Malignite Kaynaklı Plevra Sıvılarında CEA, CA 15-3, CA 19-9, CA 125, CA 72-4 ve AFP Düzeyinin Tanısal Değeri

Transkript

1 Malignite Kaynaklı Plevra Sıvılarında CEA, CA 15-3, CA 19-9, CA 125, CA 72-4 ve AFP Düzeyinin Tanısal Değeri Ali BORAZAN*, Nesrin BİLGİÇLİ** * Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, ** Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz Anabilim Dalı, KONYA ÖZET Bu çalışma; yılları arasında Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz Anabilim Dalı nda yatırılarak tetkik edilen plevral efüzyonlu 81 olguda yapıldı. Olgularda plevral sıvı ve serum CEA, CA 15-3, CA 19-9, CA 125, CA 72-4, AFP düzeyleri araştırıldı. Hastalar malign ve benign hastalık grubu olmak üzere ikiye ayrıldı. Olgulardaki plevral efüzyonun 41 i çoğunluğu akciğer kanseri olmak üzere malignite kaynaklı, 40 ı ise benign nedenlere bağlı idi. Malign ve benign hastalık grubunda ortalama plevral sıvı CEA düzeyi sırasıyla ± ng/ml, 1.42 ± 0.93 ng/ml (p< 0.001), CA 15-3 düzeyi ± U/mL, ± U/mL (p< 0.001), CA 19-9 düzeyi ± U/mL, ± U/mL (p> 0.05), CA 125 düzeyi ± U/mL, ± U/mL (p< 0.05), AFP düzeyi 1.58 ± 1.39 ng/ml, 2.00 ± 3.04 ng/ml (p> 0.05), CA 72-4 düzeyi ± U/mL, 0.67 ± 1.51 U/mL (p< 0.001) olarak bulundu. Sonuçta, malign ve benign plevral sıvıların ayırıcı tanısında, CEA (sensitivite %56.0, spesifite %95.0), CA 15-3 (sensitivite %53.6, spesifite %80.0), CA 72-4 (sensitivite %26, spesifite %95), CA 125 (sensitivite %65.8, spesifite %42.5) düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı bulundu. ANAHTAR KELİMELER: Plevral sıvı, tümör belirleyicileri, malignite SUMMARY THE DIAGNOSTIC VALUE OF CEA, CA 15-3, CA 19-9, CA 125, CA 72-4, AFP IN MALIGNANT PLEURAL EFFUSIONS This study was performed between in Selçuk University Medical Faculty Department of Chest Diseases, 81 patients with pleural effusions were hospitalized and their CEA, CA 15-3, CA 19-9, CA 125, CA 72-4, AFP levels of pleural fluid and serum are investigated. The patients were seperated in two groups according to their etiologies malignant pleural effusions and benign pleural effusions. The pleural effusions with 41 cases were due to malignancy and most of them have lung cancer. In the other 40 cases the cause was nonmalignant origin. In pleural fluids, CEA level was ± ng/ml in malignant group and 1.42 ± 0.93 ng/ml in benign group (p< 0.001). CA 15-3 was ± U/mL, ± U/mL (p< 0.001). CA 19-9 was ± U/mL, ± U/mL (p> 0.05). CA 125 was ± U/mL, ± U/mL (p< 0.05). AFP was 1.58 ± 1.39 ng/ml, 2.00 ± 3.04 ng/ml (p> 0.05). CA 72-4 was ± U/mL, 0.67 ± 1.51 U/mL (p< 0.001). In conclusion, CEA (sensitivity 56.0%, specificity 95.0%), CA 15-3 (sensitivity 53.6%, specificity 80.0%), CA 72-4 (sensitivity 26%, specificity 95%), CA 125 (sensitivity 65.8%, specificity 42.5%) level were found to be significant in differantial diagnosis of malignant and benign pleural effusions. KEY WORDS: Pleural fluid, tumor markers, malignant 96

2 Malignite Kaynaklı Plevra Sıvılarında CEA, CA 15-3, CA 19-9, CA 125, CA 72-4 ve AFP Düzeyinin Tanısal Değeri GİRİŞ Plevrada sıvı toplanması oldukça sık rastlanılan, eşlik ettiği hastalığın seyrini ve tedavisini değiştirebilen önemli bir klinik problemdir. Plevrayı tutan malign hastalıklar plevrada sıvı toplanmasının sebeplerinden biridir. Plevral sıvı sitolojisi ve plevra biyopsisi gibi invaziv olmayan tetkiklerin malignite tanısında yararlanımı %40-70 oranında bildirilmektedir (1). Bu sebeple malignite tanısında sitolojik incelemelere destek