Tıp Araştırmaları Dergisi: 2010 : 8 (3) :180-184 T AD ARAŞTIRMA Mesane tümörlerinin erken tanısında ve takibinde NMP22 bladderchek testinin yeri Erdal Benli 1, Güner Kemal Özgür 2 1 Bingöl devlet hastanesi, Uroloji Kliniği Bingöl 2 KTÜ Tıp Fakültesi Üroloji AD, Trabzon Özet Amaç: Mesane kanserinin erken tanı ve takibinde Nükleer Matriks Protein 22 Bladder Chek (NMP22BC) testinin kullanılabilirliğini incelemektir. Gereç ve yöntem: Bu çalışma Nisan 2003-Eylül 2005 tarihleri arasında hematürisi olan veya mesane kanseri tanısıyla izlenen 211 hasta üzerinde gerçekleştirilmiştir. NMP22BC tümör markırı ile sistoskopi karşılaştırıldı Bulgular: Bu çalışmada NMP22BC testinin hematüri grubunda sensitivitesi %73,3; spesifitesi %88,0; pozitif prediktif değeri %45,8; negatif prediktif değeri %94,9 olarak bulunurken; mesane tümörü grubunda sensitivite %100; spesifite %96; pozitif prediktif değeri %77 ve negatif prediktif değeri %100 olarak tespit edilmiştir. NMP22BC testinde dışlama kriterleri uygulanması etkinliğini daha da arttıracaktır. Sonuç: NMP22BC testinin hematürili hastaların ilk değerlendirilmesinde yol gösterici olacağı görülmüştür. Mesane tümörlü grupta elde edilen sensitivite ve negatif prediktif değerler, testin mesane tumor takibinde sistoskopiye alternatif Yazışma Adresi : Op. Dr. Erdal Benli Bingöl devlet hastanesi, Uroloji Kliniği Bingöl, Türkiye. e-mail: erdalbenli@mynet.com olabileceğini ve sistoskopi sıklığını azaltabileceğini düşündürmektedir. Anahtar Kelimeler: Mesane kanseri, NMP22BC, Erken tanı Bladderchek test in early diagnosis and manegement of bladder tumors Abstract Aim: We investigated the availability of the NMP22 (Nuclear Matrix Protein) Bladder Check 22 in the early diagnosis and follow-up of bladder cancer. Material and Method: This study was carried out on 211 patients with hematuria or who were followed due to a diagnosis of bladder cancer, between April 2003 and September 2005. NMP22BC tumor marker and cystoscopy were compared with each other. Findings: Sensitivity, specificity, positive predictive and negative predictive values of the NMP22 BC testing were determined respectively, as 73.3%, 88.0%, 45.8% and 94.9% for the patients included in the Hematuria Group and respectively, as 100%, 96%, 77%, and 100% for the patients included in the Bladder Cancer Group. Application of the exclusion criteria in NMP22BC testing shall intensely increase efficacy. Result: We assumed that NMP22BC could be a guideline in the baseline assessment of patients with hematuria. Sensitivity and negative predictive values obtained from the Bladder Cancer Group makes us consider that the test mentioned above may serve as an alternative testing instrument
181 Benli ve Özgür. against cystoscopy, during the follow up period of the bladder cancer and reduce the frequency of cystoscopy. Key Words: Bladder cancer, NMP22 BC, Early diagnosis Hastaların cinsiyet dağılımı hematüri grubunda 74 erkek, 49 kadın ve mesane tümörü grubunda 76 erkek, 12 kadın şeklindeydi. Mesane tümörü tanısıyla izlenen hasta grubundaki hastaların önceki histopatolojik incelemelere göre grade dağılımı Tablo-1 te gösterilmiştir. Mesane tümörleri %95 oranında transizyonel epitelyum hücrelerinden kaynaklanan yüksek progresyon ve rekürens oranları ile üroloji pratiğinde oldukça sık rastlanan kanserlerdir. Erken tanı, hastalığın tedavisi ve takibi açısından oldukça önemlidir (1). Günümüzde sistoskopi, hematürili hastaların değerlendirilmesinde ve mesane tümörlerinin tanısında ve takibinde altın standart olarak kabul edilmektedir. Ancak sistoskopi invaziv, pahalı, konforsuz, carcinoma insitu gibi mukozal değişikliklerin tanısında etkinliği az olan bir işlemdir. Sistoskopinin bu eksiklikleri sitoloji ile