ERKEK FAKTÖRÜNÜN DEĞERLENDİRİLMESİ

ERKEK FAKTÖRÜNÜN DEĞERLENDİRİLMESİ Dr. Tahsin TURUNÇ Başkent Üniversitesi Adana Dr. Turgut Noyan Uygulama ve Araştırma Merkezi Üroloji Kliniği 19 Şubat 2017, Adana

Etiyolojik Faktörler Konjenital Faktörler Testiküler disgenesis Vaz deferensin konjenital yokluğu Sonradan gelişen ürogenital anomaliler Obstrüksiyon, torsiyon Tümör, orşit İmmünolojik faktörler Otoimmün hastalıklar Anti sperm antikorlar

Etiyolojik Faktörler Ürogenital enfeksiyonlar Prostatit, Üretrit, Orşit Cinsel yolla bulaşan hastalıklar Skrotal ısı artışına yol açan nedenler Varikosel Yüksek ısıya maruziyet Genetik anomaliler Klinefelter Sendromu Y Kromozomu mikrodelesyonu

Etiyolojik Faktörler Sistemik hastalıklar DM, Böbrek ve karaciğer yetmezliği Kanser İdiopatik Ekzojen faktörler %44 İlaç tedavileri, toksin Radyasyon Yaşam stili Obesite, sigara İlaçlar, anabolik steroidler

Değerlendirme Ayrıntılı özgeçmiş Kapsamlı fizik muayene

Laboratuvar Semen analizi Her erkeğe rutin endokrin değerlendirme gerekli değildir Serum FSH ve testosteron düzeyleri yeterli Y kromozomu mikrodelesyonu: 5 milyon Karyotip analizi: 10 milyon/ml

Semen Analizi Cinsel perhiz: 2-7 gün Anormal ise ikinci kez tekrarlanmalı İki analiz arası en az 7 gün olmalı Normal ise ikinci bir analize gerek yok

Semen Analizi (WHO 2010) Hacim: 1,5 ml Sperm sayısı: 15 milyon/ml Toplam sperm sayısı: 39 milyon/ejakulat Toplam ileri hareketli (a+b): %32 Toplam hareketli (a+b+c): %40 Canlı spermatozoa: %58 Normal morfoloji: %4 ph: 7.2

Terminoloji Oligospermi : < 15 milyon/ml Astenospermi : < %32 ileri hareketli sperm Teratospermi : < %4 normal şekil Oligo-asteno-teratospermi (OAT): 3 form birarada Azospermi: Ejakulatta sperm olmaması

Kadın Doğum Uzmanının Kafasına Takılan Sorular Ürologlar hangi hastalara tedavi vermeli? Antioksidan tedavinin mantığı? Sperm DNA hasarı ve DNA fragmantasyon indeksi Ürolojik cerrahinin yeri? -Varikoselektomi zaman kaybı mı? -mikrotese cerrahisi Ürologlar hangi hastaları YÜT için tüp bebek birimlerine yönlendiriyor? MikroTESE+sperm kriyo? Fresh mikrotese?

Erkek İnfertilitesinin Medikal Tedavisi

Tedavi AMAÇ Semen kalitesinin iyileştirilmesi (spesifik / ampirik tedaviler) Gebeliğin gerçekleşmesi

Spesifik Tedaviler Üriner enfeksiyonlar İzole FSH ve LH yetmezliği Lökospermi Hiperprolaktinemi Hipogonadotropik hipogonadizm İmmünolojik infertilite

Üriner Enfeksiyon Tedavisi Aksesuar bez enfeksiyonları Cinsel yolla bulaşan hastalıklar Epididimoorşit Prostatit Üretrit Neisseria Chlamydia Ureaplasma ***Tedavi edilmeleri sperm kalitesini arttırabilir ancak gebelik ihtimalini arttırmayabilir***

