1. Giriş BAĞIMSIZ VERİ İZLEME KOMİTELERİNE İLİŞKİN KILAVUZ Uzun bir zamana yayılan klinik araştırmalarda gönüllülerin zarar görme riski de artmaktadır. Bu riski ortadan kaldırmak, bu mümkün değilse etik yönden kabul edilebilir en az düzeye indirmek şarttır. Bir araştırmanın bilimsel soruları yanıtlamak üzere yeterli bir zaman periyodu boyunca sürmesinin ve zamanından önce sona erdirilmemesinin sağlanması da önemlidir. Klinik araştırma ekibi dışında kurulacak bir Bağımsız Veri İzleme Komitesi de bu tarz görevleri uzman grubu olarak yerine getirebilir. Klinik araştırmada kaydedilen ilerlemeyi, güvenlilikle ilgili verileri ve etkililikle ilgili kritik uç noktaları değerlendirmek ve destekleyiciye araştırmanın devam etmesi, değiştirilmesi veya durdurulması yönünde belirli aralıklarla öneride bulunmak üzere destekleyici tarafından bir Bağımsız Veri İzleme Komitesi kurulabilir. Ancak Bağımsız Veri İzleme Komitesi tüm klinik araştırmalar için gerekli olmayabilir. Bağımsız Veri İzleme Komitesi için başlıca görev genel güvenlilik takibi dir. Klinik araştırmanın çalışma bütünlüğü ve tasarım özellikleri gibi diğer hususlar da Bağımsız Veri İzleme Komitesi tarafından ayrıca değerlendirilebilir. Bağımsız Veri İzleme Komitesi devam etmekte olan bir araştırmadan elde edilen verileri körlüğün kaldırıldığı bir düzende incelemek zorunda olabilir. Bağımsız Veri İzleme Komitesi, bu incelemelere dayanarak araştırmanın gelecekte yürütülmesini etkileyebilecek tavsiyelerde bulunabilir. Bir klinik araştırma sırasında körlüğün kaldırıldığı tedavi bilgilerine erişim, gelecek araştırma bulguları için yanlılık oluşturma potansiyeline sahip olduğundan Bağımsız Veri İzleme Komitesi nin dahil olduğu bir klinik araştırmanın bilimsel bütünlüğünü sağlamak üzere detaylı olarak değerlendirmesini gerektiren çeşitli unsurlar vardır. Bu kılavuz, destekleyicinin/destekleyicilerin Bağımsız Veri İzleme Komitelerini araştırma yönetiminin bir parçası olarak araştırmaya dahil ettiğinde, bu incelemeye dahil olan ana noktaları vurgulayacak bir inceleme kılavuzu olarak tasarlanmıştır. Doğrulayıcı, çift kör, randomize klinik araştırmalar bu kılavuzun odağını oluştururken, bu kılavuzda özetlenen genel ilkeler diğer klinik araştırmalar için de uygulanabilir. Bu kılavuz Klinik Araştırmalar Hakkında Yönetmelik ve İyi Klinik Uygulamaları Kılavuzuna ilişkin mevzuat hükümleri ile paralel olup, bunlarda yer alan hükümlere uygun olarak değerlendirilmelidir. Ayrıca değerlendirme yapılırken, klinik araştırmalar için istatistiksel prensipler ve klinik çalışma raporlarının yapısı ve içeriği de göz önünde bulundurulmalıdır. 2. Klinik Araştırmanın Takibinden Sorumlu Gruplar Klinik araştırmanın çeşitli yönlerinin takibinden sorumlu farklı gruplar bulunmaktadır. Ancak bir araştırmanın yürütülmesine dair nihai sorumluluk araştırmanın destekleyicisi/sponsoru ve araştırmacılara aittir. Bir klinik araştırmanın çeşitli yönlerini takip eden grup örneklerinden bazıları şunlardır: 2.1. Etik Kurullar Klinik Araştırmalar Hakkında Yönetmelik gereğince oluşturulan etik kurulların temel sorumluluğu klinik araştırmaya dahil olan gönüllülerin hakları, güvenliliği ve sağlığının korunmasını sağlamaktır. 2.2. Bağımsız Veri İzleme Komiteleri 1/7
Bağımsız Veri İzleme Komitesi, Veri İzleme Grubu veya Veri Güvenlilik İzleme Komitesi ya da Kurulu gibi farklı isimlerle de tanınmaktadır. Bağımsız Veri İzleme Komitesi, klinik araştırmanın ilerlemesini, güvenlilik verilerini ve gerekirse kritik etkililik sonlanım noktalarını değerlendiren, çalışma dışındaki bağımsız uzmanların oluşturduğu bir komitedir. Bağımsız Veri İzleme Komitesi araştırmanın yürütülmesi sırasında, araştırma için uygulanan körleme kaldırıldıktan sonra çalışmaya ait bilgileri bir gönüllü/hasta düzeyinde veya tedavi grubu/grupları düzeyinde inceleyebilir. İncelemesine dayanarak Bağımsız Veri İzleme Komitesi destekleyiciye çalışmanın devamı, çalışmanın sonlandırılması ya da çalışmada değişiklik yapılması gibi önerilerde bulunabilir. 2.3. Yönlendirme Kurulları Yönlendirme Kurulları özellikle çok merkezli klinik araştırmalarda kurulmaktadır. Genellikle bu kurullar, destekleyici tarafından tayin edilen araştırmacılar, bazen klinik araştırmaya doğrudan dahil olmayan klinik uzmanlar ve sponsora ait personelden oluşur. Körlenmiş düzende bu tarz bir kurul daha çok klinik araştırmanın bilimsel bütünlüğünden sorumlu yetkili olarak görev yapar. Yönlendirme kurulu sıklıkla araştırma protokolünün bilimsel geçerliliği, araştırma kalitesi ve yürütülmesinin değerlendirilmesinin yanı sıra nihai araştırma raporunun bilimsel kalitesi ile ilgili sorumluluğa sahiptir. 2.4. Sonlanım Noktasına Karar Verme Kurulu Klinik araştırmaların karmaşık olduğu ve/veya öznel bileşenleri içerdiği veya çalışmanın körlenemediği durumlarda; çalışmanın sonlanım noktası değerlendirmesini uyumlaştırmak ve standartlaştırmak üzere belli bir klinik alanda klinik uzmanlardan oluşan bir sonlanım noktasına karar verme kurulu kurulabilir. Bu tarz bir kurulun üyeleri, yanlılığın olmadığı bir sonlanım noktası değerlendirmesini sağlamak amacıyla çalışma tayini konusunda körlenmelidir. Sonlanım noktasına karar verme kurulları, örneğin radyolojik sonlanım noktalarının değerlendirilmesinde geniş ölçüde kullanılmaktadır. 2.5. Araştırma Ekibi Araştırma ekibi destekleyicinin farklı disiplinlere ait personelinden oluşmaktadır. Araştırma ekibinin hedefi, bir klinik araştırmanın genellikle günlük çalışmasını izlemektir. Araştırma ekibi, protokolün yazılmasından araştırmanın izlenmesine ve çalışma raporunun hazırlanmasına kadar bir araştırmanın baştan sona yürütülmesi sorumluluğuna sahiptir. Sözleşmeli araştırma kuruluşundan kişiler de dışarıdan üye olarak araştırma ekibine katılabilir. Çift kör çalışmalarda araştırma ekibi körlük resmi olarak kaldırılana kadar körlenmiş düzende çalışır. 3. Bağımsız Veri İzleme Komitesine Olan İhtiyacın Değerlendirilmesi Bir klinik araştırmanın planlanma aşaması sırasında destekleyici, varsa yönlendirme kurulu ile işbirliği halinde Bağımsız Veri İzleme Komitesi ne olan ihtiyacı değerlendirmelidir. Tüm klinik araştırmalarda Bağımsız Veri İzleme Komitesi ne ihtiyaç yoktur. Bağımsız Veri İzleme Komitesi nin kurulması veya kurulmaması konusunda karar verilmesi gerektiğinde, endikasyon, çalışma sonlanım noktası/noktaları, çalışma süresinin yanı sıra çalışma popülasyonu gibi unsurlar da dikkate alınmalıdır. Yaşamı tehdit eden hastalıklar durumunda Bağımsız Veri İzleme Komitesi nin uygulamaya konması genellikle etik açıdan gereklidir. Bu durum araştırma altındaki tedavinin 2/7
mortalite veya morbiditeyi azaltmayı hedefleyip hedeflemediğinden veya gönüllülerin/hastaların durumunu hafifletme amacında olup olmadığından bağımsız olabilir. Bu tarz durumlarda Bağımsız Veri İzleme Komitesi nin gerekli olarak düşünülmediği birkaç nadir durum vardır. Bu tarz bir durum, çalışma çok kısa bir sürede tamamlanıp Bağımsız Veri İzleme Komitesi kullanımını uygulama kısıtlamaları açısından olanaksız hale getirdiğinde ortaya çıkar. Ancak uzun vadeli çalışmalarda, yaşamı tehdit etmeyen hastalıklarda bile güvenliliğin izlenmesi için Bağımsız Veri İzleme Komitesi ne gerek duyulabilir. Bir klinik araştırmadaki gönüllü/hasta popülasyonu Bağımsız Veri İzleme Komitesi nin kurulması konusunda bir sebep oluşturabilir. Örneğin klinik araştırma pediatrik popülasyonda yürütülüyorsa, çocuklar kendilerini yetişkinler gibi ifade edemediğinden ve gönüllülere/hastalara gelebilecek herhangi bir zararın mümkün olan en kısa sürede tespit edilebilmesi için Bağımsız Veri İzleme Komitesi ne ihtiyaç duyulabilir. Benzer durum zihinsel engelli hastalarla yapılan klinik araştırmalar için de geçerlidir. Çalışmaya konu olan tedavi mevcut tedavilerden daha etkili olsa bile, gönüllülere/hastalara zarar vermesi konusunda önceden elde edilmiş bir bilgi bulunması veya bu konuda güçlü bir şüphenin olması durumlarında da Bağımsız Veri İzleme Komitesi nin kurulması gerekebilir. Endikasyon ve gönüllü/hasta popülasyonunun dışında çalışma tasarımının da Bağımsız Veri İzleme Komitesi kurulmasına neden olabileceği durumlar vardır. Bu tarz durumlar, örneğin çalışmanın erken sonlandırılması için faydasızlık veya pozitif etkililik nedeniyle daha önceden planlanmış ara analizler bağlamında veya körlüğün kaldırıldığı ara analize göre çalışma tasarımında olası bir değişikliğin amaçlandığı karmaşık çalışma tasarımları durumunda ortaya çıkar. Böylesi durumlarda Bağımsız Veri İzleme Komitesi nin kurulması sürece daha fazla güvenilirlik kazandırır. Ancak çalışma üzerinde yapılacak büyük tasarım değişiklikleri istisna olmak üzere, planlanan yöntemin/yöntemlerin kabulü açısından Bağımsız Veri İzleme Komitesi nin önerileri daha önceden elde edilmelidir. Bağımsız Veri İzleme Komitesi nin kurulmasının yanında Bağımsız Veri İzleme Komitesi toplantılarının hazırlanması da zaman almaktadır. Bu nedenle klinik araştırma, Bağımsız Veri İzleme Komitesi için gereken bilgilerin yeterli şekilde hazırlanmasına imkan vermeyecek kadar kısa bir zaman sürecinde yürütülecekse, Bağımsız Veri İzleme Komitesi kullanmak çalışma için faydalı olmayabileceği gibi bu tarz bir çalışmanın sonlandırılmasını da geciktirebilir. Bağımsız Veri İzleme Komitesi nin bir çalışmaya çok fazla katkı sağlayamadığı diğer durumlar gönüllülerin/hastaların nispeten kısa sürelerde tedavi edildiği araştırmalar ile inceleme altındaki ilaçların iyi karakterize edilip gönüllülere/hastalara zarar vermediği bilgisinin mevcut olduğu kritik olmayan endikasyonlarla yapılan klinik araştırmalardır. 