bulma yönünde biyokimyasal ve immünolojik çalışmalar yapılmaktadır. Plevral sıvıda tümör belirleyicileri son zamanlarda üzerinde yoğun olarak durulan konulardan biridir. Ancak bunların malign plevral sıvıların tanısında yeri henüz tam olarak belirlenememiştir. Genellikle tümöre spesifik olmamaları ve benign hastalıklarda hatta sağlıklı kişilerde yüksek değerlerde saptanabilmeleri kullanımlarını kısıtlamaktadır (2). Bu çalışmada, plevra sıvılarının malign, benign ayrımında CEA, CA 15-3, CA 19-9, CA 125, CA 72-4 ve AFP nin bir tümör belirleyicisi olarak tanı değerinin araştırılması amaçlandı. GEREÇ ve YÖNTEM Bu çalışma yılları arasında Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz Anabilim Dalı nda yatırılarak tetkik edilen plörezili 81 hasta üzerinde yapıldı. Çalışmaya alınan tüm hastalara fizik muayene ve radyolojik incelemelerinden sonra torasentez uygulandı. Plevra sıvısının biyokimyasal, bakteriyolojik ve sitolojik tetkikleri yapıldı. Eksüda vasfında plevral sıvıya sahip her olguya plevra biyopsisi uygulandı. Gerektiğinde etyolojik tanıya yönelik diğer ileri tanısal incelemeler yapıldı. Çalışmaya alınan hastalar, plörezinin malignite ve benign hastalıklara bağlı olmasına göre iki gruba ayrıldı. Toplam 81 olgunun 41 i malign, 40 ı benign hastalık grubuna aitti. Tablo 1 de plöreziye neden olan hastalıklar gösterilmiştir. Hastalardan eş zamanlı olarak kan ve plevra sıvısı alındı. Beşbin devirde 5 dakika süreyle kan ve sıvı örnekleri santrifüj edildi ve -20 C de çalışma gününe kadar saklandı. Çalışma günü serum ve plevral sıvıda tümör belirleyicileri düzeyi topluca çalışıldı. Serum ve plevral sıvı CEA, CA 125, CA 19-9, CA 15-3 düzeyleri kemilüminesan enzim immünometrik yöntemle, CA 72-4 RIA yöntemi ile çalışıldı. Çalışmanın istatistiksel hesaplamalarında; SPSS paket istatistik programında ortalamaların ve standart sapmaların karşılaştırılmasında bağımsız iki grup arasında Student t testi kullanıldı. Anlamlılık sınırı ise p< 0.05 olarak alındı. Doğru pozitiflik (a), doğru negatiflik (b), yanlış pozitiflik (c), yanlış negatiflik (d) olarak alındığında sensitivite (a/(a+d)) x 100, spesifite (b/(b+c)) x 100, pozitif prediktif değer (a/(a+c)) x 100, negatif prediktif değer (b/(b+d)) x 100 formülünden hesaplandı. SONUÇLAR Bu çalışmaya 55 i (%67) erkek, 26 sı (%33) kadın, toplam 81 plörezili hasta alındı. Malign grubun 28 i (%68) erkek, 13 ü (%32) kadındı. Benign hastalık grubunun 27 si (%67) erkek, 13 ü (%23) kadındı. Cinsiyet yönünden gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p> 0.05). Malign grupta yaş ortalaması ± (36-88) yıl, benign hastalık grubunda ± (19-75) yıl idi. Malign grupta yaş ortalaması yüksekliği benign hastalık grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı idi (p< 0.05). Her iki gruptaki olguların ortalama plevral sıvı CEA, CA 15-3, CA 19-9, CA 125, CA 72-4, AFP düzeyleri Tablo 2 de gösterilmiştir. Ortalama plevral sıvı CEA düzeyi; malign hastalık grubunda ± ng/ml, benign hastalık grubunda 1.42 ± 0.93 ng/ml olarak bulundu. Malign gruptaki artış istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p< 0.001). CA 15-3 düzeyi; malign grupta ± U/mL, benign grupta ± U/mL bulundu. Malign gruptaki artış istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p< 0.001). CA 19-9 düzeyi; malign grupta ± U/mL, benign grupta ± U/mL bulundu. İki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p> 0.05). CA 125 düzeyi; malign grupta ± U/mL, benign grupta ± U/mL bulundu. Malign gruptaki artış istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p< 0.05). AFP düzeyi; malign grupta 1.58 ± 1.39 ng/ml, benign grupta 2.00 ± 3.04 ng/ml bulundu. Benign gruptaki artış istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p< 0.05). CA 72-4 düzeyi; malign grupta ± U/mL, benign grupta 0.67 ± 1.51 U/mL bulundu. Malign gruptaki artış istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p< 0.001). 97

3 Borazan A, Bilgiçli N. Tablo 1. Çalışma olgularının plörezi nedenleri. A. Maligniteler 41 (%50.6) 1- Akciğer Ca 24 (%29.6) - Adenokarsinom 10 (%12.3) - Epidermoid 10 (%12.3) - Küçük hücreli 4 (%4.9) 2- Mezotelyoma 9 (%11.1) 3- Diğerleri 8 (%9.8) - Meme Ca 2 (%2.4) - İntraabdominal malign tümör 2 (%2.4) - Over Ca 2 (%2.4) - Kronik lenfositik lösemi 1 (%1.2) - Larenks Ca 1 (%1.2) B. Malignite dışı nedenler 40 (%49.4) 1- Tüberküloz plörezi 11 (%13.5) 2- Konjestif kalp yetmezliği 14 (%17.2) 3- Kronik nonspesifik plörezi 5 (%6.1) 4- Parapnömonik efüzyon + ampiyem 4 (%4.9) 5- Diğerleri 6 (%7.4) - Kronik böbrek yetmezliği 2 (%2.4) - Dressler sendromu 1 (%1.2) - Konsrüktif perikardit 1 (%1.2) - Hipoproteinemi 1 (%1.2) - Şilotoraks 1 (%1.2) Toplam 81 Tablo 2. Tümör belirleyicilerinin ortalama plevral sıvı düzeyleri. Malign Benign CA 15-3 (U/mL) ± ± (p< 0.001) CA 19-9 (U/mL) ± ± (p> 0.05) CA 125 (U/mL) ± ± (p< 0.05) CEA (ng/ml) ± ± 0.93 (p< 0.001) AFP (ng/ml) 1.58 ± ± 3.04 (p< 0.05) CA 72-4 (U/mL) ± ± 1.51 (p< 0.001) Her iki gruptaki olguların ortalama serum CEA, CA 15-3, CA 19-9, CA 125, CA 72-4, AFP düzeyleri Tablo 3 de gösterilmiştir. Ortalama serum CEA düzeyi; malign hastalık grubunda ± ng/ml, benign hastalık grubunda 2.03 ± 1.86 ng/ml olarak bulundu. Malign gruptaki artış istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p< 0.05). CA 15-3 düzeyi; malign grupta ± U/mL, benign grupta ± U/mL bulundu. Malign gruptaki artış istatistiksel olarak 98

4 Malignite Kaynaklı Plevra Sıvılarında CEA, CA 15-3, CA 19-9, CA 125, CA 72-4 ve AFP Düzeyinin Tanısal Değeri Tablo 3. Tümör belirleyicilerinin ortalama serum düzeyleri. Malign Benign CA 15-3 (U/mL) ± ± (p< 0.05) CA 19-9 (U/mL) ± ± (p> 0.05) CA 125 (U/mL) ± ± (p> 0.05) CEA (ng/ml) ± ± 1.86 (p< 0.05) AFP (ng/ml) 2.47 ± ± 3.34 (p< 0.05) CA 72-4 (U/mL) 8.6 ± ± 1.02 (p< 0.05) anlamlı bulundu (p< 0.05). CA 19-9; düzeyi malign grupta ± U/mL, benign grupta ± U/mL bulundu. İki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p> 0.05). CA 125 düzeyi; malign grupta ± U/mL, benign grupta ± U/mL bulundu. İki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p> 0.05). AFP düzeyi; malign grupta 2.47 ± 2.17 ng/ml, benign grupta 3.26 ± 3.34 ng/ml bulundu. Benign gruptaki artış istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p< 0.05). CA 72-4 düzeyi; malign grupta 8.60 ± U/mL, benign grupta 0.47 ± 1.02 U/mL bulundu. Malign gruptaki artış istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p< 0.05). Serum ve plevral sıvı düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu. Tablo 4. Tümör belirleyicilerinin plevral sıvı sensitivite, spesifite, pozitif ve negatif prediktif değerleri*. Eşik değer Sensitivite (%) Spesifite (%) Ppd (%) Npd (%) CA 15-3 (19 U/mL) CA 19-9 (10 U/mL) CA 125 (410 U/mL) CEA (3 ng/ml) AFP (0.4 ng/ml) CA 72-4 (4 U/mL) Ppd: Pozitif prediktif değer, Npd: Negatif prediktif değer * Plevral sıvıda cut-off değerleri sırasıyla CA 15-3 için 19 U/mL, CA 19-9 için 10 U/mL, CA 125 için 410 U/mL, CEA için 3 ng/ml, AFP için 0.4 ng/ml, CA 72-4 için 4 U/mL alınmıştır. Tablo 5. Tümör belirleyicilerinin serum sensitivite, spesifite pozitif ve negatif prediktif değerleri*. Sensitivite (%) Spesifite (%) Ppd (%) Npd (%) CA 15-3 (33 U/mL) CA 19-9 (33 U/mL) CA 125 (32 U/mL) CEA (5 ng/ml) AFP (8 ng/ml) CA 72-4 (4 U/mL) Ppd: Pozitif prediktif değer, Npd: Negatif prediktif değer * Serumda cut-off değerleri sırasıyla CA 15-3 için 33 U/mL, CA 19-9 için 33 U/mL, CA 125 için 32 U/mL, CEA için 5 ng/ml, AFP için 8 ng/ml, CA 72-4 için 4 U/mL alınmıştır. 99

5 Borazan A, Bilgiçli N. Tümör belirleyicilerinin malign ve benign plevral sıvıların ayırıcı tanısında serum ve plevral sıvıdaki sensitivite ve spesifiteleri Tablo 4 ve Tablo 5 de gösterilmiştir. TARTIŞMA Malign ve benign hastalıklara bağlı plevra sıvılarının ayırıcı tanısına yardımcı olmak amacıyla çeşitli tümör belirleyicileri ve biyokimyasal parametreler üzerinde çalışılmaktadır. Bunlardan plevral sıvılarda en yaygın olarak araştırılanı karsinoembriyonik antijen (CEA) dir (3). Glikoprotein yapıda bir onkofetal antijen olan CEA kolorektal kanserler dışında en sık akciğer kanserlerinde yükselmektedir (%50-77) ve akciğer kanserlerinde evre ile CEA düzeyi arasında ilişki saptanmıştır (4). Plevral sıvılarda yapılan çalışmalarda malignite kaynaklı plevra sıvılarında CEA nin %34-88 arasında yükseldiği bildirilmiştir (5). Özellikle sitoloji negatif olan olgularda CEA nın tanısal değerinin fazla olduğu bildirilmiştir (6). Bu çalışmada da malign hastalık grubundaki 41 olgunun 21 inde (%51.2) CEA düzeyi yüksek bulundu. Çalışmalarda alınan eşik değere göre sensitivite ve spesifitesi değişmekle birlikte CEA nın malign plevral sıvıların ayırıcı tanısında sensitivitesi %45-80, spesifitesi % arasında bildirilmiştir (7). Bu çalışmada eşik değer 3 ng/ml olarak alındı. CEA nın sensitivitesi %56.0, spesifitesi %95.0 olarak bulundu. CA 15-3 başlıca meme kanserinin izleniminde kullanılan glikoprotein yapıda bir tümör antijenidir (2). Özet ve arkadaşları 19 akciğer kanserli hastada yaptıkları çalışmada serum CA 15-3 seviyesini kontrol grubundan istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulmuşlar ve akciğer kanserinde CEA ile CA 15-3 düzeyinin yükseldiğini ve hastalığın yaygınlığı ile paralellik gösterdiğini bildirmişlerdir (8). Miedouge ve arkadaşları 336 plevral efüzyonlu hastada CEA yanında CA 15-3 ün de tanısal değerinin diğer tümör belirleyicilerine üstün olduğunu bildirmişlerdir (9). Bu çalışmada da CA 15-3 malign hastalık grubunda anlamlı yüksek (p< 0.001) olup, eşik değer 19 U/mL alındığında sensitivite %53.6, spesifite %80.0 bulundu. CA 19-9 başlıca gastrointestinal kanserlerde artan bir tümör antijenidir. Ritts ve arkadaşları yaptıkları çalışmada CA 19-9 düzeyini akciğer kanserli hastalarda kontrol grubuna göre anlamlı yüksek bulmuşlar, Buccheri ve arkadaşları ise 106 akciğer kanserli hastada benign hastalık grubuna göre anlamlı fark olmadığını bildirmişlerdir (10,11). Niwa ve arkadaşları yaptıkları çalışmada 36 malign, 35 tüberküloz plörezili hastada CA 19-9 düzeyinin malign grubun %58 inde, tüberküloz grubunun %3 ünde arttığını, farkın istatistiksel olarak anlamlı olduğunu bulmuşlardır (12). Miedouge ve arkadaşları %20.9 sensitiviteye sahip buldukları CA 19-9 u plevral sıvılar için uygun bir tümör belirleyicisi olmadığını bildirmişlerdir (9). Bu çalışmada da malign ve benign grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu ve CA 19-9 un %36.5 sensitiviteye sahip olduğu bulundu. CA 125 over kanserli hastaların takibinde önerilmekle birlikte birçok benign hastalıkta da arttığı bilinmektedir (2). Çelik ve arkadaşları 44 plevral efüzyonlu hastada yaptıkları çalışmada CA 125 düzeyini malign ve benign hastalık gruplarında istatistiksel olarak farklı bulmamışlardır (13). CA 72-4 kolorektal, gastrik, over, meme, prostat ve akciğer kanserlerinde saptanan bir tümör antijenidir (2). Miedouge ve arkadaşları malign plevral sıvılarda CA 72-4 düzeyinin özellikle adenokanser grubunda yüksek bulduklarını bildirmişler, Ferrorini ve arkadaşları ve Villena ve arkadaşları da benzer sonuçlar elde etmişlerdir (9,14,15). Bu çalışmada CA 72-4 düzeyi 41 malign olgunun11 inde yüksek çıkmış olup, bu 11 olgunun 5 i adenokanser, 2 si meme kanseri idi. AFP bir onkofetal antijen olup, karaciğer ve germ hücreli tümörlerde saptanmaktadır. Martinez ve arkadaşlarının 118 plevral efüzyonlu hastada yaptıkları çalışmada AFP düzeyinin sadece malign efüzyonla primer ya da metastatik karaciğer kanserinin birlikteliğinin sonucu etkilediği, çeşitli serilerde elde edilen farklı sonuçların buna bağlı olabileceği sonucuna varmışlardır (5). Bu çalışmada AFP düzeyi benign hastalık grubunda anlamlı yüksek bulundu. Bu çalışmada CEA, CA 15-3, CA 72-4 ün malign ve benign plevral sıvıların ayırıcı tanısında, diğer invaziv olmayan tetkiklere yardımcı olarak kullanılabileceği sonucuna varılmıştır. KAYNAKLAR 1. Marel M, Stastry B, Melinova L. Diagnosis of pleural effusions. Chest 1995;107:

6 Malignite Kaynaklı Plevra Sıvılarında CEA, CA 15-3, CA 19-9, CA 125, CA 72-4 ve AFP Düzeyinin Tanısal Değeri 2. Kadayıfçı A, Benekli M, Savaş C. Tümör belirleyicileri. Türkiye Tıp Dergisi 1994;4: Tamura S, Nishigaki T, Moriwaki Y et al. Tumor markers in pleural effusion diagnosis. Cancer 1988;61: Erdem F, Alper D. Akciğer kanserlerinde tümör belirleyicileri. T Klin Tıp Bilimleri 1995;15: Martinez-Vea A, Gatell JM, Segura MD et al. Diagnostic value of tumoral markers in serous effusions. Cancer 1982;50: Rientawan P, Sangsayan P, Bangpattanasiri K et al. Limited additive value of pleural fluid carcinoembriyonic antigen level in malignant pleural effusions. Respiration 2000;67: G-Pachon E, P-Navas I, Dosda D et al. Elevated level of carcinoembryonic antigen in nonmalignant pleural effusions. Chest 1997;111: Özet A, Arpacı F, Özet G ve ark. Akciğer kanserli hastalarda tümör belirleyicileri ve tümörlü dokunun sitogenetik analizi. GATA Bülteni 1994;36: Miedouge M, Rouzaud P, Salama G et al. Evaluation of seven tumour markers in pleural fluid for the diagnosis of malignant effusions. Br J Cancer 1999;81: Ritts RE, Villano BC, Herberman RB et al. Initial clinical evaluation of an immunoradiometric assay for CA 19-9 using the NCI serum bank. Int J Cancer 1984;33: Buccheri GF, Domenico F, Sartoris AM et al. Tumor markers in bronchogenic carcinoma. Cancer 1987;60: Niwa Y, Kishimoto H, Shimokata K. Carcinomatous and tuberculous pleural effusions. Chest 1985;87: Çelik P, Yorgancıoğlu A, Yiğitoğlu R ve ark. Malign plevral efüzyonlarda tümör belirleyicileri olarak CA 15-3, CA 19-9, CA 125, CEA ve AFP düzeyinin tanısal değeri. Solunum Hastalıkları 1998;9: Ferrorini P, Szpak C, Greiner JW et al. CA 72-4 radioimmunoassey in the diagnosis of malignant effusions. Int J Cancer 1990;46: Villena V, Lopez EA, Echave SJ et al. Diagnostic value of CA 72-4, CEA, CA 15-3 and CA 19-9 assey in pleural fluid. A study of 207 patient. Cancer 1996;78: Yazışma Adresi Ali BORAZAN Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı KONYA 101