Lökospermi Tedavisi WHO : Semende 1x10 6 peroksidaz pozitif lökosit/ml İnfertil erkeklerin %10-20 sinde lökospermi + Lökospermi bir inflamasyon göstergesi olmasına rağmen bakteriyel ve viral enfeksiyon ile ilgili olmayabilir ***Asemptomatik lökosperminin medikal tedavisi semen analizinde düzelmeye yol açmaz***

Spesifik Tedaviler Hipogonadotropik Hipogonadizm: HCG, daha sonra HMG ya da rfsh İzole FSH ve izole LH yetmezliği: HMG ya da rfsh; HCG tedavisi Hiperprolaktinemi: Dopamin agonistleri (Kabergolin vb.) ASA (+): Steroidler (yüksek veya düşük doz) ya da YÜT

Ampirik Tedaviler Amaç: İdiyopatik erkek infertilitesi tedavisi Sıklıkla idiyopatik oligoastenoteratospermi (OAT) İdiyopatik OAT: Spermatogenezde bozulmaya neden olabilecek diğer patolojilerin dışlanması

Ampirik Tedaviler Teorik amaç; FSH nın spermatogenez aktivasyonu İntratestiküler testosteron miktarını artırmak En az 3 ay tedavi (en az 1 spermatogenez siklusu) Tedaviye cevap yoksa YÜT

Hangi ilaçları veriyoruz?

Hangi ilaçları veriyoruz??

Ampirik Tedaviler Empirical medical therapy for idiopathic male infertility: a survey of the American Urological Association. Ko EY, J Urol, 2012 387 ürolog 2/3 ampirik tedavi kullanıyor Klomifen sitrat, HCG, anastrozol

Ampirik Tedavi Reçete Örneği (Adana/Türkiye) Proviron tb. 1*25 mg (orta-ileri yaşta androjen eksikliğinde) Zinco-220 caps. 1*50mg (çinko emilim bozukluklarında) Folic plus tb. 1*400 mcg (hamilelikte nöral tüp def. önlenmesinde) Tetradox caps. 2*100 mg (enfeksiyon tedavisi) Endol caps. 1*25 mg (nonsteroid antiinflamatuar) Dostinex tb. 1*0.5 mg (hiperprolaktinemi) Klomen tb.1*50 mg (infertilite) Megamen tb. 1*1 (multivitamin)

Ampirik Tedaviler ***Kesinlikle bilinçsiz kullanılmamalı***

Ampirik Tedavide Sık Kullanılan Ajanlar Gonadotropinler Anti-östrojenler Aromataz inhibitörleri Anti-oksidanlar hcg, FSH, hmg Klomifen sitrat, Tamoksifen Testolakton, Anastrozol, Letrozol Glutatyon, L- karnitin, Koenzim Q-10 C vit, E vit, Selenyum, Çinko, Magnezyum, Folik asit, Likopen

Erkek infertilitesinde medikal tedavi sadece hipogonadotropik hipogonadizm olgularında (hcg/hmg/rfsh) etkilidir Öneri derecesi: A Erkek infertilitesinde ampirik tedavilerin faydalı olduğu ile ilgili az sayıda bilimsel kanıt vardır İdiyopatik erkek infertilitesinde androjenler, bromokriptin, alfa-blokörler, sistemik kortikosteroidler ve magnezyum takviyeleri etkisizdir

İdiyopatik erkek infertilitesinde klomifen sitrat ve tamoksifenin son metaanalizlerde sperm kalitesi ve spontan doğum oranlarında bazı iyileşmeler yaptığı görülmüştür İdiyopatik erkek infertilitesinde gonadotropinlerin (hcg/hmg/rfsh) gebelik oranı ve canlı doğum üzerine yararları olabilir İdiyopatik erkek infertilitesinde oral antioksidanların sperm parametrelerinde ve canlı doğum oranlarında anlamlı artışlara yol açtıkları gösterilmiştir

Antioksidan Tedaviler

Serbest Oksijen Radikalleri SOR Kaynakları -Spermatozoa -Lökositler SOR, fizyolojik koşullarda sperm kapasitasyonu ve akrozom reaksiyonu için gerekli Sperm membranına bağlanarak lipid peroksidasyonuna yol açarlar, çünkü membranda doymamış yağ asitleri fazla ve SOR a oldukça duyarlı Agarwal and Sekhon, Human Fertility, 2010 ***İnfertil erkeklerin %40 ında serbest oksijen radikalleri var***

Antioksidanlar (Nonenzimatik) C vit. / E vit Çinko NAC(glutatyon prekürsörü) L-karnitin Magnezyum Karotenoidler astaxanthin,lycopene Koenzim Q10 Selenyum Folik asit / Omega 3

17 randomize kontrollü çalışma (n= 1665) Çeşitli antioksidan tedavi: C ve E vitamini, çinko, folik asit, selenyum, karnitin, N-asetil sistein, karotenoid Özellikle sperm hareketinde belirgin düzelme Ross C., Reprod BioMed Online, 2010 GEBELİK: % 19 versus % 3 OR: 7.9

Sperm DNA Hasarı

Sperm DNA Hasarı Sperm DNA sı özellikle SOR ile hasarlanmaya daha yatkın Sperm parametrelerindeki bozulma ile DNA hasar derecesi ilişkili Sperm DNA hasarı fazla ise; -Fertilizasyon oranı -Embriyo gelişimi -Düşük riski

DNA fragmant. indeksi (DFI) Normal morfolojili spermlerde de (%25) DNA hasarı olabilir ) Sperm DNA hasarı DFI Cut off: %30? DFI testi? (TUNEL, Comet, SCSAkromatin yapı testi)

İdiyopatik infertilite Tekrarlayan tüp bebek başarısızlıklarında (blastokist ve embriyo gelişiminde bozukluk) Tekrarlayan düşükler Varikosel DNA fragmantasyon indeksine bakılmalı İleri erkek yaşı

Sperm DNA Hasarı Tedavisi Nedene yönelik Verilen tedaviler Melatonin Çinko Koenzim Q Likopen Rekombinan FSH Cinsel perhiz süresinin kısalığı Varikoselektomi mikrotese

Nutrasötik kombinasyon tedavileri Nutrasötikler: Vitamin, mineral, bitkisel drog, amino asit, enzimler, organ dokuları ve salgı bezlerinden oluşan maddeler

Nutrasötik kombinasyon tedavileri Nutrasötikler: Vitamin, mineral, bitkisel drog, amino asit, enzimler, organ dokuları ve salgı bezlerinden oluşan maddeler L-karnitin fumarat 1 g (+) Asetil-L-karnitin 5 g (+) Fruktoz 1 g (+) Sitrik asit 50 mg (+) Selenyum 50 mcg (+) Koenzim Q 10 20 mg (+) Vitamin C 90 mg (+) Çinko 10 mg (+) Folik asit 200 mcg (+) Vitamin B 12 1.5 mcg L-karnitin tartrat 300 mg (+) L-arjinin 125 mg (+) Koenzim Q 10 7,5 mg (+) Vitamin C 60 mg (+) Vitamin E 36 mg (+) Folik asit 400 ug (+) Çinko 20 mg (+) Selenyum 30 ug L-Karnitin 500 mg (+) Vitamin C 200 mg (+) Folik asit 600 mcg (+) Vitamin E 120 mg (+) Vitamin A 1000 mcg (+) Vitamin D 10 mcg (+) Vitamin B 6 2 mg (+) Çinko 15 mg 150 (+) Magnezyum 60 mg (+) Selenyum 60 mcg (+) L-arjinin 500 mg (+) N-Asetil 80 mg (+) Koenzim Q 10 20 mg (+) ß-karoten 3 mg (+) Vitamin B 12 6 mcg L-karnitin 168 mg (+) Selenyum 20 mcg (+) Koenzim Q 10 30 mg (+) Vitamin C 67 mg (+) Çinko 13 mg (+) Folik asit 267 mcg (+) L-arjinin 138 mg (+) Vitamin E 42 mg (+) N- asetil 26 mg (+) ß-karoten 1 mg (+) Vitamin D 3.3 mcg (+) Çam kabuğu ekstresi 33mg L-karnitin 200 mg (+) Selenyum 100 mcg (+) Koenzim Q 10 20 mg (+) Vitamin C 75 mg (+) Çinko 20 mg (+) Folik asit 250 mcg (+) L-arjinin 400 mg (+) Epimedium 200 mg (+) Tribulus 125 mg (+) Üzüm çekirdeği özü 50 mg(+) Keçiboynuzu özü 50 mg (+) Maca 100 mg L-karnitin 40 mg (+) Fruktoz 104 mg (+) Selenyum 20 mcg (+) Vitamin C 30 mg (+) Çinko 20 mg (+) Folik asit 100 mcg (+) Vitamin B 12 0.5 mcg (+) L-arjinin 50 mg (+) Vitamin E 5 mg (+) Vitamin B 6 1 mg (+) Pygeum Africanum 100 mg