4. Bağımsız Veri İzleme Komitesinin Sorumlulukları Bağımsız Veri İzleme Komitesi nin sorumlulukları değerlendirilirken bir klinik araştırmaya dahil olan destekleyici ve araştırmacıların çalışmanın yürütülmesi hususunda nihai sorumluluğu taşıdığı unutulmamalıdır. Sorumluluk Bağımsız Veri İzleme Komitesi ne devredilemez. Araştırmanın yürütülme kalitesi Bağımsız Veri İzleme Komitesi nin geçerli sonuçlara varmasına izin vermek açısından önemlidir. Bu nedenle Bağımsız Veri İzleme Komitesi görevini yerine getirirken protokole uyum ve gönüllünün/hastanın çalışmadan çekilmesi, çalışma dışı bırakılması gibi çalışmanın yürütülmesine ait önemli kısımları ele almalıdır. Bu unsurlar, protokol ihlalleri/sapmaları konusundaki sıklık veya gönüllülerin/hastaların çalışmadan çekilmesi veya çalışma dışı kalması gibi durumlardaki artış ise, güvenlilik veya 3/7
etkililik veya çalışma prosedürlerinin geçerliliği açısından olası problemlerin erken belirteçleri olduğundan büyük öneme sahip olabilirler. Tedavi grupları arasında bu yönlerdeki dengesizlikler doğrudan çalışma sonucunu etkilemektedir. Çalışmanın yürütülmesi ile ilgili önemli problemler gözlenirse, Bağımsız Veri İzleme Komitesi çalışma kalitesini iyileştirmek üzere destekleyiciye tavsiyelerde bulunmalıdır. Güvenliliğin izlenmesi Bağımsız Veri İzleme Komitesi için en önemli görevdir. İzlenen güvenlilik parametreleri etkililikle doğrudan ilgili olmasa da, Bağımsız Veri İzleme Komitesi nin etkililikle olası bir kazanca karşı olası güvenlilik dezavantajlarını tartmak üzere bir risk/fayda değerlendirmesi yapmak için körlüğün kaldırıldığı etkililik bilgilerine erişime ihtiyacı olabilir. Etkililiği izlemek için diğer nedenler arasında faydasızlık, örneklem büyüklüğünün hesaplanması için varsayımların kontrol edilmesi veya erken sona erme konusunda kriterlerin karşılanıp karşılanmadığı hususları yer alabilir. Yürütülen izleme tipinden bağımsız olarak Bağımsız Veri İzleme Komitesi tarafından kullanılan takip kılavuzları hazırlanırken tip 1 hata üzerinde olabilecek etki/etkilerin ihtimali dikkate alınmalıdır. Ayrıca uygun istatistiksel metotların (örneğin grup sıralı metotlar) uygulanması da Bağımsız Veri İzleme Komitesi ne ait bir sorumluluktur. Etkililik ve çalışma protokolünde özetlendiği üzere, etkililik değerlendirmesi için kullanılacak istatistik metotlarıyla, ilişkili takip kılavuzları arasında tutarlılık sağlanmalıdır. Bu nedenle Bağımsız Veri İzleme Komitesi takip aktivitelerinin klinik araştırmanın yürütülmesi üzerinde etkili olması bekleniyorsa (örneğin çalışmayı etkililik yüzünden durdurma, örneklem büyüklüğünün ayarlanması gibi) bu durum, Bağımsız Veri İzleme Komitesi nin çalışma prosedürlerinin yanı sıra ayrıca araştırma protokolünde de önceden belirlenmelidir. Bağımsız Veri İzleme Komitesi tarafından izlenen ve devam etmekte olan bir araştırmayı, aynı alanda yapılan diğer klinik araştırmalardan elde edilen çalışma bulgularının yayınlanması etkileyebileceğinden dolayı, bu tarz bilgiler Bağımsız Veri İzleme Komitesi tarafından dikkate alınmalıdır. Ancak bu tarz harici bilgiler dikkatlice incelenmeli ve bir çalışmanın harici bilgilere bağlı olarak durdurulması veya değiştirilmesi ile ilgili bir karar sadece özel şartlar altında alınmalıdır. Bağımsız Veri İzleme Komitesi nin sorumluluğu, takip aktivitelerinden elde edilen bulgulara dayanarak, ileri araştırmaların yürütülmesi konusunda tavsiyeler vermektir. Bu tarz tavsiyeler bir çalışmaya devam edilmesini veya çalışmanın sona erdirilmesini veya çalışmada değişiklikler yapılmasını içerir. Bu tarz değişiklikler orijinal araştırma protokolünde belirtilen kavramları ihlal etmemelidir. Tavsiyelerin uygun bir şekilde açıklanması, Bağımsız Veri İzleme Komitesi ne ait önemli bir sorumluluktur. Bağımsız Veri İzleme Komitesi tarafından çalışmanın yürütülmesinde değişiklik/ler yapılması tavsiye ediliyorsa, bu tavsiyelerin uygulanıp uygulanmaması, uygulanacaksa nasıl uygulanacağı ile ilgili karar vermesini sağlamak üzere destekleyiciye yeterli bilgi sağlanmalıdır. Bağımsız Veri İzleme Komitesinin tavsiyesinin/tavsiyelerinin yerine getirilmesi, bu tavsiye/leri kısmen ya da tamamen göz ardı etme hakkına sahip olan destekleyicinin sorumluluğundadır. Bağımsız Veri İzleme Komitesi aktivitelerinin tümündeki kritik nokta, devam etmekte olan çalışmanın bütünlüğünü ve güvenilirliğini sağlamaktır. Bu nedenle çalışmanın bütünlüğünü ve güvenilirliğini sağlayacak uygun politikalara yer vermek Bağımsız Veri İzleme Komitesi ve destekleyicinin sorumlulukları arasındadır. Örneğin körlüğün kaldırılmasından önce ara çalışma bulgularının dağıtımından kaçınmakla ilgili politikaların belirlenmesi gibi. 4/7
5. Bağımsız Veri İzleme Komitesinin Kurulması Destekleyici, güvenlilik verileri ve kritik etkililik sonlanım noktaları dahil olmak üzere klinik araştırmada kaydedilen ilerlemeyi belirli aralıklarla değerlendirmek ve destekleyiciye araştırmanın devam etmesi, değiştirilmesi veya sonlandırılması yönünde öneride bulunmak için bir Bağımsız Veri İzleme Komitesi oluşturabilir. Bağımsız Veri İzleme Komitesi için çalışma yöntemleri oluşturulmuş olmalı ve Bağımsız Veri İzleme Komitesi gerçekleştirdiği bütün toplantıların tutanaklarını tutmalı ve saklamalıdır. Bağımsız Veri İzleme Komitesi aktiviteleri çalışma prosedürlerini etkileyebileceğinden ve Bağımsız Veri İzleme Komitesi çalışma prosedürleri ile çalışma protokolü arasında tutarlılık sağlanması gerektiğinden dolayı Bağımsız Veri İzleme Komitesi nin kurulması için yapılan hazırlıklar araştırma protokolünün sonlanmasına paralel olarak sonlandırılmalıdır. Bağımsız Veri İzleme Komitesi nin herhangi bir güvenlilik sinyaline yanıt vermesini sağlamak için çalışma başlamadan önce fonksiyonel halde olması gerekmektedir. Bağımsız Veri İzleme Komitesi nin kurulması sırasında üyelikle ilgili ele alınması gereken üç önemli etken aşağıdaki gibidir: Bağımsız veri izleme komitesi düzeni, Bağımsız veri izleme komitesi üyeleri için gereken nitelikler, Bağımsız veri izleme komitesi üyelerinin bağımsız olması. Bağımsız Veri İzleme Komitesi disiplinli bir görev yürütmek zorunda olduğundan, farklı bilimsel alanlarda uzmanlık bilgisine genellikle ihtiyaç duyar. Güvenlilik ve/veya etkililik takibinin klinik yönlerinin değerlendirilmesi için nitelikli hekimler gerekir. Takip sürecinde istatistiksel metotlar uygulanacaksa biyoistatistik alanında da uzmanlık gerekmektedir. Bunun yanı sıra, özellikle güvenliliğin izlenmesinde etik unsurlar da önemli olduğundan etik uzmanı bir üyenin komiteye dahil edilmesi uygun olabilir. Uygulama ile ilgili zorluk yaşanmaması için Bağımsız Veri İzleme Komitesi nin üye sayısı sınırlı tutulmalıdır. Bağımsız Veri İzleme Komitesi üyelerinin görevlerini hakkıyla yerine getirebilmeleri için deneyim önemlidir. Potansiyel Bağımsız Veri İzleme Komitesi üyeleri çalışılan konuyla ilgili bilimsel uzmanlığa, klinik çalışmaları yürütme konusunda ve klinik çalışmanın problemleri ve kısıtlamaları konusunda iyi bir eğitim ve deneyime sahip olmalıdır. Bir Bağımsız Veri İzleme Komitesi nin işini kolaylaştırmak amacıyla bazı üyelerin (en azından Bağımsız Veri İzleme Komitesi başkanının) önceden bir Bağımsız Veri İzleme Komitesinde görev yapmış olması tercih edilebilir. Bir Bağımsız Veri İzleme Komitesi nin araştırmanın destekleyicisinden tamamen bağımsız olması istenen bir durumken, bu her zaman mümkün olamamaktadır. Bağımsız Veri İzleme Komitesi üyeleri, destekleyici tarafından çalışmanın sorumlu araştırmacısı/araştırmacıları veya yönlendirme kurulu ile işbirliği için genellikle görevlendirilecektir. Ayrıca destekleyici, Bağımsız Veri İzleme Komitesi üyelerinin masraflarını karşılamanın yanı sıra üyelerinin harcadığı zamanın karşılığını da ücret olarak ödeyecektir. Bu nedenle destekleyici ve Bağımsız Veri İzleme Komitesi üyeleri arasında bazı değiştirilemez ilişkiler olacaktır. Dolayısı ile Bağımsız Veri İzleme Komitesi kurulması söz konusu olduğunda olası çıkar çatışmaları da hesaba katılmalıdır. Bağımsız Veri İzleme Komitesi ini muhtemel adaylarının çalışmanın sonucundan finansal bir çıkar sağlamaması gerekir. Bu nedenle, örneğin çalışma sonucundan doğal olarak çıkar sağlayan destekleyicinin çalışanlarının Bağımsız Veri İzleme Komitesi nde görev almaması gerektiği açıktır. Muhtemel bir çıkar çatışması değerlendirilirken Finansal çıkarların yanı sıra farklı çıkarlar da 5/7
dikkate alınmalıdır. Örneğin çalışma bulgularının yayınlanmasında Bağımsız Veri İzleme Komitesi üyelerinin planlanmış yazarlığı Bağımsız Veri İzleme Komitesi nin bağımsızlığını etkileyebilir. Ayrıca, çalışma verilerinin tarafsız değerlendirmesine izin vermek ve bir klinik araştırmanın yürütülmesinde yanlılığı engellemek üzere klinik araştırmaya dahil olan herhangi bir kişi (örneğin araştırmacı) Bağımsız Veri İzleme Komitesi nde görev almamalıdır. Bir Bağımsız Veri İzleme Komitesi üyesinin, aynı endikasyon alanında ancak farklı bir sponsorla yapılan başka bir klinik araştırmanın Bağımsız Veri İzleme Komitesi nde paralel zamanda görev alması durumu da kaçınılması gereken bir çıkar ilişkisidir. 6. Bağımsız Veri İzleme Komitesinin Çalışma Yöntemleri Bağımsız Veri İzleme Komitesi, devam etmekte olan bir araştırmaya ait körlüğün kaldırıldığı çalışma verilerine erişebilir. Bu durum gelecekteki çalışma bulgularında yanlılığın oluşması konusunda bir potansiyeli işaret eder. Bu nedenle Bağımsız Veri İzleme Komitesi tarafından kullanılan iş akışı ve yöntemler söz konusu olduğunda saydamlık önemlidir. Bağımsız Veri İzleme Komitesi nin nasıl çalışması gerektiğini ve çalışmanın diğer katılımcıları ile (örneğin veri merkezi veya destekleyici ile) nasıl iletişim kurması gerektiğini tarif eden uygulama yöntemleri araştırmanın başında belirtilmelidir. Bu tarz uygulama yöntemleri körlüğün kaldırıldığı çalışmalarda verilerin dağıtılmasını önlemek suretiyle çalışma bütünlüğünün nasıl sağlanacağını da tarif eder. Bağımsız Veri İzleme Komitesi nin çalışma yöntemleri ile ilgili olarak aşağıdaki unsurlar belgelenmelidir: Belli bir çalışmada Bağımsız Veri İzleme Komitesi nin sorumluluklarının tarifi, Nitelikleri de dahil olmak üzere Bağımsız Veri İzleme Komitesi üyelerinin listesi, Bağımsız Veri İzleme Komitesi üyelerinin olası çıkar çatışmalarının açıklanması, Bağımsız Veri İzleme Komitesinin kapalı olarak yapılan toplantılarının sıklığı ve formatı, Veri merkezi ve Bağımsız Veri İzleme Komitesi arasındaki veri akışını da içeren iletişim yöntemlerinin ve destekleyici veya ilgili diğer yetkililerle etkileşimi sağlayan yöntemlerin tarifi, Metodolojisi de dahil olmak üzere Bağımsız Veri İzleme Komitesi tarafından değerlendirilecek analizler için sorumluluk alanları, zaman çizelgeleri ve format (örneğin şablonlar), Bağımsız Veri İzleme Komitesinin açık oaral yapılan toplantılarının sıklığı ve formatı (yani diğer çalışma grupları ile toplantılar), Bağımsız Veri İzleme Komitesi toplantılarının dokümantasyonu (açık ve kapalı toplantıların hepsi için). Körlüğü kaldırılan verilerin analizleri bir Bağımsız Veri İzleme Komitesi üyesi tarafından değil de üçüncü bir yetkili tarafından yapılıyorsa, çalışmadaki analiz yöntemlerinin ve körlüğü kaldırılan verilerin dağıtımından kaçınmak şartıyla analiz ve ölçümleri yürüten kişiye bunlar açık bir şekilde tarif edilmelidir. Bu durum analizlerin özellikle çalışma sponsorunun bir çalışanı veya çalışmanın sonunda veri analizinden sorumlu bir sözleşmeli araştırma kuruluşu tarafından yapılması halinde önemlidir. Çalışma yöntemlerinde metodolojik unsurlarla ilgili olan bölüm, Bağımsız Veri İzleme Komitesi değerlendirmesinin yanı sıra bu komite tarafından uygulanması planlanan istatistiksel metotlarda kullanılacak verilerin miktarını da tarif etmelidir. Bağımsız Veri 6/7
İzleme Komitesi analizlerinin çalışma bulgularının son analizini etkileyip etkilemeyeceği, etkileyecekse ne kadar etkileyeceği ayrıca belirtilmelidir. Bir başvuru durumunda Bağımsız Veri İzleme Komitesi çalışma yöntemlerinin yanı sıra tüm açık veya kapalı Bağımsız Veri İzleme Komitesi raporları da başvurunun bir parçasını oluşturmalıdır. 7. Bağımsız Veri İzleme Komitesi Analizlerinin Çalışma Analizleri Üzerindeki Metodolojik Çıkarımları Tip 1 hata oranının yüksek olmasının yanı sıra araştırmanın yürütülmesi sırasında yanlılık olması ihtimali Bağımsız Veri İzleme Komitesi aktiviteleri ile ilişkili en önemli metodolojik problemlerdir. Bağımsız Veri İzleme Komitesi birincil istatistiksel analiz parametresini erken sonlandırma seçeneği ile izlerse, tip 1 hata üzerindeki etki açıktır ve bunu uygun şekilde ele alan istatistiksel metotlar mevcuttur (örneğin, grup sıralı tasarımlar gibi). Bu tarz bir durumda Bağımsız Veri İzleme Komitesi nin çalışma prosedürleri analiz için uygulanacak istatistiksel metotları açık bir şekilde tarif etmelidir. Bu metotlar çalışma protokolünde özetlenen istatistiksel metotlarla uyumlu olmalı, çalışma protokolü tip 1 hata fazlalığından kaçınmak üzere planlanan provizyonları tarif etmelidir. Bağımsız Veri İzleme Komitesi istatistiksel analizlerin birincil parametresini izlemezse ki bu güvenliliğin izlenmesinde sık rastlanan bir durumdur, birincil analiz parametresi ile ilgili körlüğün kaldırıldığı bilgilere erişim gerekebilir. Örneğin devam etmekte olan klinik bir araştırmada etkililik açısından bir artış ihtimaline karşı olası bir güvenlilik riskini tartmak üzere Bağımsız Veri İzleme Komitesi körlüğün kaldırıldığı etkililik bilgilerine erişebilir. Bu durumda tip 1 hata üzerindeki etki uygun bir şekilde dikkate alınmalıdır. Tip 1 hata ile ilgili herhangi bir ayarlamanın gerekli olmadığıyla ilgili tüm iddialar gerekçelendirilmelidir. Çalışma tasarımında yapılacak bir değişiklikle ilgili olası tavsiyelerin Bağımsız Veri İzleme Komitesi nin kapsamında yer aldığı durumlarda (örneğin örneklem büyüklüğü adaptasyonu) amaçlanan değişiklikler Bağımsız Veri İzleme Komitesi çalışma yöntemlerinin yanı sıra çalışma protokolünde de önceden belirtilmelidir. Tip 1 hata artışından kaçınmak amacıyla uygun istatistiksel yöntemler uygulanmalıdır. Biraz daha farklı bir durum çalışmanın sonunda pozitif bir sonucun geçerliliği açısından izlendiğinde ortaya çıkabilir. Bu tarz analizler (faydasızlık analizleri olarak isimlendirilir) başlıca tip 2 hatayı etkileyerek düzenleyiciler için endişeye sebep olabilir. Klinik araştırmanın yürütülmesinde yanlılık ortaya çıkması ihtimali, Bağımsız Veri İzleme Komitesi tarafından görülen, körlüğün kaldırıldığı çalışma verilerinin dağıtımı ile ortaya çıkabilir. Sadece uygun çalışma yöntemleri ile yetinmeyip ayrıca bu yöntemlere bağlı kalmak Bağımsız Veri İzleme Komitesi aktivitelerine dahil olan tüm kişiler için önemlidir. Ara analizler, klinik çalışmayı yürüten kişilere ilave bir yük oluşturduğundan ara analizlerin sayısı ve boyutu sınırlandırılmalıdır. Ara analizler yürütülürken bu analizler için kullanılan verilerin toplanması ve temizlenmesi için gereken zaman ve iş miktarı dikkate alınmalıdır. Ancak Bağımsız Veri İzleme Komitesi ne ayrıca sağlanan bu verilerin tarihinin geçmemiş olması da dikkate alınmalıdır; aksi takdirde Bağımsız Veri İzleme Komitesi amacını yerine getiremez. Bağımsız Veri İzleme Komitesi nin çalışma yöntemlerinin yanı sıra klinik araştırmanın tüm organizasyonu da bu tür problemlere açıklama getirmelidir. 7/7