Çevresel Asbest Teması Olan Bronş Kanserli Olguların Epidemiyolojik Özellikleri #

Çevresel Asbest Teması Olan Bronş Kanserli Olguların Epidemiyolojik Özellikleri # Bilgehan GÜRBÜZ*, Selma METİNTAŞ**, Muzaffer METİNTAŞ*, İrfan UÇGUN*, Füsun ALATAŞ*, Sinan ERGİNEL*, Yıldız BEKTAŞ*, Hatice ÇELİK*, Emel HARMANCI* * Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, ** Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Halk Sağlığı Anabilim Dalı, ESKİŞEHİR ÖZET Asbest teması ile bağlantılı akciğer hastalıkları Eskişehir çevresinde oldukça yaygındır. Bu çalışmamızda, bronş kanserli hastaların epidemiyolojik bulgularının tanımlanarak, saptanacak özelliklerin tümör hücre tipi, yerleşimi ve etyolojik ilişkileri ile irdelenmesi amaçlandı. Çalışmaya, 1997-2000 yılları arasında izlenen, histopatolojik olarak akciğer kanseri tanısı almış 301 (277 si erkek, 24 ü kadın) olgu alındı. Olguların 97 (%32.2) si epidermoid kanser, 84 (%27.9) ü küçük hücreli kanser, 39 (%13) u adenokanser, 4 (%1.3) ü büyük hücreli kanser idi. Adenokanser diğer hücre tiplerine göre kadınlarda daha sıktı. Yaş dağılımı olarak histopatolojik tipler arasında istatistiksel olarak anlamlı fark izlenmedi. Adenokanser yerleşimi akciğerin alt loblarında (%36.9) ve periferde (%45.9) daha sıktı. Epidermoid kanser %20.6 ve küçük hücreli kanser %14.6 oranında periferde yerleşikti. Plevral sıvı adenokanserlilerde daha fazla saptandı (%48.7), epidermoid kanserde %17.3 ve küçük hücreli kanserde %18.3 oranında plevral sıvı eşlik ediyordu. Sigara kullanma süresi adenokanserde ortalama 32.4 yıl, epidermoid kanserde 56.2 yıl idi. Hastaların %54 ünde asbest teması vardı. Adenokanser, sigara içmeyen ve asbest teması olan hastalarda daha sık izlendi. Bulgularımız asbest temasının kendi başına adenokanser riskini arttırabileceği kanaatini verdi. Adenokanserli olguların epidemiyolojik ve klinik bulguları ve çevresel asbest temas ilişkileri mesleksel asbest temaslı serilerin özellikleri ile uyumlu idi. Anahtar Kelimeler: Bronş kanseri, çevresel asbest teması, adenokanser, sigara. SUMMARY Epidemiological Features of Bronchial Carcinoma Cases with Environmental Asbestos Exposure Due to environmental asbestos exposure, asbestos related lung diseases are common in Eskisehir district of Anatolia. In this study we aimed both to determine the epidemiological findings of the patients diagnosed as bronchial carcinoma and to discus the features, which were probably related to asbestos exposure, presented by the patients. From May 1997 to December 2000, 301 cases were included in the study. Of the patients, 97 (32.2%) had epidermoid cell type, 84 (27.9%) had Yazışma Adresi (Address for Correspondence): Dr. Bilgehan GÜRBÜZ, Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, ESKİŞEHİR - TURKEY e-mail: gogus@ogu.edu.tr 5 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2004; 52(1): 5-13

Çevresel Asbest Teması Olan Bronş Kanserli Olguların Epidemiyolojik Özellikleri small cell, 39 (13%) had adenocarcinoma, 4 (1.3%) had large cell. Adenocarcinomas were more frequent in women. There were not significant differences among the cell types from the point of view of the age distributions. Adenocarcinomas were more frequently located in lower lobes of the lungs (36.9%) and more frequently showed peripheral locations (45.9%) than other cell types (20.6% for epidermoid and 14.6% for small cell). Plevral effusion was more detected in adenocarcinomas (48.7% to 17.3% in epidermoid, 18.3% in small cell). The duration of smoking was shortest in adenocarcinomas, mean 32.4 years; the same duration was 56.2 years for epidermoid carcinomas. Of the patients, 54% had asbestos exposure. Adenocarcinomas were more frequently detected in the patients who exposed to asbestos but did not smoke. Our findings support that asbestos exposure may increase adenocancer frequency. The epidemiological and clinical features of adenocancer cases exposed to asbestos environmentally were not different than those of adenocancer cases exposed to asbestos occupationally. Key Words: Bronchial carcinoma, environmental asbestos exposure, adenocancer, smoking. # Bu çalışmanın bir bölümü European Respiratory Society (ERS) 11. Yıllık Kongresi (Berlin) ve Türk Toraks Derneği 4. Yıllık Olağan Kongresi (Antalya) nde sunulmuştur. Akciğer kanseri, dünya genelinde en sık görülen kanser türü olup, etyolojisindeki en sık nedenler tütün içimi ve diğer bazı çevresel etkenlerdir (1). Dolayısıyla, kanser sorunlarının başta geleni olmasına karşın, esasen önlenebilir bir kanserdir. Akciğer kanserinin nedensel ilişkileri oldukça iyi bilinmesine karşın, oluşum mekanizmaları ile ilgili tartışmalar halen sürmektedir. Son yıllarda yoğunlaşan tartışma konularından biri de, etyolojide önemli yeri olduğu öngörülen, ancak bu yerin boyutu hakkında kanaatlerin kesinleşmediği asbest temasıdır. Asbest teması olan bir kişide, asbest temasının kendi başına mı kanser riskini arttırdığı, yoksa asbestozis gelişen hastalarda fibrozisin mi kanser gelişme riskini arttırdığı halen tartışılmaktadır (2-5). Erken tarihli epidemiyolojik ve klinik çalışmalarda, asbeste maruz kalma ve akciğer kanseri gelişimi arasındaki ilişki konusunda, asbestozis nedenli akciğer fibrozisi gelişen hastalarda akciğer kanserinin skar dokusu üzerinde oluştuğu kanaati kabul görmekte idi (6,7). Ancak daha sonra yapılan kapsamlı epidemiyolojik, klinik ve patolojik çalışmalardan elde edilen bulgular, bu kanaatin sorgulanmasına yol açtı. Asbestozisli kişilerde fibrozisin alt zonlarda fazla izlenmesi, asbest lif konsantrasyonlarının üst zonlarda yoğun, alt zonlarda düşük düzeyde saptanması, asbeste ve sigara içimine bağlı kanser gelişiminde tümörün daha sık olarak üst zonlarda yer alması gibi özellikler yukarıda konu edilen akciğer kanseri ve fibrozis gelişimi ile ilgili mekanizmaların farklılığına dikkat çekmiştir (8-10). Nitekim, son yapılan kapsamlı çalışmalarda asbest temasının kendi başına da akciğer kanseri riskini arttırdığı kanaati öne sürülmektedir (3,4,11). Öte yandan, asbest teması-akciğer kanseri ilişkisi konusundaki kanaatler, hemen tamamı mesleksel asbest teması olan hastalar ya da kişilerden oluşan olgu serilerinden gelen bilgi ve verilerle oluşmuştur. Halbuki, çevresel asbest teması epidemiyolojik özellikleri itibarı ile mesleksel temastan farklı özellikler taşır (12). Bu görüşten hareketle çalışmamızda, çevresel asbest teması olan bronş kanserli olguların gösterdikleri epidemiyolojik özellikleri belirleyerek irdelemek, saptanan özelliklerin literatür bilgisi ve yaygın kabul gören kanaatler ile değerlendirmesini yapmak amaçlanmıştır. Çalışma Grubu MATERYAL ve METOD Çalışmaya 1997-2000 yılları arasında bölümümüze başvuran ve akciğer kanseri histopatolojik doku tanısı alarak değerlendirilen toplam 301 akciğer kanserli olgu alındı. Kesin doku tanısı alamayan olgular bu çalışmanın dışında tutuldu. Olgular epidemiyolojik verileri elde edilebilecek şekilde, özel bir takip-sorgulama belgesi ile sorgulandı: Çevresel veya mesleksel asbest teması varlığı, yaş, cinsiyet özellikleri, doğum ve yaşama merkezleri belirlendi. Tümörün histopatolojik tanısı, tümör lokalizasyonu, plevral sıvı ve metastaz varlığı tüm hastalarda saptandı. Metastaz tayini için hastalara toraks dışında beyin, batın ve kemik taramaları yapıldı. Hastaların meslek ve sigara kullanım özellikleri belirlendi. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2004; 52(1): 5-13 6

Gürbüz B, Metintaş S, Metintaş M, Uçgun İ, Alataş F, Erginel S, Bektaş Y, Çelik H, Harmancı E. Asbest Teması Olgular, asbest temasının varlığını saptamak için ayrıntılı ve bölgemize özgü bir sorgulamaya alındı. Bu amaçla kırsal alanda doğum, yaşama, yaşam süre saptanması yapıldı. Geldikleri veya yaşadıkları alanların daha önceki bölgesel yayınlarda saptanan asbest kontaminasyonu olan yerlerle ilgisi araştırıldı (12). Hastaların köken aldıkları köylerde asbest lif kontaminasyon riski yüksek olan aktoprak veya çorak toprak varlığı sorgulandı. Bölgemizde yapılan çalışmalarda, mevcut ve kullanılan aktoprağın (veya çorak toprak) minerolojik özellikleri, bu toprağın yaygınlığı, kullanım şekilleri, temasın doz-süre gibi niceliksel ilişkileri ayrıntıları ile belirlenmişti (12). Bu kontaminasyonun saptanmış olduğu alanlarda yaşayanlar çevresel asbest temaslı kabul edildi. Temas doğumla başladığı için, olguların o bölgede yaşam süreleri asbestle temaslı süre olarak kabul edildi. İstatistiksel Değerlendirme Başlangıçta veriler univarite-tek değişkenli analiz ile karşılaştırıldı. Histopatolojik tip olarak en yaygın görülen üç kanser tipi olan epidermoid kanser, adenokanser ve küçük hücreli kanseri olan hastaların özellikleri ayrıca birbiriyle karşılaştırılarak incelendi. Her bir histolojik tip diğerlerine göre analiz edildi ve bu üç grupta, yaş, asbest teması süresi gibi devamlı-sürekli verilerin karşılaştırılmasında varyans analizi uygulandı. Fark yapan grubun belirlenmesinde en küçük kareler yöntemi uygulandı. Kategorik değişkenlerin karşılaştırılmasında ki-kare testi kullanıldı. Asbest teması ve sigara arasındaki sinerjik etki iyi bilindiğinden, aralarında etkileşim olacağı kabul edilerek, asbest teması ve sigara içme için oluşturulan kategorilerin analizinde Mantel-Haenzel ki-kare testi kullanıldı. Her bir histolojik tip diğerlerine göre analiz edildi. Yine bu iki değişken (sigara, asbest) multivarite-çok değişkenli analize alındı. Bu modelde, bu iki değişkenin Odds Ratio (OR) ve %95 güven aralıkları hesaplandı, p< 0.05 olan değerler anlamlı kabul edildi. BULGULAR Çalışma grubunu oluşturan bronş kanserli toplam 301 olgunun genel özellikleri Tablo 1 de, olguların tümör histopatolojik tipine göre cinsiyet dağılımı Tablo 2 de verilmiştir. Toplam 301 olgunun 24 (%8) ü kadındı. Tümör histopatolojik tipi olarak en sık saptanan hücre Tablo 1. Olguların genel özellikleri. Toplam olgu sayısı 301 Erkek/kadın 277/24 Ortalama yaş (yıl) 60.5 ± 9.5 Erkek 60.4 ± 9.5 Kadın 60.8 ± 9.3 Sigara içimi 274 (%91) Erkek 268 (%97) Kadın 6 (%25) Asbest teması 164 (%54) Çevresel 164 Mesleksel - Radyolojik olarak plevral plak 33 (%11) Radyolojik olarak asbestozis görünümü 2 (%1.2) Tablo 2. Hücre tiplerine göre olguların dağılımı. Toplam Erkek Kadın Hücre tipi n % n % n % Epidermoid 97 32.2 96 99 1 1.0 Adenokanser 39 13.0 33 84.6 6 15.4 Büyük hücreli kanser 4 1.3 4 4.0 0 0 Küçük hücreli kanser 84 27.9 75 89.2 9 10.8 Küçük hücreli olmayan 25 8.3 - - - - Tipi belirsiz 52 17.3 - - - - 7 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2004; 52(1): 5-13

Çevresel Asbest Teması Olan Bronş Kanserli Olguların Epidemiyolojik Özellikleri tipleri, toplam 220 (%73) olgu ile epidermoid kanser, adenokanser ve küçük hücreli kanser idi. Bu olguların tanımlayıcı özellikleri Tablo 3 te sunuldu. Büyük hücreli kanser ise olgu sayısı azlığı nedeniyle analize alınamadı. Her üç histopatolojik tip kanser olgularının yaş ortalamaları arasında fark bulunmadı. Epidermoid kanserli 97 olgunun yalnızca 1 (%1) i kadın hastaydı. Adenokanser ve küçük hücreli kanser kadınlarda erkeklerden az olmasına karşın, adenokanserin kadınlarda görülme oranı epidermoid kanserin görülme oranından anlamlı şekilde fazlaydı. Akciğer kanserli hastaların, hastalıklarının etyolojik ilişkilerini irdelemek üzere sigara ve asbest temas öyküleri karşılaştırıldı. Kanserin histopatolojik tipi ile sigara ve asbest ilişkisi Tablo 4 te verilmiştir. Sigara içme süresi paket-yıl olarak hesaplandı. En kısa sigara kullanma süresi adenokanserlilerde görüldü. Epidermoid kanserli olguların tümü sigara kullanmaktaydı. Mantel-Haenzel ki-kare testiyle analiz edildiğinde, epidermoid kanserli hastaların diğer hücre tipine sahip olan hastalara göre daha fazla sigara kullandığı gözlendi. Asbest teması, hücre tipi esas alınarak analiz edilen 219 olgunun 132 (%60.2) sinde saptandı; olguların tümündeki temas çevresel nitelikte idi; temas kırsal alanda badana-sıva amacıyla kullanılan aktoprağın (veya çorak toprak) kontamine olduğu asbest lifleri ile oluşuyordu (12). Yalnız başına asbest temasının varlığı oranlarına bakıl- Tablo 3. Sık saptanan histopatolojik tipe sahip olguların tanımlayıcı özellikleri. Değişkenler Epidermoid kanser Adenokanser Küçük hücreli kanser p Olgu sayısı 97 39 84 Yaş ortalamaları (yıl) X ± SD 60.9 ± 9.1 59.6 ± 10.3 59.6 ± 10.0 0.61* Yaş grupları (%) < 50 8.2 15.4 16.7 50 91.8 84.6 83.3 0.34** Cinsiyet (%) Erkek 99.0 84.6 89.3 Kadın 1.0 15.4 10.7 0.004** Yerleşim yeri (%) Kır 78.4 81.6 68.7 Kent 21.6 18.4 31.3 0.198** * One-way ANOVA testi ile yapıldı. ** Ki-kare testi ile yapıldı. Tablo 4. Kanserin histopatolojik tipi ile sigara-asbest ilişkisi. Değişkenler Epidermoid kanser Adenokanser Küçük hücreli kanser p Sigara kullanma süresi (paket-yıl) X ± SD 56.2 ± 30.3 32.4 ± 26.9 49.6 ± 37.3 0.001 Sigara kullanma sıklığı (%) Var 100.0 82.1 90.5 0.001 Yok 17.9 9.5 Asbest temas süresi (yıl) X ± SD 17.9 ± 22.5 18.4 ± 22.3 15.7 ± 18.2 0.721 Asbest teması (%) Var 61.9 59.0 59.0 0.807 Yok 38.1 41.0 41.0 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2004; 52(1): 5-13 8

Gürbüz B, Metintaş S, Metintaş M, Uçgun İ, Alataş F, Erginel S, Bektaş Y, Çelik H, Harmancı E. dığında, temas sıklıkları açısından histopatolojik tipler arasında bir farklılık görülmedi. Asbest teması ve sigara kullanımının akciğer kanser etyolojisindeki etkileşimi göz önüne alınarak, buradaki ilişkileri tartışabilmek için olgular dört grupta değerlendirildi (Tablo 5). Grup 1: Asbest teması ve sigara kullanma öyküsü olmayanlar (n= 4). Grup 2: Asbest teması olmayanlar, ancak sigara kullananlar (n= 83). Grup 3: Asbest teması olan, ancak sigara kullanma öyküsü olmayanlar (n= 11). Grup 4: Asbest teması ve sigara kullanma öyküsü olanlar (n= 121). Yalnızca bir küçük hücreli kanser olgusu, veri yetersizliği nedeniyle bu yönden değerlendirme dışı bırakıldı. Tablo 5 teki veriler dikkate alındığında, asbest teması olan olgularda adenokanser görülme sıklığı daha fazla olup, bu gruplandırmaya Mantel- Haenzel ki-kare testi uygulandığında, asbest teması olup sigara içmeyen grupta adenokanserler beklenenden daha fazla bulunmuştur (X 2 = 4.51; p= 0.01). Adenokanserlilerin %5.1 i birinci grupta, %35.9 u ikinci grupta, %12.8 i üçüncü grupta, %46.2 si dördüncü gruptadır. Asbest ve sigara ile üç histopatolojik tip akciğer kanser olguları arasındaki ilişki çok değişkenli analizle değerlendirildiğinde, epidermoid kanserlerde sigara içmenin önemli bir bağımsız etken olmasına karşın, adenokanserler için bu etkinin önemli olmadığı gözlendi. Histopatolojik tiplerde sigara-asbest ilişkisinin çok değişkenli analiz ilişkisi Tablo 6 da yer almaktadır. Olgularda tümörün histopatolojik tiplerine göre akciğer yerleşim özellikleri Tablo 7 de verilmiştir. Adenokanserlerin yerleşim özellikleri epidermoid ve küçük hücreli kanserlerden farklılık göstermektedir; adenokanserler diğerlerinden daha fazla olarak alt loba yerleşmektedir. Epidermoid ve küçük hücreli kanserler daha çok santral yerleşim özelliği gösterirken, adenokanserler hem santral hem de periferik yerleşme özelliği göstermiştir. Beş (%2.7) olguda tümör bilateral olarak izlendi bu olgular değerlendirme dışı bırakıldı. Tablo 5. Asbest-sigara ilişkisi kategorilerinin histolojik tiplere göre dağılımı. Epidermoid kanser* Adenokanser* Küçük hücreli kanser* Asbest-sigara ilişkisi kategorileri n % n % n % Grup 1 Asbest teması yok, sigara kullanma yok 0 0 2 5.1 2 2.4 Grup 2 Asbest teması yok, sigara kullanma var 37 38.1 14 35.9 32 38.6 Grup 3 Asbest teması var, sigara kullanma yok 0 0 5 12.8 6 7.2 Grup 4 Asbest teması var, sigara kullanma var 60 61.9 18 46.2 43 51.8 * Adenokanser için Mantel-Haenzel ki-kare testi = 4.51, p< 0.01; epidermoid kanser için Mantel-Haenzel ki-kare testi= 6.60, p< 0.001; küçük hücreli kanser için Mantel-Haenzel ki-kare testi= 1.12, p> 0.05. Tablo 6. Histopatolojik tiplendirmede sigara içimi-asbest teması ilişkisinin çok değişkenli analiz modelde değerlendirilmesi. Değişken Epidermoid kanser Adenokanser Küçük hücreli kanser Asbest OR (%95 GA) 1.38 (0.84-2.27) 0.99 (0.50-1.98) 1.067 (0.64-1.79) p 0.20 0.99 0.81 Sigara OR (%95 GA) 5.12 (1.32-19.80) 0.21 (0.08-0.50) 0.74 (0.31-1.81) p 0.018 0.001 0.511 OR: Odds ratio, GA: Güven aralığı. 9 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2004; 52(1): 5-13

Çevresel Asbest Teması Olan Bronş Kanserli Olguların Epidemiyolojik Özellikleri Tablo 7. Histopatolojik tiplere göre kanserin yerleşim özellikleri. Yerleşim yeri özellikleri Epidermoid kanser Adenokanser Küçük hücreli kanser p Yerleşim lobu Üst %25.5 %28.9 %21.7 0.0308 Orta %60.2 %34.2 %54.2 Alt %14.3 %36.9 %24.1 Yerleşilen akciğer Sağ %50 %56.4 %58.3 0.81 Sol %50 %43.6 %41.7 Yerleşim yeri Santral %79.4 %54.1 %85.4 0.001 Periferik %20.6 %45.9 %14.6 Tümörlerin sağ veya sol akciğere yerleşmesi açısından histopatolojik tiplendirmelerinde fark bulunamadı. Kanserlerin histopatolojik hücre tiplerine göre eşlik eden plevral sıvı veya metastaz varlığı yönünden bulgular Tablo 8 de yer almaktadır. Klinik seyirde plevral sıvı toplanmasına en sık adenokanserlerde rastlanmıştır. Metastaz en sık küçük hücreli kanseri olan olgularda (%58.2) görüldü. Adenokanserlerde metastaz görülme oranı epidermoid kansere göre yüksekti. TARTIŞMA Akciğer kanseri, en sık karşılaşılan kanser türü olmasına ve tedavisindeki hala devam eden önemli kısıtlılığa karşın, etyolojisinde iyi bilinen tütün içimi ve çevresel etkenlerin varlığı itibarı ile, büyük ölçüde önlenebilir bir kanser türüdür (1). Görülme sıklığı gittikçe artmaktadır (13). Bu artışta temel etkenin, gerek sigara kullanımının iki büyük dünya savaşı boyunca çok yaygınlaşması gerekse yine bu dönemde iş yeri-mesleki ortamlardaki kontrolsüzlük sonucu işçilerin ve yakın çevrenin çeşitli kanserojenlerle doğrudan teması olduğu iyi bilinmektedir. Bu çevresel etkenlerden önemli biri asbest lifleri ile temastır. Asbest lifleri ile temasın malign mezotelyoma ile doğrudan olan nedensel ilişkisini iyi biliyoruz (14). Sigara birlikteliği ile asbest temasının, tütün dumanı içindeki karsinojenleri yoğunlaştırarak sigaraya bağlı akciğer kanseri riskini çok ciddi boyutta arttırdığını da biliyoruz (6,15). Asbest teması olan kişilerde akciğer kanseri riskinin, sigaradan bağımsız olarak, teması olmayanlara göre kısmen yüksek olduğu da kabul gören bir bilgidir (16). Ancak bu noktada henüz cevabı kesinleşmemiş soru: Asbeste maruz kalmanın mı doğrudan akciğer kanseri riskini arttırdığı, yani asbest liflerinin akciğer kanseri gelişiminde doğrudan etkin olduğu (asbestoz kanser hipotezi), yoksa asbest liflerinin inhalasyonuna fibrotik cevabın mı (asbestozis) akciğer kanseri gelişimine neden olduğu (asbestozis-kanser hipotezi) dur. Bu konudaki ilk sistematik değerlendirmeler 1949 yılında yayınlandı (5). Bu yayında, otopsi Tablo 8. Histopatolojik tiplendirmeye göre plevral sıvı ve metastaz dağılımı. Klinik seyir Epidermoid kanser Adenokanser Küçük hücreli kanser p Sıvı Yok %83.7 %51.3 %81.7 0.00 Var %17.3 %48.7 %18.3 Metastaz Yok %72.7 %54.5 %41.8 0.000 Var %27.3 %45.5 %58.2 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2004; 52(1): 5-13 10

Gürbüz B, Metintaş S, Metintaş M, Uçgun İ, Alataş F, Erginel S, Bektaş Y, Çelik H, Harmancı E. yapılan asbestozis tanılı 235 olgunun 35 (%13.2) inde akciğer kanseri saptandığı bildirilmektedir. Asbestozislilerde akciğer kanseri için artan risk konusunda öne sürülen ve halen tartışılmakta olan Brown hipotezine göre asbest liflerinin fibrozis alanlarında tutulması normal temizleme mekanizmalarını engellemekte ve sigara dumanının absorpsiyonuyla bu fibrotik doku skar kanserleri için kolay odak teşkil etmektedir (17). Yakın yıllara kadar, asbest teması sonucu oluşan asbestozisin akciğer kanseri oluşumu riskini arttırdığı görüşü yaygın olarak kabul edilirdi (4,6). Ancak son yıllarda, özellikle asbest işçilerinden oluşan kohortların analiz edildiği epidemiyolojik çalışmalarda, asbestozis gelişmemiş asbest temaslılarda da akciğer kanseri riskinin asbestozislilerden daha düşük oranda da olsa arttığı öne sürülmektedir (4,7,9,13,16). Aynı yayınlarda, asbest teması-kanser riski ilişkisinin doz bağımlı olduğu da öne sürülmektedir. Asbest temaslı kişilerde tipik plevral plakların, düşük dozlarda temas sonucu bile gelişebildiği iyi bilinen bir özelliktir (4). Normal popülasyona göre plevral plaklı, ancak asbestozis bulgusu olmayan kişilerde akciğer kanseri riski hafif derecede ancak anlamlı olarak artmış (1.4 misli), asbestozis bulgusu olan plaklılarda ise bu oran 2.3 olarak bulunmuştur (16). Aynı çalışmada plevral plaklı kişilerde mezotelyoma riskinin yüksek olduğu gözlenen/beklenen olgu sayılarının 9/0.8 olduğu belirlenmiştir (16). Bu çalışma tümüyle ele alındığında, plevral plaklı kişilerde akciğer kanseri için OR değeri 1.6, mezotelyoma için 11.25 tir. Çalışmamızda, 301 akciğer kanserli olgunun 164 ü asbest temaslı idi, bunların yalnız 2 (%1.2) sinde asbestozis, 33 (%11) ünde plevral plak radyolojik görünümü olduğu belirlendi. Olguların tümünün bilgisayarlı toraks tomografisi olduğu için, elde edilen oranların kesin sayılar olduğunu kabul edebiliriz. Asbest temaslı kişiler için saptadığımız bu oranlar beklenen sınırlar içindedir (4). İtalya da 17 yıl süresince izlenmiş, iki farklı endüstri kolunda çalışmış asbestozisli kadınlar üzerinde yapılan kohort mortalite çalışmasında, solunumsal hastalık ve kansere ait mortalitede anlamlı artış izlenmiş, farklı lif tiplerine maruz kalan olgularda bu maddelerin farklı karsinojenik potansiyeli olduğuna ve farklı konsantrasyonların değişik yanıtlar oluşturabileceğine dikkat çekilmiştir (18). Bir başka çalışmada ise gemi yapımcılığı gibi yüksek asbest teması riski olan popülasyonda nekropsi temelli çalışılmış, 1979-1997 yılları arasında izlenen 414 akciğer kanseri olgusunda mesleki veriler, Helsinki kriterleri ve akciğer doku fiber miktarının dikkate alınmasıyla olguların %61 inde asbest teması ile ilişkili akciğer kanseri gelişimi saptanmış, asbestozis varlığının dikkate alınmasıyla bu oranın %25 olduğu gözlenmiştir (3). Bugün itibarı ile, asbestin vücutta birikerek akciğer kanseri gelişiminde az miktarda artan bir risk oluşturduğu ve asbestozisli olgularda akciğer kanseri göreceli riskinin yüksek olduğu bilgisi kesin olmasına karşın, asbest liflerinin akciğer dokusunda birikimiyle mi, yoksa doza bağlı olarak sitokin üretiminin fibrozisin adjuvan etkisine katkısının nedeniyle mi, yoksa oluşmuş fibrozisin skar-kanser ilişkisi nedeniyle mi akciğer kanseri riski yükselmektedir? sorusunun cevabı tam olarak verilememektedir. Hemen bunun arkasından da şu soru gelmektedir: Asbestozislilerde akciğer kanseri yüksektir, ama aynı zamanda kişide asbestozis gelişmesi için temas edilen asbest lif miktarı da konsantrasyon olarak yüksektir; dolayısıyla akciğer kanseri riski, gerçekte, asbestozis fibrozisinden değil de, temas edilmiş olan toplam asbest lif konsantrasyonu yüksekliği nedeniyle midir?. Şimdiye kadar yapılmış çalışmalar bu sorunun cevabının netleşmesine imkan vermeyen farklı sonuçlara gitmiştir. Bizim çalışmamızda, 164 olgunun asbest teması kesindi. Bu olgulardaki nispeten düşük asbestozis insidansı, plevral plak insidansı ile dikkate alındığında -çalışmamızın yöntemi gereği kesin bir risk analizi yapmamız mümkün olmasa da- asbest temasının kendi başına bir risk getirebileceği, bu riskin sigara içimi ile de belirgin artış göstereceği kanaatini güçlendirmektedir. Ancak bu kanaatin kesinleşmesi için sigara içmeyen asbest temaslılardan oluşan bir kohortta akciğer kanseri ortalama yıllık insidansının belirlenmesi gerekir. Bu yönde bir çalışma son derece yararlı olacak ve yeni bilgilerin literatüre kazandırılmasını sağlayacaktır. 11 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2004; 52(1): 5-13

Çevresel Asbest Teması Olan Bronş Kanserli Olguların Epidemiyolojik Özellikleri Asbest-sigara, konak ve kanser gelişimi arasındaki ilişki karmaşıktır. Nitekim K-ras mutasyonu akciğer karsinogenezinde yeni tanımlanmış bir mekanizmadır. Bu konuda Heather ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada 355 olgunun doku örnekleri incelenmiş, asbest temasının akciğer kanseri ve özellikle adenokanser gelişiminde olasılığı arttırdığı ve asbestozis varlığının akciğer kanser gelişiminde tek faktör olamayacağı, erken dönemde temas etmenin mutasyon oluşumu için güçlü bir öncül etken olduğu sonucuna varılmıştır (11). Sigara içen ve asbest teması olan gruplar arası yapılan değerlendirmede K-ras mutasyon ve asbest teması arasındaki bağlantının ağır sigara içiminin bir sonucu olmadığı da gösterilmiştir (11). Serimize ait olguların tümör hücre tiplerine göre yaş ortalamaları arasında fark izlenmedi. Epidermoid kanserli 97 olgunun 1 (%1) i kadın hastaydı. Hem adenokanser hem de küçük hücreli kanser kadınlarda erkeklerden oransal olarak daha az olmasına karşın, adenokanserin kadınlarda izlenme oranı epidermoid kanserin görülme oranından anlamlı şekilde fazlaydı (Tablo 2). İlgili epidemiyolojik çalışmalarda genç yaş, kadın cinsiyet ve sigara içimine maruz kalma yokluğunun adenokanser için bağımsız belirleyici olduğu belirtilmektedir (10,19,20). Asbeste maruz kalma ile akciğerin adenokanseri arasında ilişki rapor edilmiş olmasına karşın, bazı çalışmalarda asbeste maruz kalma ve tümör histolojisi arasında belirgin bir ilişki olmadığı belirtilmektedir (10,21-26). Bu konudaki tartışmaların sonuçları da henüz netleşmemiştir. Örneğin; Karjalainen ve arkadaşları tarafından yapılan ilginç bir çalışmada, asbeste maruz kalan ve kalmayanlar arasında histolojik tip açısından fark izlenmemiş, ancak asbestozisli olgular arasında adenokanserin daha sık olduğu saptanmıştır (24). Bazı yazarlar asbestozis gelişmiş asbest temaslı akciğer kanseri olgularında adenokanser tümör hücre tipinin daha yaygın olduğu kanaatindedir (4). Çalışmamızda elde edilen bulgular, asbest teması olanlarda adenokanser hücre tipinin beklenenden daha sık olarak görüldüğü izlenimini vermektedir (Tablo 5). Sigara ise epidermoid kanser için belirleyici risk olarak bulunmuş, adenokanser ile ilişkisi kurulamamıştır (Tablo 6). Akciğer kanserinin daha çok üst lobları tercih ettiği kabul edilir. