıştır [14,15]. Genel olarak glokom göz hastalığı olarak bilinse de, etyopatogenezinde rol oynayan nörodejeneratif değişimler glokom hastalığının aynı zamanda vizüel sistemin nörodejeneratif hastalığı olarak düşünülmesi gerektiğinin kanıtıdır. Glokomdaki bu GİB bağımsız, RGH hasarına yol açan mekanizmaların, Alzheimer hastalığı veya Parkinson hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıklar olarak tanımlanan bir grup santral sinir sistemi (SSS) hastalıklarının da etyopatogenezinde rol aldığı son zamanlarda çalışmalarla kanıtlanmıştır [16-20]. Belirli beyin bölgelerinde ortak özelliklere sahip nöron gruplarının ölümü sonucunda nörodejeneratif hastalıklar ortaya çıkmaktadır. Nörodejeneratif hastalıklar, farklı klinik fenotiplere ve genetik etyolojiye sahip bir grup heterojen hastalıktır. Bunlar arasında Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı, Hungtington hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıklar yer almaktadır. Bu hastalıklarda nöronal hücre hasarını başlatan süreç net olarak aydınlatılamamış olsa da, hücre hasarının ortak temel 4 basamağı şu şekilde sıralanabilir: 1.Azalmış enerji metabolizması, 2.Oksidatif stres, 3.Ekzotoksisite (Glutamat salınımı), 4.Bozulmuş Ca++ homeostazı ve enzim sistemlerinin indüksiyonu. Bu basamaklar özellikle mitokondri membranında hasara yol açar ve farklı uyarılarla apoptozisi başlatabilir. Başlatılan apoptozis ile nöron kayıpları oluşmaktadır. Parkinson, SSS nin progresif nörodejeneratif bir hastalığı olup, nigrostriatal dopaminerjik yolda dejenerasyonla karakterizedir [21]. Dopaminerjik yolaktaki dejenerasyonun nedenleri henüz bulunamamıştır. Motor sistemin yanında non-motor sistemlerde de etkilenme gözlenen multisistemik bir hastalıktır. Görme sisteminin Parkinson da etkilenen nonmotor sistemlerden biri olduğu tespit edilmiştir. İlk olarak Bodis-Wollner ve Yahr [22] tarafından Parkinson lularda vizuel evok potansiyel (VEP) değişiklikleri bildirilmiştir. Daha sonraları ise Regan ve Neima [23] tarafından bu hastalarda ilk kez kontrast sensitivitesine azalma olduğu bildirilmiş ve Parkinson lularda görme sistemi bozuklukları araştırılmaya başlanmıştır [24]. Görme keskinliği ve renkli görmede azalma, kontrast duyarlılığında azalma, kapaklarda kırpma refleksinde ve pupil reaksiyonlarında bozukluklar görme sistemi ile ilgili oluşan bozukluklardır [25]. Parkinson da insan ve hayvan deneylerinde; retinanın amakrin ve interpleksiform hücrelerinde bulunan ve mediatör bir nörotransmittör olan dopaminin düzeylerinde azalma olduğu saptanmıştır [26-28]. Şekil 1. Glokomlu (A), Parkinson lu (B) ve normal (C) olgularda RSLT kalınlık örnekleri. RSLT de glokomlu hastada (A) superiotemporal (ST) alanda incelme sınırda ve inferiotemporal (IT) alanda incelme görülmektedir. Parkinson lu hastada (B) superiotemporal (ST) bölgede incelme mevcuttur. Yeşil: normal, Sarı: sınır, Kırmızı: incelmiş alanı göstermektedir.

16 Marmara Medical Journal 2015; 28: 8-12 Balcı ve ark. Glokom, Parkinson hastalığı ve nörodejenerasyon 11 Son yıllarda nörodejeneratif hastalıklarda OKT ile invivo olarak hastaların RSLT kalınlığında meydana gelen değişikliklerin tespiti gündemdedir [29]. Parkinson hastalığında da OKT ile RSLT de incelme olduğu tespit edilmiş ve hastalığın klinik takibinde RSLT de meydana gelen bu yapısal değişikliklerin de kullanılabileceği gündeme gelmiştir [30-32]. RSLT de meydana gelen bu değişiklikler pek çok çalışmada retinal dopamin seviyelerindeki azalmaya bağlansa da Parkinson da biriktiği bilinen Lewy cisimciklerinin (intrasitoplazmik hiyalin cisimcikleri - Lewy cisimcikleri ubikütine edilmiş proteinler barındırmaktadır ki, bunların içinde anormal yapıda - sinüklein ve nörofilament proteinleri mevcuttur) bu konuda henüz yapılmış bir invitro/ postmortem çalışma olmasa da retinal birikimi ve bu olası birikimlerin RGH fonksiyonlarını bozarak nörodejenerasyona yol açması da olasıdır [33,34]. Yapılan çalışmalarda SSS nin nörodejeneratif hastalıkları ile glokom arasındaki bağlantılar kanıtlanmaya çalışılsa da süreci başlatan mekanizmalar net olarak aydınlatılamamıştır. Normal GİB e rağmen glokomdakine benzer RGH ölümü ve RSLT değişikliklerinin bu hastalıklarda da gözlenmesi, glokom ve nörodejeneratif hastalıklar arasındaki ortak risk faktörleri ve patogenez ile açıklanabilir. Retinanın SSS nin periferik bir uzantısı olduğu ve beynin kolayca izlenebilir bir parçası olduğu kabul edilebilir. Glokomatöz süreçte hasarlandığı bilinen ve günümüzde OKT ile objektif olarak tespit edilebilen RSLT kalınlık ölçümleri Parkinson gibi nörodejeneratif hastalıklarda da incelenerek glokomdaki değişikliklerle olan benzerlikleri değerlendirilebilir. Böylece nörodejeneratif süreci net olarak aydınlatılmış SSS nin nörodejeneratif hastalıkları ile son yıllarda patogenezinde nörodejenerasyona dikkat çekilmiş olan glokomun bu tabakalarda meydana getirdikleri yapısal değişiklikler değerlendirilerek ortak noktalar tespit edilebilir ve invivo olarak nöron hasarı değerlendirilebilir. Nörodejeneratif hastalıklar ile glokom arasındaki benzerlikler ışığında, nörodejeneratif hastalıkların tedavisinde kullanılan nöroproteksiyon, RGH lerin yaşamasını sağlamak ve GA kaybını önlemek amacı ile glokom hastalarında da kullanılabilir [35]. Parkinson hastalarında bilgilerimiz ışığında nöroprotektif tedavi araştırma aşamasındadır [36]. Parkinson da kullanılacak nöroprotektif tedavilerin retina tabakalarındaki morfolojik değişikliklere etkisi OKT ile invivo olarak takip edilebilir ve etkinliği kanıtlanırsa nöroproteksiyonun glokomda da kullanımı geliştirilebilir. Kaynaklar 1. Allingham R, Shields B, Damji K, et al. An overview of glaucoma. In: Allingham R, Damji K, Freedman S, Moroi S, Shafranov G, Shields B, eds. Shield s Textbook of Glaucoma. 5th Edition. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2005: Quigley HA. Number of people with glaucoma worldwide. Br J Ophthalmol 1996; 80: Quigley HA, Broman AT. The number of people with glaucoma worldwide in 2010 and Br J Ophthalmol 2006; 90: Quigley HA, Nickells RW, Kerrigan LA, et al. Retinal ganglion cell death in experimental glaucoma and after axotomy occurs by apoptosis. Invest Ophthalmol Vis Sci 1995; 36: Quigley HA. Glaucoma: macrocosm to microcosm the Friedenwald lecture. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005; 46: Agapova OA, Kaufman PL, Lucarelli MJ, et al. Differential expression of matrix metalloproteinases in monkey eyes with experimental glaucoma or optic nerve transection. Brain Res 2003; 96: Pena JD, Agapova O, Gabelt BT, et al. Increased elastin expression in astrocytes of the lamina cribrosa in response to elevated intraocular pressure. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001; 42: Weinreb RN, Khaw PT. Primary open-angle glaucoma. Lancet 2004; 363: Levin LA, Schlamp CL, Spieldoch RL, et al. Identification of the bcl-2 family of genes in the rat retina. Invest Ophthalmol Vis Sci 1998; 38: Cordeiro MF, Guo L, Luong V, et al. Real-time imaging of single nerve cell apoptosis in retinal neurodegeneration. Proc Natl Acad Sci 2004; 101: Guo L, Cordeiro MF. Assessment of neuroprotection in the retina with DARC. Prog Brain Res 2008; 173: doi: /S (08) Varma R, Bazzaz S, Lai M. Optical tomography-measured retinal nerve fiber layer thickness in normal Latinos. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003; 44: Quigley HA, Addicks EM. Quantitative studies of retinal nerve fiber layer defects. Arch Ophthalmol 1982;100: Guo L, Moss SE, Alexander RA, et al. Retinal ganglion cell apoptosis in glaucoma is related to intraocular pressure and IOP-induced effects on extracellular matrix. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005; 46: Garcia-Valenzuela E, Shareef S, Walsh J, et al. Programmed cell death of retinal ganglion cells during experimental glaucoma. Exp Eye Res 1995; 61: Dreyer EB, Zurakowski D, Schumer RA, et al. Elevated glutamate levels in the vitreous body of humans and monkeys with glaucoma. Arch Ophthalmol 1996; 114: Dreyer EB, Pan ZH, Storm S, et al. Greater sensitivity of larger retinal ganglion cells to NMDA-mediated cell death. Neuroreport. 1994; 31: Riederer P, Hoyer S. From benefit to damage. Glutamate and advanced glycation end products in Alzheimer brain. J Neural

17 12 Balcı ve ark. Glokom, Parkinson hastalığı ve nörodejenerasyon Marmara Medical Journal 2015; 28: 8-12 Transm 2006; 113: Beal MF. Excitotoxicity and nitric oxide in Parkinson s disease pathogenesis. Ann Neurol 1998; 44: Chiu K, Chan TF, Wu A, et al. Neurodegeneration of the retina in mouse models of Alzheimer s disease: what can we learn from the retina. Age (Dordr). 2012; 34: doi: / s Copeland RL. Parkinson disease. Neurotox Res 2005; 8: Bodis-Wollner I, Yahr MD. Measurement of visual evoked potentials in Parkinson s disease. Brain 1978; 101: Regan D, Neima D. Low-contrast letter charts in early diabetic retinopathy, ocular hypertension, glaucoma, and Parkinson s disease. Br J Ophthalmol 1978; 68: Yenice O, Onal S, Midi I, ve ark. Visual field analysis in patients with Parkinson s disease. Parkinsonism Relat Disord 2008; 14: Armstrong RA. Visual signs and symptoms of Parkinson s disease. Clin Exp Optom 2008; 91: doi: /j x. 26. Ehinger B. Functional role of dopamine in retina. Progress in Retinal Reseach 1983; 2: Denis P, Normdan J, Elena PP, et al. Physiological roles of dopamine and neuropeptides in the retina. Fundam Clin Pharmacol 1993; 7: Harnois C, Di Paolo T. Decreased dopamine in the retinas of patients with Parkinson s disease. Invest Ophthalmol Vis Sci 1990; 31: Galetta KM, Calabresi PA, Frohman EM, et al. Optical Coherence Tomography (OCT): Imaging the Visual Pathway as a Model for Neurodegeneration. Neurotherapeutics 2011; 1: doi: /s Hajee M, March W, Lazzaro D, et al. Inner retinal layer thinning in Parkinson disease. Arch Ophthalmol 2009; 127: doi: /archophthalmol Inzelberg R, Ramirez JA, Nisipeanu P, et al. Retinal nerve fiber layer thinning in Parkinson disease. Vision Res 2004; 44: Altintas O, Iseri PK, Ozkan B, ve ark. Correlation between retinal morphological and functional findings and clinical severity in Parkinson s disease. Doc Ophthalmol 2007; 116: Palmowski-Wolfe AM, Perez MT, Behnke S, et al. Influence of dopamine deficiency in early Parkinson s disease on the slow stimulation multifocal-erg. Doc Ophthalmol 2006; 112: Spillantini MG, Schmidt ML, Lee VM et al. Alpha-synuclein in Lewy bodies. Nature 1997; 388: Yüksel N. Nörodejeneratif hastalık olarak glokom. Turkiye Klinikleri J Ophthalmol-Special Topics 2012; 5: Koppula S, Kumar H, More VS, et al. Recent advances on the neuroprotective potential of antioxidants in experimental models of Parkinson s disease. Int J Mol Sci 2012; 13: doi: /ijms

18 Marmara Medical Journal 2015; 28: DOI: /MMJ ÖZGÜN ARAŞTIRMA / ORIGINAL ARTICLE Prepubertal testis hücre süspansiyonun dondurulmasında seeding etkisi The effects of a seeding process on the cryopreservation of cellular suspensions of prepubertal testis Gülnaz KERVANCIOĞLU, Şule ÇETİNEL, Elif KERVANCIOĞLU DEMİRCİ, Gülçin EKTER KANTER, M. Ertan KERVANCIOĞLU ÖZET Amaç: Prepubertal testis kriyoprezervasyonu, kanser tedavisi yapılacak erkek çocuklarda fertilitenin korunması için günümüz teknolojisinde umut vadetmektedir. Kriyoprezervasyonda en uygun yöntemin geliştirilmesi için prepubertal testis hücre süspansiyonunda farklı taşıyıcılar kullanarak seeding etkisi araştırıldı. Gereç ve Yöntem: Yedi-sekiz günlük Wistar yavru erkek sıçan testis hücre süspansiyonları, programlı yavaş dondurma yöntemiyle donduruldu. Taşıyıcı olarak seçilen yüksek güvenlikli straw ve kriyotüpe seeding uygulandı. Spermatogonyal kök hücreler ve Sertoli hücreleri üzerindeki morfolojik etki, semi-kantitatif olarak ışık, kalitatif olarak geçirimli elektron mikroskobunda incelendi. Bulgular: Canlılık oranı, yüksek güvenlikli straw da seeding uygulanmayan ve uygulanan gruplarda sırasıyla %90,6±3,0, %89,4±1,3, kriyotüpte %77,6±4,2 ve %85,4±2,7 bulundu. Seeding uygulanmasıyla, canlılık oranında straw grupları arasında fark görülmemesine rağmen, kriyotüp grupları arasında fark anlamlıydı (p<0,0001). Straw1. ve 2. grupları ile kriyotüp 3. ve 4. grupları arasında da fark anlamlıydı (p<0,0001 ve p< 0,05). Spermatogonyal kök hücreler ve Sertoli hücrelerinin ışık ve elektron mikroskobik incelemesinde, nukleus ve sitoplazmik yapıların ve membranların seeding uygulanan gruplarda belirgin fark yarattığı, ayrıca yüksek güvenlikli straw ın testis hücre süspansiyonu için kriyotüpe oranla daha üstün bir taşıyıcı olduğu görüldü. Sonuç: Prepubertal testis hücre süspansiyonunun kriyoprezervasyonunda farklı taşıyıcılarda seeding etkisinin ilk defa kıyaslandığı çalışmamızda, taşıyıcı olarak yüksek güvenlikli Gülnaz Kervancıoğlu ( ), Şule Çetinel, Elif Kervancıoğlu Demirci Histoloji Embriyoloji Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Marmara Üniversitesi, İstanbul, Türkiye [email protected] Gülçin Ekter Kanter Üremeye Yardımcı Tedavi Eğitim Merkezi, Süleymaniye Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul, Türkiye M. Ertan Kervancıoğlu Kadın Hastalıkları, Üremeye Yardımcı Tedavi Eğitim Merkezi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İstanbul Üniversitesi, İstanbul, Türkiye Gönderilme/Submitted: Kabul/Accepted: straw ın kullanıldığı seeding uygulanan yöntemin en uygun yöntem olduğu sonucuna varıldı. Anahtar kelimeler: Prepubertal testis, Testis hücre süspansiyonu, Programlı yavaş dondurma, Spermatogonyal kök hücre, Seeding ABSTRACT Objective: The cryopreservation of prepubertal testicular tissue promises to preserve fertility in boys under cancer treatment. The effects of a seeding process was investigated using different carriers for prepubertal testicular cell suspensions in order to develop an appropriate method for cryopreservation. Materials and Methods: Testicular cell suspensions of 7-8 day old male Wistar rats were frozen by a programmed slow freezing method. The straw and cryotube selected as carriers underwent a seeding process. The morphological effects on spermatogonial stem cells and Sertoli cells were evaluated semi-quantitatively by light microscopy and qualitatively with a transmission electron microscope. Results: The rate of vitality with or without seeding in straw was respectively, 90.6% (±3.0), 89.4 (±1.3) and in cryotube 77.6 (±4.2) and 85.4 (±2.7). The seeding process, showed no significant difference between the straw groups, but a significant difference was seen between the cryotube groups (p<0.0001). The nuclei, cytoplasmic structures and membranes of Sertoli and spermatogonial stem cells, showed less degeneration in the straw than in the cryotubes when the seeding process was applied. Conclusion: In this study, we compared two carriers to observe the effect of seeding during cryopreservation of prepubertal testicular cell suspensions and found that seeding in straw was the preferable. Keywords: Prepubertal testis, Testicular cell suspension, Programmed slow freezing, Spermatogonial stem cell, Seeding process Giriş Çocukluk çağı kanserlerinin tedavilerinde fertilitenin korunması halen ciddi bir sorun olarak karşımızdadır. 13

19 14 Kervancıoğlu ve ark. Prepubertal testis kriyoprezervasyonu Marmara Medical Journal 2015; 28: Prepubertal dönemde henüz olgun spermatozoa üretimi başlamadığından bu çocuklar semen kriyoprezervasyonundan faydalanamamaktadır. Gonadotoksik tedavi gören çocuklar için prepubertal testis dokusunun uygun teknikle dondurulup saklanması fertilitenin korunmasında iyi bir seçenek olarak gözükmektedir [1,2]. Spermatogonyal kök hücreleri (SKH) içeren prepubertal testis dokusunun kriyoprezervasyonu, bu çocuklara umut vadetmektedir [3,4]. Kriyoprezervasyon, erişkin ve prepubertal testis hücrelerinin alıcıya transplantasyonuyla spermatogenezin yeniden başlatılmasında [5-8] önemli bir aşamayı oluşturmaktadır. Ancak, henüz prepubertal testis için standart bir dondurarak saklama yöntemi bulunmamaktadır [9-12]. Son yıllarda yapılan çalışmalarda prepubertal testis, ya doku parçaları [9-12] veya hücre süspansiyonu şeklinde [6,13] dondurulup saklanmaktadır. Spermatogonyal kök hücrelerin yüksek oranda yaşamalarını ve fonksiyonlarını sağlayacak dondurma yöntemiyle dondurulması [14] ve çözülmesi gerekmektedir. Kriyoprezervasyon yöntemi, testis hücre süspansiyonunda her hücre tipi için, hücrenin ihtiva ettiği su miktarı, hücrelerin büyüklüğü, şekli ve sitoplazma membranı geçirgenliği arasındaki dengeyi sağlamalıdır. Testis hücre süspansiyonunun dondurulmasında yavaş dondurma yöntemi tercih edilmektedir [6,13]. Yavaş dondurma yönteminde en önemli sorun, büyük buz kristalleri oluşmasının engellenememesidir [15]. Dondurma esnasında hücre içi buz oluşumu hücrenin ölümü ile sonuçlanabilir [16,17]. Seeding, hücrede buz çekirdeği oluşumunu azaltmak ve dokunun donmaya başladığı anda ısıyı kontrol altına almak için uygulanmaktadır [18,19]. Seeding uygulaması, metal bir forsepsle üzerinde beyaz buz çizgisi oluşana kadar taşıyıcının dıştan tutulması şeklinde yapılmaktadır. Çalışmamızda, prepubertal testis hücre süspansiyonları programlı yavaş dondurma yöntemiyle dondurularak, farklı taşıyıcılarla seeding etkisi incelenmiştir. SKH ler ve Sertoli hücreleri (SH) üzerindeki morfolojik etkiler ışık ve geçirimli elektron mikroskobunda değerlendirilmiştir. Gereç ve Yöntem Yedi-sekiz günlük (n=8) Wistar yavru erkek sıçanlardan, servikal dislokasyon ve dekapitasyon uygulanarak postmortem henüz inmemiş bilateral abdominal testisler çıkarıldı. Tunica albuginea çıkarıldıktan sonra her bir testis iki parçaya bölünüp hücre süspansiyonu oluşturmak üzere enzimatik ayrıştırma yapıldı. Seminifer tubulusta Sertoli hücreleri bazal laminaya hemidesmozomlarla, birbirlerine desmozomlar, gap junction lar ve kan-testis bariyerini oluşturan sıkı bağlantılarla bağlıdır. Sertoli hücreleri, germ hücrelerine, desmozom benzeri yapılar, aralık bağlantılar, ektoplazmik uzantılar ve tubulobulbar komplekslerle bağlanmaktadır. 7-8 günlük prepubertal testiste oluşmaya başlayan bağlantılar [20] iki aşamalı enzimatik ayrıştırmayla ortadan kaldırılarak hücrelerin serbestleşmesi sağlandı. Çalışmamız için Etik Kurul onayı alınmıştır. İki aşamalı enzimatik ayrıştırmayla hücre süspansiyonu oluşturma Hücre süspansiyonu oluşturmak için ilk aşamada 0,4 mg/ml tip IV kollajenaz (C 1889 Sigma-Aldrich, US) ve 0,02 mg/ ml DNAaz (DN25 Sigma-Aldrich, US) içeren Dulbecco`s modified eagle medium (DMEM+F12) (D8062 Sigma- Aldrich,US) kullanıldı. İkinci aşamada 0,5 mg/ml tripsin 0,2 mg/ml etilendiaminotetraasetat (EDTA) (T4299 Sigma- Aldrich,US ) kullanıldı. DMEM+F12 ile 2 kere yıkanarak hücre süspansiyonu elde edildi. Prepubertal testis hücre süspansiyonları, bir gruba seeding uygulanıp diğer gruba seeding uygulanmadan 2 farklı programlı yavaş dondurma yöntemi ile donduruldu. Taşıyıcı olarak dondurma çubuğu (yüksek güvenlikli straw) veya dondurma tüpü (kriyotüp) kullanıldı. Böylece gruplar; 1. Grup SS(-): Straw, Seeding(-) 2. Grup SS(+): Straw, Seeding(+) 3. Grup KS(-): Kriyotüp, Seeding(-) 4. Grup KS(+): Kriyotüp, Seeding(+) şeklinde oluşturuldu. Programlı yavaş dondurma yöntemi Dondurma solüsyonu olarak 1,5 mol/lt dimetil sülfoksit (DMSO) (d2650 Sigma-Aldrich, US), 0,07 mol/lt sukroz ( Sigma-Aldrich, US) ve % 10 fetal bovin serum (FBS) (F6178 Sigma-Aldrich, US) içeren DMEM+F12 (D8062 Sigma-Aldrich, US) kullanıldı. Programlı soğutucu olarak Planer series-3 (Planer Products, UK) kullanıldı. Oda ısısından 2 C dk da hızla ısı -7 C ye indirildi. Isı -7 C ye geldiğinde 5 dakika beklendi. Bu aşamada 2. ve 4. gruba seeding uygulandı C den -30 C ye 0.3 C/dk hızla soğutuldu. Sonra -150 C ye 10 C/dk hızla soğutularak donduruldu. Taşıyıcılar -196 C deki sıvı azot tankına yerleştirildi. Çözülme işlemi için, örnekler 37 C deki su banyosuna alındı. Azalan konsantrasyondaki DMSO, sukroz ve FBS ile yıkandı. %10 FBS içeren DMEM+F12 de 30 dakika inkübasyon uygulandı.

20 Marmara Medical Journal 2015; 28: Kervancıoğlu ve ark. Prepubertal testis kriyoprezervasyonu 15 Canlılık testi (Eosin-Y boyası) Testis hücre süspansiyonundan lam üzerine bir damla konup üzerine de bir damla % 0,5 lik Eosin-Yellow (E0201 Surechem products, UK) damlatılıp boyandı. Bu boyamada canlı hücreler boya almadı, ölü hücreler kırmızı boyandı. Her grup için beş örnekleme yapılıp her örnekten en az 200 hücre iki ayrı araştırıcı tarafından sayıldı. Her grupta toplam hücre sayısına göre canlı hücre oranları belirlendi [21]. Testis hücre süspansiyonundan santrifüj işlemi ile hücre peleti oluşturuldu. Pelet rutin geçirimli elektron mikroskobu takibine alındı. Geçirimli elektron mikroskobu preparasyonu Testis hücre suspansiyon peleti 0,1 M fosfat tamponu ile tamponlanmış % 2,5 glutaraldehit fiksatifinde 4-12 saat süreyle + 4 C de fikse edildi. Tampon ile yıkandıktan sonra aynı tampon çözeltisi içindeki %1 lik Osmium tetroksit ile 1 saat ikinci fiksasyon yapıldı. %70, %90, %96, %100 yükselen alkol serisinden ve propilen oksitten geçirip suyu alındı. Hücre peleti daha sonra blok kapsüllere yerleştirilip üzerlerine epon 812 konularak gömme işlemi yapıldı. Eponun polimerizasyonu için 60 C etüvde 24 saat süreyle bekletilip bloklandı. Epon bloklardan Leica Ultracut R ultramikrotomda, cam bıçakla 1000 nm lik yarı ince kesitler alındı. Yarı ince kesitler toluidin mavisi ile boyanarak ışık mikroskobunda (Olympus BX51,Olympus Corporation, Japan) incelendi. Epon bloklardan hazırlanan 60 nm lik ince kesitler geçirimli elektron mikroskobunda (Jeol TEM 1200 EXII-Japan) incelendi. İstatistiksel analiz Canlılık testi için ki-kare testi uygulanıp SPSS 17 istatistik programı kullanıldı. p<0,05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Bulgular Canlılık testi değerleri 1. Grup SS (-): %90,6±3,0; 2. Grup SS (+): %89,4±1,3; 3. Grup KS (-): %77,6±4,2; 4. Grup KS (+): %85,4±2,7 bulundu. Canlılık testi sonuçlarına bakıldığında 1. grup sayısal olarak en yüksek değeri verdi. 1. grupta sayısal değerin 2. gruba oranla daha yüksek olmasına karşılık aralarında istatistiksel olarak fark görülmedi. 3. ve 4. gruplar kıyaslandığında ise aralarında istatistiksel olarak fark görüldü (p<0,0001). 1. grup ile 3. ve 4. gruplar arasında fark anlamlı (sırasıyla p<0,0001 ve p< 0,05) olduğu gibi 2. grupla 3. ve 4. gruplar arasında da fark anlamlı (sırasıyla p< 0,001 ve p<0,05) bulundu (Şekil 1). Kesitlerin histolojik değerlendirilmesi Işık mikroskobu değerlendirmesinde, SH leri ve SKH lerin nukleuslarında heterokromatin dağılımı, nukleolusun ayırt edilebilmesi, nukleus şekli, piknotik değişiklikler ile sitoplazmalarında, sitoplazmik vakuolüzasyon, dejenerasyon incelendi. Semi-kantitatif olarak değerlendirildi [22]. Gruplar üzerindeki donma-çözme etkileri orta derecede korunmuş (++), iyi korunmuş (+++) ve çok iyi korunmuş (++++) olarak sınıflandırıldı. Geçirimli elektron mikroskobunda değerlendirme kalitatif olarak yapıldı. Endoplazmik retikulumların (ER) şişip genişlemesi, mitokondrilerde yoğun görünüm, nukleuslarda hafif ve orta derecede heterokromatin yapısının görülmesi geri dönüşümlü (reversible) değişiklikler olarak kabul edildi. Mitokondrilerde atılmış yün görünümü, ER de aşırı şişme genişlemeyle birlikte sitoplazmada geniş vakuollerin oluşması, nukleuslarda piknoz, nukleus membranlarında ayrışmalar ve ondülasyonlar geri dönüşümsüz (irreversible) değişiklikler olarak kabul edildi [23,24]. Şekil 1. Straw ve kriyotüpte seeding uygulamasıyla canlılık oranlarının karşılaştırılması. * = Straw Seeding (-) ile kıyaslandığında (p<0,0001) = Straw Seeding (+) ile kıyaslandığında (p<0,001) Φ = Kriyotüp Seeding (-) ile kıyaslandığında (p<0,005). Error Bars: +/-2 SD. Işık mikroskobu bulguları Tablo I: Prepubertal testis hücre süspansiyonunun dondurulmasında seeding ve taşıyıcının SKH ler ve SH ler üzerine etkisi. (Semikantitatif değerlendirme). Spermatogonyal Kök Hücre Sertoli Hücresi 1.Grup: SS (-) (+++) (+++) 2.Grup: SS (+) (+++) (++++) 3.Grup: KS (-) (++) (+++) 4.Grup: KS (+) (++) (++++) Çok iyi korunma (++++), İyi korunma (+++), Orta derecede korunma (++)

21 16 Kervancıoğlu ve ark. Prepubertal testis kriyoprezervasyonu Marmara Medical Journal 2015; 28: Her iki straw grubuna bakıldığında, SKH ler benzer olarak iyi derecede, SH ler ise SS(+) grubunda çok iyi derecede korundu. Her iki kriyotüp grubunda ise; SKH lerin sitoplazma ve nukleuslarında bozulmalar benzer seviye göstererek hücreler orta derecede korundu. SH lerin ise KS(+) grubunda çok iyi derecede korunduğu görüldü (Tablo I). Prepubertal testis hücre süspansiyonunun kriyoprezervasyonunda seeding etkisini gözlemek için kriyoprezervasyon uygulanmamış kontrol grupta düzgün SKH ve SH ler gözlemlendi (Şekil 2a). SS(+) (Şekil 2b) ve KS(+) (Şekil 2c) gruplarında, SS(-) (Şekil 2d) ve KS (-) (Şekil 2e) gruplarına oranla hücrelerin belirgin olarak daha iyi korunduğu izlendi. Her dört gruptan hazırlanan preparatlarda her seviyede korunma farklılığı gösteren hücreler mevcuttu. Ancak seeding uygulanmayan SS(-) ve KS(-) gruplarının hücrelerinde morfolojik bozulmalar daha belirgindi. Sitoplazmik vakuolüzasyon hakimiyetinde piknotik nukleuslar şeklinde bozulmalar belirgindi. Şekil 2c: Seeding uygulanan kriyotüp KS(+) grubunda orta derecede korunan SKH ler (okbaşı) ve çok iyi derecede korunan SH leri (ok).toluidin mavisi. Şekil 2d: Seeding uygulanmayan straw SS(-) grubunda iyi derecede korunan SKH ler (okbaşı) ve SH ler (ok).toluidin mavisi. Şekil 2a: Prepubertal testis hücre süspansiyonu kontrol grubunda düzgün sitoplazma ve nukleusa sahip SKH ler (okbaşı) ve SH leri (ok). Toluidin mavisi. Şekil 2b: Seeding uygulanan straw SS(+) grubunda iyi derecede korunan SKH ler (okbaşı), çok iyi derecede korunan SH leri (ok). Toluidin mavisi. Şekil 2e: Seeding uygulanmayan kriyotüp KS(-) grubunda belirgin sitoplazmik vakuolizasyon gösteren orta derecede korunan SKH ler (okbaşı) ve iyi derecede korunan SH ler (ok).toluidin mavisi.

22 Marmara Medical Journal 2015; 28: Kervancıoğlu ve ark. Prepubertal testis kriyoprezervasyonu 17 Geçirimli elektron mikroskop bulguları Yüksek güvenlikli straw gruplarında; SKH lerde sitoplazmik vakuolüzasyon, endoplazmik retikulumda şişme, krista yapıları korunarak mitokondrilerde şişme, nukleuslarda hafif ve orta derecede heterokromatin oluşumu ile birlikte genel olarak hücre membran yapılarının korunduğu, SKH ve SH lerde hafif ve orta derecede dönüşümlü değişikliklerin olduğu görüldü (Şekil 3a, 3b). ve mitokondrilerde şişme, nukleusta heterokromatin yapısı görüldü. SH lerinde ise membran yapılarının korunduğu ve bu tipteki hücrelerin çoğunluğu oluşturduğu izlendi (Resim 3c). Kriyotüp seeding uygulanmayan grupta ise membran yapılarında ileri derecede bozulma, mitokondrilerde krista kaybı ile birlikte aşırı şişme (atılmış yün görünümü), sitoplazmada geniş vakuoller ve dağılma, nukleuslarda piknoz, nukleus membranlarında çentiklenme ve ondülasyonlarla birlikte ağır dejenerasyon gösteren SKH lerin çoğunlukta olduğu izlendi (Şekil 3d) Şekil 3a: Seeding uygulanan straw SS(+) grubunda SKH ler (okbaşı) ve SH lerinde (ok) sitoplazmik vakuolüzasyon, endoplazmik retikulumda ve mitokondrilerde şişme, nukleuslarda hafif derecede heterokromatin, korunmuş membran yapıları görülmektedir. Şekil 3c: Seeding uygulanan kriyotüp KS(+) grubunda: SKH de (okbaşı) sitoplazmik vakuolüzasyon, endoplazmik retikulumda şişme, mitokondrilerde şişme, nukleusta heterokromatin oluşumu, SH lerinde (ok) korunan ince yapı. Şekil 3b: Seeding uygulanmayan straw SS(-) grubunda hafif derecede reversible değişiklikler gösteren SKH ler (okbaşı) ve SH leri (ok). Kriyotüp seeding uygulanan grupta da SKH lerde sitoplazmik vakuolüzasyon, endoplazmik retikulumda Şekil 3d: Seeding uygulanmayan kriyotüp KS(-) grubunda: SH lerinde (ok) sitoplazmik vakuolüzasyon, mitokondrilerde şişme ve nukleuslarda orta derece heterokromatin oluşumu, SKH lerde (okbaşı) membranlarda ileri derecede bozulma, mitokondrilerde krista kaybı ile birlikte aşırı şişme-atılmış yün görünümü (*), sitoplazmada geniş vakuoller (kırık ok) ve dağılma, nukleuslarda piknotik değişiklikler, nukleus membranlarında çentiklenme ve ondülasyonlar (kalın ok) ile birlikte ağır dejenerasyon görülmektedir.

23 18 Kervancıoğlu ve ark. Prepubertal testis kriyoprezervasyonu Marmara Medical Journal 2015; 28: Geçirimli elektron mikroskop incelemelerinde SKH lerde membran yapılarının SH lere oranla kriyoprezervasyondan daha fazla etkilendiği dikkati çekti. SH lerin ince yapılarının daha iyi korunduğu ve seeding uygulanan gruplarda bu korunmanın daha belirgin olduğu görüldü (Resim 3a, 3c). Gruplara göre ince yapıdaki etkilenme derecesi, ışık mikroskobu bulgularımızla paralellik gösterdi. Tartışma Prepubertal testisin doku olarak kriyoprezervasyonunda en uygun yöntemi ortaya koymak için yapılan çeşitli çalışmalarda farklı medyumlar, farklı kriyoprezervasyon yöntemleri ve seeding etkisi incelenmiştir [9,10,12,25]. Ancak prepubertal testis hücre süspansiyonunda farklı taşıyıcılarla birlikte seeding etkisi araştırılmamıştır. Testis doku olarak dondurulduğunda, doku bütünlüğü korunduğu için hipoksiye tek hücreye oranla daha dayanıklı olduğu bildirilmiştir [26]. Ancak doku hücre bağlantılarının korunması nedeniyle hücre süspansiyonuna kıyasla daha fazla permeable kriyoprotektan gerektirmektedir [27]. Fazla kriyoprotektan kullanımının ise hücrelerde toksik etkinin artmasına neden olduğu bildirilmektedir [28]. Ayrıca, testisin hücre süspansiyonu şeklinde dondurulmasının doku olarak dondurulmasına kıyasla, hücre canlılığını daha iyi koruduğu da belirtilmektedir [29]. Bu nedenle, çalışmamızda prepubertal testis dokusunu hücre süspansiyonu olarak dondurmayı tercih ettik. Testis hücre süspansiyonu şekli, büyüklüğü ve su içeriği farklı hücre tiplerini içerdiğinden hücrelerin canlılığı ve fonksiyonunun korunmasını sağlayacak optimal dondurma şartları gerekmektedir. Hücrelerin daha sonra transplante edileceği de düşünülürse kriyoprezervasyon tekniği önem kazanmaktadır. Uygulanacak kriyoprezervasyon protokolleri SKH lerin optimal korunmasını sağlamalıdır [7]. Prepubertal testis hücre süspansiyonu kriyoprezervasyonunun optimizasyonu için az sayıda çalışma mevcuttur [13]. Prepubertal testis hücre süspansiyonu dondurma çözme sonrası canlılık testi sonuçlarımızda yüksek güvenlikli straw grupları arasında seeding uygulamasının anlamlı fark oluşturmadığını gördük. Oysa kriyotüpte canlılık oranının seeding uygulanmasıyla anlamlı şekilde yükseldiğini izledik. Bunu, seeding uygulamasının çapı geniş olan kriyotüpte ısının kontrol altına almasını sağlaması ve hücrelerin de bundan olumlu şekilde etkilenmesiyle açıklayabiliriz. Seeding kriyotüpte, yüksek güvenlikli straw a oranla daha belirgin olarak etkili olmuştur. Dar çaplı yüksek güvenlikli straw da ise ısının her noktaya daha homojen dağılması nedeniyle seeding uygulamasının canlılık oranında anlamlı bir fark oluşturmadığını söyleyebiliriz. Bulgulara bakıldığında, canlılığın korunması açısından, prepubertal testis hücre süspansiyonu için yüksek güvenlikli straw ın kriyotüpe üstün bir taşıyıcı olduğunu gördük. Prepubertal testisin doku olarak kriyotüpte dondurulması sonrası hücrelerin canlılığının ve fonksiyonlarının seeding uygulanmayan grupta, seeding uygulanan gruba oranla daha iyi korunduğunu bildiren araştırmalar mevcuttur [12,25]. Bu bulguların bizim kriyotüp bulgumuzla uygunluk göstermemesini, araştırmalarda fare testisinin bütün doku olarak dondurulmasından kaynaklanabileceğini düşünmekteyiz. Hücrelerin nukleus ve sitoplazmik morfolojik özelliklerinin karşılaştırılmasında, yüksek güvenlikli straw gruplarında SKH ler benzer olarak iyi derecede ve SH ler ise seeding uygulanan grupta çok iyi derecede korunmuştur. Kriyotüp gruplarında ise SKH ler orta derecede ve SH lerin seeding uygulamasıyla çok iyi derecede korunduğu izlenmiştir. Buna göre SKH lerin taşıyıcı olarak yüksek güvenlikli straw da daha iyi korunduğunu ancak seeding uygulamasından pek etkilenmediğini, SH lerin ise taşıyıcı farkı olmadan seeding uygulamasından daha fazla etkilenerek iyi korunabildiğini gördük. SH lerin seeding uygulanmasından etkilenmesini, SKH lere oranla daha büyük hücreler olması ve seeding uygulamasıyla buz kristallerinin kontrol altına alınmasının büyük hücreyi daha fazla etkileyebileceği ile açıklayabiliriz. Genel olarak SH lerin SKH lere oranla daha iyi korunmasını ise; SKH lerin proliferatif aktivitesinin yüksek olması nedeniyle [30] dış etkenlerden daha fazla etkilenmesiyle açıklayabiliriz. Ancak bu etkilenmenin daha ileriki aşamalarda olumlu sonuçlara neden olduğu bildirilmektedir [6,31]. SKH lerin kendini yenileme potansiyeli yüksek olduğu için, kriyoprezervasyon sonrası transplantasyonuyla konsantrasyonunun taze testistekine oranla daha yüksek olmasına neden olduğu bildirilmektedir [6]. Aynı şekilde SKH lerin testiküler somatik hücrelere oranla kriyoprezervasyon sonrası yaşamını daha iyi sürdürebildiği belirtilmektedir [30]. Hücre süspansiyonunda SH lerin de korunması önemlidir. SH ler seminifer tubuluslarda hücre bağlantıları oluşturarak gelişen germ hücrelerini destekler, beslenmelerini sağlar ve aktif olarak spermatogenezde rol oynar [32,33]. Hücre süspansiyonunun ileri aşamada transplantasyonu düşünüldüğünde SH lerin, SKH lerin yaşamaları için gerekli olduğu aşikârdır. TEM incelemelerinde, SKH leri ve SH lerin SS(+)

24 Marmara Medical Journal 2015; 28: Kervancıoğlu ve ark. Prepubertal testis kriyoprezervasyonu 19 grubunda hücre membran yapılarının diğer gruplara oranla daha iyi korunduğu dikkati çekmiştir. KS(-) grubunda sitoplazmik vakuolüzasyon ve dejenerasyonun daha fazla görülmesi, hücre membran yapılarındaki bozulmanın diğer gruplara oranla daha belirgin olmasına bağlanmıştır. Seeding uygulaması, hücrelerin nukleus sitoplazma ve membran yapılarında korunmayı olumlu yönde etkilemiştir. Yüksek güvenlikli straw çapının dar olması nedeniyle ısının daha homojen dağılması, hücre morfolojisi ve membran yapılarının korunmasında etkili olmuştur. Yüksek güvenlikli straw da seeding uygulamasının canlılık testinde anlamlı fark yaratmamasına karşılık membran yapılarını ve hücre morfolojisini daha iyi koruduğu görülmüştür. Çalışmamızda birçok araştırıcının kullandığı dondurma medyumu DMSO [11,12, 24,34,35] tercih edilmiştir. DMSO bizim araştırmamızda da iyi sonuç vermiştir. Sonuçların daha da iyileştirilmesi için farklı taşıyıcı ve seeding etkisini araştırdığımızda canlılık testi neticelerinin ve hücre morfolojilerinin iyi korunmasının fikrimizi desteklediğini gördük. Bu çalışmada prepubertal testis hücre süspansiyonunda, farklı taşıyıcılar kullanarak, seeding etkisini inceledik. Seeding yanısıra taşıyıcıların da prepubertal testis süspansiyonunda hücrelerin korunmasında etkili olduğunu gördük. Buna göre prepubertal testis hücre süspansiyonu için yüksek güvenlikli straw ın kriyotüpe oranla daha üstün bir taşıyıcı olduğunu gösterdik. Çalışmamız, prepubertal sıçan testis hücre süspansiyonunda farklı taşıyıcılar kullanarak seeding etkisini ışık ve elektron mikroskobik olarak gösteren ilk çalışmadır. Elektron mikroskobik gözlemlerimizde seeding etkisi hem sitoplazmik hem de hücre membranı seviyesinde detaylı olarak ortaya konmuştur. Prepubertal erkeklerde fertilitenin korunması amacı ile prepubertal testis hücre süspansiyonunun dondurulmasında en uygun yöntemin, programlı yavaş dondurma yönteminde taşıyıcı olarak yüksek güvenlikli strawın kullanıldığı, seeding uygulanan yöntem olduğu görülmüştür. Prepubertal testis hücre süspansiyonunun kriyoprezervasyonunu takiben transplantasyon uygulanan araştırmalara ihtiyaç vardır. Kaynaklar 1. Orwig KE, Schlatt S. Cryopreservation and transplantation of spermatogonia and testicular tissue for preservation of male fertility. J Natl Cancer Inst Monogr 2005;34:51-6. doi: /jncimonographs/lgi Schlatt S, Ehmcke J, Jahnukainen K. Testicular stem cells for fertility preservation: Preclinical studies on male germ cell transplantation and testicular grafting. Pediatr Blood Cancer 2009;53: doi: /pbc Goossens E, Tournaye H. Is there a clinical future for spermatogonial stem cells? Curr Stem Cell Res Ther 2007;2: doi: / Wyns C, Curaba M, Petit S, et al. Management of fertility preservation in prepubertal patients: 5 years experience at the Catholic University of Louvain. Hum Reprod 2011;26: doi: /humrep/deq Wyns C, Langendonckt AV,Wese F-X, Donnez J, Curaba M. Long-term spermatogonial survival cryopreserved and xenografted immature human testicular tissue. Hum Reprod 2008;23: doi: /humrep/den Kanatsu-Shinohara M, Ogonuki N, Inoue K, Ogura A, Toyokuni S, Shinohara T. Restoration of fertility in infertile mice by transplantation of cryopreserved male germline stemcells. Hum Reprod 2003;18: doi: / humrep/deg Avarbock MR, Brinster CJ, Brinster RL. Reconstitution of spermatogenesis from frozen spermatogonial stem cells. Nat Med 1996;2: doi: /nm Wyns C, Curaba M, Martinez-Madrid B, Langendonckt AV, François-Xavier W, Donnez J. Spermatogonial survival after cryopresrvation and short-term orthotopic immature human cryptorchid testicular tissue grafting to immunodeficient mice. Hum Reprod 2007;22: doi: /humrep/dem Jezek D, Schulze W, Kalanj-Bognar S, Vukelic Z, Milavec- Puretic. V, Krhen I. Effects of various cryopreservation media and freezing thawing on the morphology of rat testicular biopsies. Andrologia 2001;33: doi: /j x 10. Keros V, Rosenlund B, Hultenby K, Aghajanova L, Levkov L, Hovatta O. Optimizing cryopreservation of human testicular tissue: comparison of protocols with glycerol, propanediol and dimethylsulphoxide as cryoprotectants. Hum Reprod 2005;20: doi: /humrep/deh Keros V, Hultenby K, Borgström B, Fridström M, Jahnukainen K, Hovatta O. Methods of cryopreservation of testicular tissue with viable spermatogonia in pre-pubertal boys under-going gonadotoxic cancer treatment. Hum Reprod 2007;22: doi: /humrep/del Milazzo JP, Vaudreuil L, Cauliez B, et al. Comparison of conditions for cryopreservation of testicular tissue from immature mice. Hum Reprod 2008;23: doi: / humrep/dem Izadyar F, Matthijs-Rijsenbilt JJ, den Ouden K, Creemers LB, Woelders H, de Rooij DG. Development of a cryopreservation protocol for type a spermatogonia. J Androl 2002;23: doi: /j tb02276.x 14. Schlatt S, von Schonfeldt V, Schepers AG. Male germ cell transplantation: an experimen-tal approach with a clinical perspective. Br Med Bull 2000;56: doi: /

25 20 Kervancıoğlu ve ark. Prepubertal testis kriyoprezervasyonu Marmara Medical Journal 2015; 28: Brockbank KGM, Song YC, Khirabadi BS, Lightfoot FG, Boggs JM, Taylor MJ. Storage of tissues by vitrification. Transpl Proc 2000;32:3-4. doi: /S (99) Mazur P, Leibo SP, Chu EHY. A two-factor hypothesis of freezing injury evidence from Chinese hamster tissue culture cells. Exp Cell Res 1972;71: doi: / (72) Mazur P, Rall WF, Leibo SP. Kinetics of water loss and the likelihood of intracellular freezing in mouse ova. Influence of the method of calculating the temperature dependence of water permeability. Cell Biophys 1984;6: doi: /BF Delilbaşı L. In Vitro Fertilizasyon (IVF) Laboratuvar Yöntemleri (Yeni uygulamalar ve güncel yaklaşımlar). Ankara: Güneş Kitabevleri, 2008: ISBN: Morris GJ, Acton E. Controlled ice nucleation in cryopreservation. Cryobiology 2013; 66: doi: /j. cryobiol Russell LD, Ettlin RA, Hikim APS, Clegg ED, (editors). Histopathological evaluation of the testis. 1st Edition. Clearwater: Cache River Press, 1990: Gouk S S, Loh YFJ, Kumar S D, Watson PF, Kuleshova LL. Cryopreservation of mouse testicular tissue: prospect for harvesting spermatogonial stem cells for fertility preservation. Fertil Steril 2011; 95: doi: /j.fertnstert Trump BF, Laiho KA, Mergner WJ, Arstila AU. Studies on the subcellular pathophysiology of acute lethal cell injury. Beitr Path Bd 1974;125: doi: /s (74) Baert Y, Goossens E, Saen D V, Ning L, Veld P, Tournaye H. Orthotopic grafting of cryopreserved prepubertal testicular tissue: in search of a simple yet effective cryopreservation protocol. Fertil Steril 2012; 97: doi: /j. fertnstert Baert Y, Saen DV, Haentjens P, Veld PI, Tournaye H, Goossens E. What is the best cryopreservation protocol for human testicular tissue banking? Hum Reprod 2013;28: doi: /humrep/det Milazzo JP, Travers A, Bironneau AA, et al. Rapid screening of cryopreservation protocols for murine prepubertal testicular tissue by histology and PCNA immunostaining. J Androl 2010;31: doi: /jandrol Griswold MD. The central role of Sertoli cells in spermatogenesis. Cell Dev Biol 1998;9: doi: / scdb Nugent D, Meirow D, Brook PF, Y, Gosden RG. Transplantation in reproductive medicine: previous experience, present knowledge and future prospects. Hum Reprod Update 1997;3: doi: /humupd/ Hossain A, Nagamani M. Erkek üreme hücrelerinin dondurularak saklanması (Çev: Kervancıoğlu G, Kervancıoğlu E). İnfertilite ve Yardımla Üreme Teknikleri. Ankara: Güneş Kitabevi, 2012: ISBN: Crabbe E, Verheyen G, Tournaye H, Van Steırteghem A. Freezing of testicular tissue as a minced suspension preserves sperm quality better than whole-biopsy freezing when glycerol is used as cryoprotectant. Int J Androl 1999;22:43-8. doi: /j x 30. Nagano R,Tabata S, Nakanishi Y, Ohsako S, Kurohmaru M, Hayashi Y. Reproliferation and relocation of mouse male germ cells (gonocytes) during prespermatogenesis. Anat Rec 2000;258: doi: /(SICI) ( )258:2<210::AID-AR10>3.0.CO;2-X 31. Robbins H, Dores C, Coyle K, Dobrinski I. Germ cells and testicular somatic cells have different sensitivity to cryopreservation. Reprod Fertil Dev 2012;25: doi: /RDv25n1Ab Bloom W, Fawcett DW. A Textbook of Histology. 11th Edition. Philadelphia: Saunders Company, 1986: ISBN-10: Ross MH, Pawlina W. Histology: A Text and Atlas. 6th edition. Philadelphia PA: Lippincott, Williams and Wilkins, 2011: Travers A, Milazzo JP, Perdrix A, A, et al. Assessment of freezing procedures for rat immature testicular tissue. Theriogenology 2011;76: doi: /j. theriogenology Unni S, Kasiviswanathan S, D Souza S, S, et al. Efficient cryopreservation of testicular tissue: effect of age, sample state and concentration of cryoprotectant. Fertil Steril 2011;97: doi: /j.fertnstert

26 Marmara Medical Journal 2015; 28: DOI: /MMJ ÖZGÜN ARAŞTIRMA / ORIGINAL ARTICLE Akciğer kanserinde sağkalımı etkileyen klinikopatolojik özellikler Clinicopathological factors related to survival in lung cancer Umut KEFELİ, Bala Başak ÖVEN USTAALİOĞLU, Mahmut Emre YILDIRIM, Burçak ERKOL, Dinçer AYDIN, Nur ŞENER, Alper SONKAYA, Özgür AÇIKGÖZ ÖZET Amaç: Akciğer kanserinde cinsiyet, tümör tipi ve diğer klinik özelliklerin sıklık ve mortalitedeki artışa sebep olduğu belirtilmiştir. Çalışmamızda, akciğer kanserli hastalarda klinik ve patolojik özelliklerin sağkalım üzerine etkilerini araştırdık. Hastalar ve Yöntem: Merkezimizde yılları arasında akciğer kanseri tanısı almış 1031 olgunun dosyaları geriye dönük olarak incelendi. Bulgular: Kadınlarda en sık rastlanan akciğer kanseri tipi adenokarsinom (%42,2), erkeklerde en sık rastlanan tip skuamöz hücreli karsinom (% 41,5) olarak bulundu. Akciğer kanserinin sigara ile ilişkisinde, tiplendirilemeyen küçük hücreli dışı akciğer kanseri hariç, diğer akciğer kanseri hücreleri analiz edildiğinde,sigara içenlerde en sık skuamöz hücreli tip (%40,7) ve sigara içmeyenlerde ise en sık histopatolojik tanı adenokarsinom (% 39,8) olarak bulundu ve istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptandı. Tüm grup için medyan sağkalım süresi 12,09 ay olarak saptandı. Tek değişkenli analizlerde 60 yaşın altında olma, Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu Performans Skoru (The Eastern Cooperative Oncology Group Performance Score- (ECOG PS)) na göre iyi performans durumu (0-1), % 5 den az kilo kaybı, primer tümörün büyüklüğü, metastaz olmaması ve erken evre hastalık faktörlerinin sağkalımı olumlu etkilediği saptandı. Çok değişkenli analizlerde sağkalımı olumlu etkileyen faktörler iyi performans durumu ve % 5 den az kilo kaybı olarak bulundu. Sonuç: Çalışmamız sonucunda, akciğer kanserinde cinsiyetler arasında histopatoloji tipinin farklılık gösterdiği saptandı. Sigara da histopatoloji tipini etkilemektedir. Ancak, cinsiyet, tümörün Umut Kefeli ( ), Alper Sonkaya, Özgür Açıkgöz Tıbbi Onkoloji Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Kocaeli Üniversitesi, Kocaeli, Türkiye [email protected] Bala Başak Öven Ustaalioğlu, Burçak Erkol Tıbbi Onkoloji Kliniği, Haydarpasa Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul, Türkiye Mahmut Emre Yıldırım, Dinçer Aydın, Nur Şener Tıbbi Onkoloji Kliniği, Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul, Türkiye Gönderilme/Submitted: Kabul/Accepted: histopatoloji tipi ve sigara ile sağkalım arasında istatistiksel bir ilişkisi gösterilememiştir. Anahtar kelimeler: Akciğer kanseri, Sağkalım, Klinikopatoloji ABSTRACT Objective: The increase in incidence and mortality due to lung cancer was related to gender, tumor type and clinical characteristics of the patients. The aim of this study was to evaluate the relationship between clinical and pathological characteristics of our patients related to survival. Patients and Methods: Medical records of 1031 patients with lung cancer diagnosed between 2005 and 2012 at our institution were retrospectively analyzed. Results: The most common histological type in women was adenocarcinoma (42.2%) and in men was squamous type lung cancer (41.5%). When the relation of histological type with smoking was analyzed by excluding undefined-non small cell lung cancer, squamous type lung cancer was the most common type (40.7%) in smokers and adenocarcinoma was the most common type (39.8%) in non-smokers and it was statistically significant. The median survival was 12,09 months. In univariate analysis, early age, The Eastern Cooperative Oncology Group Performance Score (ECOG PS) 0-1, weight loss less than 5%, T stage, non-metastatic disease and early stage disease correlated with better survival. In multivariate analyses, good performance score and weight loss affected survival. Conclusion: In our study, we found that histology types differ between both genders. Smoking also affects histological type. Despite these results, we could not find any statistically significant relationship between gender, histological type of the tumor, smoking and survival. Keywords: Lung cancer, Survival, Clinicopathology Giriş Akciğer kanseri dünya genelinde hem kadınlarda hem de erkeklerde kansere bağlı ölüm nedenlerinin başında yer almaktadır. Akciğer ve prostat kanseri erkeklerde en sık 21

27 22 Kefeli ve ark. Akciğer kanserinde sağkalım faktörleri Marmara Medical Journal 2015; 28: görülen kanserler iken, kadınlarda akciğer kanseri dördüncü sırada gelmektedir [1]. A.B.D de kansere bağlı mortalitenin en önde gelen nedenidir. A.B.D de 2013 yılında in üstünde yeni akciğer kanseri tanısı konmuştur ve bunların % 80 i küçük hücreli dışı akciğer kanseridir (KHDAK) [2]. Medyan yaş yavaşça yükselmektedir ve şu an 69 olarak bulunmuştur [3]. Avrupa Birliği Ülkelerinde her yıl yeni akciğer kanseri tanısı konulmaktadır ve bunların ü ölüm ile sonuçlanmaktadır [4]. Türkiye de Sağlık Bakanlığı verilerine göre, 1999 yılında akciğer kanseri insidansı erkeklerde 7.8/ , kadınlarda 1.2/ dir [5]. Ülkemizde yapılan bir araştırmada akciğer kanseri erkeklerde % 90,5, kadınlarda % 9,5 oranında gözlenmiştir. Bu araştırmaya göre tüm Türkiye de yaşa göre ayarlanan akciğer kanseri insidens hızının erkeklerde 74.2/ , kadınlarda ise 9.3/ olduğu saptanmıştır. Yıllık tüm Türkiye de tahmin edilen yeni olgu sayısı ise dir [6]. Çeşitli çalışmalarda akciğer kanserinin görülme sıklığı ve mortalite artışında epidemiyolojik bulgulardaki değişimin rol oynadığı vurgulanmıştır. En belirgin değişiklikler kadın/ erkek oranı, tümör tipi ve yaş özelliklerinde saptanmıştır [7-9]. Sigara içen kadınlarda akciğer kanseri gelişiminin daha yüksek olduğu tartışılmaktadır ancak hem histolojik tiplerin dağılımı hem de tedavi yanıtı olarak kadınlarda akciğer kanserinin daha farklı bir hastalık olduğu görülmektedir [10-12]. Bu çalışmada akciğer kanserinde klinik ve patolojik özellikler ile sağkalımın değişimlerini belirlemeyi amaçladık. Hastalar ve Yöntem Ocak 2005 ve Aralık 2012 yılları arasında Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji Kliniğinde toplam 1031 akciğer kanserli hastanın verileri retrospektif olarak değerlendirildi. Histopatolojik sınıflama için Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) sınıflaması kullanıldı [13]. Evreleme 2010 TNM evreleme sistemine göre yapıldı [14]. İstatistiksel incelemeler SPSS for Windows 17.0 programı kullanılarak yapıldı. Verilerin değerlendirilmesinde ki-kare ve Kaplan-Meier sağkalım analiz testleri kullanıldı. Bulgular Çalışmaya alınan 1031 olgunun 133 ü (% 12,9) kadın, 898 i (% 87,1) erkek olarak bulunurken, kadın/erkek hasta oranı 1/6,75 olarak belirlendi. Hastaların yaş ortalaması 60,08 ± 10,01 (26-89) olarak bulundu. Kadın olguların yaş ortalaması 60,6 ± 10,08 (42-87), erkek olguların 60,1 ± 9,8 (33-89) idi. Sigara kullananların oranı % 84,5 olarak saptanırken kadınlarda bu oran % 45,9, erkeklerde % 90,4 olarak bulundu. Sigara içmeyen kadın hastaların oranı % 54,1 iken, bu oran erkeklerde % 9,6 olarak saptandı. Hastaların % 55,9 unda, %5 den fazla kilo kaybı mevcuttu. Hastaların % 14,9 unda ailede kanser öyküsü saptanırken, bu olguların % 38 sinde ailede akciğer kanseri olduğu belirlendi. Hastaların klinik özellikleri Tablo I de gösterilmiştir. Tablo I. Hastaların klinik karakteristikleri Karakteristik Hastalar (n=1031) Cinsiyet Erkek 898 (% 87,1) Kadın 133 (% 12,9) Yaş Erkek 60,1 (33-89) Kadın 60,6 (42-87) ECOG PS (% 78,5) (% 21,5) Kilo kaybı Son 3 ayda < %5 454 (% 44,1) Son 3 ayda > %5 577 (% 55,9) Ailede kanser öyküsü Var 153 (% 14,9) Akciğer kanseri 58 (% 38) Diğer 95 (% 62) Yok 878 (% 85,1) Sigara E/K (%) Eski veya halen 90,4 / 45,9 Hiç içmemiş 9,6 / 54,1 Tüm grupta histopatolojik tanılara bakıldığında, tiplendirilemeyen KHDAK değerlendirme dışı bırakıldığında, yassı hücreli karsinom en sık (% 40,2) tip olarak belirlendi. Yine tiplendirilemeyen KHDAK değerlendirme dışı bırakıldığında kadınlarda en sık rastlanan akciğer kanseri tipi adenokarsinom (%42,2), erkeklerde en sık rastlanan tip yassı hücreli karsinom (% 41,5) olarak bulundu (p<0,05). Olguların tümör tipine göre dağılımı Şekil 1 de gösterilmiştir. Sigara ile ilişkiye bakıldığında tüm grupta sigara içenlerde ve içmeyenlerde sırasıyla en sık görülen histopatoloji tipi sırasıyla % 31,2 ve % 30.7 ile her ikisinde de tiplendirilemeyen KHDAK idi fakat istatiksel bir ilişki saptanmadı (p>0,05). Tiplendirilemeyen KHDAK çıkarılıp analiz yapıldığında sigara içenlerde en sık tip

28 Marmara Medical Journal 2015; 28: Kefeli ve ark. Akciğer kanserinde sağkalım faktörleri 23 yassı hücreli tip (%40,7) ve sigara içmeyenlerde ise en sık histopatolojik tanı adenokarsinom (% 39,8) olarak bulundu ve istatiksel olarak anlamlı bir ilişki saptandı (p<0,05). Olguların yaşı ve aile öyküleri ile histopatolojik tanıları arasında anlamlı ilişki saptanamadı (p>0,05). Şekil 1. Tüm grupta histopatolojik tiplerin oranları ve cinsiyete göre dağılımı (*Tiplendirilmeyen küçük hücreli dışı akciğer kanseri) (+Adenokarsinom) (#Küçük hücreli akciğer kanseri) Tüm grup için medyan sağkalım süresi 12,09 ay (%95 CI: 10,9-13,1) olarak saptandı. Kadın olguların medyan sağkalım süreleri tüm grup için 14,3 ay (%95 CI: 10,08-18,6), erkek olguların sağkalım süresi 11,6 ay (%95 CI: 10,4-12,8) olarak saptanırken cinsiyetler arasında istatiksel fark saptanmadı (p>0,05). KHDAK lı olguların medyan sağkalımı 11,2 ay (%95 CI: 9,9-12,5) idi. KHDAK lı kadın olguların medyan sağkalım süreleri 13,7 ay (%95 CI: 8,9-18,5) iken, erkeklerin medyan sağkalım süresi 10,9 ay (%95 CI: 9,5-12,2) olarak saptandı. KHAK lı olguların medyan sağkalım süresi 22,3 ay (%95 CI: 17,8-26,8) idi. KHAK lı kadın olguların medyan sağkalım süresi 17,6 ay (%95 CI: 13,7-21,5), erkek olguların medyan sağkalım süresi 22,3 ay (%95 CI: 17,5-27,1) olarak bulundu. Sigara içen hastalarda medyan sağkalım süresi 12,3 ay (%95 CI: 11,4-14,4) iken, içmeyenlerde bu süre 12,4 ay (%95 CI: 9,5-15,4) olarak saptandı (p>0,05). Tek değişkenli analizlerde tüm gruba bakıldığında cinsiyet, histopatolojik tanı ve sigara kullanımı ile sağkalım arasında istatiksel olarak anlamlı ilişki saptanmazken (p>0,05), 60 yaşın altında olma, iyi performans durumu (ECOG PS:0-1), % 5 den az kilo kaybı, primer tümörün büyüklüğü, metastaz olmaması ve erken evre hastalık faktörlerinin sağkalımı olumlu etkilediği saptandı (p<0,05). Çok değişkenli analizlere bakıldığında ise tüm grupta sağkalımı olumlu etkileyen faktörler iyi performans durumu (ECOG PS:0-1) ve % 5 den az kilo kaybı olarak bulundu (p<0,05). Sağkalımı etkileyen faktörler Tablo II de, cinsiyet ve performans durumu ile sağkalım arasındaki ilişki Şekil 2 ve 3 de belirtilmiştir. Tablo II. Sağkalıma etkili faktörlerin tek değişkenli analizi Değişken Genel Sağkalım Medyan (ay) p değeri Cinsiyet 0,08 Erkek 14,3 Kadın 11,6 Histopatoloji 0,23 Tiplendirilemeyen KHDAK * 10,9 Adenokarsinom 11,9 Skuamöz hücreli 12,0 KHAK # 15,2 Diğer 23,2 Sigara 0,78 Eski veya halen 13,0 Hiç içmemiş 12,4 ECOG PS 0, , ,1 Yaş 0,000 < 60 13,6 > 60 10,0 T faktör 0,000 T1 18,7 T2 12,9 T3 12,1 T4 7,3 Metastaz 0,000 Var 13,6 Yok 7,5 Evre KHDAK * 0,01 Erken 18,3 İleri 12,7 KHAK # 0,06 Sınırlı 29,8 Yaygın 19,6 Kilo kaybı 0,000 Son 3 ayda < %5 20,5 Son 3 ayda > %5 10,3 * KHDAK :Küçük hücreli dışı akciğer kanseri # KHAK : Küçük hücreli akciğer kanseri

29 24 Kefeli ve ark. Akciğer kanserinde sağkalım faktörleri Marmara Medical Journal 2015; 28: Şekil 2. Tek değişkenli analizde cinsiyetin sağkalım üzerine etkisi Şekil 3. Tek değişkenli analizde performans durumunun sağkalım üzerine etkisi Tartışma Akciğer kanseri kansere bağlı ölümlerin başında gelmektedir [1,2]. Kadınlarda akciğer kanserine bağlı ölümlerin artışına erkeklerde azalışının eşlik etmesi bu hastalıkta erkek/kadın oranını değiştirmiştir [15].Son yüzyılda meydana gelen bu değişikliklere epidemiyolojik bulgulardaki değişimler neden olmuştur. Bu değişiklikler sigara alışkanlıklarında değişime bağlanabileceği gibi cinsiyet, yaş ve tümör tipi özellikleri ile de ilişkilendirilebilinir [10,15-17]. Huhti ve arkadaşları, 20 yıllık bir süreçte akciğer kanserli kadın hasta oranının % 6 dan % 15 e yükseldiğini saptamışlardır [7,18]. Sağlık Bakanlığı verilerine göre, 1999 yılında akciğer kanseri insidansı erkeklerde 7.8/ , kadınlarda 1.2/ dir [5]. Yakın zamanda ülkemizde yapılan tek merkezli bir araştırmada akciğer kanseri kadın hasta oranının giderek arttığı ve 1992, 1998 ve 2004 yıllarında sırasıyla % 6,8, % 8,5 ve % 11,8 olduğu bulunmuştur [7]. Ülkemizde 7303 hasta ile yeni yapılan bir çalışmada ise tüm Türkiye de yaşa göre ayarlanan akciğer kanseri insidens hızının erkeklerde 74,2/100,000, kadınlarda ise 9,3/100,000 olduğu saptanmıştır. Bu çalışmada, yıllık tüm Türkiye de tahmin edilen yeni olgu sayısı ise 29,314 dir. Tüm grupta ortalama yaş 60,7 ± 10,7 (21-105), erkeklerde ortalama yaş 60,7 + 10,5 ve kadınlarda 60,9 + 12,5 olarak bulunmuştur. İnsidens hızı erkeklerde (572,9/100,000), kadınlarda ise (105,5/100,000) yaş aralığında tepe noktaya ulaşmaktadır [6]. Bizim çalışmamızda da bu yeni literatürlere uygun olarak kadın hasta oranı % 12,9 olarak bulunmuştur ve bu bilgileri desteklemektedir. Bizim çalışmamızda hastaların yaş ortalaması 60,08 ± 10,01 (26-89) iken, kadın olguların yaş ortalaması 60,6 ± 10,08 (42-87), erkek olguların yaş ortalaması 60,1 ± 9,8 (33-89) olarak bulundu. Sigara akciğer kanserinde başlıca risk faktörüdür. Tanı anında hiç sigara içmemiş olan hastaların oranı yaklaşık % 10 dur ve hiç sigara içmemiş akciğer kanserli olgularda kadın/erkek oranı 3/1 dir [19]. Çalışmamızda tüm grupta sigara içmeyenlerin oranı % 15,5 olarak bulundu. Sigara içmeyen kadın hastaların oranı % 54,1 iken, bu oran erkeklerde % 9,6 idi ve kadın/erkek oranı 5,6/1 olarak saptandı. Bu durum sigara alışkanlığının ülkemizde kadınlarda erkeklere göre daha az olması (%24/%63) ile açıklanabilir [20]. Sigara alışkanlığındaki büyük farka rağmen çalışmamızda sigara kullanımının ve sigara alışkanlığının cinsiyete göre dağılımının sağkalım ile istatiksel olarak bir ilişkisi saptanamamıştır (p<0,05). Akciğer kanseri epidemiyolojisinden belirgin değişiklikler tümör tipi sıklığında olmuştur. Huhti ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, 20 yıllık bir periyoda adenokarsinom oranının kadınlarda % 27 den % de 46 ya, erkeklerde ise % 11 den %23 e yükseldiği bildirilmiştir [18]. Adenokarsinom sıklığında bu artışa rağmen çoğu ülkede yassı hücreli karsinom en sık görülen tip olmayı sürdürmektedir [8-16]. Sulu ve arkadaşlarının çalışmasında yassı hücreli karsinomun yılları arasında en sık tip olmasına rağmen giderek azaldığı gözlenirken, adenokarsinomun belirgin olarak yükseldiği gözlenmektedir [7]. Göksel ve arkadaşlarının çalışmasında akciğer kanseri tümör tipleri sırasıyla yassı hücreli karsinom % 29,2, tiplendirilemeyen KHDAK % 23,3, adenokarsinom

30 Marmara Medical Journal 2015; 28: Kefeli ve ark. Akciğer kanserinde sağkalım faktörleri 25 % 16,9, KHAK % 15,4 ve diğer % 15,1 olarak bildirilmiştir ve tiplendirilemeyen KHDAK çıkarıldığında cinsiyete göre tümör tipi dağılımına bakıldığında; erkeklerde yassı hücreli karsinom % 49,3, kadınlarda adenokarsinom % 55,9 oranı ile en sık tipler olarak bulunmuştur (p<0,01) [6].Bizim çalışmamızda tiplendirilemeyen KHDAK % 30,8, yassı hücreli karsinom % 27,8, adenokarsinom % 20,6, KHAK % 14,9 ve diğer % 5,8 olarak bulunmuştur. Tiplendirilemeyen KHDAK değerlendirme dışı bırakıldığında, yassı hücreli karsinom sıklığı % 40,2 ile en sık tip olarak belirlendi. Yine tiplendirilemeyen KHDAK değerlendirme dışı bırakıldığında kadınlarda en sık rastlanan akciğer kanseri tipi adenokarsinoma (%42,2), erkeklerde en sık rastlanan tip yassı hücreli karsinom (% 41,5) olarak bulundu ve istatiksel olarak cinsiyet ve histopatoloji arasında ilişki mevcuttu (p<0,05). Sigara ile ilişkiye bakıldığında tüm grupta sigara içenlerde en sık görülen patoloji tiplendirilemeyen KHDAK idi. Tiplendirilemeyen KHDAK çıkarılıp analiz yapıldığında sigara içenlerde en sık tip yassı hücreli tip (%40,7) ve sigara içmeyenlerde ise en sık histopatolojik tanı adenokarsinom (% 39,8) olarak bulundu ve istatiksel olarak anlamlı bir ilişki saptandı (p<0,05). Akciğer kanseri tiplerinin dağılımındaki bu değişimi tek bir faktörle açıklamak mümkün değildir. Sigara içme alışkanlıklarındaki farklılıklar, farklı markalardaki kimyasal maddelerde değişiklikler, tedavi yöntemlerindeki farklar, akciğer kanserinde östrojen reseptör ekspresyonunun gösterilmiş olması, ekzojen/ endojen östrojenin etkileri gibi faktörler dağılımdaki bu değişikliğe neden olabilir [11,12,21,22]. Çalışmamızda tüm grup için medyan sağkalım süresi 12,09 ay olarak saptandı. Kadın olguların medyan sağkalım süreleri tüm grup için 14,3 ay erkek olguların sağkalım süresi 11,6 ay olarak saptanırken cinsiyetler arasında istatiksel fark saptanmadı. Tek değişkenli analizlerde tüm gruba bakıldığında cinsiyet, histopatolojik tanı ve sigara kullanımı ile sağkalım arasında istatiksel olarak anlamlı ilişki saptanmadı. 60 yaşın altında olma, iyi performans durumu (ECOG PS:0-1), % 5 den az kilo kaybı, primer tümörün büyüklüğü, lenf nodu tutulumu, metastaz olmaması ve erken evre hastalık faktörlerinin sağkalımı olumlu etkilediği saptandı. Çok değişkenli analizlere bakıldığında ise tüm grupta sağkalımı olumlu etkileyen faktörler iyi performans durumu (ECOG PS:0-1) ve % 5 den az kilo kaybı olarak bulundu. Bu faktörlerin daha önceki çalışmalarda da sağkalım ile ilişkisinin olduğu gösterilmiştir [23,24]. Çalışmamızda kilo kaybı olan hastalarda medyan sağkalım 10,3 ay olarak bulunurken, kilo kaybı olmayan hastalarda 20,5 ay olarak bulunmuştur. Kilo kaybının daha ileri evre hastalığı olanlarda gözüktüğü için kötü prognoz kriteri olduğu belirtilirken ek olarak bu hastalarda kemoterapi toleransının bozulmasının, artmış kemoterapi toksisitesinin ve kemoterapi uygulama sayısındaki azlığın buna katkıda bulunduğu belirtilmektedir [25].Perfomans skoru da birçok çalışmada bağımsız prognostik faktörü olarak bulunmuştur [24,26]. Çalışmamızda PS 0-1 olan hastalarda medyan sağkalım 15,9 ay iken, performansı kötü olan hastaların medyan sağkalımı 6,1 ay olarak bulunmuştur. Çalışma ile ilgili veriler incelendiğin de çalışmanın kısıtlamaları da göz önünde alınmalıdır. İlk olarak çalışmanın tek merkezli olarak yapıldığı ve belli bir bölgedeki sosyodemografik özelliklere sahip hastalarda yapıldığı göz önünde bulundurulmalıdır. Diğer bir kısıtlama olarak sigara alışkanlığının süresinin çalışmaya dahil edilmediği unutulmamalıdır. En son fakat en önemli olabilecek kısıtlama olarak da çalışmaya alınan hastalarının histopatolojik tanısında tiplendirilemeyen KHDAK tipinin (diğer çalışmalarda da mevcut olmasına rağmen) fazla oluşudur. Bu faktör direkt olarak sonuçları etkileyebilmektedir. Sonuç olarak, son yıllardaki gelişmelere rağmen akciğer kanseri hala önde gelen mortalite nedenlerindendir. KHDAK de kadın cinsiyet, histopatolojik olarak adenokarsinomun daha çok görüldüğü, daha az sigara içen bir grup olarak ortaya çıkmaktadır. Histopatolojik tipler cinsiyete ve sigara kullanımına göre farklılık göstermektedir. Çalışmamızdaki veriler daha önceki araştırmalarla benzer sonuçlar vermektedir. Bunların sağkalıma etki edeceği düşünülmelidir. Sağkalım analizlerinde anlamlı fark saptanmasa da özellikle iki cinsiyet arasındaki moleküler düzeydeki olası farklılıkların saptanması daha belirgin olarak hedeflenmiş tedavilerin uygulanmasına ve daha yararlı sonuçların alınmasına katkıda bulunacaktır. Gelecekteki yaklaşımlarımıza yön verebilmek için bu bilgilerin ışığında daha kapsamlı çalışmalara gerek vardır. Kaynaklar 1. Ferlay J, Autier P, Boniol M, Heanue M, Colombet M, Boyle P. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in Ann Oncol 2007;18: Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, CA Cancer J Clin 2013;63: doi: /annonc/mdl Owonikoko TK, Ragin CC, Belani CP, et al. Lung cancer in

31 26 Kefeli ve ark. Akciğer kanserinde sağkalım faktörleri Marmara Medical Journal 2015; 28: elderly patients: an analysis of the surveillance, epidemiology, and end results database. J Clin Oncol 2007;25: doi: /jco Boyle P, Ferlay J. Cancer incidence and mortality in Europe, Ann Oncol 2005;16: doi: /annonc/mdi The Ministry of Health Department of Cancer Control. Cancer Control Programme and Cancer Statistics in Turkey ( ). Ankara 2002: Türk Toraks Derneği 13. Yıllık Kongresi. org.tr/sunumerkezi/?s=24223c5f d29 Erişim tarihi : Sulu E, Damadoğlu E, Nergiz S, et al. Primer akciğer kanserinde tümör tipi ve cinsiyet dağılımı değişiyor mu? 2004 yılı sonuçlarının daha önceki yıllar ile karşılaştırılması. Tuberk Toraks 2007;55: Makitaro R, Paakko P, Huhti E, Bloigu R, Kinnula VL. An epidemiological study of lung cancer: History and histological types in a general population in Northern Finland. Eur Respir J 1999; 13: Levi F, Franceschi S, La Vecchia C, Randimbison L, Te VC. Lung carcinoma trends by histologic type in Vaud and Neuchatel, Switzerland, Cancer 1997; 79: doi: /(sici) ( )79:5<906::aid- CNCR6>3.0.CO; Radzikowska E, Glaz P, Roszkowski K. Lung cancer in women: Age, smoking, histology, performance status, stage, initial treatment and survival. Population-based study of cases. Ann Oncol 2002; 13: doi: /annonc/mdf Patel JD, Bach PB, Kris MG. Lung cancer in US women, a contemporary epidemic. JAMA 2004; 291: doi: /jama Sen E, Kaya A, Erol S, Savas I, Gonullu U. Kadınlarda akciğer kanseri: Klinik özellikler ve sağkalıma etkili faktörler. Tuberk Toraks 2008;56: Brambilla E, Travis WD, Colby TV, Corrin B, Shimosato Y. The new World Health Organization classification of lung tumours. Eur Respir J 2001;18: doi: / Edge SB, Byrd DR, Compton CC, Fritz AG, Greene FL, Trotti A, (editors).ajcc TNM staging system for lung cancer. AJCC Cancer Staging Handbook, 7th edition. New York: Springer, 2010: Thomas L, Doyle LA, Edelman MJ. Lung cancer in women: emerging differences in epidemiology, biology, and therapy. Chest 2005;128: doi: /chest Janssen-Heijnen MLG, Coebergh JWW. The changing epidemiology of lung cancer in Europe. Lung Cancer 2003; 41: doi: /S (03) Harkness EF, Brewster DH, Kerr KM, Fergusson RJ, MacFarlane GJ. Changing trends in incidence of lung cancer by histologic type in Scotland. Int J Cancer 2002; 102: doi: /ijc Huhti E, Sutinen S, Reinila A, Poukkula A, Saloheimo M. Lung cancer in a defined geographical area: History and histological types. Thorax 1980; 35: doi: /thx Belani CP, Marts S, Schiller J, Socinski MA. Women and lung cancer: Epidemiology, tumor biology, and emerging trends in clinical research. Lung Cancer 2007; 55: doi: /j. lungcan Utkaner G, Yılmaz U, Celikten E, Gursoy M. Primer akciğer kanserli 116 kadın olgunun analizi. Solunum Hastalıkları 1996; 7: Montesinos J, Bare M, Dalmau E, et al. The changing pattern of non-small cell lung cancer between the 90 and 2000 decades. Open Respir Med J 2011;5: / Fu JB, Ying Kau T, Severson RK, Kalemkerian GP. Lung cancer in women, analysis of the national surveillance, epidemiology, and end results database. Chest 2005; 127: doi: /chest Finkelstein DM, Ettinger DS, Ruckdeschel JC. Long-term survivors in metastatic non-small-cell lung cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group Study. J Clin Oncol 1986;4: Martins S, Pereira J. Clinical factors and prognosis in nonsmall cell lung cancer. Am J Clin Oncol 1999;22: doi: / Ross PJ, Ashley S, Norton A, et al. Do patients with weight loss have a worse outcome when undergoing chemotherapy for lung cancers? Br J Cancer 2004;90: doi: /sj.bjc Capewell S, Sudlow MF. Performance and prognosis in patients with lung cancer. Thorax 1990; 45: doi: / thx

32 Marmara Medical Journal 2015; 28: DOI: /MMJ ÖZGÜN ARAŞTIRMA / ORIGINAL RESEARCH Minör kafa travmalarında anormal kranial bilgisayarlı tomografi saptamada yüksek risk faktörlerinin belirlenmesi Determination of high risk factors for detection of abnormal cranial computed tomography in minor head injury Erkan ÇOBAN, Gözde ŞİMŞEK ŞEN, Özlem GÜNEYSEL ÖZET Amaç: Minör kafa travmalı erişkin hastaların epidemiyolojik analizini yaparak, bu hastalar içinden kranial bilgisayarlı tomografi (BT) çekimi için yüksek riskli grupları tespit etmektir. Hastalar ve Yöntem: Hastanemiz Acil Tıp Kliniği ne minör kafa travması nedeniyle Ocak 2012-Mart 2012 tarihleri arasında başvuran 450 hasta prospektif, gözlemsel olarak incelendi. Bulgular: Olguların 126 sı (%28) kadın, 324 dü (%72) erkekti ve yaş ortalamaları 40,99±17,87 idi. Olguların travma nedeni olarak motorlu araç kazaları, düşmeler ve darp ilk üç sırayı oluşturuyordu. Kafa kemik kırığı saptanan olguların en sık travma nedeni araç dışı trafik kazası (ADTK) ve darp iken; travmatik beyin yaralanması (TBY) saptanan olguların en sık travma nedeni yüksekten düşme olarak bulunmuştur. Olguların %73,6 (n=331) sına kranial BT çekilmiştir. Anormal kranial BT oranı %13 olarak saptanmıştır. Lineer fraktür (%34,9), subdural hematom (%25,6) ve subaraknoid kanama (%16,3) en sık tespit edilen anormal kranial BT bulgularıdır. Sonuç: Glasgow koma skala (GKS) skorunun 14 olması, üçten fazla kusma ve skalp laserasyonu anormal kranial BT nin tahmini açısından, yüksek risk oluşturduğu saptandı. Cinsiyet, yaş, travma nedeni, üçten fazla kusma dışındaki başvuru anındaki şikayetler, skalp laserasyonu dışındaki fizik muayene bulguları, alkol, antikoagulan alımı ile anormal kranial BT nin saptanması arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki tespit edilmedi. Anahtar kelimeler: Kafa travması, Erişkin, Minör, Kranial BT bulgusu ABSTRACT Objectives: This study analyzed the epidemiology of adult cases with minor head trauma in order to identify the high risk groups for scanning by cranial computed tomography (CT). Patients and Methods: We conducted a prospective observational study. This included 450 patients who had been seen at our Emergency Clinic and had experienced a minor head trauma between January 2012 and March Results: One hundred and twenty six (28%) of the patients were women and 324 (72%) were men. The mean age was 40.99±17.87 years. Leading trauma mechanisms were motor vehicle accidents, followed by falls and violence. Accidents not involving vehicles and violence were the most frequent causes for trauma in patients with a skull fracture; falls from a height were the most common cause in patients with traumatic brain injury (TBI). Cranial CT scans were performed in 73.6% (n=331) of the cases. Among CT scans, 13% were interpreted as abnormal. The most frequent abnormal CT findings included linear fracture (34.9%), subdural hematoma (25.6%) and subarachnoid hemorrhage (16.3%). Conclusion: The Glasgow coma scale (GCS) score of 14, vomiting more than 3 times and scalp laceration were predictors for a high risk of an abnormal cranial CT. There was no statistically significant relationship between an abnormal CT scan and gender, cause of trauma, complaints at presentation other than vomiting more than 3 times, physical examination findings other than scalp laceration, alcohol or anticoagulant use. Keywords: Head trauma, Adult, Minor, Cranial CT findings Erkan Çoban ( ) Acil Servis, Gebze Fatih Devlet Hastanesi, Kocaeli, Türkiye [email protected] Gözde Şimşek Şen, Özlem Güneysel Acil Tıp Kliniği, Dr. Lütfi Kırdar Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul, Türkiye Gönderilme/Submitted: Kabul/Accepted: Giriş Kafa travmaları, ciddi morbidite ve mortalite sebebi olarak önlenebilir olmaları açısından değerlendirilmesi gereken sosyoekonomik bir sorundur. Özellikle, az gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde, genç nüfusta, ölüm sebepleri arasında ilk sırada travmalar ve bunların da yarıdan fazlasında kafa travmaları yer almaktadır [1]. 27

33 28 Çoban ve ark. Minör kafa travmalarında BT ile görüntülemede risk faktörleri Marmara Medical Journal 2015; 28: Acil servise başvuran kafa travmalarının %89,1 ini minör kafa travmaları oluşturmaktadır [2]. Glasgow koma skalası (GKS) skoru 15 olan travma hastaları tüm hafif kafa travmalı hastaların % ünü oluşturmaktadır. Bu hastalarda intrakraniyal patoloji sıklığı % 4-8 dir [3]. Kranial bilgisayarlı tomografi (BT) nin yaygın olarak kullanılmasından sonra minör kafa travmalı olgulara yaklaşım özel önem kazanmıştır. Sayıca çok fazla hasta olması nedeniyle bu hastaların tamamına kranial BT çekmek ülke ekonomisine ciddi bir yük getirmektedir. Ayrıca yüksek doz radyasyon diğer bir sıkıntı oluşturan durumdur. Öte yandan hasta sayısı bu kadar yüksek olmasına rağmen, bu hastaların sadece küçük bir grubunda intrakranial patoloji saptanmaktadır. Biz bu çalışmada, Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Acil Tıp Kliniği ne minör kafa travması nedeniyle başvuran hastalarda anormal kranial BT prevalansını değerlendirmeyi ve kranial BT ihtiyacını ortaya koyabilecek klinik değişkenlerin var olup olmadıklarını saptamayı hedefledik. Bulgularımızı minör kafa travmaları ile ilgili şu ana kadar yapılmış olan çalışmalar ile birlikte değerlendirdik. Hastalar ve Yöntem Bu çalışma, Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Bilimsel Araştırma Değerlendirme Kurulu ndan etik onayı alındıktan sonra 15 Ocak Mart 2012 tarihleri arasında Acil Tıp Kliniği ne minör kafa travması nedeniyle başvuran 450 hasta dahil edilerek yapıldı. Bulgular prospektif, gözlemsel olarak kaydedildi. On altı yaş üstü erişkin, GKS skoru 14 veya 15 olan ve kranial BT çekilen minör kafa travmalı hastalar çalışmaya alındı. On altı yaşından küçük, travma mekanizması kesicidelici alet veya ateşli silah yaralanması olan hastalar çalışmaya dâhil edilmedi. Hastaların yaşı, cinsiyeti, travma nedeni, şikayeti, fizik muayene bulgusu, GKS sı ve ek durum (antikoagulan alımı, ilaç intoksikasyonu, alkol alımı, şant veya hemofili öyküsü) varlığının kranial BT de patolojik bulgu saptanması arasındaki istatistiksel ilişki incelendi. Çalışmamız, prospektif, gözlemsel olduğundan kranial BT çekimine hastaya bakan klinisyen karar vermiştir ve kranial BT çekimi öncesi herhangi bir kriter kullanılarak klinisyen yönlendirilmemiştir. İstatistiksel analizler için NCSS (Number Cruncher Statistical System) 2007&PASS (Power Analysis and Sample Size) 2008 Statistical Software (Utah, USA) programı kullanılmıştır. Bulgular Çalışma, 15 Ocak Mart 2012 tarihleri arasında Dr. Lütfi Kırdar Eğitim ve Araştırma Hastanesi Acil Tıp Kliniği nde %28,0 i (n=126) kadın, %72,0 si (n=324) erkek olmak üzere toplam 450 olgu ile yapılmıştır. Olguların yaşları 16 ile 89 arasında değişmekte olup, ortalama 40,99±17,87 yıldır. Olguların, %84,5 ü (n=380) taburcu edilmiş, %9,3 ü (n=42) ise gözlem altına alınmıştır. Gözlem altına alınan olguların %8,2 si (n=37) sonradan taburcu edilmiştir. Olguların %6,2 si (n=28) hastaneye yatırılmıştır. Hastaneye yatırılan olguların %0,7 si (n=3) opere edilmiştir. Olguların, %73,6 sında (n=331) kranial BT çekilirken, %26,4 ünde (n=119) çekilmemiştir. Kranial BT çekilen 331 olgudan %87,0 sinde (n=288) patolojik bulgu görülmezken, %13 ünde (n=43) görülmektedir (Tablo I). Kranial BT bulgusu bulunan olguların %53,5 inde (n=23) intrakranial yaralanma varken, %46,5 inde (n=20) kafa kemik kırığı vardır. Tablo I. Kranial BT bulgusuna ilişkin dağılımlar Kranial BT Kranial BT Bulgusu N % Çekildi ,6 Çekilmedi ,4 Hayır ,0 Evet 43 13,0 Kafa kemik kırığı olanlar ile intrakranial yaralanma görülen olguların yüksekten düşme, basit düşme, araç dışı trafik kazası (ADTK), araç içi trafik kazası (AİTK), motosiklet kazası, darp, iş kazası ve diğer travma nedenleri görülme oranları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır (p>0,05) (Şekil 1, 2). Şekil 1. Travma nedenleri

34 Marmara Medical Journal 2015; 28: Çoban ve ark. Minör kafa travmalarında BT ile görüntülemede risk faktörleri 29 oranları da kranial BT bulgularına göre anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0,05). Anormal kranial BT saptanan olguların fizik muayene bulgularının olup olmaması arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır (p>0,05). Bir hastada fizik muayene bulgularından bir kaçı aynı anda saptanmakla beraber; skalp laserasyonu kafa kemik kırığı olan olgularda anlamlı düzeyde yüksek oranda saptanmıştır (p<0,05). Sefal hematom ve abrazyon görülme oranları kranial BT bulgularına göre anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0,05) (Tablo III). Şekil 2. Travma nedenine göre BT bulguları (TBY=Travmatik beyin yaralanması) Olguların şikayetleri incelendiğinde; kranial BT bulgusu durumuna göre olguların bulantı ve üç kereden az kusma, baş ağrısı, 5 dakikadan fazla bilinç kaybı, retrograd amnezi, anterograd amnezi ve nöbet şikayetleri görülme oranları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmazken (p>0,05); üçten fazla kusma şikayetinin görülme oranları arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı farklılık saptanmıştır (p<0,01). İntrakranial yaralanma görülen olgularda üçten fazla kusma şikayeti görülme oranı anlamlı şekilde yüksektir (Tablo II). Tablo II. Travmatik beyin yaralanması (TBY) ve kafa kemik kırığına göre şikayetlere ilişkin değerlendirmeler Şikayet Bulantı ve üçten az kusma BT Bulgusu Kafa Kırığı (n=20) TBY (n=23) n (%) n (%) 9 (%45,0) 7 (%30,4) 1,24 Baş ağrısı 17 (%85,0) 20 (%87,0) Üçten fazla kusma 2 (%10,0) 15 (%65,2) 0,001 Bilinç kaybı (5 dk dan fazla) 1 (%5,0) 1 (%4,3) 1,000 Retrograd amnezi 1 (%5,0) 2 (%8,7) 1,000 Anterograd amnezi 0 (%0) 1 (%4,3) 1,000 Nöbet geçirme 0 (%0) 3 (%13,0) 0,236 Kranial BT bulgusu görülme durumuna göre olgularda ek durum görülme (antikoagülan alımı, alkol alımı, şant varlığı) oranları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır (p>0,05). Antikoagulan kullanımı p Tablo III. Fizik muayene bulguları ile kranial BT bulgularının karşılaştırılması BT Bulgusu Fizik Muayene Bulgusu Kafa Kırığı (n=20) TBY (n=23) P n (%) n (%) Yok 1 (%5,0) 3 (%13,0) Var 19 (%95) 20 (%87) 0,610 Skalp Laserasyonu 8 (%40,0) 2 (%8,7) 0,039 Sefal Hematom 12 (%60) 13 (%56,5) 0,818 Abrazyon 2 (%10,0) 1 (%4,3) 0,590 Tartışma Tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de, kentleşme ve endüstrileşmenin ortaya koyduğu en ciddi sorunlardan biri travmalardır. Kafa travmalarına bağlı ölüm oranları, tüm travmalar içinde 1/3 oranında olduğu saptanmıştır [1]. Çalışmamıza 450 minör kafa travmalı hasta dahil edilmiştir. Erkek hastaların kadın hastalara oranı 2.57/1 idi. Literatürde yapılan çalışmalara göre erkeklerin kadınlara oranla daha sık kafa travmasına maruz kalması saptanmıştır [1,4]. Aygün ve arkadaşlarının yapmış olduğu çalışmada E/K oranı 2.54/1 olup; bizim çalışmamızdaki E/K oranına yakındır [5]. Yine Mirzai nin çalışmasında E/K oranı 2.49/1 dir [6]. Erkek nüfusun travmaya daha fazla maruz kalmasını; erkek cinsiyetin daha aktif bir yaşama sahip olması ve erkek nüfusun dış ortamda daha fazla bulunmasından kaynaklanabilir. Olgularımızı travma nedenlerine göre sıraladığımızda motorlu araç kazaları, düşmeler ve darp ilk üç sırayı oluşturuyordu. Bulgularımız literatürde yapılmış olan diğer çalışmalarla uyumluluk arz ediyordu. Işık ve arkadaşlarının yapmış olduğu çalışmada en sık travma nedeni %75 oranı ile trafik kazaları olduğu saptanmıştır [1]. Mirzai nin yapmış

35 30 Çoban ve ark. Minör kafa travmalarında BT ile görüntülemede risk faktörleri Marmara Medical Journal 2015; 28: olduğu çalışmada da en sık travma nedeni %59,8 ile trafik kazalarıdır [6]. Her iki çalışmada da trafik kazalarına bağlı başvuruların bu kadar yüksek oranda olmasının nedeni çevre il ve ilçelerden çok sayıda hasta sevkinin olması olarak yorumlanmıştır. Bizim oranımızın daha düşük (%40,3) olmasının nedeni ise; İstanbul da çok sayıda travma merkezinin bulunması ve buna bağlı olarak Acil Tıp Kliniği mize sevk edilen minör kafa travmalı olgu sayısının daha az olması olabilir. Düşmelerin travma nedenleri arasında önemli bir paya sahip olmasını; Kartal çevresinde çok sayıda inşaat faaliyetlerin devam etmesi ve işçilerin yeterli koruyucu önlemleri almamasına bağlı olduğunu düşünüyoruz. Darp olaylarının fazla oranda yaşanmasının nedeni olarak, sosyokültürel düzeyin düşük olması ve şiddete eğilimin fazla olması akla gelmektedir. Literatürde, minör kafa travmalı olgularda kranial BT de patolojik bulgu saptama oranları oldukça farklılık göstermektedir. GKS skoru 15 olan minör kafa travmalarının yaklaşık %5-15 inde anormal BT bulguları saptandığı literatürde belirtilmektedir [7]. Bazı çalışmalarda bu oranın anlamlı olarak yüksek (%34,6) bulunduğu bildirilirken [5], Miller 1382 mimör kafa travmalı olguyu kapsayan çalışmasında kranial BT de %6,1 oranında kafa içi yaralanmayla uyumlu patolojik bulgu saptadığını bildirmiştir. Bu çalışmada patolojik BT bulgusu olarak beyin ödemi dikkate alınmamıştır [8]. Aygün ün 78 olguluk çalışmasında pozitif BT bulgusu oranı %34,6 idi [5]. Boran ın yapmış olduğu 371 olguluk çalışmasında GKS skoru 15 olan tüm hastalara kranial BT çekilmiş ve hastaların %9,2 sinde patoloji saptanmıştır [4]. Pozitif BT oranlarının bu kadar değişken olması; başvuru esnasında hastaların GKS skoru dağılımına ve patolojik BT bulgusu olarak farklı kriterleri almalarından kaynaklanıyor olabilir. Minör kafa travmalı hastaların hangilerine kranial BT çekmek gerektiği konusunda çalışmalar yayınlanmış ve protokoller önerilmiştir. Tüm klinik parametreler içinde GKS skoru en önemli parametredir. GKS skoru 14 olan hastalarda intrakranial lezyon saptanma oranının %13-18 lerde olması bu hastalara kranial BT çekilmesi gerekliliğini haklı çıkartmaktadır ve bu konuda literatürde fikir ayrılıkları yoktur. Asıl fikir ayrılıkları GKS skoru 15 olan hastalar konusunda çıkmıştır [4]. Kafa travmalarında BT çekimi için kullanılan, Amerikan Acil Hekimler Birliği (American College of Emergency Physicians (ACEP)), Canada, New Orleans ve Nexus II kriterlerinin tümünde hastanın GKS skoru 15 olsa da tekrarlayan kusma, 65 yaş, kafa tabanı fraktürünün klinik bulguları varlığı, koagülopati, tehlikeli mekanizma, fokal nörolojik defisit varlığında kranial BT çekilmesi önerilmektedir [9-11]. Çalışmamızda, pozitif BT oranının düşük saptanmasının nedeni olarak; hekimleri koruyan yeterli kanunların olmayışı ve medikolegal açıdan zor durumda kalmamak için hiçbir kriter gözetmeksizin kranial BT çekilmesi düşünüldü. Yüksek doz radyasyon ve yüksek maliyet nedeni ile gereksiz kranial BT çekimini sınırlamak için; hasta başvurularının fazla olduğu acil servislerin gözlem alanlarının arttırılması gerekmektedir. Yine hekimlerin medikolegal açıdan korunduğu yasal düzenlemeler yapılmalıdır. Çalışmamızda kafa kemik kırığı ve intrakranial yaralanma olan olgular ile travma nedeni arasında istatistiksel ilişki saptanmamıştır ve literatür ile uyumludur [8,12,13]. Miller ve Gomez travma mekanizmasının travmatik intrakraniyal yaralanma için bir risk faktörü olmadığını belirtmişlerdir (8). Borczuk, motorlu araç ve bisiklet kazasına uğrayan çocukların intrakraniyal yaralanmaya daha fazla eğimli olduğunu saptarken; yetişkinlerde travma mekanizmasının intrakraniyal yaralanma ile ilişkisi olmadığını belirtmiştir [13]. Ancak çalışmamızda kafa kemik kırığı saptanan olguların en sık travma nedeni ADTK ve darp iken; intrakranial yaralanma saptanan olguların en sık travma nedeni yüksekten düşme olarak bulunmuştur. Travma nedeni ADTK ve darp olan olguların kafa kemik kırığı, yüksekten düşme olguların ise intrakranial yaralanma açısından önem taşımaktadır. Bu travma nedenleri hekimin kranial BT çekimini etkileyebilir. Çalışmamızda üçten fazla kusmanın pozitif BT için risk faktörü olduğunu saptadık. Miller, bulantı-kusmanın pozitif BT bulgusu için bir risk faktörü olduğunu belirtirken, diğer bazı yazarlar bunun aksini dile getirmişlerdir [8,14,15]. Tekrarlayan kusma atakları travma sonrası artan intrakraniyal basınca bağlı olabilir. Artan intrakraniyal basıncın intrakranial yaralanmaya işaret edebileceği muhtemeldir. Bazı yazarlar posttravmatik amnezi ve bilinç kaybı tarifleyen hastalarda daha yüksek oranda patolojik BT bulgusu saptandığını ve bundan dolayı bunun bir risk faktörü olduğunu ifade etmişlerdir [16,17]. Diğer bazı yazarlar ise, bunun aksini belirtmişlerdir [5,8,13]. Literatürdeki bu farklı görüşler çalışma gruplarının farklılığından kaynaklanıyor olabilir. Amnezi ve bilinç kaybının anlamlı olduğunu söyleyen çalışmalardaki örneklem grubunda GKS skoru 13 olan hasta oranı fazla iken; bunun aksini söyleyen çalışmalarda bu oran çok daha azdır. Bizim çalışmamızda, amnezi ve bilinç kaybının pozitif BT ye işaret edecek bulgular açısından istatiksel olarak anlam taşımamasını; bu öyküye sahip olgu sayısının az olmasından kaynaklandığını

36 Marmara Medical Journal 2015; 28: Çoban ve ark. Minör kafa travmalarında BT ile görüntülemede risk faktörleri 31 düşünüyoruz. GKS skoru ve posttravmatik amnezi veya bilinç kaybına sahip daha büyük örneklem grubu ile ileri araştırmalar yapılması gereklidir. Sonuç Çalışmamızda, erişkin minör kafa travmalı hastalarda, GKS skorunun 14 olmasının, üçten fazla kusmanın ve skalp laserasyonunun bulunmasının anormal kranial BT yi tahmin etmede önemli faktörler olduğunu, travma nedeninin, skalp laserasyonu dışındaki fizik muayene bulgularının, baş ağrısı, üçten az kusma, amnezi, posttravmatik nöbetin, alkol ve antikoagulan alımının ise anormal kranial BT yi tahmin etmede önemli faktörler olmadığını saptadık. Kaynaklar 1. Işık H, Bostancı U, Yıldız Ö, Özdemir C, Gökyar A. Kafa travması nedeniyle tedavi edilen 954 erişkin olgunun retrospektif değerlendirilmesi: Epidemiyolojik çalışma. Ulusal Travma Acil Cerrahi Dergisi 2011;17: doi: / tjtes Ro YS, Shin SD, Holmes JF, Song KJ, Park JO, Cho JS, Lee SC, Kim SC, Hong KJ, Park CB, Cha WC, Lee EJ, Kim YJ, Ahn KO, Ong ME. Traumatic Brain Injury Research Network of Korea (TBI Network). Comparison of clinical performance of cranial computed tomography rules in patients with minor head injury: a multicenter prospective study. Acad Emerg Med 2011; 18: doi: /j x. 3. Culotta VP, Sementilli ME, Gerold K, Watts CC. Clinicopathological heterogeneity in the classification of mild head injury. Neurosurgery 1996; 38: Boran BO, Barut N, Akgün C, Çelikoğlu E, Bozbuğa M. Hafif kafa travmalı olgularda bilgisayarlı beyin tomografisi endikasyonları. Ulusal Travma Acil Cerrahi Dergisi 2005;11: Aygün D, Güven H, İncesu L, Şahin H, Doğanay Z, Altıntop L. Hafif kafa travmalı olguların kraniyal tomografisindeki patolojik bulgu sıklığının yaş grupları ve klinik ile korelasyonu. Ulusal Travma Acil Cerrahi Dergisi 2003; 9: Mirzai H, Dinç G, Tekin İ. Hafif kafa travmalarında BT endikasyonunu belirlemede Miller kriterlerinin yeri. DEÜ Tıp Fakültesi Dergisi 2004; 18: Heegaard WG, Biros MH. Head injury. In: Marx J A, editor. Rosen s Emergency Medicine Concepts and Clinical Practice. 8th edition. Philadelphia: Elsevier, 2014: Miller EC, Derlet RW, Kinser D. Minor head trauma: Is computed tomography always necessary? Ann Emerg Med 1996; 27: doi: 9. Jagoda AS, Bazarian JJ, Bruns JJ Jr, Cantrill SV, Gean AD, Howard PK, Ghajar J, Riggio S, Wright DW, Wears RL, Bakshy A, Burgess P, Wald MM, Whitson RR. American College of Emergency Physicians; Centers for Disease Control and Prevention. Clinical policy: neuroimaging and decisionmaking in adult mild traumatic brain injury in the acute setting. Ann Emerg Med 2008; 52: doi: /j. annemergmed Haydel MJ, Preston CA, Mills TJ, Luber S, Blaudeau E, DeBlieux PM. Indications for computed tomography in patients with minor head injury. N Engl J Med 2000; 343: doi: /NEJM Papa L1, Stiell IG, Clement CM, et al. Performance of the Canadian CT Head Rule and the New Orleans Criteria for predicting any traumatic intracranial injury on computed tomography in a United States Level I trauma center. Acad Emerg Med 2012; 19:2-10. doi: /j x. 12. Çete Y, Pekdemir M, Oktay C, Eray O, Bozan H, Ersoy F. Minör kafa travması olan hastalarda bilgisayarlı beyin tomografisinin rolü. Ulus Travma Acil Cerrahi Derg 2001; 7: Borczuk P. Predictors of intracranial injury in patients with mild head trauma. Ann Emerg Med 1995;25: doi: dx.doi.org/ /s (95) Reinus WR, Zwemer FL. Clinical prediction of emergency cranial computed tomography results. Ann Emerg Med 1994; 23: doi: Schunk JE, Rodgerson JD, Woodward GA. The utility of head computed tomographic scanning in pediatric patients with normal neurologic examination in the emergency department. Pediatr Emerg Care 1996; 12: Armağan E, Akköse Ş, Bulut M. Retrograd amnezi tek başına bilgisayarlı beyin tomografisi çektirme endikasyonu mudur? Ulus Travma Acil Cerrahi Derg. 1999;5: Stein SC, Ross SE. Mild head injury: a plea for routine early CT scanning. J Trauma 1992; 33:11-3.

37 Marmara Medical Journal 2015; 28: DOI: /MMJ ÖZGÜN ARAŞTIRMA / ORIGINAL ARTICLE Laparoskopik kolesistektomi uygulanan olgularda safra kesesinin histopatolojik profili Histopathological profile of the gallbladder in cases who have undergone laparoscopic cholecystectomy Ahliman AMİRASLANOV, Kenan YUSİF-ZADE, Jamal MUSAYEV ÖZET Amaç: Laparoskopik kolesistektomi uygulanan olgularda safra kesesi hastalıklarının dağılımını belirlemek amaçlanmıştır. Hastalar ve Yöntem: Laparoskopik kolesistektomi uygulanan toplam 404 olguya ait kolesistektomi spesimeninin patolojik özellikleri tekrar gözden geçirildi. Olgulara ait lamlar ve patoloji raporları yeniden değerlendirildi. Bulgular: Üçyüz iki olgu (%74,75) kadın, 102 olgu (%25,25) ise erkekti. Olguların yaş aralığı 16-80, yaş ortalaması 47,68±12,93 idi. En çok rastlanan hastalıklar 393 olguda görülen kolelitiazis ve 363 olguda görülen kronik kolesistitti. Ksantogranulomatöz kolesistitli tek olgumuzda safra kesesi intraoperatif olarak malignite açısından kuşkulu bulunmuştur. Kırk altı olguda metaplazi, dört olguda displazi ve sadece bir olguda insidental olarak adenokarsinom belirlendi. Sonuç: Laparoskopik kolesistektomi uygulanan olgularda safra kesesinde malign tumor insidansı çok düşüktü (%0,24). Klinik olarak bulgu göstermeyen malignitelerin saptanabilmesi veya ksantogranulomatöz kolesistit gibi malignite kuşkusu oluşturan bulguların ekarte edilmesi için kolesistektomi spesimenlerinin rutin olarak, yeterli sayıda örneklerin histopatolojik incelemeye alınması gerektiği görüşündeyiz. Anahtar kelimeler: Laparoskopik kolesistektomi, Safra kesesi, Histopatoloji ABSTRACT Objectives: We define the profile of gallbladder diseases in recipients of a laparoscopic cholecystectomy. Patients and Methods: Pathological features of cholecystectomy specimens of 404 patients were reviewed. Microslides and pathology reports of the patients were reevaluated. Results: Three hundred and two (74.75%) of patients were female, 102 (25.25%) were male. The age range of patients was and mean age was 47.68± Most common diseases were cholelithiasis in 393 cases and chronic cholecystitis in 363 cases. The gallbladder of one of the patients with xanthogranulomatous cholecystitis has been suggestive of malignancy. Metaplasia in 46 patients, dysplasia in 4 patients and adenocarcinoma in just one patient were detected. Conclusion: The incidence of malignant tumors in the gallbladder of recipients of a laparoscopic cholecystectomy is very low (0.24%). We suggest that, cholecystectomy specimens must be routinely examined histopathologically with an adequate number of samples for detection of malignancies without clinical signs and for the exclusion of findings of likely malignancies such as xanthogranulomatous cholecystitis. Keywords: Laparoscopic cholecystectomy, Gallbladder, Histopathology Ahliman Amiraslanov Onkoloji Anabilim Dalı, Azerbaycan Tıp Üniversitesi, Bakü, Azerbaycan Kenan Yusif-zade Genel Cerrahi Kliniği, Devlet Sınır Hizmetinin Askeri Hastanesi, Bakü, Azerbaycan Jamal Musayev ( ) Patoloji Anabilim Dalı, Azerbaycan Tıp Üniversitesi, Bakü, Azerbaycan [email protected] Gönderilme/ Submitted: Kabul/ Accepted: Giriş Kolesistektomi spesimenleri bir patoloji laboratuvarında rutin olarak incelemeye alınan, sıkca karşılaşılan bir spesimen türüdür. Genellikle, safra kesesinden ibaret olan bu spesimenler bazen küçük karaciğer dokusu veya lenf nodu da içermektedir. Safra kesesi hastalıkları çoğunlukla benign, non-neoplastik hastalıklardır. Nadiren safra kesesinde malign tümörlere rastlanmaktadır ve bunların da büyük kısmını adenokarsinomlar oluşturmaktadır. Safra kesesinde malign tümörlerin önemli bir kısmı semptomsuzdur ve postoperatif histopatolojik incelemede insidental olarak saptanmaktadır [1]. Bu açıdan kolesistektomi materyallerinin rutin histopatolojik 32

38 Marmara Medical Journal 2015; 28: Amiraslanov ve ark. Laparoskopik kolesistektomide patolojik inceleme 33 Tablo I. Laparoskopik kolesistektomi uygulanan olguların yaş dağılmı Yaş aralığı Kadın n (%) Erkek n (%) Toplam n (%) (1,33%) 1 (0,98%) 5 (1,24%) (9,27%) 7 (6,87%) 35 (8,67%) (18,87%) 16 (15,68%) 73 (18,07%) (25,83%) 33 (32,35%) 111 (27,47%) (28,15%) 33 (32,35%) 118 (29,21%) (12,91%) 7 (6,87%) 46 (11,38%) (3,64%) 5 (4,9%) 16 (3,96%) Toplam 302 (100%) 102 (100%) 404 (100%) incelemesi önem taşımaktadır. Çalışmamızda laparoskopik kolesistektomi uygulanan olgulara ait safra kesesinin histopatolojik profilini belirlemek amaçlanmıştır. Hastalar ve Yöntem Çalışmaya toplam 404 laparoskopik kolesistektomi spesimeni dahil edilmiştir. Olgulara ait histopatolojik inceleme raporları ve lamlar tekrar değerlendirilmiştir. Histopatolojik inceleme için her spesimenden en az 3, en çok 7 örnek alınmıştır ve hazırlanan kesitler hematoksilen-eosin ile boyanmıştır. Bütün olgularda safra kesesi lümeninde taş varlığı, taşların tipi, kese duvarında inflamasyon türü, kolesterolozis, polip, metaplazi, displazi, tümör ve diğer lezyonların varlığına dikkat edilmiştir. Belirtilen özellikler olgulara ait demografik bilgiler ile birlikte geriye dönük olarak analiz edilmiştir. Bulgular Üçyüz iki olgu (%74,75) kadın, 102 olgu (%25,25) ise erkekti. Olguların yaş aralığı di ve yaş ortalaması 47,68±12,93 olarak belirlendi. Kadın ve erkeklerin yaş ortalamasında önemli fark bulunmadı (Tablo I). Otuz bir spesimende (%7,67) safra kesesinde akut kolesistit, 363 spesimende (%89,85) kronik kolesistit, dokuz spesimende (%2,23) polip, sadece bir spesimende (%0,25) ise malign tümör görüldü. Olgularımızda belirlenen safra kesesi Tablo II. Laparoskopik kolesistektomi uygulanan olgularda patolojik bulguların dağılımı Bulgular Kadın n=302 (74,75%) Erkek n=102 (25,25%) Toplam n=404 (100%) Kolelitiazis 298 (98,68%) 95 (93,13%) 393 (97,27%) Miks kolesterol taşı 162 (53,64%) 59 (57,84%) 221 (54,7%) Saf kolesterol taşı 84 (27,81%) 12 (11,76%) 96 (23,76%) Siyah pigment taşı 33 (10,92%) 15 (14,7%) 48 (11,88%) Kahve pigment taşı 19 (6,29%) 9 (8,82%) 28 (6,93%) İnflamasyon 294 (97,35%) 100 (98,03%) 394 (97,52%) Akut 21 (6,95%) 10 (9,8%) 31 (7,67%) Flegmonöz 17 (5,62%) 6 (5,88%) 23 (5,69%) Gangrenöz 4 (1,32%) 4 (3,92%) 8 (1,98%) Kronik 273 (90,39%) 90 (88,23%) 363 (89,85%) Spesifik olmayan 265 (87,74%) 87 (85,29%) 352 (87,12%) Folliküler 5 (1,65%) 1 (0,98%) 6 (1,48%) Eozinofilik 1 (0,33%) 1 (0,98%) 2 (0,49%) Granulomatöz 2 (0,66%) 0 2 (0,49%) Ksantogranulomatöz 0 1 (0,98%) 1 (0,24%) Kolesterolozis 35 (11,58%) 4 (3,92%) 39 (9,65%) Kolesterol polipi 3 (0,99%) 6 (5,88%) 9 (2,22%) Metaplazi 37 (12,25%) 9 (8,82%) 46 (11,38%) Antral 31 (10,26%) 8 (7,84%) 39 (9,65%) İntestinal 4 (1,32%) 0 4 (0,99%) Endokrin 1 (0,33%) 1 (0,98%) 2 (0,49%) Skuamöz 1 (0,33%) 0 1 (0,24%) Displazi 3 (0,99%) 1 (0,98%) 4 (0,99%) Düşük dereceli 2 (0,66%) 1 (0,98%) 3 (0,74%) Yüksek dereceli 1 (0,33%) 0 1 (0,24%) Karsinom 1 (0,33%) 0 1 (0,24%)

39 34 Amiraslanov ve ark. Laparoskopik kolesistektomide patolojik inceleme Marmara Medical Journal 2015; 28: hastalıklarının dağılımı Tablo II de ayrıntılı olarak gösterilmiştir. Toplam 393 olguda (%97,03) kolelitiazis belirlendi. Miks kolesterol taşı 221 olguda (%56,23), saf kolesterol taşı 96 olguda (%24,43), siyah pigment taşı 48 olguda (%12,21), kahve pigment taşı ise 28 olguda (%7,13) görüldü. Olguların sadece 20 de (%5,08) koledokolitiazis saptandı. Bu olguların preoperatif tanı sürecinde ultrasonografi veya gerektiğinde manyetik rezonans kolanjiyopankreatografi uygulanmış; koledok ve ekstrahepatik safra yollarında obstrüksiyon görülen, aynı zamanda total ve direkt serum bilirubin düzeyi yüksek bulunan olgularda diagnostik endoskopik retrograd kolanjiyopankreatografi ile koledokolitiazis tanısı doğrulanmıştır. Koledokolitiazis belirlenen olgulara ekstrahepatik safra yolu tıkanması preoperatif olarak giderildikten sonra rutin laparoskopik kolesistektomi uygulanmıştır. Akut kolesistitli olguların yaş ortalaması 49,93±12,85 (yaş aralığı 21-73); cinsiyet dağılımında kadın oranı %67,75idi. Sekiz olguda (%25,8) gangrenöz, 23 olguda ise (%74,2) flegmanöz kolesistit izlendi. Kronik kolesistitli olguların yaş ortalaması 47,64±12,89 (yaş aralığı 16-80); kadın olguların oranı %75,48 idi. Bunlardan altı olguda folliküler kolesistit, iki olguda eozinofilik kolesistit, iki olguda granülömatöz kolesistit, bir olguda ise ksantogranülömatöz kolesistit olarak toplam 11 olguda (%3,03) spesifik iltihab bulguları saptandı. Ksantogranülömatöz kolesistit belirlenen olgu preoperatif ultrasonografide kese duvarının irregüler kalınlaşması nedeni ile malignite açısından kuşkulu bulunmuştur. Kolesterolozis 39 olguda (%9,65) belirlendi ve bu olguların hepsinde kronik kolesistit mevcuttu. Kolesterolozis bulunan olguların yaş ortalaması 55,61±8,33 (yaş aralığı 32-75), cinsiyet dağılımında kadın oranı %89,74 (n=35) idi. Safra kesesi polibi bulunan 9 olgunun tamamında kolesterol tip polip görüldü. Her olguda polip sayısı 3-8 adetti ve poliplerin en büyük çapı 1-5 mm arasında değişiyordu. Polip bulunan olguların yaş ortalaması 45,55±13,9 (yaş aralığı 18-60) idi. Kolesterolozis belirlenen olgulardan farklı olarak kolesterol polibi daha çok erkelerde (n=6; %66,7) görüldü. Yüzey epitelinde üç olguda düşük dereceli ve bir olguda yüksek dereceli olarak toplam dört olguda (%0,99) displazi saptandı (Şekil 1). Displazi belirlenen olguların tamamı kadındı. Yaş aralığı 46-67, yaş ortalaması ise 55,0±8,83 idi. Ayrıca kronik kolesistit saptanan olguların otuz dokuzunda (%9,63) antral, dördünde (%0,98) intestinal (Şekil 2), ikisinde (%0,49) endokrin, birinde (%0,24) ise skuamöz metaplazi olarak toplam 46 olguda (%11,35) metaplastik bulgular belirlendi. Malign tümör görülen tek olgumuz (%0,24) 46 yaşında kadındı. Preoperatif ve intraoperatif dönemde hastada tümör varlığına dair herhangi bir kuşkulu belirti görülmemiştir. Tümör postoperatif histopatolojik değerlendirme zamanı insidental olarak belirlendi. Makroskopik olarak tümörün en büyük çapı 1,7 cm, lokalizasyonu safra kesesi korpusuydu. Olgu kas invazyonu gösteren (pt1b) orta diferansiye adenokarsinom olarak rapor edildi (Şekil 3). Klinik değerlendirmede tümör evre I olarak tanımlandı ve hastaya üç kür adjuvan kemoterapi uygulandı. Hasta altı ayda bir yapılan bilgisayarlı tomografi ve serum tümör markerleri düzeyinin ölçümü ile takibe alındı. Otuz altı aylık takipte yineleme görülmedi. Şekil 1. Safra kesesi epitelinde çekirdeklerde pleomorfizm, kaba kromatin paterni ve nukleol belirginliği ile kendini gösteren ağır displazi (H&E X 200) Şekil 2. Yüzey epitelinde intestinal metaplazi için karakteristik goblet hücreleri (H&E X 200) Şekil 3. Safra kesesi duvarında orta diferansiye adenokarsinom (H&E X 200)

40 Marmara Medical Journal 2015; 28: Amiraslanov ve ark. Laparoskopik kolesistektomide patolojik inceleme 35 Tartışma Kolesistektomi, safra kesesi hastalıklarının tedavisi için genel cerrahi pratiğinde sık uygulanan bir yöntemdir. Teknolojinin hızlı gelişimi ile birlikte açık kolesistektomi yerini daha az invaziv olan laparoskopik kolesistektomiye bırakmaktadır. Ameliyat süresinin daha kısa olması, düşük komplikasyon ve mortalite riski, daha konforlu postoperatif dönem laparoskopik tekniğin başlıca avantajlarıdır [2]. Ama halen, hatta büyük merkezlerde bile uygulanan kolesistektomilerin bir kısmı için açık yönteme başvurulmaktadır. Genellikle klinisyenin bu konudaki kararını, safra kesesinde preoperatif olarak kanser kuşkusu, safra yolları ve kesenin doğumsal anomalileri, karaciğer sirozu, kanama bozuklukları, gebeliğin özellikle 3. trimesteri, safra kesesi ve çevre doku arasında yapışıklıklar gibi faktörler etkilemektedir. Bu açıdan, laparoskopik veya açık kolesistektomi yardımı ile alınan safra keselerinin hastalıklarının dağılımı da farklılık gösterebilmektedir. Kronik kolesistit, safra kesesinde en sık rastlanan hastalıktır. Yapılan kolesistektomilerin büyük kısmını kronik kolesistitler oluşturmaktadır [3-5]. Bir çok çalışmada kronik kolesistitli olguların % 90 dan fazlasında kolelitiazis görülmektedir. Hem kolelitiazis hem de kronik kolesistit insidansı büyük farkla kadınlarda daha yüksektir [6,7]. Çalışmamızda da en çok belirlenen tanı kronik kolesistit olmuştur ve kadın:erkek oranı 3:1 şeklinde idi. Kolelitiazisin, kronik kolesistitin gelişiminde ne tür bir etkiye sahip olduğu tam olarak bilinmemektedir. Taşların çapı ve sayısı ile mukozal hasar arasında anlamlı bir uyum bulunmamaktadır [8]. Olguların yaklaşık 1/3 de safra kültürü pozitifdir. En sık rastlanan ajanlar E.coli ve enterokok olmakla birlikte Helicobacter, Giardia lamblia ve Salmonella typhi ye de rastlanmaktadır [9,10]. Mikroskopik özellikleri esas alınarak kronik kolesistitlerin bazı alt tipleri ayırt edilmektedir. Literatürde lenfoplazmasitik, AIDS ile ilişkili, folliküler, eozinofilik, granulomatöz, ksantogranulomatöz gibi alt tipler mevcuttur. Lenfoplazmasitik varyant genellikle akalkülöz kolesistit şeklinde gelişerek otoimmün hastalıklara eşlik etmektedir [11-13]. Lamina propriayı dolduran germinal merkeze sahip lenfoid folliküllerin görüldüğü kolesistitler ise folliküler kolesistit olarak bilinmektedir ve kolesistektomi spesimenlerinin % 0,1 ni oluşturmaktadır [14]. AIDS ile ilişkili kolesistitlerin oluşumunda sitomegalovirüs, candida, mycobacterium ve microsporidia gibi immünsupresif hastalar için karakteristik olan etkenler önemli role sahiptir [15-17]. Safra kesesi mukozasında diğer inflamatuvar hücreler ile birlikte %90 dan fazla eozinofilik infiltrasyonun bulunduğu olgular ise eozinofilik kolesistit olarak rapor edilmektedir ve kolesistektomi materyallerinin %20 ni oluşturmaktadır. Eozinofilik kolesistitin başlıca nedenleri hipereozinofilik sendrom, eosinofili-miyalji sendromu, parazitik enfeksiyonlar, bazı bitkisel ve diğer ilaçlardır [18,19]. Kronik kolesistitlerin mikroskopik özelliğe sahip bir diğer tipi ksantogranulomatöz kolesistittir.makroskopik ve radyolojik olarak bazen malignite görüntüsü verebilir ve bu yüzden tanı sürecinde histopatoloji önem arz etmektedir [20]. Mikroskopik olarak safra kesesi duvarında karışık inflamatuvar hücre infiltrasyonunun yanı sıra çok sayıda köpüklü makrofaj gruplarının görülmesi karakteristik özelliğidir [6]. Bazen de safra kesesi duvarında kolesterol kristallerinin depolanmasına bağlı oluşan granulomatöz inflamasyon görülebilmektedir. Çalışmamızda kronik kolesistitli olguların sadece %3,03 de kronik inflamasyonun özel varyantlarına rastlanmıştır. Kronik kolesistitlerden farklı olarak akut kolesistitlerin klinik ve patolojik tanımlaması farklıdır. Klinik olarak akut belirtiler ile kliniğe başvuran ve acil cerrahi uygulanan olguların bir çoğunda patolojik olarak akut yangı bulgularına (örneğin nötrofil infiltrasyonuna) rastlanmamaktadır. Patolojik olarak akut kolesistit kavramı flegmanöz ve gangrenöz kolesistitler için kullanılmaktadır [6]. Genellikle kole(doko)litiazis ile birlikte görülmektedir fakat özellikle diyabet hastalarında sık rastlanan akalkulöz akut kolesistit olgularına da rastlanmaktadır [21,22]. Laparoskopik cerrahinin yeni yaygınlaşmaya başladığı yıllarda akut kolesistitli olgular için laparoskopik kolesistektominin kontrendike olduğu fikri kabul görmüştü [23]. Fakat,sonradan yapılan araştırmalarda akut kolesistit olgularında da laparoskopik cerrahinin güvenle uygulanabileceği kanıtlandı. Yapılan bir kaç çalışmada ise akut kolesistitin laparoskopik kolesistektomiden açığa geçiş için sık rastlanan bir endikasyon olduğu vurgulanmıştır [24]. Kolesterolozis safra kesesi duvarındaki makrofajların sitoplazmasında kolesterol esterleri ve trigliseridlerin toplanması sonucu oluşmaktadır. Makroskopik olarak mukoza yüzeyinde sarı çizgiler (çilek kese) veya 0,1-0,5 cm lik polipoid lezyonlar şeklinde görülmektedir [25]. Polipoid lezyon şeklinde görülenleri kolesterol polibi olarak da bilinmektedir ve safra kesesinde en sık rastlanan polip tipidir. Safra kesesi mukozasında aynı zamanda çeşitli inflamatuvar, reaktif ve neoplastik poliplere de rastlamak mümkündür [2-6,26]. Çalışmamızda safra kesesi polibi belirlenen tüm olgularda kolesterol polibi saptanmıştır. Özellikle kronik kolesistitli olguların bir kısmında mukozada metaplazi ve displazi gibi prekanseröz lezyonlar görülebilmektedir. En sık görülen metaplazi şekli antral,

41 36 Amiraslanov ve ark. Laparoskopik kolesistektomide patolojik inceleme Marmara Medical Journal 2015; 28: intestinal ve skuamoz metaplazidir [5,27]. Displazi belirlenen olgularda bu lezyonlar çoğunlukla düşük derecelidir. Bu lezyonlar tekbaşına olduğu gibi az rastlanan safra kesesi ve safra yolları adenomlarının komponenti olarak da karşımıza çıkabilmektedir. Çalışmamızda sadece dört olguda displazi, 46 olguda ise metaplazi izlendi. Safra kesesinin malign tümörleri çok sık görülmemekle birlikte hepatobiliyer sistemdeki malign tümörlerin %80-95 nin lokalizasyonu safra kesesidir [28]. Burada en çok rastlanan malign tümör adenokarsinomdur. Daha az sıklıkla skuamoz hücreli karsinom, adenoskuamoz karsinom, küçük hücreli karsinom, indiferansiye karsinom ve diğer tümörler görülebilmektedir [26]. Klinik olarak safra kesesi malignitelerinin önemli bir kısmı asemptomatiktir ve histopatolojik incelemede insidental olarak bulunmaktadır. Serimizde sadece bir malignite vardı ve insidental olarak histopatolojik incelemede saptanmıştı. Bazı çalışmalarda mikroskopik incelemeye alınan örnek sayısını arttırarak displazi ve metaplazi gibi prekanseröz lezyonların görülme sıklığında artış elde edilmiştir [29]. Çalışmaya alınan hastalarımızda her safra kesesinden en az üç örnek alınmıştır. Makroskopik olarak kuşkulu bulunan ve/veya kitlesel lezyonların bulunduğu, safra kesesi duvarının fibrotik ve kalın olduğu bazı olgularda örnek sayısı arttırılabilir. Örnek sayısının arttırılması, mevcut lezyonların mikroskopik incelemede daha kolay saptanabilmesi ve daha detaylı incelenmesi, bunun yanı sıra makroskopik olarak görülemeyen lezyonların belirlenmesi açısından önem arz etmektedir. Aynı zamanda yeterli sayıda alınan örnek malign tümörlerin evrelemesinde hata payını en aza indirmeğe hizmet etmektedir. Sonuç olarak laparoskopik kolesistektomi uygulanan olgulardan ibaret serimizde kronik kolesistit ve kolelitiazis önemli farkla en çok belirlenen tanılar olmuştur. Malignite sadece bir olguda (%0,24) insidental olarak belirlenmiştir. Klinik olarak bulgu göstermeyen malignitelerin ve/veya prekanseröz lezyonların saptanabilmesi, aynı zamanda ksantogranulomatöz kolesistit gibi malignite kuşkusu oluşturan olguların ekarte edilmesi için kolesistektomi spesimenlerinin rutin olarak, dikkatli bir makroskopik inceleme yapılarak ve gerektiğinde alınan örnek sayısını arttırarak histopatolojik incelemeye tabi tutulması gerektiği kanısındayız. Kaynaklar 1. Lowsiriwat V, Vongjirad A, Lowsiriwat D. Value of routine histopathologic examination of three common surgical specimens: appendix, gallbladder, and hemorrhoid. World J Surg 2009; 33: doi: /s Kroh M, Chalikonda S, Chand B, Walsh M. Laparoscopic completion cholecystectomy and common bile duct exploration for retained gallbladder after single-incision cholecystectomy. JSLS 2013;17: doi: / X Memon W, Khanzada TW, Samad A, Kumar B. Histopathology spectrum of gallbladder specimens after cholecystectomy. Pak J Med Sci 2011;27: Siddiqui FG, Memon AA, Abro AH, Sasoli NA, Ahmad L. Routine histopathology of gallbladder after elective cholecystectomy for gallstones: waste of resources or a justified act? BMC Surg 2013;13:26. doi: / Mazlum M, Dilek FH, Yener AN, Tokyol Ç, Aktepe F, Dilek ON. Profile of gallbladder diseases diagnosed at Afyon Kocatepe University: a retrospective study. Turk Patoloji Derg 2011;27: Adsay NV. Gallbladder, extrahepatic biliary tree, and ampulla. In: Mills SE, Carter D, Greenson JK, Reuter VE, Stoler MH, editors. Sternberg s Diagnostic Surgical Pathology. Vol 2. 5th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2010: Jagannath SB, Singh VK, Cruz-Correa M, Canto MI, Kalloo AN. A long-term cohort study of outcome after cholecystectomy for chronic acalculous cholecystitis. Am J Surg 2003;185: Domeyer PJ, Sergentanis TN, Zagouri F, et al. Chronic cholecystitis in elderly patients. Correlation of the severity of inflammation with the number and size of the stones. In Vivo 2008;22: Blaser MJ. Helicobacters and biliary tract disease. Gastroenterology 1998;114: Leong RW, Sung JJ. Review article: Helicobacter species and hepatobiliary diseases. Aliment Pharmacol Ther 2002;16: Deshpande V, Mino-Kenudson M, Brugge W, Lauwers GY. Autoimmune pancreatitis: more than just a pancreatic disease? A contemporary review of its pathology. Arch Pathol Lab Med 2005;129: Abraham SC, Cruz-Correa M, Argani P, Furth EE, Hruban RH, Boitnott JK. Lymphoplasmacytic chronic cholecystitis and biliary tract disease in patients with lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis. Am J Surg Pathol 2003;27: Abraham SC, Cruz-Correa M, Argani P, Furth EE, Hruban RH, Boitnott JK. Diffuse lymphoplasmacytic chronic cholecystitis is highly specific for extrahepatic biliary tract disease but does not distinguish between primary and secondary sclerosing cholangiopathy. Am J Surg Pathol 2003;27: Hatae Y, Kikuchi M. Lymph follicular cholecystitis. Acta Pathol Jpn1979;29: French AL, Beaudet LM, Benator DA, Levy CS, Kass M, Orenstein JM. Cholecystectomy in patients with AIDS: clinicopathologic correlations in 107 cases. Clin Infect Dis

42 Marmara Medical Journal 2015; 28: Amiraslanov ve ark. Laparoskopik kolesistektomide patolojik inceleme ;21: Kavin H, Jonas RB, Chowdhury L, Kabins S. Acalculous cholecystitis and cytomegalovirus infection in the acquired immunodeficiency syndrome. Ann Intern Med 1986;104: Nash JA, Cohen SA. Gallbladder and biliary tract disease in AIDS. Gastroenterol Clin North Am 1997;26: Hepburn A, Coady A, Livingstone J, Pandit N. Eosinophilic cholecystitis as a possible late manifestation of the eosinophiliamyalgia syndrome. Clin Rheumatol 2000;19: Choudhury M, Pujani M, Katiyar Y, Jyotsna PL, Rautela A. Idiopathic eosinophilic cholecystitis with cholelithiasis: a report of two cases. Turk Patoloji Derg 2014;30: doi: /tjpath Ishii T, Hatano E, Yasuchika K, et al. A case xanthogranulomatous cholecystitis suspected to be adenocarcinoma based on the intraoperative peritoneal washing cytology. Int J Surg Case Rep 2014;5: doi: /j.ijscr Knab LM, Boller AM, Mahvi DM. Cholecystitis. Surg Clin North Am 2014;94: doi: /j.suc Pal K. Laparoscopy in the management of emphysematous cholecystitis and secondary appendicitis in an 11-year-old child with insulin-dependent diabetes mellitus. Afr J Paediatr Surg 2011;8: doi: / Ezberci F, Kale İT, Taşçı T, Kargı H, Ekerbiçer H, Kurtul A. Akut kolesistit laparoskopik yaklaşım için bir engel midir? Ulus Travma Acil Cerrahi Derg 2000;6: Le VH, Smith DE, Johnson BL. Conversion of laparoscopic to open cholecystectomy in the current era of laparoscopic surgery. Am Surg 2012;78: Sandri L, Colecchia A, Larocca A, et al. Gallbladder cholesterol polyps and cholesterolosis. Minerva Gastroenterol Dietol 2003;49: Albores-Saavedra J, Kloppel G, Adsay NV, et al. Carcinoma of the gallbladder and extrahepatic bile ducts In: Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND, editors. WHO Classification of Tumors of the Digestive System. 4th ed. Lyon:IARC Press, 2010: Seretis C, Lagoudianakis E, Gemenetzis G, Seretis F, Pappas A, Gourgiotis S. Metaplastic changes in chronic cholecystitis: implications for early diagnosis and surgical intervention to prevent the gallbladder metaplasia-dysplasia-carcinoma sequence. J Clin Med Res 2014;6:26-9. doi: / jocmr1689w. 28. Hundal R, Shaffer EA. Gallbladder cancer: epidemiology and outcome. Clin Epidemiol 2014;6: Bolat F, Kayaselçuk F, Nursal TZ, Bal N, Tuncer İ. Kolesistektomilerde örnek sayısının artırılması ile histopatolojik bulguların korelasyonu. Turk Patoloji Derg 2007;23:

43 Marmara Medical Journal 2015; 28: DOI: /MMJ ÖZGÜN ARAŞTIRMA / ORIGINAL ARTICLE Tinnitusu olan bireylerde müzik terapisinin yaşam kalitesi üzerine etkisi Effect of music therapy on quality of life in individuals with tinnitus Banu MÜJDECİ, Sabri KÖSEOĞLU, İbrahim ÖZCAN, Hüseyin DERE ÖZET Amaç: Bu çalışmada, müzik terapisinin, tinnitusu olan bireylerin yaşam kalitesi üzerinde etkisini değerlendirmek amaçlandı. Hastalar ve Yöntemler: Bu çalışmaya, subjektif tinnituslu hastalar dahil edildi (6 kadın, 7 erkek; yaş ortalaması: 46,76±11,18). Hastaların terapi öncesi ve terapiden sonra 2. ve 6. aylarda tinnitus frekansı ve şiddeti saptandı. Vizüel Analog Skala (VAS), Tinnitus Engellilik Anketi (TEA), Kısa Form-36 (KF-36) (Short Form-36 (SF-36)) ve Beck Depresyon Ölçekleri (BDÖ) uygulandı. Bulgular: Terapi öncesinde ve terapi sonrasında (2. ve 6. aylarda) elde edilen tinnitus frekansı, şiddeti, VAS (tinnitus, yüksek sesten rahatsızlık, yaşam kalitesi), TEA (emosyonel, fonksiyonel, katastrofik, toplam), BDÖ ve KF-36 parametreleri (fiziksel rol, genel sağlık, canlılık, sosyal fonksiyon, emosyonel rol ve mental sağlık) arasında istatistiksel olarak anlamlı fark elde edildi (p<0,05). Sonuç: Müzik terapisinin, subjektif tinnituslu bireylerde tinnitus şiddeti, tinnitusun verdiği rahatsızlık düzeyi ve yaşam kalitesi üzerinde etkili olduğu saptandı. Anahtar kelimeler: Tinnitus, Müzik, Yaşam kalitesi ABSTRACT Objectives: This study examines the influence of music therapy on health quality in patients with tinnitus. Patients and Methods: This study was conducted on patients with subjective tinnitus. 13 patients were included in this study (6 women, 7 men; mean age=46.76±11.18). The frequency of tinnitus, severity of tinnitus, Visual Analog Scale (VAS), Tinnitus Handicap Inventory (THI), Beck Depression Inventory (BDI), Short Form-36 (SF-36) were applied pre and post treatments (2 and 6 months). Results: Statistically significant differences (p<0.05) were found between the pre-treatment and post-treatment (2 and 6 months) scores for the following: frequency of tinnitus, severity of tinnitus, VAS (tinnitus, loudness discomfort level, health quality), THI (emotional, functional, catastrophic and total scores), BDI and SF-36 (physical role, general health, vitality, social role, emotional role, mental health). Conclusion: Music therapy was found to be effective in treating tinnitus severity, reducing the level of discomfort and improving the quality of life in patients with subjective tinnitus. Keywords: Tinnitus, Music, Health quality Banu Müjdeci ( ) Odyoloji Bölümü, Sağlık Bilimleri Fakültesi, Yıldırım Beyazıt Üniversitesi, Ankara, Türkiye [email protected] Sabri Köseoğlu Kulak Burun Boğaz Kliniği, Tarsus Devlet Hastanesi, Mersin, Türkiye İbrahim Özcan Kulak Burun Boğaz Kliniği, Kayseri Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Kayseri, Türkiye Hüseyin Dere Kulak Burun Boğaz Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Yıldırım Beyazıt Üniversitesi, Ankara, Türkiye Gönderilme/Submitted: Kabul/Accepted: Giriş Tinnitus (kulak çınlaması), dış kaynaklı bir ses olmaksızın kulakta ya da kafa bölgesinde işitsel olarak algılanan ses olarak ifade edilebilir. Genellikle işitme kaybı olan bireylerde karşılaşılan bir semptom olan tinnitus, normal işiten bireylerde de görülebilmektedir [1]. Beş dakikadan uzun süren ses algısı tinnitus olarak kabul edilir. Tinnitus aralıklı ya da devamlı olabilir [2]. Tinnitus prevelansı genel populasyonda % 8-15 tir ve tinnitusu olan bireylerin % inde tinnitus normal yaşamı etkilemektedir [3]. Yaygın olarak görülen ve hastada olumsuz etki yaratan otolojik problemlerden biri olan tinnitus, genel olarak objektif ve subjektif tinnitus 38

44 Marmara Medical Journal 2015; 28: Müjdeci ve ark. Tinnitusta müzik terapisi 39 şeklinde iki kategoriye ayrılır. Objektif tinnitus; vasküler lezyonlar, nörolojik hastalıklar ve östaki tüp fonksiyon bozukluğunda vücuttan kaynaklanan akustik bir uyaran ile hava veya kemik iletimi yoluyla kokleanın uyarılması sonucu oluşur. Objektif tinnitus, hasta dışındaki kişiler tarafından da duyulabilir. Örneğin, orta kulağın vasküler tümörleri, hastanın ve muayene sırasında doktorun duyabileceği bir ses oluşturabilir. Subjektif tinnitus ise, ses oluşturan bir akustik kaynak olmaksızın sadece hasta tarafından duyulan tinnitustur [1,4]. Otolojik, metabolik ve psikojenik nedenli subjektif tinnitus görülebilmektedir. Objektif ve subjektif tinnitus ayrımında temel faktör, vücuttan kaynaklanan bir ses olup olmadığının saptanmasıdır. Bu amaçla tinnitus şikayeti ile başvuran hastalarda hikaye, muayene ve radyolojik değerlendirmelerden magnetik rezonans görüntü (MRG), ve bilgisayarlı tomografiden (BT) faydalanılmaktadır [2, 4]. Tinnitus algısının, işitsel yolun subkortikal düzeyindeki anormal nöronal aktiviteden kaynaklandığına inanılır [1,4,5]. Bazı tinnitus hastalarında depresyon, anksiyete, konsantrasyon bozukluğu, irritabilite, çeşitli psikiyatrik ve kişilik problemleri görülebilmektedir. [6,7]. Tinnitus tedavisi iki kategoriye ayrılır. Birincisi, direkt olarak tinnitusun şiddetini azaltmaya, ikincisi tinnitus ile ilgili rahatsızlığı azaltmaya yönelik tedavilerdir [8]. Tinnituslu hastalara uygulanan müzik terapisi, rahat dinleme düzeyinde gevşemeyi sağlar. Bu terapi, tinnitusun maskelenmesi amacıyla her hastanın işitme özelliklerine göre modifiye edilen müzik kullanımı ile oluşturulan bir desensitizasyon (duyarsızlaştırma) metodudur. Müzik, direkt olarak limbik sistemi etkiler [8]. İşitme kaybı olan tinnituslu bireylerde, bireye özgü ayarlanmış akustik uyaranlar; işitsel yola akustik uyarım gönderir ve limbik sistemde oluşturduğu pozitif etki ile tinnitusun desensitizasyonu sağlanmış olur [9]. Bu çalışmanın amacı, müzik terapisinin, tinnituslu bireylerin yaşam kalitesi üzerinde etkisini değerlendirmektir. Hastalar ve Yöntemler Çalışmaya, tinnitus şikayeti ile yılları arasında başvuran, en az 2 ay süreli tinnitus şikayeti olan ve tinnitusa yönelik yapılan değerlendirmeler sonrasında müzik terapisi uygulanan 13 birey dahil edilmiştir. Çalışma için etik kurul onayı alınmıştır. Çalışmaya alınan bireylerin 7 si erkek (%54), 6 sı kadındır (%46) ve yaş ortalaması 46.76±11.18 dir. Bireylerin çalışmaya alınmama kriterleri; Hastada objektif tinnitus olması, saf ses ortalamasının (0.5, 1, 2 khz) 50 db ve üzerinde olması, iletim ve mikst tipi işitme kaybı olması, geçirilmiş kulak cerrahisi, Meniere, otoskleroz, akustik nörinomun eşlik etmesi, psikiyatrik problemin olması, nörolojik ve kontrol edilemeyen sistemik hastalığın olması şeklinde belirlenmiştir. Değerlendirme yöntemleri Tüm hastalara, Kulak Burun Boğaz muayenesi ve MRG yapılmıştır. Hastadan; tinnitus lokalizasyonu, süresi, hastanın tinnitusu tanımladığı ses, etyoloji, tedavi hikayesi, ek hastalıkları hakkında detaylı hikaye alınmıştır. Tüm hastalara terapi öncesinde ve terapiden 2 ve 6 ay sonra odyolojik değerlendirme, tinnitusa yönelik değerlendirmeler yapılmış ve anketler uygulanmıştır. Odyolojik değerlendirme Tüm hastalara klinik odyometre (Interacoustics AC 40, Danimarka) kullanılarak aşağıdaki değerlendirmeler yapılmıştır. - Saf ses hava yolu işitme eşikleri ( khz) - Kemik yolu işitme eşikleri (0.5-4 khz) - Konuşma odyometrisi, rahatsız edici ses seviyesi - Yüksek frekans odyometri (10-16 khz) - Tüm frekanslarda rahatsız edici ses düzeyi Ayrıca, klinik impedans odyometre kullanılarak (Interacoustics AZ 26, Danimarka) 226 Hz probe tone ile yapılan timpanometri ve akustik refleks ölçümleri yapılmıştır. Tinnitusa yönelik değerlendirmeler Tüm hastalara Interacoustic AC40 klinik odyometre kullanılarak tinnitusa yönelik aşağıdaki değerlendirmeler yapılmıştır. Tinnitus frekansı: Hastaya verilen ses ile tinnitus frekansının eşitlendiği frekans saptanmıştır. Tinnitus şiddeti: Hastaya verilen ses ile tinnitus şiddetinin eşitlendiği ses şiddet düzeyi saptanmıştır. Minimal maskeleme seviyesi: Verilen sesin hastanın tinnitusunu maskelediği minimal maske seviyesi saptanmıştır. Rezidüel inhibisyon: Belirlenen tinnitus frekansında minimal maskeleme seviyesinin 10 db üzerinden 60 sn süreyle ipsilateral olarak verilen sesin, tinnitus sesini maskeleme durumu hakkında hastadan bilgi alınmıştır. Subjektif değerlendirme ve anketler Tüm hastalara aşağıdaki değerlendirmeler yapılmıştır. Vizüel Analog Skalası (VAS): Hastadan; tinnitus, yüksek sesten rahatsızlık, işitme kaybı ve yaşam kalitesine yönelik algısını 0-10 aralığında skorlaması istenmiştir. Tinnitus Engellilik Anketi (TEA): Tinnitusun etkilerini

45 40 Müjdeci ve ark. Tinnitusta müzik terapisi Marmara Medical Journal 2015; 28: değerlendirmek amacı taşıyan ve 25 sorudan oluşan ankette evet cevabı 4, bazen cevabı 2, hayır cevabı 0 puan ile skorlanmaktadır. Fonksiyonel, emosyonel, katastrofik alt skorları vardır. Toplam puan 100 dür [10]. Beck Depresyon Ölçeği (BDÖ): Hastaların depresyon düzeyini belirlemek amacıyla uygulanan anket her biri 0-3 puan arasında skorlanan toplam 21 sorudan oluşmaktadır [11]. Kısa Form-36 (KF-36) (Short Form-36 (SF-36)): Bireylerin sağlık durumları ile yaşam kalitelerinin incelenmesi amacıyla kullanılan ölçek, otuz altı ifade içermektedir. Ölçek, sekiz kavramı (fiziksel fonksiyon, rol kısıtlanması-fiziksel, rol kısıtlanması (fiziksel ve emosyonel), ağrı, zindelik/yorgunluk, sosyal fonksiyon, mental sağlık, genel sağlık algısı) değerlendiren çok başlıklı skala şeklindedir. Ölçekteki her bir alt boyutun puanı arasında değişmektedir. Pozitif puanlamaya sahip KF-36, her sağlık alanının puanı yükseldikçe sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi artacak şekilde puanlanmıştır [12]. Terapi Hastalardan dinlemeyi tercih ettikleri müzik türlerini flash belleğe kaydederek getirmeleri istenmiştir. Dijital çoklu müzik kaydedici (Multitrack digital recorder Adobe Audition 1.5 software) kullanılarak oluşturulan dar bant gürültünün RMS Power değeri müziğin RMS Power değerine eşitlenmiştir. %70 müzik, %30 gürültü olacak şekilde dar bant gürültü ile müzikler birleştirilmiştir. Müziklerin süresi 2 saat olarak ayarlanmış, hastadan bu müzikleri kulaklık ile (her iki kulağında) rahatsız olmayacakları ses düzeyinden başlayıp kademeli olarak arttırarak, tinnitusu baskılayacak ses yüksekliğinde günde 2 saat dinlemeleri istenmiştir. İstatistiksel analiz İstatistiksel analizlerde SPSS (SPSS, Chicago, IL, USA) versiyon 18.0 yazılımı kullanılmıştır. Tanımlayıcı istatistiklerde sayımla belirlenen değişkenler için yüzde değeri, yaş ve tinnitus süresi değişkenine ait tanımlayıcı istatistiklerde ortalama±standart sapma değerleri kullanılmıştır. VAS (tinnitus, işitme kaybı, yüksek sesten rahatsızlık ve yaşam kalitesi), TEA (emosyonel, fonksiyonel, katastrofik ve toplam skorları), BDÖ, KF- 36 alt ölçekleri, tinnitus süresi ve frekansı değerlerinin tedavi öncesi ile tedavi sonrası 2. ve 6. ay verileri parametrik olmayan test yöntemlerinden Wilcoxon test kullanılarak karşılaştırılmıştır. Tinnitus olan ve olmayan kulağın saf ses ortalamasının (SSO) karşılaştırılmasında bağımsız değişkenlerde parametrik olmayan istatistiksel analiz yöntemi olan Mann Whitney U testi kullanılmıştır. Bu değişkenlerin tanımlayıcı istatistiklerinde ortanca ve minimum-maksimum (min-maks) değerleri kullanılmıştır. p<0,05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir. Bulgular Çalışmaya alınan hastaların 10 unda (%77) sol, 3 ünde (%23) sağ kulakta tinnitus saptanmıştır (Tablo I). Tüm bireyler değerlendirildiğinde tinnitusa maruz kalınan sürenin minimum 3 ay maksimum 72 ay olduğu görülmüştür. Terapi öncesi tinnitus frekansı 7 hastada khz aralığında, 6 hastada ise khz aralığında saptanmıştır (Tablo I). Hastaların 9 unda (%69) tam, 4 ünde (%31) kısmi rezidüel inhibisyon elde edilmiştir. Tinnitusu olan ve olmayan kulağın saf ses ortalamaları Tablo I. Hastalara ait veriler Yaş Cinsiyet SSO Tinnitus Tinnitus süresi Terapi öncesi Tinnitus lokalizasyonu (ay) tinnitus frekansı karakteristiği sağ sol (khz) 50 Erkek Sol 48 12,5 sinek vızıltısı 59 Erkek 3 10 Sol 36 12,5 zil sesi 41 Kadın Sol 3 16,00 cırcırböceği 46 Kadın 5 18 Sol 6 6 ıslık 40 Kadın Sol 5 0,25 rüzgar 45 Kadın 8 12 Sol 24 12,5 cırcırböceği 44 Kadın Sol 3 0,50 hırıltı 46 Erkek Sağ 72 4 ıslık 42 Erkek Sol 48 6 ıslık 47 Kadın Sağ zil sesi 62 Erkek Sol 48 2 hışırtı 21 Erkek 5 5 Sol 24 12,5 cırcırböceği 65 Erkek 5 10 Sağ 60 6 cırcırböceği SSO: Saf ses ortalaması (db)

46 Marmara Medical Journal 2015; 28: Müjdeci ve ark. Tinnitusta müzik terapisi 41 arasında istatistiksel olarak anlamlı fark elde edilmemiştir (p>0,05) (Tablo II). Tablo II. Tinnitus olan ve olmayan kulağın saf ses ortalamalarının karşılaştırılması Tinnitus olan kulak Ortanca (min-maks) Tinnitus olmayan kulak Ortanca (min-maks) Saf ses ortalaması (db) 17 (5-35) 13 (3-32) 0,279 Terapi öncesi ile karşılaştırıldığında terapi sonrası 2. ve 6. ayda elde edilen VAS; tinnitus, yüksek sesten rahatsızlık ve yaşam kalitesi skorları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark elde edilmiştir (p<0,05). VAS işitme kaybı skorunda ise terapi öncesi ile karşılaştırıldığında terapi sonrası 2. ve 6. ay skorları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark elde edilmemiştir (p>0,05) (Tablo III). Tablo III. Terapi öncesi ve sonrası VAS skorlarının karşılaştırılması Terapi öncesi Terapi sonrası 2. ay Terapi öncesi Terapi sonrası 6. ay Ortanca (minmaks) Ortanca (minmaks) VAS (tinnitus) 7.4 (3-10) 4.1 (0-6) VAS (işitme kaybı) 0 (0-6) 0 (0-3) VAS (yüksek sesten rahatsızlık) 4 (0-10) 2 (0-5) p VAS (yaşam kalitesi) 6 (0-10) 3 (0-5) pω *0,001 0,066 *0,005 0,002 Ortanca (minmaks) Ortanca (minmaks) 7.4 (3-10) 2 (0-5.1) 0 (0-6) 0 (0-3) 4 (0-10) 1.6 (0-4) 6 (0-10) 1 (0-3) pωω *0,002 0,068 *0,005 *0,002 VAS: Vizüel analog skalası, *p<0,05 pω: Terapi öncesi ve terapiden 2 ay sonraya ait VAS değerlerinin karşılaştırılmasına ait p değerleri pωω: Terapi öncesi ve terapiden 6 ay sonraya ait VAS değerlerinin karşılaştırılmasına ait p değerleri Terapi öncesi ile karşılaştırıldığında terapi sonrası 2. ve 6. ayda elde edilen BDÖ ve TEA; fonksiyonel, emosyonel, katastrofik, toplam skorları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark elde edilmiştir (p<,005) (Tablo IV). KF-36 ya ait fiziksel rol, genel sağlık, canlılık, sosyal fonksiyon, emosyonel rol ve mental sağlık parametrelerinin terapi öncesi ile terapiden sonra 2. ve 6. ayda elde edilen değerlerinin karşılaştırılması sonucunda istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmıştır (p<,05). Fiziksel fonksiyon ve ağrı parametrelerinde terapi öncesi ile karşılaştırıldığında terapi sonrası 2. ve 6. ayda istatistiksel olarak anlamlı fark elde edilmemiştir (p>0,05) (Tablo V). Tinnitus frekansı ve şiddetine ait terapi öncesi ile terapiden sonra 2. ve 6. ayda elde edilen değerlerin karşılaştırılması sonucunda istatistiksel olarak anlamlı fark elde edilmiştir (p<0,05) (Tablo VI). Tartışma Çalışmamızda, tinnitusu olan bireylerde, müzik terapisinin, yaşam kalitesi üzerine etkisi değerlendirilmiştir. Literatürde, tinnitus hastalarında yüksek oranda anksiyete ve depresyon görüldüğü, tinnitus ve psikolojik hastalıklar arasında yakın ilişki olduğu belirtilmiştir [13,14]. Ayrıca tinnitus hastalarında düşük iyilik ve özgüven skorları elde edilmiş [15] ve bu hastalarda psikolojik etkilenimin değerlendirilmesinin, hastaya uygun tedavinin verilebilmesi için gerekli olduğu ifade edilmiştir [14]. Tinnitus hastalarında müziği terapi amaçlı kullanan farklı yöntemler tanımlanmıştır. Bu yöntemlerden biri olan Neuromonics te, tinnitusta desensitizasyonu kolaylaştırmak için müziğin dinamik yapısının, tinnitus algılamasını aralıklı olarak maskelemesi tekniği kullanılır. Neuromonics tedavisinin başlangıcından birkaç ay sonra, müziğin ses şiddeti azaltılır ve hastanın tinnitusunu algıladığı süre arttırılmış olur. Tinnitus, müzikteki çıkışlarla maskelenir ve çıkışlar arasında tinnitus anlık duyulur. Zamanla tekrarlanan tinnitusun anlık duyulmaları, hastanın tinnitus sinyaline desensitize olmasına yardım eder [9, 15]. Tinnitus terapisinde müziğin kullanıldığı diğer bir yaklaşım Heidelberg model müzik terapisidir. Bu terapi; danışmanlık, rezonans terapisi, nöro-işitsel korteks eğitimi, gevşeme eğitimi, habituasyon (alıştırma) ve stres yönetiminden oluşur. Danışmanlıkta, bireyin tinnitusuna yönelik olumsuz duygularını azaltmak amacıyla tinnitusun oluşum mekanizmaları ve müzik terapisi hakkında bilgilendirme yapılır. Rezonans terapisinde bireye vokal

47 42 Müjdeci ve ark. Tinnitusta müzik terapisi Marmara Medical Journal 2015; 28: Tablo IV. Terapi öncesi ve sonrası BDÖ ve TEA skorlarının karşılaştırılması Terapi öncesi Terapi sonrası 2.Ay Ortanca (min-maks) Ortanca (min-maks) BDÖ 14 (8-37) 6 (0-15) TEA (fonksiyonel) 30 (16-44) 12 (0-22) TEA (emosyonel) 22 (14-44) 10 (0-20) TEA (katastrofik) 6 (0-12) 2 (0-8) TEA (toplam) 72 (44-94) 25 (0-46) pω *0,001 *0,001 *0,001 *0,003 *0,001 Terapi öncesi Ortanca (min-maks) 14 (8-37) 30 (16-44) 22 (14-44) 6 (0-12) 72 (44-94) Terapi sonrası 6. ay Ortanca (min-maks) 5.5 (0-12) 8 (0-18) 8 (0-15) 2 (0-8) 20 (0-38) pωω *0,002 *0,001 *0,001 *0,002 *0,001 BDÖ: Beck Depresyon Ölçeği, TEA: Tinnitus Engellilik Anketi, *p<0,05 pω: Terapi öncesi ve terapiden 2 ay sonraya ait BDÖ ve TEA değerlerinin karşılaştırılmasına ait p değerleri pωω: Terapi öncesi ve terapiden 6 ay sonraya ait BDÖ ve TEA değerlerinin karşılaştırılmasına ait p değerleri egzersizler öğretilir. Nöro-işitsel korteks eğitiminde, müzik terapisti tarafından piano ile sunulan ses dizilerini bireyin sesli olarak tekrarlaması istenir. Gevşeme eğitiminde gevşeme egzersizleri kullanılır. Habituasyon eğitiminde, gevşeme egzersizleri esnasında ortamdan bireyin müzik dinlemesi sağlanır. Stres yönetiminde bireyin tinnitusunu arttıran faktörler üzerinde yoğunlaşılır. Tedavi günde 50 dakikalık iki seans olarak 5 gün süre ile toplam 500 dakika şeklinde uygulanır. Bu terapi ile tinnitus, kronik ağrı ve migren gibi hastalıkların semptomlarını azaltan olumlu sonuçlar elde edilmiştir [16,17]. Çalışmamızda, terapi yöntemi olarak hastalara müzik terapisi uygulanmıştır. Bu yöntemde, Neuromonics müzik terapisinden farklı olarak akustik uyaranlarda spektral modifikasyon yapılmamıştır. Bu yöntem, Neuromonics ten farklı olarak hastaya ek bir maliyet getirmemektedir. Uyguladığımız terapide, Heidelberg model müzik terapisinden farklı olarak hasta, hazırlanan müziği evde herhangi bir uzman desteğine gerek olmadan kendisi dinleyebilmektedir. Tablo V. Terapi öncesi ve sonrası KF-36 skorlarının karşılaştırılması KF-36 Terapi öncesi Terapi sonrası 2.Ay Fiziksel fonksiyon Fiziksel rol Ortanca (min-maks) Ortanca (min-maks) 100 ( ) 100 ( ) 0 75 (50-100) p Terapi öncesi Terapi sonrası 6. ay ( ) 100 ( ) 0.003* (75-100) p 1,00 0,003* Ağrı Genel sağlık Canlılık Sosyal fonksiyon Emosyonel rol Ortanca (min-maks) Ortanca (min-maks) Ortanca (min-maks) Ortanca (min-maks) Ortanca (min-maks) 100 ( ) 40 (5-77) 25 (5-70) 37.5 ( ) ( ) 67 (37-95) 55 (40-90) 75 (50-100) 66.7 ( ) ( ) 0.023* 40 (5-77) 0.001* 25 (5-70) 0.001* 37.5 ( ) 0.005* 33.3 (0-100) 100 ( ) 87 (37-100) 70 (50-100) 100 ( ) 100 ( ) (0-100) Mental sağlık Ortanca * ,001* (min-maks) (8-76) (52-92) (8-76) (56-100) *p<0,05 pω: Terapi öncesi ve terapiden 2 ay sonraya ait KF-36 değerlerinin karşılaştırılmasına ait p değerleri pωω: Terapi öncesi ve terapiden 6 ay sonraya ait KF-36 değerlerinin karşılaştırılmasına ait p değerleri 1,00 0,006* 0,001* 0,001* 0,003*

48 Marmara Medical Journal 2015; 28: Müjdeci ve ark. Tinnitusta müzik terapisi 43 Tinnitus nedeniyle bireylerde emosyonel etki, iş ile ilgili faaliyetlere katılımın azalması, kişilerarası problemler, sosyal aktivitelere katılma isteğinde azalma ve yaşam kalitesinde bozulma görülebilmektedir [18]. Bireyin tinnitusa adaptasyonu ve toleransı azaldığında fiziksel, mental ve emosyonel yorgunluk meydana gelmektedir [19]. Bu durum büyük ölçüde limbik ve otonom sinir sisteminin aktivasyonuna bağlıdır [4]. Tablo VI. Terapi öncesi ve sonrası tinnnitus frekans ve şiddet skorlarının karşılaştırılması Terapi öncesi Terapi sonrası 2. ay Terapi öncesi Terapi sonrası 6. Ay Ortanca (min-maks) Ortanca (min-maks) Tinnitus Frekansı (khz) 6 (.25-16) 6 (1-12,5) Tinnitus Şiddeti (db) 54 (21-95) 46 (17-80) pω *0,009 *0,003 Ortanca (min-maks) Ortanca (min-maks) 6 (.25-16) 5 (1-12,5) 54 (21-95) 45 (15-70) pωω *0,007 *0,003 *p<0,05 pω: Terapi öncesi ve terapiden 2 ay sonraya tinnitus frekans ve şiddetinin karşılaştırılmasına ait p değerleri pωω: Terapi öncesi ve terapiden 6 ay sonraya ait tinnitus frekans ve şiddetinin karşılaştırılmasına ait p değerleri Çalışmamızda müzik terapisi ile, tinnitus hastalarının tinnitustan duydukları rahatsızlık düzeyi ve yaşam kalitesi üzerinde iyileşme sağlanmıştır. Bu sonuç, metodolojik farklılıklar göstermekle birlikte, literatür ile uyumludur [15, 16, 20-24]. Argstatter ve ark. müzik terapisinin; hafif-orta şiddette tinnitusu olan bireylerde kısa süreli, hızlı başlangıçlı ve uzun süre etkili bir yöntem olduğunu belirtmişlerdir [20]. Nickel ve ark. bütünleştirici müzik terapisi yaklaşımının tinnitus üzerinde etkili olduğunu göstermiştir [16]. Hastaların %80 inde tinnitus anketi ile tinnitustan rahatsızlıkta anlamlı azalma elde edilmiştir. Bu terapide, psikolojik durumu yönetecek bütünleştirici stratejileri oluşturmak ve işitsel yolun nörofizyolojik olarak yeniden organizasyonunu sağlamak amaçlanmıştır. Falkenberg ve Wie, tinnitus hastalarında habituasyon terapisi sonrasında 5 yıllık takip sonucunda tedavi sonrasında da bir uzmana bağımlı olmaksızın iyileşmenin devam ettiğini bulmuşlardır [21]. Hanley ve ark. Neuromonics tedavisi uyguladıkları hastalarda TEA ve tinnitus reaksiyon anketini kullanmışlar, uygun hasta seçimin yapılması durumunda bu tedavinin etkili ve yaşam kalitesini arttıran bir tedavi olduğunu göstermişlerdir [22]. Davis ve ark. tinnitus hastalarını 3 ayrı gruba ayırmışlar, (Neuromonics, gürültü ile birlikte danışmanlık, sadece danışmanlık) tinnitus reaksiyon anketi ve VAS ile Neuromonics grubunda anlamlı farklılık elde etmişlerdir [15]. Okomoto ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada ise, filtrelenmiş müzik, tinnitus için yeni bir tedavi olarak tanımlanmış, bu yöntemin uygulandığı hastalarda tinnitus şiddetinde anlamlı azalma elde etmişlerdir. Yazarlar, tinnitusun işitsel sistemde tinnitus frekansında aşırı uyarım sonucu oluştuğunu ifade etmiş, işitsel bir uyarandan bu frekansın çıkarılması sonucunda beynin, bu frekans alanında yeniden düzenleme yaparak tinnitus algısını azalttığını savunmuşlardır [23]. Krick ve ark. 50 tinnitus hastasında, her biri 50 dakikalık dokuz ardışık seans şeklinde 1 hafta boyunca uygulanan bireyselleştirilmiş tedavi olan Heidelberg Müzik terapi modeli ile; hem tinnitustan rahatsızlık düzeyinde hızlı bir kliniksel iyileşme elde etmiş hem de tinnitustan rahatsızlıkla ilişkili olduğu düşünülen beyin bölgeleri üzerinde spesifik terapi etkisi olduğunu saptamışlardır [24]. Çalışmamızda müzik terapisi ile 2 ay gibi kısa bir sürede hastaların tinnitustan rahatsızlık düzeyi, tinnitus şiddeti, yaşam kalitesi ve depresyon skorlarında iyileşme elde edilmiştir. Müzik terapisi ile limbik sistemde pozitif etki elde edilmiş ve hastaların tinnitus algısında azalma olmuştur. 2. ayda elde edilen bu iyileşmenin, 3-12 ay takip gerektiren Tinnitus Retraining Terapi [3] ve 6-8 ay takip gerektiren terapi yaklaşımları göz önüne alındığında önemli bir avantaj olduğu kanaatindeyiz. Çalışmamızda KF- 36 ya ait ağrı ve fiziksel fonksiyon parametrelerinde terapi sonrasında anlamlı fark olmamasının; tinnitusun ağrıya neden olmaması ve tinnitusun, bireyin günlük yaşamını sürdürmesi için gerekli temel faaliyetleri yapmasına engel olmaması nedeniyle olabileceği düşünülmektedir. Çalışmamızın sınırlılıkları, vaka sayısının az olması, her hastanın dinlemekten zevk aldığı türde müziklerin kullanılması nedeniyle, müziklerde tüm hastalar için standart bir uygulamanın yapılmamış olması ve kontrol grubunun olmamasıdır. Sonuç olarak, çalışmamızda tinnitusu olan bireylerde; tinnitustan rahatsızlık düzeyinde, tinnitus şiddetinde ve yaşam kalitesinde müzik terapisi sonrasında anlamlı iyileşme elde edilmiştir. Bu terapi yönteminin uygulanmasının, subjektif tinnitusu olan bireylerde faydalı olabileceği düşünülmektedir.

49 44 Müjdeci ve ark. Tinnitusta müzik terapisi Marmara Medical Journal 2015; 28: Kaynaklar 1 Dobie RA. Overview: suffering from tinnitus. In: Snow JB, editor. Tinnitus: Theory and Management. Ontario: BC Decker Inc, 2004: Crummer RW, Hassan GA. Diagnostic approach the tinnitus. Am Fam Phys 2004; 69: Sindhusake D, Golding M, Wigney D, Newall P, Jakobsen K, Mitchell P. Factors predicting severity of tinnitus: a population-based assessment. J Am Acad Audiol 2004; 15: Jastreboff PJ, Hazell JW (editors). Tinnitus Retraining Therapy. New York: Cambridge University Press, Baguley DM. Mechanisms of tinnitus. Br Med Bull 2002;63: Langguth B, Kleinjung T, Fischer G, Hajak P, Eichhammer P, Sand PG. Tinnitus severity, depression and the big five personality traits. Prog Brain Res 2007;166: Savastano M. Tinnitus with and without hearing loss: are its characteristics different? Eur Arch Otorhinolaryngol 2008;265: Davis PB. Music and the acoustic desensitization protocol for tinnius. In: Tyler RS, editor. Tinnitus Treatment. New York: Thieme, 2006; Davis PB, Paki B, Hanley PJ. Neuromonics tinnitus treatment: Third clinical trial. Ear Hear 2007; 28: Aksoy S, Fırat Y, Alpar R. The tinnitus handicap inventory: a study of validity and reliability. Int Tinnitus J 2007;13: Aydemir Ö, Köroğlu E (editorler): Psikiyatride Kullanılan Klinik Ölçekler. Ankara: Hekimler Yayın Birliği, Pınar R. Sağlık araştırmalarında yeni bir kavram: Yaşam kalitesi, bir yaşam kalitesi ölçeğinin kronik hastalarda geçerlik ve güvenirliğinin sınanması. Hemşirelik Bülteni 1995; 9: Bartels H, Middel BL, Van Der Laan BFAM, Staal MJ, Albers FWJ. The additive effect of co-occurring anxiety and depression on health status, quality of life and coping strategies in help-seeking tinnitus sufferers. Ear Hear 2008; 29: Adoga AA, Adoga AS, Obindo JT. Tinnitus and the prevalence of co-morbid psychological stress. NMJ 2008; 17: Krog NH, Engdahl B, Tambs K. The association between tinnitus and mental health in a general population Sample: results from the HUNT Study. J Psychosom Res 2010; 69: doi: /j.jpsychores Epub 2010 Apr Davis PB, Wilde RA, Steed LG, Hanley PJ. Treatment of tinnitus with a customized acoustic neural stimulus: a controlled clinical study. Ear Nose Throat J 2008; 87: Nickel AK, Hillecke T, Argstatter H, Bolay HV. Outcome research in music therapy: a step on the long road to an evidence-based treatment. Ann N Y Acad Sci 2005; 1060: Argstatter H, Krick C, Bolay HV. Music therapy in chronic tonal tinnitus. Heidelberg model of evidence-based music therapy. HNO 2008; 56: doi: /s Folmer RL, Griest SE, Martin WH. Chronic tinnitus as phantom auditory pain. Otolaryngol Head Neck Surg 2001; 124: Santos Filha VA, Matas CG. Late Auditory evoked potentials in individuals with tinnitus. Braz J Otorhinolaryngol 2010;76: Argstatter H, Grapp M, Plinkert PK, Bolay HV. Heidelberg Neuro-Music Therapy for chronic-tonal tinnitus - treatment outline and psychometric evaluation. Int Tinnitus J 2012;17: Falkenberg ES, Wie OB. Anxiety and depression in tinnitus patients: 5-year follow-up assessment after completion of habituation therapy. Int J Otolaryngol 2012; (2012), Article ID , 7 pages. doi: /2012/ Hanley PJ, Davis PB, Paki, B, Quinn SA, Bellekom SR. Treatment of tinnitus with a customized, dynamic acoustic stimulus: clinical outcomes in general private practice. Ann Otol Rinol Laryngol 2008; 117: Okomoto H, Stracke H, Stoll W, Pantev C. Listening to tailormade notched music reduces tinnitus loudness and tinnitusrelated auditory-cortex activity. PNAS 2010;10: doi: /pnas Krick CM, Grapp M, Daneshvar-Talebi J, Reith W, Plinkert PK, Bolay HV. Cortical reorganization in recent-onset tinnitus doi: patients by the Heidelberg Model of Music Therapy. Front Neurosci 2015; 9: /fnins e Collection 2015.

50 Marmara Medical Journal 2015; 28: DOI: /MMJ OLGU SUNUMU / CASE REPORT Laparoskopik low anterior rezeksiyon sonrası oluşan anastomoz darlığında balon dilatasyon uygulaması: İki olgu sunumu Endoscopic balloon dilatation of colorectal anastomotic stricture after low anterior resection: Two case reports Sezgin YILMAZ, Ahmet BAL, Ziya Taner ÖZKEÇECİ, Rüçhan Bahadır CELEP, Mustafa ÖZSOY, Ogün ERŞEN, Nazan OKUR, Yüksel ARIKAN ÖZET Benign anastomoz darlıkları kolorektal cerrahi sonrası ortaya çıkabilen geç komplikasyonlardandır. Tedavide her ne kadar endoskopik girişimler önerilmekteyse de balon dilatasyonu düşünülmesi gereken ilk seçenektir. Laparoskopi yardımlı low anterior rezeksiyon ve stapler anastomoz yapılan iki hastamızdan birinde postoperatif 6. ayında diğerinde ise 9. ayında ileri derecede anastomoz striktürü tespit edildi. Hastalardan biri ishal-kabızlık atakları, rektal kanama gibi yakınmalarla başvururken diğer hasta tamamen asemptomatikti ve anastomoz darlığı kontrol kolonoskopisinde saptandı. Her iki hastaya da akalazya tedavisinde kullanılan ower-the-wire balonu ile iki seans endoskopik dilatasyon uygulandı. Anahtar kelimeler: Anastomoz darlığı, Balon dilatasyon, Low anterior rezeksiyon ABSTRACT Benign anastomotic strictures develop in the late period after colorectal surgery. Although many endoscopic interventions are recommended in the treatment, the first option is balloon dilatation. We report two patients with colorectal tumors. We performed laparoscopy-assisted low anterior resection and stapler anastomosis. On the sixth and ninth postoperative months anastomotic strictures occurred. One of the patients was symptomatic with diarrheaconstipation episodes and rectal bleeding but the other patient was asymptomatic and anastomotic stricture was revealed in control colonoscopy. The patients underwent over-the-wire balloon dilatation which is used in the treatment of achalasia. Both patients had two sessions of endoscopic dilatation. Keywords: Anastomotic stricture, Balloon dilatation, Low anterior resection Sezgin Yılmaz ( ), Ahmet Bal, Ziya Taner Özkeçeci, Rüçhan Bahadır Celep, Mustafa Özsoy, Ogün Erşen, Yüksel Arıkan Genel Cerrahi Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Afyon Kocatepe Üniversitesi, Afyonkarahisar, Türkiye [email protected] Nazan Okur, Radyoloji Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Afyon Kocatepe Üniversitesi, Afyonkarahisar, Türkiye Gönderilme/Submitted: Kabul/Accepted: Giriş Kolorektal cerrahi operasyonu postoperatif dönemde, anastomoz hattında ortaya çıkan benign anastomoz striktürleri genellikle stapler kullanımı, anastomoz kaçağı, bağırsakta veya sütür hattında iskemi veya radyoterapi gibi faktörlerin etkisi ile gelişen darlıklardır [1,2]. Kolonoskopun anastomozdan geçirilememesi veya klinik olarak hastada tıkanma semptomlarıyla birlikte radyolojik bulguların varlığı anastomoz striktürü olarak tanımlanır [3,4]. Benign anastomoz striktürleri kolonik anastomozlardan sonra %2-7 oranında görülürken [5,6], stapler yardımı ile yapılan kolorektal anastomozlarda bu oran %5 ile %22 ye kadar çıkar [7-9]. Anastomoz varlığı, hastaların pek çoğunda, endoskopik tedaviler ya da cerrahi tedaviye ihtiyaç gösteren ciddi klinik durumlara yol açmaktadır. Olgu Sunumu 1. Olgu Kliniğimizde 6 ay önce rektum 7. cm de tespit edilen tümör sebebiyle ameliyat olan 52 yaşında bayan hasta kabızlık-ishal atakları ve dışkılama sonrası rektal kanama şikayetleriyle polikliniğimize başvurdu. Anastomoz için stapler kullanılarak yapılan laparoskopi yardımlı aşağı anterior rezeksiyon sonrası, hasta evre 2 rektum adenokarsinomu olarak değerlendirildi ve herhangi bir adjuvant tedavi uygulanmadı. Takip programına alınarak üç hafta sonra stoması kapatılan hastada cerrahi girişimler sonrasında ve kontrollerde komplikasyon gelişmedi. Postoperatif 6. ayında ameliyattan önceki şikayetlerinin tekrarladığını belirten hasta son 1 aydır distansiyon ve non spesifik karın ağrısı yakınmalarının olduğunu beyan etti. Patlar tarzda gaita çıkışı olduktan sonra ishal şeklinde dışkıladığını ve rektal kanamasının olduğunu belirten hasta bu döngünün 2-3 günde bir tekrarladığını belirtti. Hastanın 45

51 46 Yılmaz ve ark. Anastomoz darlığında balon dilatasyon uygulaması Marmara Medical Journal 2015; 28: fizik muayenesinde özellik yoktu ve laboratuvar tetkikleri normal sınırlardaydı. Hastaya yapılan kolonoskopisinde 4. cm de anastomoz görüldü, anastomozun ciddi oranda daraldığı ve buradan 13mm çaptaki standart endoskopun geçişine dahi izin vermediği görüldü (Şekil 1a). Skopi altında dar bölgenin distalinden verilen kontrast maddenin ince bir hat olarak anastomozu geçtikten sonra proksimal kolona ilerlediği görüldü (Şekil 2a). Kolonoskopi sırasında tümör nüksü açısından anastomozdan alınan biyopsi sonucu non spesifik iltihap olarak rapor edildi. Kontrol tomografisinde de herhangi bir nüks kitle olmamakla beraber anastomoz düzeyinde kum saati şeklinde konsantrik daralma saptandı (Şekil 3). Floroskopi altında yapılan incelemede anal kanala yerleştirilen 22 fr foley sondadan verilen kontrast maddenin boyu 1cm den kısa ancak genişliği oldukça dar bir striktür segmentini geçerek proksimale ilerlediği saptandı (Şekil 2a). Foley sonda anastomozun proksimaline geçirilmek istendiğinde ise başarılı olunamadı. Bunun üzerine hastaya endoskopik dilatasyon kararı alınarak akalazya dilatasyon balonu kullanılarak iki seans halinde dilatasyon yapıldı (Şekil 2b) ve darlığın işlem sonrası önemli oranda kaybolduğu saptandı (Şekil 1b). İki hafta sonra yapılan kontrol kolonoskopisinde anastomozun kolonoskopun geçişine rahatlıkla izin verecek ölçüde genişlediği saptandı ve hastanın şikayetlerinin kaybolduğu öğrenildi. (Şekil 1c). sonucunda oluşan rektal erozyon ve ülserlere yönelik günde 3 kez sükralfatlı lavman uygulandı. 2 hafta sonra yapılan kolonoskopide anastomozdan zorlanmadan geçildi, pasajın açık olduğu ve rektal erozyonların kaybolduğu gözlendi. İleostomisi kapatılarak taburcu edilen hasta postoperatif 1. ayında sağ ve sağlıklı olarak takip edilmektedir. a. b. 2. Olgu Altmış bir yaşında hipertansiyon dışında ek hastalığı bulunmayan erkek hastaya rektum 10. cm de malign kitle nedeniyle kliniğimizde laparoskopik aşağı anterior rezeksiyon yapıldı ve ileostomi açıldı. Yara yeri enfeksiyonu, apse, anastomoz kaçağı gibi komplikasyonlar gelişmeyen hasta postoperatif 8. günde sorunsuz taburcu edildi. Spesimen patolojisi müsinöz adenokarsinom olarak gelen hastaya cerrahi sınırların negatif olması ve metastatik lenf nodu saptanmaması sebebiyle radyoterapi tedavi verilmedi. Hastanın postoperatif dönemdeki poliklinik kontrolleri sorunsuz geçti. Herhangi bir gastrointestinal sistem yakınması mevcut olmayan hasta ameliyattan 9 ay sonra ileostomisi kapatılmak üzere çağırıldı. Hastaya ileostomisi kapatılmadan önce yapılan kontrol kolonoskopisinde 5. cm de 13mm çapındaki kolonoskopun geçişine izin vermeyecek ölçüde bir darlık tespit edildi. Darlık çevresinden alınan biyopsi sonucu kolon mukozası olarak gelen hastaya çekilen bilgisayarlı tomografide lokal nüks saptanmadı. Hastaya endoskopik dilatasyon yapılması planlandı ve birer gün arayla olmak üzere iki seans balon dilatasyon işlemi uygulandı. Bu süre zarfında dilatasyon c. Şekil 1a,b,c. Anastomozdaki darlık, dilatasyondan hemen sonra ve iki hafta sonraki görünümü

52 Marmara Medical Journal 2015; 28: Yılmaz ve ark. Anastomoz darlığında balon dilatasyon uygulaması 47 a. b. Şekil 2a,b. Anastomozdaki darlığın anal kanaldan kontrast madde verildikten sonra ve balon dilatasyon yapılırken floroskopik görünümü. Şekil 3. Rektuma yönelik midsagittal reformasyon BT imajı. Anastomoz düzeyinde, kum saati şeklinde, konsantrik luminal daralma izlenmekte (oklar). R: Rektum; U: Uterus; M: Mesane. Tartışma Kolorektal cerrahi sonrası görülen anastomoz darlıkları, kolonoskopun geçmesine izin vermeyecek kadar dar bir anastomoz lümeninin bulunması ve hastada bununla ilişkilendirilebilecek kabızlık, ishal, karın ağrısı, inkontinans veya kanama gibi yakınmaların olmasıyla tanınır [10]. Kolorektal cerrahisi sonrası görülen bu tür benign darlıklarda iskemi, radyoterapi, anastomoz hattından kanama dahil pek çok neden etiyolojik faktör olarak sorumlu tutulmuştur. Bizim de kliniğimizde laparoskopik aşağı anterior rezeksiyon ve anastomoz yapılan 14 olgudan ikisinde benign anastomoz darlığı gelişmiştir. Weinstock ve Luchtefeld bu darlıkların postoperatif 3 ay ila 10 yıl arasında görüldüğünü raporlamışlardır [11,6]. Hastalarımızdan ilki semptomatik iken, diğerinde anastomozdaki ileri derecedeki striktür herhangi bir gastrointestinal semptoma yol açmamış, yapılan kontrol kolonoskopisinde ortaya çıkmıştır. Anastomotik striktürlerin bir kısmı bağırsak tıkanıklığı yakınmalarını açıklamak amaçlı yapılan tetkikler esnasında saptanırken, bir kısmı ise kolonoskopide tesadüfen tanı alır. Delaunay ve ark. nın çalışmasında hastaların %22 si, Placer ve ark. nın çalışmasında ise %42 si asemptomatik olarak bildirilmiştir [12,3]. Anastomoz hattında oluşan lokal nüksler ile benign darlıkların ayrımında endoskopik ultrasonografi kullanılabilir ancak bizim kliniğimizde mevcut olmadığından bu tetkik yapılamamıştır. Geçmişde tıbbi tedaviye yanıtsız anastomoz darlıklarının tümünde cerrahi tedavi uygulanırken günümüzde endoskopik yöntemler daha konservatif oldukları için ön plana çıkmaktadır [13]. Bunlar arasında Savary-Giliard polivinil bujiler [14] ya da balon ile dilatasyon [15], düzelmeyen vakalarda ise metalik stent uygulamaları sayılabilir [12]. Bazı vakalarda bunlarla kombine ya da ayrı olarak ND-YAG Lazer, ya da endoskopik retrograt kolanjiopankreatografi (ERCP) prekut iğnesi ile insizyon dilatasyonun başarısını arttırabilir ve böylelikle perforasyon riskini azaltabilir [16,17]. Bu hastalarda anastomoza endoskopik bakı altında iki-üç adet küçük radyal elektroinsizyon yapılarak dakikalık balon dilatasyonu uygulanır [18]. Balon dilatasyonunda güç hem çevresel hem de radyal olarak etki eder. Böylelikle dilatasyon kuvveti tüm striktür boyunca etkisini gösterir ve rijid bujilerle yapılan dilatasyonlarda görülen yırtılma etkisi daha az görülür [10]. Ancak endoskopik tedavilerin uygulanması düşünülen vakalarda anastomozdan biopsiler alınıp tümör nüksünün ekarte edilmesi gerekir. Anastomoz darlıklarında balon dilatasyonu minimal invaziv, başarı oranı yüksek ve uygulaması kolay bir

53 48 Yılmaz ve ark. Anastomoz darlığında balon dilatasyon uygulaması Marmara Medical Journal 2015; 28: yöntemdir. Hastaların %30-40 ında tek bir seans yeterli olabilirken genel olarak ortalama 2 ile 4 seans dilatasyon gereklidir [5,10,12]. Dar alanın çapının 5 mm den az ve boyunun da 1cm den fazla olduğu vakalarda endoskopik tedavilerin başarı şansı azdır ve girişim sonrası perforasyon oranları fazladır. Bu hastalarda cerrahi yaklaşım ön plana çıkar. Endoskopik tedavilerin yararlı olmadığı olgularda cerrahi girişim, mortalite ve morbiditesi yüksek olsa da uygulanması gereken tedavi şeklidir. Anastomoz darlıklarında endoskopik balon dilatasyonu genellikle propofol anestezisi altında yapılır. Günümüzde endoskopik dilatasyonda iki adet balon tipi kullanılmaktadır. Through-the-scope (TTS) olarak adlandırılan balon kolonoskopun aksesuar kanalından girerek kolonoskopun görüşü ve floroskopi altında striktür alanına yerleştirilir. Over-the-wire (OTW) balon tipinde ise kılavuz tel anastomozdan geçirildikten sonra üzerinden balon ilerletilerek kolonoskopla direkt bakı altında uygun pozisyon verilip şişirilir. Anastomozdaki balon yardımı ile gerçekleştirilen dilatasyon floroskopi altında gözlenebilir Hastalarımıza dilatasyon işlemi analjezi için petidin hidroklorür kullanılarak midazolam sedasyonu altında 14 fr klavuz tel anastomoz hattından geçirildikten sonra 35mm çapta 10cm uzunluğunda OTW akalazya balonu kullanılarak yapıldı. Her seansta dilatasyon balonu 2 kez 3 er dakika boyunca serum fizyolojik kullanılarak şişirildi ve ilk gün 15 per square inch (PSI) ikinci gün ise 20 PSI basınç uygulandı. (Şekil 4b). Giorgio ve ark. OTW ve TTS balonlarını karşılaştırma amaçlı yaptığı bir çalışmada, low anterior rezeksiyon sonrası oluşan benign anastomoz darlıklarında OTW balonu kullanıldığında daha az sayıda dilatasyon seansı uygulanarak başarıya ulaşıldığını ve bu balonla yapılan dilatasyon uygulamalarının daha güvenilir olduğunu tespit etmişlerdir [10]. Daha fazla dilatasyona ihtiyaç duyan olgularda işleme bağlı komplikasyon oranı da artar. Olgu sunumumuzdaki iki hastanın da yapılan laparoskopik low anterior rezeksiyonu ile beraber açılan ileostomisi mevcuttu. Hastalarımızın biri ileostomi kapatıldıktan 5 ay sonra semptomatik anastomoz striktürü ile başvururken halen ileostomisi mevcut olan diğer hastada ise gastrointestinal tıkanıklık semptomları mevcut değildi. Hastadaki ileostominin distaldeki anastomoza ulaşan volüm yükünü azaltarak striktüre bağlı tıkanıklık semptomlarını perdelediği düşünüldü. Sonuç olarak, kolorektal cerrahiden sonra sık görülen komplikasyonlardan olan anastomoz darlığının tedavisinde öncelikle düşünülmesi gereken endoskopik yaklaşımlar içerisinde balon dilatasyonu hızla uygulanabilen, başarı oranı yüksek ve komplikasyon oranı düşük minimal invaziv bir yöntem olarak ön plana çıkmaktadır. Kaynaklar 1. Chung RS, Hitch DC, Armstrong DN. The role of tissue ischemia in the pathogenesis of anastomotic stricture. Surgery 1988;104: Polglase AL, Hughes ES, McDermott FT, Pihl E, Burke FR. A comparison of end-to-end stapler and suture colorectal anastomosis in the dog. Surg Gynecol Obstet 1981;152: Placer C, Urdapilleta G, Markinez I, et al. Benign anastomotic strictures after oncologic rectal cancer surgery. Results of treatment with hydrostatic dilation. Cir Esp 2010;87: Kan H, Furukawa K, Suzuki H. An improvement in the quality of life after performing endoscopic balloon dilation for postoperative anastomotic stricture of the rectum. J Nippon Med Sch 2007;74: Virgilio C, Cosentino S, Favara C, Russo V, Russo A. Endoscopic traitment of postoperative colonic strictures using an achalasia dilator: short-term and long-term results. Endoscopy 1995;27: Weinstock LB, Schatz BA. Endoscopic alternatives in the management of the anastomosis following resection of colonic neoplasm. Gastrointest Endosc 1994;40: Tuson JR, Everett WG. A retrospective study of colostomies, leaks and strictures after colorectal anastomosis. Int J Colorectal Dis 1990;5: Marchena GJ, Ruinz CE, Gomez GG, et al. Anastomotic stricture with the EEA-Stapler after colorectal anastomosis. Rev Esp Enferm Dig 1997;89: Mukai M, Kishima K, Lizuka S. Endoscopic hook knife cutting before balloon dilatation of severe anastomotic stricture after rectal cancer resection. Endoscopy 2009;41: doi: /s Di Giorgio P, De Luca L, G, et al. Endoscopic dilation of benign colorectal anastomotic stricture after low anterior resection: A prospective comparison study of two balloon types. Gastrointest Endosc 2004;60: Luchtefeld MA, Milsom JW, Senagore A, Surell JA, Mazier WP. Colorectal anastomotic stenosis. Results of a survey of the ASCRS membership. Dis Colon Rectum 1989;32: doi: /bf Delaunay K, Barthelemy C, Dumas O, Balique JG, Audigier JC. Endoskopic therapy of benign colonic postoperative strictures: report on 27 cases. Gastroenterol Clin Biol 2003;27: Yaman İ, Derici H. Kolon benign anastomoz darlığında endoskopik balon dilatasyon. Kolon Rektum Hast Derg 2010;20: Werre A, Mulder C, van Heteren C, Bilgen ES. Dilation of benign strictures following low anterior resection using Savary-Gilliard bougies. Endoscopy 2000;32: doi: /s Solt J, Hertelendi A, Szilágyi K. Balloon catheter dilatation of lower gastrointestinal tract stenoses: long-term results. Orv Hetil 2002;143: Dieruf LM, Prakash C. Endoscopic incision of a postoperative

54 Marmara Medical Journal 2015; 28: Yılmaz ve ark. Anastomoz darlığında balon dilatasyon uygulaması 49 colonic stricture. Gastrointest Endosc 2001;53: doi: /mge Truong S, Willis S, Schumpelick V. Endoscopic therapy of benign anastomotic strictures of the colorectum by electroincision and balloon dilatation. Endoscopy 1997;29: doi: /s Hoffmann JC, Heller F, Faiss S, et al. Through the endoscope balloon dilation of ileocolonic strictures: prognostic factors, complications, and effectiveness. Int J Colorectal Dis 2008;23: doi: /s

55 Marmara Medical Journal 2015; 28: DOI: /MMJ OLGU SUNUMU / CASE REPORT Kriptojenik organize pnömoni tanısında tru-cut biyopsi Tru-cut biopsy in cryptogenic organizing pneumonia Baran BALCAN, Şehnaz OLGUN, Seda Beyhan SAĞMEN, Berrin BAĞCI CEYHAN ÖZET Kriptojenik organize pnömoni (KOP) ilk kez 1983 yılında Davison ve ark. tarafından tanımlanmasından önce yakın geçmişe kadar bronşiolitis obliterans organize pnömoni (BOOP) ismiyle literatürde kullanılmıştır. Etyolojisinde viral enfeksiyon, aspirasyon pnömonisi, toksik gaz inhalasyonu, transfüzyon ve radyoterapi yer almaktadır, ancak idiopatik olarak da geliştiği bilinmektedir. Hastalar klinik olarak üst solunum yolu enfeksiyonuna veya pnömoniye benzer bir tabloyla başvurabilir, ancak akciğer görüntülemesinde yaygın yama tarzında plevraya oturan konsolide sahaların yer değiştirmesi daha spesifiktir. Tedavisinde kortikosteroidler birinci basamak tedavidir ve genelde bu tedaviye iyi yanıt alınmaktadır, ancak bazen yeterli olmaz ve diğer immunosuppressif ilaçlara ihtiyaç olur, bunun yanında steroid dozu azaltıldığında relapslar görülebilir. Transbronşiyal biyopsi ile tanı konulabilmesi olasılığı düşüktür. Günümüzde kesin KOP tanısını koyabilmede en ideal yöntem görüntüleme eşliğinde yapılan tru-cut biyopsidir. Biz bu yazımızda, kesin tanı koymak için tru-cut akciğer biyopsisi uyguladığımız iki hastamızı literatür eşliğinde tartıştık. Anahtar kelimeler: Kriptojenik organize pnömoni, tru-cut, biyopsi Baran Balcan ( ) Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İstanbul Eğitim ve Araştırma Merkezi, Başkent Üniversitesi, İstanbul, Türkiye [email protected] Şehnaz Olgun, Seda Beyhan Sağmen, Berrin Bağcı Ceyhan Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Marmara Üniversitesi Hastanesi, Pendik, İstanbul, Türkiye Gönderilme/Submitted: Kabul/Accepted: ABSTRACT Cryptogenic organizing pneumonia (COP) was first described by Davison and colleagues in Previously, it was called bronchiolitis obliterans organizing pneumonia (BOOB). The following are known causes of COP: toxic gas inhalation, chemotherapy, radiation therapy, aspiration, blood transfusion, upper respiratory tract infections, or it can be idiopathic. The clinical features of the patients resemble those of pneumonia or upper respiratory tract infection. In COP, imaging scans of the lungs reveal diffuse migrating patchy infiltrations which are in contact with the pleura. Corticosteroids are the first choice for treatment, but in some patients other immunosuppressive drugs are needed. Low doses may result in relapses. Transbronchial biopsy has a low yield in the diagnosis, instead tru-cut biopsy is the first choice for a definitive diagnosis. In this paper, we define our experience with two patients from whom we obtained a tru-cut lung biopsy in order to reach for a diagnosis. Keywords: Cryptogenic organising pneumonia, Tru-cut, biopsy Giriş Kriptojenik organize pnömoni (KOP) ilk kez Davison ve ark. tarafından 1983 yılında tanımlanmış olup, yakın geçmişe kadar bronşiolitis obliterans organize pnömoni (BOOP) ismiyle literatürde yer almıştır [1]. Etyolojisinde viral enfeksiyon, aspirasyon pnömonisi, toksik gaz inhalasyonu, transfüzyon ve radyoterapi yer almaktadır, ancak idiopatik olarak da geliştiği bilinmektedir [1,2]. Hastalar klinik olarak genellikle üst solunum yolu enfeksiyonu veya pnömoniye benzer bir tabloyla başvurabilirler. Ancak, akciğer görüntülemesinde yaygın yama tarzında plevraya oturan konsolide sahaların yer değiştirmesi KOP ta spesifiktir [2]. Tanı algoritmasında ilk aşamada bronkoskopi ve bu esnada yapılan bronkoalveolar lavaj (BAL) dır [2,3]. Bronkoskopi sırasında hastalara transbronşiyal biyopsi yapılabilir [2,3]. 50

56 Marmara Medical Journal 2015; 28: Balcan ve ark. KOP de tru-cut biyopsi 51 BAL daha çok ayırıcı tanıların belirlenmesinde klinisyeni tanıya yönlendirir [2]. Görüntüleme yöntemleri eşliğinde yapılan ince iğne biyopsisi ile kesin tanı konabilir, ancak patolojik değerlendirmenin KOP la uyumlu olmaması tanıyı ekarte ettirmez [2]. Görüntüleme eşliğinde yapılan tru-cut biyopsiler ise tanının konmasında daha etkin bir yöntem olarak tanımlanmaktadır [4]. Biz bu yazımızda, tru-cut akciğer biyopsisinin, KOP tanısını koymakta, bronkoskopik işlemler ve ince iğne aspirasyon biyopsisine göre daha değerli olduğunu göstermek istedik. Olgu Sunumu Olgu 1 Otuz iki yaşındaki erkek hasta son 3 ay içerisinde ateş, öksürük, balgam ve kilo kaybı şikayetiyle birkaç kez doktora başvurmuş. Her başvurusunda pnömoni düşünülerek antibiyotik tedavisi verilmiş. Ancak, hastanın şikayetleri düzelmemiş. Fizik muayenesinde sağ üst kadranda ağrı ve hassasiyet tespit edilince öncelikle üst batın ultrasonografisi (USG) çekilmiş, kistik bir görüntü tespit edilince de batın magnetik rezonans görüntüleme (MRG) çekilmiştir (Şekil 1). Hidatik kist düşünülerek 21 gün albendazol tedavisi verilmiştir. Bu dönemde çekilen akciğer grafisinde (Şekil 2) ve bilgisayarlı tomografi (BT) sinde (Şekil 3) de yaygın yama tarzında, plevraya oturan infiltrasyonların mevcut olduğu görülmüştür. Kan sayımlarında periferik hipereozinofili (2412 mg/dl; normal < 1500 mg/dl), tespit edilmiş, hipereozinofilik akciğer hastalığı düşünülerek bronkoskopi yapılmış, BAL örneği alınmış ve transbronşiyel biyopsi yapılmıştır. Hastanın BAL sıvısında, karışık hücre populasyonu tespit edilmiştir (lenfosit, eosinofil, nötrofil). Şekil 2. Hastanın albendazol tedavi döneminde çekilen akciğer grafisi (ilk hasta) Şekil 3. Hastanın albendazol tedavisi sırasında çekilen akciğer BT sinden bir kesit (ilk hasta) Şekil 1. Hidatik kisti gösteren batın MRG (ilk hasta) Şekil 4. Fibroblast proliferasyonunun olduğu bozulmuş bağ dokusu ve alveol yapısının gözlendiği KOP görünümü (ilk hasta)

57 52 Balcan ve ark. KOP de tru-cut biyopsi Marmara Medical Journal 2015; 28: Mikrobiyolojik incelemede tüberküloz veya başka bir mikroorganizma saptanmamıştır. Transbronşiyel biyopsinin sonucu patoloji tarafından yaygın inflamatuvar hücreler olarak raporlanmış, kesin bir tanı söylenememiştir. Bunun üzerine hastaya radyolojik görüntüleme akciğer trucut biyopsisi yapılmış ve patoloji sonucu KOP olarak raporlanmıştır (Şekil 4). KOP tanısıyla hastaya 1 mg/ kg dozundan metilprednizolon tedavisi başlanmış ve doz azaltılarak altıncı ayın sonunda tedavisi sonlandırılmıştır. Olgu 2 Yirmi yaşında erkek hastanın pre-b-hücre akut lenfoblastik lösemi (ALL) tanısı ile allojenik kemik iliği transplantasyon (KIT) öyküsü vardır. Nefes darlığı, sırt ağrısı, cilt döküntüleri (Şekil 5) şikayetleriyle doktora başvurmuştur. Ciltteki döküntülerden yapılan biyopside multinükleasyon ve nukleuslarda irileşme tespit edilerek herpetik enfeksiyonla uyumlu olabileceği raporlanıp, hastaya asiklovir tedavisi başlanmıştır. Asiklovir tedavisi altındayken ateş ve nefes darlığı şikayeti olunca çekilen BT de yama tarzında plevraya oturan hava bronkogramları içeren konsolidasyonla uyumlu görünüm tespit edilmiştir (Şekil 6). Bunun ardından hastaya bronkoskopi yapılmış, lavaj materyelinden bakteri, mantar ve mikobakteri kültürleri için patolojiye yollanmış, herhangi bir üreme tesbit edilememiştir. Hastaya radyolojik görüntüleme eşliğinde akciğerde perifere lokalize lezyonundan ince iğne biyopsisi yapılmıştır ancak patoloji kesin bir sonuç verememiştir. Oksijen ihtiyacı da artan ( oda havasında saturasyonu <%90 seyreden) ve genel durumu bozulan hastanın BT eşliğinde transtorasik tru-cut biyopsisi yapılmıştır. Akciğer biyopsi raporu KOP şeklinde raporlanınca hastaya 1 mg/kg/gün dozundan metilprednizolon tedavisi başlanmıştır. Klinik olarak hızla düzelen ve oksijen ihtiyacı kaybolan hastanın 2 hafta sonra çekilen toraks BT sinde infiltrasyonların hızla gerilemiş olduğu tespit edilmiştir (Şekil 7). Doz azaltılarak steroid tedavisi altıncı ayın sonunda kesilen hasta, sorunsuz izlenmektedir. Şekil 5. Hastanın veziküler cilt lezyonları (ikinci hasta) Şekil 6. Asiklovir tedavisi süresinde çekilen akciğer BT sinde plevraya oturan yama tarzında infiltrasyonlar (ikinci hasta) Şekil 7. İki haftalık steroid tedavisi sonrası bariz düzelmenin gözlendiği akciğer BT si (ikinci hasta) Tartışma KOP, akciğer hastalıkları içinde ender görülen fakat oldukça karakteristik bir kliniko-patolojik tablodur [5]. Etyolojisinde viral enfeksiyon, aspirasyon pnömonisi, toksik gaz inhalasyonu, transfüzyon ve radyoterapi yer almaktadır, ancak idiopatik olarak da geliştiği bilinmektedir [6]. Akciğer grafisinde yaygın yama tarzında plevraya oturan konsolide sahaların yer değiştirmesi en belirgin radyolojik görüntüdür [7]. BT de, plevraya oturan, içerisinde hava bronkogramları olan, retiküler ya da retikülonodüler görünümün de eklendiği bir tablo gözlenebilir [7,8]. KOP un tanısı, histopatolojik olarak alveol yapısında fibroblastlar, kollajen ve fibrinli eksudanın oluşturduğu granülasyon dokusunun varlığı ve mason cisimcikleri adı verilen spesifik bulgunun tespit edilmesiyle konulmaktadır [6]. Bronkoskopi ile yapılan BAL analiz edildiğinde eosinofil

58 Marmara Medical Journal 2015; 28: Balcan ve ark. KOP de tru-cut biyopsi 53 hakimiyeti göze çarpabilir [2]. Altta yatan hiçbir neden bulunamadığında idyopatik/kriptojenik organize pnomoni adını alırken, başka bir hastalık ya da ilaç kullanımının akciğere yangısal etkisi olarak ortaya çıktığında sekonder organize pnömoni olarak adlandırılmaktadır [9]. İlk hastamızda, 21 günlük albendazol ilaç alım öyküsü ve ikinci hastamızda kemik iliği transplantı ayrıca kemoterapötik ve/veya antiviral ilaçlar KOP tan sorumlu tutulabilir [9]. Hastalar genellikle pnömoni tanısı alırlar, ancak uygun antibiyotik tedavisine rağmen klinik tablolarında bir düzelme olmaz [10]. Temel radyolojik görünüm, bizim vakalarımızda da olduğu gibi genellikle periferik yerleşimli multifokal hava bronkogramları içeren konsolidasyon alanlarıdır [11]. Literatür incelendiğinde, KOP vakalarının bronkoskopisinden elde edilen BAL sıvısında bizim ilk hastamızda olduğu gibi lenfosit, eozinofil, nötrofillerden oluşan karışık hücre populasyonuna rastlanmaktadır. Dolayısıyla belli bir hücre grubunun baskınlığı gözlenmemektedir [12,13]. Bronkoskopi sırasında yapılan transbronşiyel biyopsiyle %69 oranında tanı konabilmektedir [2]. Hastalık tanısı, genellikle radyolojik görüntüleme eşliğinde yapılan biyopsi ile konulmaktadır [2]. Biyopsi, ince iğne aspirasyonu ya da tru-cut biyopsi şeklinde yapılmaktadır. Tanıyı koyabilmede hangi yöntemin daha üstün olduğuna dair literatür tarandığında 307 hastanın değerlendirildiği bir çalışmada, çalışmacılar, akciğer periferinde nodüler lezyonları olan hastaları iki gruba ayırarak; bir gruba ince iğne biyopsisi, diğer gruba da tru-cut biyopsisi yapmışlardır. Tru-cut biyopsinin tanısal değerinin ince iğne biyopsisine göre üstün olduğunu göstermişlerdir [14]. Başka bir çalışmada, görüntüleme eşliğinde biyopside benign lezyonlarda ince iğne aspirasyonunun sensitivitesi %67 ve malign lezyonlarda %75 olarak bildirilmiştir [15]. Tru-cut biyopside ise sensitivite benign lezyonlarda %75-97, malign lezyonlarda %88-95 e kadar yükselmektedir [4]. Ortaya çıkabilecek komplikasyonlar açısından değerlendirildiğinde, her iki teknikte de en sık gözlenebilecek komplikasyon pnömotorakstır [16], bunun yanında hastalarda hemotoraks, hemoptizi ve kanama gibi komplikasyonlar da görülebilir [16]. Literatür, her iki prosedür için komplikasyon ihtimali açısından incelendiğinde, tru-cut biyopsi yapılanlarda ince iğne biyopsisi yapılanlara kıyasla, pnömotoraksa daha çok rastlanmaktadır [4,14]. Sonuç olarak, KOP klinik olarak çok tipik bir seyir gösteren, radyolojik şüphenin ardından patolojik incelemeyle tanısı konan bir akciğer hastalığıdır. Kortikosteroid tedavisiyle genelde iyi yanıt alınır ve prognozu iyi seyirli bir hastalıktır. Tanıda, tru-cut biyopsi literatürde sık yer almamıştır. Bizim vakalarımızın ve literatürde iki tekniğin kıyaslandığı çalışmaların ışığında, tanıda, tru-cut biyopsinin transbronşiyal biyopsiden ya da ince iğne aspirasyon biyopsisinden daha kesin sonuç verdiği söylenebilir. Kaynaklar 1. Davison AG, Heard BE, McAllister WA, Turner-Warwick MEH. Cryptogenic organizing pneumonitis. Q J Med 1983;52: Poletti V, Cazzato S, Minicuci N, Zompatori M, Burzi M, Schiattone M L. The diagnostic value of bronchoalveolar lavage and transbronchial lung biopsy in cryptogenic organizing pneumonia. Eur Respir J 1996;9: Epler GR, Colby TV, McLoud TC, Carrington C B, Gaensler E A. Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia. N Eng J Med 1985;312: Laurent F, Latrabe V, Vergier B, Michel P. Percutaneous CTguided biopsy of the lung: Comparison between aspiration and automated cutting needles using a coaxial technique. Cardiovasc Intervent Radiol 2000;23: Wells AU. Cryptogenic organizing pneumonia. Semin Respir Crit Care Med 2001;22: doi: /s Wright JL, Cagle P, Churg A, Colby, T. V. Myers J. Diseases of the small airways. Am Rev Respir Dis 1992;146: doi: /ajrccm/ Beigelman-Aubry C, Touitou D, Stivalet A, et al. CT imaging features of bronchiolitis. J Radiol 2009;90: Muller NL, Coiby TV. Idiopathic interstitial pneumonias: High-resolution CT and histologic findings. RadioGraphics 1997;17: doi: /radiographics Kıter G,Yuncu G, Bir F. cryptogenic organizing pneumonia: Two cases and an update. Turkish Toracic Journal 2008;91: Cordier JF. Update on cryptogenic organising pneumonia (idiopathic bronchiolitis obliterans organising pneumonia). Swiss Med Wkly 2002;132: Stover DE, Mangino D. Macrolides: A treatment alternative for bronchiolitis obliterans organizing pneumonia? Chest 2005;128: doi: /chest Epler GR. Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia: Definition and clinical features. Chest 1992;102:2s-6s. 13. Cordier JF. Cryptogenic organizing pneumonitis. Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia. Clin Chest Med 1993;14: Tombesi P, Nielsen I, Tassinari D, Trevisani L, Abbasciano V, Sartori S. Transthoracic ultrasonography-guided core needle biopsy of pleural-based lung lesions: Prospective randomized comparison between a tru-cut-type needle and a modified Menghini-type needle. Ultraschall Med 2009;30: doi: /s Tuna T, Ozkaya S, Dirican A Findik S, Atici AG, Erkan L. Diagnostic efficacy of computed tomography-guided transthoracic needle aspiration and biopsy in patients with pulmonary disease. Onco Targets Ther 2013;6: doi: /OTT.S Manhire A, Charig M, Clelland C,et al. Guidelines for radiologically guided lung biopsy. Thorax 2003;58:

59 Marmara Medical Journal 2015; 28: DOI: /MMJ OLGU SUNUMU / CASE REPORT Superior vena kava obstrüksiyonu olan iki hastada geçici hepatik kontrastlanma farklılığı: Bilgisayarlı tomografi bulguları Transient hepatic attenuation differences in two patients with superior vena cava obstruction: Computed tomography findings Ozdil BASKAN, Yusuf SAHİNGOZ ÖZET Karaciğerin kanlanmasındaki hemodinamiklerin bozulması sonucunda tümöral süreç ile karışan parankimal geçici kontrastlanma farklılıkları oluşabilir. Etiyolojide tümöral veya tümöral olmayan süreçler rol oynar. Superior vena kava obstrüksiyonları, geçici hepatik kontrastlanma farklılığı (GHKF) etiyolojileri arasında son derece nadir olarak karşımıza çıkar. Çalışmamızda, superior vena kava obstrüksiyonuna bağlı oluşan GHKF nın bilgisayarlı tomografi bulguları sunulmuş ve tartışılmıştır. Anahtar kelimeler: Superior vena kava obstrüksiyonu, Karaciğer, Bilgisayarlı tomografi ABSTRACT Radiographic appearances of transient hepatic attenuation differences (THAD) can mimic tumors. THAD can occur as a result of altered hemodynamics of the hepatic blood flow. Tumoral or non-tumoral processes can play role in the etiology. THADs that appear secondary to the obstruction of the superior vena cava are rarely seen. Herein, we present computed tomography findings of two cases with THAD secondary to superior vena cava obstruction. Keywords: Superior vena cava, Liver, Computed tomography Ozdil Baskan ( ) Radyoloji Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Medipol Üniversitesi, İstanbul, Türkiye [email protected] Yusuf Sahingoz Radyoloji, Acıbadem Atakent Hastanesi, İstanbul, Türkiye Gönderilme/Submitted: Kabul/Accepted: Giriş Malign ya da benign nedenlere bağlı santral ven oklüzyonlarında, üst ekstremite veninden verilen kontrast maddenin çeşitli torasik kollateraller aracılığıyla inferior vena kavaya doğru yönlenmesi sonucunda kontrastlı bilgisayarlı tomografi (BT) incelemesi sırasında karaciğerde tümöral lezyonlarla karışabilen geçici kontrastlanma farklılığı görülebilir. Superior vena kava (SVK) obstrüksiyonları, GHKF etiyolojileri arasında nadir olarak karşımıza çıkar [1]. Çalışmamızda iki olguda SVK obstrüksiyonuna bağlı oluşan geçici hepatik kontrastlanma farklılığı (GHKF) nın BT bulguları sunulmuştur. Olgu Sunumu Olgu 1 Akciğer küçük hücreli tümörü nedeniyle takip edilen 67 yaşındaki erkek hastaya uygulanan tedavi sonrası kontrol amaçlı kontrastlı toraks ve abdomen BT incelemeleri yapıldı. Kontrol incelemeler sırasında herhangi bir yakınması mevcut değildi. Fizik muayene bulgularında özellik saptanmadı. İncelemeler 256-kesitli BT cihazıyla (Brilliancei CT, Phillips Healthcare), sol antekübital yoldan 70cc non iyonik kontrast madde (Iomeron 350, Bracco, Milan, Italy) 5 ml/sn hızla verilerek yapıldı. Karaciğer sol lob medial segmentte arteriyel fazda düzgün sınırlı kama şeklinde, intrahepatik vasküler yapılarda distorsiyona neden olmayan yoğun kontrast tutulumu izlendi (Şekil 1A). Portal ve hepatik venöz fazda bu alan izodansite ile karakterizeydi (Şekil 1B). Toraks BT incelemesinde arkus aorta düzeyinde antero posteriordan superior vena kavayı çevreleyen ve ileri derecede daraltan kitle lezyonu saptandı (Şekil 1C). İnferior vena kavada ince kalibrede kontrast madde izlendi. Hastada kontrast maddenin internal torasik ven, superior epigastrik ven ve Sappey veni ile karaciğere ulaştığı saptandı. Karaciğerde izlenen yoğun 54

60 Marmara Medical Journal 2015; 28: Baskan ve Sahingoz SVK obstrüksiyonunda geçici hepatik kontrastlanma 55 arteryel kontrast tutan alan ve sonrasında hepatik venler aracılığı ile vena kava inferiora doğru yönlenmiş olduğu izlendi. Perikardiofrenik ve diafragmatik venöz pleksuslar aracılığıyla da hepatik kontrast maddenin inferior kavaya ulaştığı izlendi (Şekil 1 D-F). skapula komşuluğunda ve karın ön duvarında sol paramedian kesimde cilt-cilt altı yağ dokusunda, kas yapıları içerisinde multipl sayıda kollaterallere ait görünümler mevcuttu (Şekil 2 A-D). Kontrast maddenin yüzeyel lateral torasik venler ve internal torasik venler aracılığı ile diafragmatik venöz pleksuslara ulaştığı izlendi. Mediastende yaygın venöz kollateral ağlar gözlendi. Multipl perikardial venler, büyük damarlar boyunca intraperikardiyal küçük vasküler yapılarla devamlılık gösteriyorlardı. Perikardiofrenik ve kardiofrenik venler ile subdiafragmatik alanda vena kava inferiora ulaşıyordu (Şekil 2 C). Karaciğer sol lob medial segmentte arteriyel fazda düzgün sınırlı, kama şeklinde, yoğun kontrast tutulumu gösteren alan izlendi (Şekil 2 D). Kontrast madde hepatik venlere sonrasında ise inferior vena kavaya yönlenmekteydi. Portal ve hepatik venöz fazda bu alan izodansite ile karakterizeydi. Şekil 1. (A) Karaciğer sol lob medial segmentte arteriyel faz görüntülerde düzgün sınırlı, kama şeklinde intrahepatik vasküler yapılarda distorsiyona neden yoğun olmayan kontrast tutulumu izleniyor (ok). (B) Aynı düzlemden geçen kesitlerde hepatik venöz fazda arteryel dönemde yoğun contrast tutan alan izodens olarak izleniyor (ok). (C) Superior vena kavada belirgin basıya neden olan lezyon oklüzyonu izlenmekte (ok). (D) Karaciğer sol lob medial segmentte arteriyel faz transvers, (E) Koronal MIP ve (F) Sagittal volüm-rendering görüntülerde yoğun kontrast tutulumu izlenen alan (uzun ok). Sappey veni (D, kısa ok) ve kontrast maddenin torasik kollateraller (F, kısa ok) aracılığıyla perikardiyofrenik ve hepatik venlerden vena kava inferiora doğru yönlenmiş olduğu izleniyor (F, kalın oklar). Olgu 2 Midenin taşlı yüzük hücreli karsinomu tanısı bulunan, 58 yaşında kadın hastanın total gastrektomi öyküsü mevcuttu. Preoperatif dönemde yapılan toraks ve batın BT incelemelerinde patolojik bulgu saptanmadı. Hastaya adjuvan kemoterapi uygulandı. Yüzünde şişme olması nedeniyle hastaya bölümümüzde 256-kesitli BT cihazıyla (Brilliancei CT, Phillips, Healthcare) sol antekübital yoldan 65cc non iyonik kontrast madde (Iomeron 350, Bracco, Milan, Italy) 5ml/sn hızla verilerek yapıldı. Sol subklavian vende, brakiosefalik vende ve superior vena kava proksimalinde lümene kontrast maddenin geçişi izlenmedi. Yukarıda belirtilen vasküler yapıların lümeninde hipodansite ile karakterize trombüs mevcuttu (Şekil 2 A). Göğüs duvarı sol lateral kesimde, solda supraklaviküler alanda ve sırtta Şekil 2. (A,oklar) Sol brakiosefalik ven ve superior vena kava proksimalinde lümende kontrast madde izlenmiyor. (B,oklar) Göğüs duvarı sol lateral kesimde, solda supraklaviküler alanda ve skapula komşuluğunda ve karın ön duvarında sol paramedian kesimde multipl sayıda kollateraller görülmekte. Kontrast maddenin yüzeyel lateral torasik venler ve internal torasik venler aracılığı ile diafragmatik venöz pleksuslara ulaşıyor. (C,oklar) Mediastende yaygın venöz kollateral ağlar, multipl perikardial venler büyük damarlar boyunca intraperikardiyal küçük vasküler yapılar. (D,oklar) Karaciğer sol lob medial segmentte arteriyel fazda düzgün sınırlı, kama şeklinde, yoğun kontrast tutulumu gösteren alan. Tartışma Karaciğerde %25 hepatik arterden, %75 portal venden gelen kan akımı vardır [2]. Karaciğerin büyük kısmı bu dual kan akımı ile beslenirken subkapsüller bazı alanlar başka bir venöz sistem (kolesistik, parabilier veya epigastrik-paraumbilikal)

61 56 Baskan ve Sahingoz SVK obstrüksiyonunda geçici hepatik kontrastlanma Marmara Medical Journal 2015; 28: ile beslenir [3-5]. GHKF, karaciğerin hepatik arteryel, portal venöz ve hepatik kan akımının üçüncü giriş kaynaklarının arasındaki dengenin bölgesel farklılıklarının oluşturduğu görüntüleme bulgusudur. Etkilenen alanda dinamik kontrastlı BT incelemesinde, hepatik arteryel fazda yoğun kontrast tutulumu portal ve venöz fazlarda normal parankim ile izodens hale dönüş söz konusudur. GHKF tipik olarak kama şeklinde izlenir. GHKF etiyolojisinde, arterioportal şant, vasküler kompresyon, inflamasyon, vasküler varyasyon, hepatik parankimal kompresyon ve hipervasküler tümörlerde çalma sendromu gibi nedenler yer alır [1, 6, 7]. SVK obstrüksiyonu, GHKF etiyolojileri arasında nadir olarak karşımıza çıkar [8, 9]. SVK obstrüksiyonu çeşitli nedenlere bağlı olarak gelişebilir. En sık nedeni malignensiler olup, vaskülitler, mediastinal fibrozis, radyasyon, thrombozis gibi benign süreçlere de sekonder olarak görülebilir. SVK obstrüksiyonunda karaciğer sol lobu medial segmentinde GHKF görülebilmektedir [10]. SVK obstrüksiyonlarında üst ekstremiteden gelen kan birçok ana ve aksesuar kollateral yollara dağılmaktadır. Bunlardan bazıları azigos-hemiazigos venler, internal mamarian ven, vertebral venöz pleksus yol, lateral torasik ve yüzeyel torakoabdominal venlerdir. Üst ekstremiteden verilen kontrast madde karaciğere sıklıkla internal torasik ven, superior epigastrik ven ve superior Sappey ven ile direkt ulaşır. Karaciğer IV. segment superiorunda arteryel fazda yoğun kontrast tutulumuna neden olur [11]. Bizim ilk sunduğumuz hasta akciğerin küçük hücreli tümörü nedeniyle takip edilmekteydi. Mediastinal yerleşimli primer malign kitlenin bası ve invazyonuna bağlı olarak gelişen SVK obstrüksiyonu gelişmişti. SVK obstrüksiyonu nedeniyle kontrast madde internal torasik ven, superior epigastrik ven ve Sappey veni ile karaciğere ulaşmakta olup karaciğer sol lob medial segmentinde arteriyel fazda düzgün sınırlı, intrahepatik vasküler yapılarda distorsiyona neden olmayan yoğun kontrast tutulumuna neden olmaktaydı (Şekil 1). Hepatik venler aracılığı ile vena kava inferiora doğru yönlenmişti. İkinci sunduğumuz hastamızda ise tıkanıklığa etiyolojide brakiosefalik ven ve SVK trombüsü rol oynamakta olup sol aynı taraf göğüs duvarında, mediastende, perikardial alanda ve subdiyafragmatik bölgede fazla miktarda kollateral mevcuttu. Karaciğer sol lob medial segmentte birinci olgu ile benzer tarzda arteryel fazda düzgün sınırlı, intrahepatik vasküler yapılarda distorsiyona neden olmayan yoğun kontrast tutulumu izlendi (Şekil 2). Bu görünüm portal ve venöz fazlarda parankim ile izodens hale gelmekteydi. GHKF, yanlış tedavi ve gereksiz girişimlerin engellenmesi için vasküler malformasyonlar, primer karaciğer malign tümörleri, hipervasküler metastazlar, hemanjiom, fokal nodüler hiperplazi, adenoma gibi özellikle erken arteryel dönemde kontrast tutulumu gösteren lezyonlardan ayırt edilmelidir. Karaciğer parankiminde kontrast tutan alanın kama şeklinde ve düzgün sınırlı olması, vasküler yapılarda itilmeye yol açmaması, çevre parankimde bası etkisi oluşturmaması gibi özellikleri GHKF tanısında yol gösterir. Kontrastlı çalışmalarda arteriyel fazda yoğun kontrast tutan alanlar olarak izlenirken, portal ve hepatik venöz fazlarda normal parankim ile izodens hale gelirler. Bu özellikleri ile karaciğer tümörlerinden ve diğer karaciğer patolojilerinden ayırımı mümkündür. Ayrıca etiyolojisi SVK obstrüksiyonu olan olgularda kontrast madde ile dolu venöz kollaterallerin görülmesi ayırıcı tanıda yardımcıdır. Kaynaklar 1. Quiroga S, Sebastià C, Pallisa E, et al. Improved diagnosis of hepatic perfusion disorders: value of hepatic arterial phase imaging during helical CT. Radiographics 2001;21:65-8. doi: 2. Itai Y, Matsui O. Nonportal splanchnic venous supply to the liver: abnormal findings on CT, US, and MRI. Eur Radiol 1999;9: doi: /s Matsui O, Takahashi S, Kadoya M, et al. Pseudolesion in segment IV of the liver at CT during arterial portography: correlation with aberrant gastric venous drainage. Radiology 1994;193:31 5. doi: radiology Yoshimitsu K, Honda H, Kaneko K, et al. Anatomy and clinical importance of cholecystic venous drainage: helical CT observations during injection of contrast medium into the cholecystic artery. AJR Am J Roentgenol 1997;169: doi: /ajr Desser TS. Understanding transient hepatic attenuation differences. Semin Ultrasound CT MR. 2009;30(5): doi: /j.sult Colagrande S, Centi N, Galdiero R, Ragozzino A. Transient hepatic intensity differences: part 1, Those associated with focal lesions. AJR Am J Roentgenol 2007;188: doi: /ajr Colagrande S, Centi N, Galdiero R, Ragozzino A. Transient hepatic intensity differences: part 2, Those not associated with focal lesions. AJR Am J Roentgenol 2007;188: doi: /AJR Baba Y, Miyazono N, Inoue H, et al. Altered flow dynamics of intravascular contrast material to the liver in superior vena cava syndrome: CT findings. Abdom Imaging 2000;25: doi: /s Bashist B, Parisi A, Frager DH, Suster B. Abdominal CT findings when the superior vena cava, brachiocephalic vein, or subclavian vein is obstructed. AJR Am J Roentgenol 1996;167: doi: /ajr

62 Marmara Medical Journal 2015; 28: Baskan ve Sahingoz SVK obstrüksiyonunda geçici hepatik kontrastlanma Maldjian PD, Obolevich AT, Cho KC. Focal enhancement of the liver on CT: a sign of SVC obstruction. J Comput Assist Tomogr 1995;19: doi: / Dahan H, Arrive L, Monnier-Cholley L, Le Hir P, Zins M, Tubiana JM. Cavoportal collateral pathway in vena cava obstruction: imaging features. AJR Am J Roentgenol 1998;171: doi: /ajr

63 Marmara Medical Journal 2015; 28: DOI: /MMJ TANINIZ NEDİR? Saçlı deride lokalize şişlik ile acil polikliniğine başvuran kız hasta Çisem AKSU LİMON, Ayşe Deniz YÜCELTEN, Burak TEKİN, Neslihan BARANOĞLU HİM, Güniz YAŞÖZ, Nilgün ERKEK Üç yaş dört aylık kız hasta Ocak 2014 de çocuk acil polikliniğine kafada, saçlı deri üzerinde bir aydır büyümekte olan şişlik yakınması ile başvurdu. Hastanın daha önce topikal ve sistemik antibiyoterapi kullandığı ancak toplu iğne başı kadar başlayan lezyonun giderek büyüdüğü öğrenildi. Fizik muayenesinde sol parietotemporal kemik üzerinde, yaklaşık 5 cm boyutlu, yüzeyden kabarık, eritematöz, yer yer skuam ve pürülan akıntı içeren lezyon görüldü (Şekil 1,2,3). Dermatoloji Kliniği ne danışılan hastadan alınan deri kazıntı ve saç örneklerinin potasyum hidroksit ile direkt incelemesi sonucu septalı hifler saptandı. Wood ışığı ile değerlendirmede hafif yeşil floresans görüldü. Ayrıca mantar kültürü için örnek gönderildi. Tanınız nedir? Şekil 1, 2, 3. Parietotemporal kemik üzerinde eritematöz, yer yer skuam ve pürülan akıntı içeren lezyon Çisem Aksu Limon ( ), Neslihan Baranoğlu Him, Güniz Yaşöz Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi, İstanbul, Türkiye [email protected] Ayşe Deniz Yücelten, Burak Tekin Dermatoloji Anabilim Dalı, Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi, İstanbul, Türkiye Nilgün Erkek Çocuk Acil Bilim Dalı, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi, İstanbul, Turkey Gönderilme: Kabul:

64 Marmara Medical Journal 2015; 28: Aksu Limon ve ark. Tanınız nedir? 59 Tanı: İnflamatuar tipte Tinea kapitis (Kerion selsi) Tinea kapitis yeryüzündeki dermatomikozların en yaygın görülen türüdür [1]. Puberte öncesi dönemde, 12 yaş altında sık izlenen Tinea kapitis prevelansının Türkiye de %0,03-0,8 arasında değiştiği bildirilmektedir [2]. Hastalık sıklığında, düşük sosyoekonomik düzey, kötü hijyen koşulları önemli rol oynamakta, geniş aileler ve kalabalık yaşam tarzı infeksiyon yayılımını kolaylaştırmaktadır [2]. Etken patojenler coğrafi dağılım farklılıkları göstermekle birlikte sıklıkla Trichophyton ve Microsporium türleridir [3]. Konak tercihlerine göre antropofilik, zoofilik ve jeolojik olarak tanımlanan etkenlerden antropofilik türler insandan insana direkt temas ya da sporla kontamine olmuş fomitler vasıtası ile bulaşırlar [1]. Zoofilik türler ise ülkemiz için halen önemli bir bulaş kaynağı olup petlerden ya da köylerdeki çiftlik hayvanlarından insanlara bulaşabilmektedirler [1]. On iki yaş altında sık gözlenen Tinea kapitis, puberte sonrası saçlı deri sebum yapısının değişmesi ve serbest yağ asitlerinin fungus büyümesini engelleyici etkisi nedeni ile nadir gözlenmektedir. Klinik olarak inflamatuvar olmayan Tinea kapitis superfisyalis, inflamatuar tip Tinea kapitis profunda (Kerion selsi) ve foliküler krutlar ile seyreden Tinea kapitis favosa tipleri bulunur [1]. Saçlı deri üzerinde etkileri saçta kırılıp, kepeklenmeden, skatrisyel alopesiye kadar değişebilir. Tanı klinik şüphe dışında direkt mikroskopik incelemede potasyum hidroksit ile hiflerin görülmesi ve mantar kültüründe etkenin üretilmesi ile konur [4]. Tedavide sistemik antifungaller önerilmektedir. Griseofulvin ilk seçenek olmakla birlikte ülkemizde bulunmaması nedeni ile terbinafin kullanılabilir. Tedaviye daha dirençli olması nedeni ile Microsporum enfeksiyonlarında dozunun iki katına çıkılması gerekebilir. Itrakonazol ve flukonazol de özellikle Microsporum enfeksiyonlarında kullanılabilecek alternatifler arasındadır [4]. Sistemik antifungal tedaviye ayrıca topikal antifungal krem ve şampuanlar eklenmesi önerilmektedir. Klinik yararı tartışmalı olmakla birlikte inflamasyonun baskılanması ve oluşabilecek skatrisyel alopesinin önlenebilmesi amacı ile tedaviye kısa süreli sistemik steroidler eklenebilir. Sistemik antifungal tedaviye klinik yanıt alınana ve kültür ve direkt inceleme ile mantar tetkiki negatif olana kadar 4-12 hafta süre ile devam edilmelidir [4]. Hastamızda, klinik ve mikroskopik bulgular ile inflamatuvar tipte tinea kapitis (kerion selsi) teşhis edilmiş; oral terbinafin (62,5 mg/ kg/ gün), tek doz triamsinolon asetonid (1mg/ kg) ve topikal ketokonazol krem ve şampuan önerilmiş ve 1 ay sonra kontrole çağırılmıştır. İlk kontrolde belirgin bir gerileme olmamakla birlikte takip eden altı aylık izlem süresince hastanın lezyonunun küçülerek saçlı deri hizasına yaklaşmaya başladığı görülmüştür (Şekil 4). Şekil 4. Uygulanan tedavi ile altı aylık izlem süresinde lezyonun küçüldüğü görüldü. Sonuç olarak, çocuk yaş grubunda bulaşma riski olan ve hijyen koşulları ile yakın ilişkili bulunan Tinea kapitis infeksiyonu halen günlük pratiğimizde hastamızda olduğu gibi ağır bir klinik ile karşımıza çıkabilmektedir. Hastaları değerlendirirken saçlı deri dışında diğer olası bulaş bölgelerini (sakal, kasık vb.) gözden geçirmek, ailenin diğer bireylerini muayene etmek büyük önem taşımaktadır. İnfeksiyonun tedavisini düzenlemek kadar toplumun hijyen konusundaki farkındalığını arttırmak ve indeks vakaları tespit ederek yayılımı engellemek de biz sağlık çalışanlarının görevleri arasındadır. Aileden basım için onay alınmıştır. Kaynaklar 1. Çalka Ö,Bilgili Güneş S, Karadağ AS, Önder S. Retrospective evaluation of 104 tinea capitis cases. Turk J Med Sci 2013; 43: doi: /sag Hapçıoğlu B, Yeğenoğlu Y, Dişçi R, Erturan Z, Karayev Z. İstanbul da farklı sosyoekonomik statüdeki ilköğretim öğrencilerinde tinea capitis ve pediculosis capitis prevelansının araştırılması. Türk Mikrobiyol Cem Der 2003; 33: Kakourou T, Uksal Ü. Guidelines for the management of tinea capitis in children. Pediatr Dermatol 2010; 27: doi: /j x 4. Higgins EM, Fuller LC, Smith CH. Guidelines for the management of tinea capitis. Br J Dermatol 2000; 143: 53-8.

65 Marmara Medical Journal 2015; 28: DOI: /MMJ TANINIZ NEDİR? Yirmi yaşında erkek hastada çok sayıda asemptomatik skrotal nodüller Yasemin YUYUCU KARABULUT, Engin ŞENEL, Asım USLU Yirmi yaşındaki erkek hasta yaklaşık on yıldır skrotumunda mevcut olan ağrısız şişlikler nedeniyle Deri ve Zührevi Hastalıklar polikliniğine başvurdu. Dermatolojik incelemede skrotumda çok sayıda, iyi sınırlı, hassas olmayan, sert subkutan nodüller gözlendi (Şekil 1). Sistemik, metabolik, endokrin hastalık ve ilaç kullanım öyküsü bulunmayan hasta, skrotumda travma ve enfeksiyöz hastalık da bildirmedi. Kalsiyum, fosfor ve parathormon içeren laboratuvar tetkik sonuçları normal olarak saptandı. Hastanın isteği üzerine büyük lezyonlar plastik cerrahi bölümünce eksize edilerek patoloji bölümüne histopatolojik inceleme için gönderildi (Şekil 2 ve 3). Tanınız nedir? Şekil 1. Skrotumda multiple nodüller Şekil 2. Keratin içeriğinde kalsifikasyon gösteren epidermal inklüzyon kisti (H&E, x100) Şekil 3. Granülomatöz yabancı cisim reaksiyon ve yoğun fibrozis ile çevrelenmiş subepidermal kalsifik kitleler (H&E, 100) Engin Şenel ( ) Dermatoloji Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Hitit Üniversitesi, Çorum, Türkiye [email protected] Yasemin Yuyucu Karabulut Patoloji Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Mersin Üniversitesi, Mersin, Türkiye Asım Uslu Plastik Cerrahi Kliniği, Çankırı Devlet Hastanesi, Çankırı, Türkiye Gönderilme: Kabul:

66 Marmara Medical Journal 2015; 28: Yuyucu Karabulut ve ark. Tanınız nedir? 61 Tanı: İdiyopatik skrotal kalsinozis İdiyopatik skrotal kalsinozis, skrotum derisinde çok sayıda, asemptomatik nodüllerle karakterli oldukça nadir görülen benign deri hastalığıdır [1,2]. Çocuk ve genç erişkin dönemde görülür, lezyonlar sayı ve boyut olarak artma eğilimi gösterir. Mikroskobik olarak amorf bazofilik kitleler şeklinde izlenir ve sıklıkla lezyona yabancı cisim reaksiyonu eşlik eder [3,4]. İdiyopatik skrotal kalsinozis, ilk olarak 1888 de Hutchinson tarafından tanımlanmıştır [3, 5]. Hastalığın etiyolojisi tam olarak belli değildir [2]. Hastalarda herhangi bir biyokimyasal bozukluğa neden olan metabolik ve endokrin hastalık mevcut değildir. Ayırıcı tanıda skrotumun anjiokeratomu, steatokistoma multipleks, testiküler mikrolitiazis veya lökemiya kutis düşünülebilir. Cerrahi tedavi altın standarttır. Patolojik değerlendirmede epidermal kistten kalsifiye dermal nodüllere kadar değişen morfolojik spektruma sahiptir [4]. Lezyonun patogenezi ile ilgili farklı görüşler olmakla birlikte literatürdeki genel kabul, lezyonların basit epidermal kistler şeklide ortaya çıktığı zaman içerisinde, kistlerin rüptüre olup çevresinde yabancı cisim tipi iltihap ve granülasyon dokusu oluşturduğu ve bu odaklarda distrofik kalsifikasyon geliştiği yönündedir [5, 6]. Kaynaklar 1. Parlakgumus A, Canpolat ET, Caliskan K, et al. Scrotal calcinosis due to resorption of cyst walls: a case report. Journal of Medical Case Reports 2008;2:375 doi: / Shah V, Shet T. Scrotal calcinosis results from calcification of cysts derived from hair follicles: a series of 20 cases evaluating the spectrum of changes resulting in scrotal calcinosis. Am J Dermatopathol 2007;29: doi: /01. dad Karaca M, Taylan G, Akan M, Eker G, Gideroglu K, Gul AE. Idiopathic scrotal calcinosis: surgical treatment and histopathologic evaluation of etiology. Urology 2010;76: doi: /j.urology Song DH, Lee KH, Kang WH. Idiopathic calcinosis of the scrotum: histopathologic observations of fifty-one nodules. J Am Acad Dermatol 1988;19: Sarma DP, Weilbaecher TG. Scrotal calcinosis: calcification of epidermal cysts. J Surg Oncol 1984;27: Michl UH, Gross AJ, Loy V, Dieckmann KP. Idiopathic calcinosis of the scrotum--a specific entity of the scrotal skin. Case report. Scand J Urol Nephrol 1994;28:213-7.

67 İÇİNDEKİLER / CONTENTS DERLEMELER / REVIEWS 1 Anksiyete araştırmalarında kullanılan sıçan davranış modelleri Models of rat behavior used for studies of anxiety Aslı AYKAÇ, Kaya SÜER, Cahit TAŞKIRAN 8 Glokom, Parkinson hastalığı ve nörodejenerasyon Glaucoma, Parkinson s disease and neurodegeneration Sevcan Yildiz BALCI, Muhsin ERASLAN, Ahmet TEMEL ÖZGÜN ARAŞTIRMALAR / ORIGINAL ARTICLES 13 Prepubertal testis hücre süspansiyonun dondurulmasında seeding etkisi The effects of a seeding process on the cryopreservation of cellular suspensions of prepubertal testis Gülnaz KERVANCIOĞLU, Şule ÇETİNEL, Elif KERVANCIOĞLU DEMİRCİ, Gülçin EKTER KANTER, M. Ertan KERVANCIOĞLU 21 Akciğer kanserinde sağkalımı etkileyen klinikopatolojik özellikler Clinicopathological factors related to survival in lung cancer Umut KEFELİ, Bala Başak ÖVEN USTAALİOĞLU, Mahmut Emre YILDIRIM, Burçak ERKOL, Dinçer AYDIN, Nur ŞENER, Alper SONKAYA, Özgür AÇIKGÖZ 27 Minör kafa travmalarında anormal kranial bilgisayarlı tomografi saptamada yüksek risk faktörlerinin belirlenmesi Determination of high risk factors for detection of abnormal cranial computed tomography in minor head injury Erkan ÇOBAN, Gözde ŞİMŞEK ŞEN, Özlem GÜNEYSEL 32 Laparoskopik kolesistektomi uygulanan olgularda safra kesesinin histopatolojik profili Histopathological profile of the gallbladder in cases who have undergone laparoscopic cholecystectomy Ahliman AMİRASLANOV, Kenan YUSİF-ZADE, Jamal MUSAYEV 38 Tinnitusu olan bireylerde müzik terapisinin yaşam kalitesi üzerine etkisi Effect of music therapy on quality of life in individuals with tinnitus Banu MÜJDECİ, Sabri KÖSEOĞLU, İbrahim ÖZCAN, Hüseyin DERE OLGU SUNUMLARI / CASE REPORTS 45 Laparoskopik low anterior rezeksiyon sonrası oluşan anastomoz darlığında balon dilatasyon uygulaması: İki olgu sunumu Endoscopic balloon dilatation of colorectal anastomotic stricture after low anterior resection: Two case reports Sezgin YILMAZ, Ahmet BAL, Ziya Taner ÖZKEÇECİ, Rüçhan Bahadır CELEP, Mustafa ÖZSOY, Ogün ERŞEN, Nazan OKUR, Yüksel ARIKAN 50 Kriptojenik organize pnömoni tanısında tru-cut biyopsi Tru-cut biopsy in cryptogenic organizing pneumonia Baran BALCAN, Şehnaz OLGUN, Seda Beyhan SAĞMEN, Berrin BAĞCI CEYHAN 54 Superior vena kava obstrüksiyonu olan iki hastada geçici hepatik kontrastlanma farklılığı: Bilgisayarlı tomografi bulguları Transient hepatic attenuation differences in two patients with superior vena cava obstruction: Computed tomography findings Ozdil BASKAN, Yusuf SAHİNGOZ TANINIZ NEDİR? 58 Saçlı deride lokalize şişlik ile acil polikliniğine başvuran kız hasta Çisem AKSU LİMON, Ayşe Deniz YÜCELTEN, Burak TEKİN, Neslihan BARANOĞLU HİM, Güniz YAŞÖZ, Nilgün ERKEK 60 Yirmi yaşında erkek hastada çok sayıda asemptomatik skrotal nodüller Yasemin YUYUCU KARABULUT, Engin ŞENEL, Asım USLU MARMARA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ DERGİSİ VOLUME CİLT: 28 ISSUE SAYI: 1 JANUARY OCAK 2015