Urol Clin N Am, 2014 Sperm sayısı Sperm hareketi Libido Çoğu antioksidan etkiye sahip Bitkiler ve ilaçlar arasında bir köprü

Çalışmalar; az hasta sayısı, kısa takip süresi, randomize edilmemeleri, çift kör çalışma olmaması, ilaçların doz standardizasyonunun olmaması nedeniyle yeterli güçte değildir

Erkek İnfertilitesinin Cerrahi Tedavisi

VARİKOSEL

Varikosel Spermatik kord içinde yer alan venöz yapıların (plexus panpiniformis) venöz dilatasyonu Erişkin sıklığı: %15 Primer infertil: %40 Sekonder infertil: %69-81 TANI: Fizik muayene ile

Varikosel Sol varikosel: %75-95 Tutulum yeri İnfertilite nedeni İnfertiliteye nasıl yol açtığı kesin olarak bilinmiyor Olası mekanizmalar Adolesanlarda germ hücre disfonksiyonu Testiküler hipoksi Adrenal metabolitlerin retrograd reflüsü Scrotal ısı artışı Gonadotropin ve androjen sekresyonunda azalmaya yol açması

Varikosel Sperm DNA hasarı varikoselin indüklediği oksidatif stresle artıyor Saleh RA, Fertil Steril 2003 Allamaneni SS, Fertil Steril 2004 Bertolla RP, Fertil Steril 2006 Smith R, Hum Reprod 2006 Cocuzza M, Fertil Steril 2008 de Catalfo GEH, Int J Androl 2007 Mostafa T, Andrologia 2009 EAU Kılavuzu 2016 Varikoselektomi sperm DNA hasarını düzeltebiliyor Mostafa T, Int J Androl 2001 Smit M, J Urol 2010 Zini A, Fertil Steril 2011 Smit M, J Uol 2013 Kadioglu TC, Biomed Res Int 2014 Ni K, J Urol 2014 Alhathal N, Andrology 2016

Varikoseli olan NOA hastalarına yapılan varikoselektomi operasyonu sonrası azımsanmayacak kadar hastanın ejakulatında (%21-%56 arası) spermatozoaya rastlanıyor Czaplicki M ve ar. Arch Androl, 1979 Matthews GJ ve ark. Fertil Steril 1998 Kim ED ve ark. J Urol 1999 Esteves SC ve ark. J Urol 1999 Kadioglu A ve ark. Urology 2001 Pasqualotto FF ve ark. Fertil Steril 2003 Schlegel PN ve ark. Fertil Steril 2004 Cakan M ve ark. Arch Androl 2004 Gat Y ve ark. Hum Reprod 2005 Esteves SC ve ark. Int Braz J Urol 2005 Poulakis V ve ark. Asian J Androl 2006 Osmonov DK ve ark. Aktuelle Urol 2006 Lee JS ve ark. Urology 2007 Ishikawa T ve ark. BJU Int 2008 Youssef T ve ark. Int J Surg 2009 Cocuzza M ve ark. Fertil Steril 2009 Abdel-Meguid TA ve ark. J Urol 2012 Kirac M ve ark. Curr Urol 2013 Aboutaleb HA ve ark. World J Mens Health 2014 D Andrea S ve ark.j Endocrinol Invest. 2015 Bu gruptaki hastaların ejakulatlarında sperm saptanmasa bile mikrotese yapıldığı zaman sperm bulma oranları artıyor Tunç L, Arch Androl 2005 Inci K, J Urol 2009 Haydardedeoglu B, Urology 2010 Zampieri N, Urology 2013

Recommendations Treat varicoceles in adolescents with progressive failure of testicular development documented by serial clinical examination. Do not treat varicoceles in infertile men who have normal semen analysis and in men with a subclinical varicocele. Treat varicoceles in men with a clinical varicocele, oligospermia and otherwise unexplained infertility in the couple. GR B A A

Varikoselektomi Gebeliğe katkısı ile ilgili daha kapsamlı çalışmalara ihtiyaç var Sadece klinik varikoseli olan hastalar opere edilmeli (grade 3=başarı şansı daha yüksek) Sperm motilitesini, sayısını ve morfolojisini düzeltiyor Semen analizindeki düzelme IUI-ICSI başarısını arttırabilir

Yardımcı Üreme Yöntemleri İntrauterin inseminasyon (IUI) Klasik invitro fertilizasyon (IVF) İntrastoplazmik sperm injeksiyonu (ICSI)

Erkeklerde Yardımcı Üreme Yöntemleri

Azospermi Ejakulatta spermatozoa bulunmaması Tüm infertil erkek hastaların %10-15 inde Obstrüktif Azospermi %15-20 Nonobstrüktif Azospermi %80-85

Obstrüktif Azospermide Yardımcı Üreme Teknikleri 1-MESA 2-PESA 3-TESA 4-mTESE

Nonobstrüktif Azospermide Testisten Sperm Elde Etme Sperm bulma oranı yüksek (%50) Komplikas yon oranı daha az Mikro TESE EAU Kılavuzu 2016

MikroTESE Nasıl Yapılıyor? Fotoğraf: Başkent Üniversitesi Adana Uygulama ve Araştırma Merkezi, Üroloji Kliniği

Başkent Üniversitesi Adana Dr. Turgut Noyan Uygulama ve Araştırma Merkezi TESE Deneyimi NOA nedeniyle mtese yapılan hasta sayısı: 1185 mtese de sperm bulma oranı: %50.3 Testis volümü normalden küçük (15 cc altı) hastalarda başarı şansı: %37.4 FSH düzeyi normalden yüksek (12 miu/ml üzeri) hastalarda başarı şansı: %38.2 Klinefelter sendromu olanlarda başarı şansı: %20.7

mtese+sperm dondurma+icsi mi? Fresh mtese+icsi mi?

mtese+sperm dondurma+icsi mi? Fresh mtese+icsi mi? Sperm dondurma (Kriyoprezervasyon) problemleri Sperm motilitesinde %31 azalma Sperm morfolojisinde %37 bozulma Sperm DNA hasarı riski Mikrobiyal kontaminasyon riski

mtese+sperm dondurma+icsi mi? Fresh mtese+icsi mi? Sperm dondurma (Kriyoprezervasyon) problemleri Sperm motilitesinde %31 azalma Sperm morfolojisinde %37 bozulma Sperm DNA hasarı riski Mikrobiyal kontaminasyon riski Taze spermde gebelik %30, donmuş spermlerde %26 Sperm dondurma sonrası anomali oranları aynı Az sayıda sperm dondurulursa sıkıntı büyük Dondurulan spermler için ICSI değil IMSI uygulanabilir Neden mtese sonrası sperm dondurma? Fresh TESEde sperm bulma oranı zayıf; Düşük testis volümü, yüksek FSH düzeyi Karyotip anomalileri (Klinefelter sendromu) Daha önce başarısız mtese Maddi kaygılar Psikolojik sorunlar OHSS riski

Dinlediğiniz İçin Teşekkür Ederim