giderilmeye çalışılmıştır. Ancak sitolojinin düşük gradeli tümörlerdeki sensitivitesinin düşük olması sistoskopinin bu konudaki eksikliklerini giderememiştir. Bu nedenlerle farklı tanı yöntemleri konusunda araştırmalar devam etmiş, tümör markırları çalışmaların en çok yoğunlaştığı alan olmuştur. Günümüzde mesane tümörü tanısında kullanılan tümör markırları, sitoloji ile kıyaslandığında çoğunun sensitivitesinin daha iyi olmasına rağmen, spesifitelerinin daha düşük olduğu görülür (1,3). Bu çalışmada gerek risk altındaki kişilerde tarama testi olarak, gerekse mesane tümörü tanısında sistoskopinin yerini alabilecek veya izlemde sistoskopi sıklığını azaltabilecek ya da sistoskopinin etkinliğini arttıracak yöntem olarak ileri sürülen, FDA tarafından onaylanmış NMP22BC testinin sistoskopik ve histopatolojik bulgularla uyumunu araştırmak amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem Bu çalışmaya Nisan 2003-Eylül 2005 tarihleri arasında Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim Dalına hematüri ile başvuran veya tetkiklerde hematüri saptanan hastalar ile mesane tümör tanısı almış ve takipleri devam eden hastalar dahil edilmiştir. Çalışmada hiçbir dışlama kriteri uygulanmamış ve tüm hastalara işlemlerle ilgili ayrıntılı bilgi verilmiştir. Çalışmaya dahil edilen 211 hastanın 123 ü hematüri ile başvuran hasta grubunda, 88 i ise daha önce mesane tümörü tanısı almış ve takip protokolünde bulunan hastalardan oluşmaktaydı. Hastaların yaş dağılımı 18-85 yaş arasında olup, yaş ortalamaları 58 olarak tespit edilmiştir. Tablo 1. Mesane tümörlü hasta grubunun grade dağılımı Grade Olgu Sayısı grade 0 2 grade 1 40 grade 2 18 grade 3 25 Hematüri grubundaki hastalarda tespit edilen tanılar Tablo-2 de gösterilmiştir. Bu incelemeler sonucunda elde edilen veriler not edildikten sonra sistoskopi planlanmıştır. Her iki gruptaki hastalara sistoskopi yapılmadan önce NMP22 BC testi uygulanmıştır. Tablo 2. Hematüri grubunda bulunan hastalarda saptanan tanılar Tanı Olgu Sayısı Taş Hastalığı 16 BPH 19 Prostat Kanseri 1 Üretra Darlığı 8 Sistit 14 Vajinit 4 İYE 8 Üretrit 2 Geçirilmiş Glomerulonefrit 1 Sistosel 4 Normal Değerlendirilen 32 Bulgular Çalışmamızda hematüri şikayeti ile başvuran toplam 123 olgudan 15 hastada sistoskopi sırasında tümör tespit edilmiştir. Tümör tespit
182 Tablo 3. Hematüri hastalarında sistoskopi ve NMP22 BC test sonuçlarının dağılımı Sistoskopi (+)* (-) Toplam NMP 22 BC Testi (+) 11 13 24 (-) 4 95 99 Toplam 15 108 123 * Sistoskopi pozitif olan hastalarda histoptolojik olarak da tümör varlığı ortaya konmuştur Tablo 4. Mesane tümörlü hastalarda sistoskopi ve NMP22 BC sonuçlarının dağılımı NMP22BC Testi Sistoskopi (+)* (-) Toplam (+) 10 3 13 (-) 0 75 75 Toplam 10 78 88 * Sistoskopi pozitif olan hastalarda histoptolojik olarak da tümör varlığı ortaya konmuştur edilen 11 hastada NMP22 BC testi pozitif iken, 4 hastada test sonucu negatif gelmiştir. Sistoskopik olarak tümör izlenmeyen 108 hastanın 95 inin NMP22 BC test sonucu da negatif bulunmuş, 13 hastada test sonucu pozitif gelmiştir. Bu 13 hastanın 4 ünde ürolitiazis, 3 ünde idrar yolu enfeksiyonu, 2 sinde üretral darlık, 2 sinde üretral stent, 1 inde renal pelvise invaze renal hücreli kanser tespit edilmiştir. Hematüri grubundaki hastaların sistoskopik bulguları ve NMP22BC test sonuçları dağılımı Tablo-3 te gösterilmiştir. Hematüri tanısı ile başvuran hastalarda NMP22BC testinin sensitivitesi %73.3, spesifitesi %88, pozitif prediktif değeri %45.8, negatif prediktif değeri %94.9 olarak bulunmuştur. Mesane tümör tanısı ile izlenen 88 hastanın 78 nin sistoskopik incelemeleri normal olarak değerlendirilirken, diğer 10 hastada tümör tespit edilmiştir. Sistoskopide tümör izlenen 10 hastanın tamamında NMP22 BC test sonucu da pozitif olarak gelmiştir. Sistoskopide tümör izlenmeyen 78 hastanın; 75 inde test sonucu negatif iken 3 hastanın test sonucu pozitif gelmiştir. Bu 3 hastanın 2 sinde idrar yolu enfeksiyonu tespit edilmiştir. Bu hastalardan 1 inin 1 yıllık, 1 inin 6 aylık sistoskopi takiplerinde tümör izlenmemiştir. 3. hastanın sistoskopik kontrol zamanı henüz gelmemiştir. NMP22 BC testi negatif olan hastalardan hiçbirinde sistoskopi sırasında tümör izlenmemiştir. Mesane tümörlü grupta sistoskopik bulgular ve NMP22BC sonuçları Tablo-4 te verilmiştir.mesane tümörü tanısı olan ve sistoskopi ile takip edilen hastalarda NMP22BC testinin; sensitivitesi %100,0; spesifitesi %96; pozitif prediktif değeri %77; negatif prediktif değeri % 100 olarak tespit edilmiştir. Tartışma Mesane tümörlerinin rekürens ve progresyon oranları oldukça yüksektir. Erken tanı alan mesane tümöründe 5 yıllık sağkalım %95 iken, ileri evre tümörde bu oran %10 lara kadar düşmektedir. Bu nedenle hastalığın erken yakalanması ve tedavi sonrasında rekürenslerin erkenden saptanması hastalığın kontrol altına alınmasında hayati önem taşımaktadır (1,2,4). Sistoskopi mesane tümörünün tanısında ve takibinde altın standart olarak kabul edilmektedir. Ancak sistoskopi invaziv, pahalı ve oldukça konforsuz bir işlemdir. Bu nedenle hastaların çoğu takiplerini yarıda bırakmaktadır. Sistoskopinin diğer bir dezavantajı da bazı mukoza değişikliklerinin (CIS, inflamasyon, radyoterapi, intrakaviter tedavi) değerlendirilmesinde yetersiz kalmasıdır. Bu
183 Benli ve Özgür. amaçla sistoskopinin tanısal değerini arttırmak için sitolojik incelemelerin sistoskopiye eklenmesi gündeme gelmiştir. Sitolojinin düşük grade li tümörlerde sensitivitesinin düşük olması, özel laboratuvar koşulları ve yetişmiş personel gerektirmesi sitolojinin kullanımını kısıtlamıştır. Bu konudaki arayışlar tümör markırları konusuna eğilimi arttımıştır. Bu konuda yapılan çalışmalar tümör markırları ile ilgili yüksek sensitivite ve spesifite oranları bildirmiştir. Bu yönüyle özellikle düşük grade li tümörlerde olmak üzere sistoskopi sıklığını azaltabileceği; en azından birlikte kullanımıyla sistoskopinin duyarlılığını arttırabileceği düşünülmüştür (2,3). NMP22 ile idrar sitolojinin ve BTA testinin karşılaştırıldığı çalışmalar göstermiştir ki NMP22 nin sensitivitesi; BTA testi ve sitolojiden daha yüksektir (5,6). Ancak NMP22 testinin bir ELISA incelemesi olması hem testi güçleştirmekte hem de maliyeti arttırmaktadır. Böylece hasta başı kolaylıkla uygulanabilen ve kısa sürede sonuç alınan maliyeti oldukça düşük FDA onaylı NMP22 BC testi gündeme gelmiştir. Mesane tümör markırlarının hemen hepsi hematüriden etkilenmesine rağmen NMP22 BC testinin gros hematüriden bile etkilenmediği, ayrıca intrakaviter BCG uygulamasının test sonucunu değiştirmediği yapılan çalışmalarda gösterilmiştir (7). NMP22 BC testinin doğruluğunu arttırmak için dışlama kriterleri önerilmiştir. Dışlama kriteri uygulanan çalışmalarda testin spesifitesi ve negatif prediktif değerinin arttığı izlenmiştir. Aynı çalışmalarda etki ve maliyet açısından sitolojiden üstün bulunmuştur (8,9,10). Başka bir çalışmada NMP22 BC nin sistoskopide gözden kaçan tümörleri tespit ettiği, testin sistoskopiye eklenmesi ile sistoskopinin etkinliğinin artacağı bildirilmiştir. Ayrıca test sitolojiye göre 3 kat daha fazla oranda tümörü tespit etmiştir. İleri evre tümör tespitinde de sistoskopiye göre NMP22 BC testi daha etkili bulunmuştur (11). Bizim çalışmamıza NMP22 BC testi kliniğimize hematüri şikayeti ile başvuran ve mesane tümör tanısı almış ve takip protokolünde bulunan toplam 211 hasta dahil edilmiştir. Tüm hastalara sistoskopik incelemelere ek olarak NMP22 BC testi uygulanmıştır. Çalışmada elde edilen sonuçlara göre; hematürili hasta grubunda NMP22 BC testi için sensitivite %73,3; spesifite %88,0; pozitif prediktif değer %45,8; negatif prediktif değer %94,9 olarak hesaplanmıştır. Mesane tümörlü grupta NMP22 BC testinin sensitivitesi %100, spesifitesi %96; pozitif prediktif değeri %77 ve negatif prediktif değeri %100 olarak hesaplanmıştır. Her iki grup sonuçları birlikte yorumlandığında NMP22 BC testinin hematürili hastaların değerlendirilmesinde ve mesane tümörünün takibinde oldukça etkili olduğu görülmüştür. Her iki grupta da NPD in yüksek olması tümörü atlamama açısından oldukça anlamlı bulunmuştur. Yalancı pozitif test sonuçlarının, laboratuar hatalarına veya test kiti üzerinde de yalancı pozitif sonuçlara yol açabileceği bildirilen üriner enfeksiyon, taş hastalığı ve invaziv ürolojik girişimlere bağlı olabileceği düşünülmüştür. Ayrıca üst üriner sisteme ait değişici epitel karsinomları tespit etme açısından sistoskopisi negatif, ancak NMP22 BC testi pozitif bulunan hastaların dikkatli izlenmesi gerektiği düşünülmektedir. Çalışmadan çıkan diğer bir sonuçta, günümüzde sistoskopi ve sitolojideki eksiklikler ve uygulama zorlukları nedeniyle alternatif yöntem olarak ilginin yoğunlaştığı tümör markırları içinde FDA onaylı, hasta başı uygulama kolaylığı bulunan ve hızlı sonuç alınabilen NMP22 BC testinin, yüksek sensitivite, spesifite oranları ve negatif prediktif değeri ile hematüri değelendirmesi ve mesane tümör takibinde kullanımının gündeme gelebileceği kanısına varılmıştır. Testin güvenilirliğinin değerlendirilmesi ve dışlama kriterlerinin uygulanabilirliğinin ortaya konması açısından daha geniş kapsamlı ve uzun takip süreli çalışmalara ihtiyaç olduğu düşünülmektedir. Kaynaklar 1. Edward M. Messing, Catalona W. Urothelial tumors of the urinary tract. Campbell s Urology. 8th Edition, USA: 2002; 2327-2383. 2. van Rhijn BW, van der poel HG, van der Kwast TH. Urine markers for bladder cancer surveillance. Systematic Review. European Urology. 2005; 47(6): 736-748. 3. Feil G,Stenzi A. Tumor markır tests in bladder cancer. Actas Urol Esp. Jan 2006; 30(1):38-45 4. Hwa Sub Choi, Sang Ik Lee, Dong Jun Kim, Tae Yoong Jeong. Usefulness of the NMP22 BC Test for Screening and Follow-up Bladder Cancer. Korean J Urol 2010; 51: 88-93. 5. Ponsky LE, Sharma S, Pandrangi L, Kedia S, Nelson D, Agarwal A and Zippe C. Screenıng and monıtorıng for bladder cancer. Refining the use of NMP22. J. Urol 2001; 166: 75-78. 6. Poulakıs V, Wıtzsch U, De Vries R, Altmanssberger M, Manyak MJ and Becht E. A comparison of urinary nuclear matrix protein-22 and bladder tumour antigen tests with voided urinary cytology in detecting and following bladder. The prognostic value of
184 false-positiv results. BJU 2001; Int. 88(7): 692-701. 7. Gutierrez C, Palou J, Bujons A,Iglesias JC, Juaneda B, Segarra J, Salvador J, Villavicencio H. The detection of nuclear matrix protein 22 in the follow up of patients after endovesical treatment with BCG. NMP22 presentations at the XIXth Congress of the Urology Vienna March 2004; 24-27. 8. Oehr P. Early detection of bladder cancer in haematüria patients. Vision becomes reality. NMP22 presentations at the XIXth Congress of the Urology March Vienna 2004; 24-27 9. Lüdecke G, Farkas R, Miller J, Weidner W. Is NMP22 a relevant tumor marker in case of primary diagnosis in bladder cancer in urological daily routine. NMP22 presentations at the XIXth Congress of the Urology 24-27 March Vienna 2004. 10. Grossman HB, Messing E, Soloway M, Tomera K, Katz G, Berger Y, Shen Y. Detection of bladder cancer using point of care proteomic assay. JAMA 2005; 293(7):810-816. 11. Oehr P. Non-invasive screening of urinary bladder cancer-ıs NMP22 Bladderchek paving the avenue? J. Urol 171,70,2004.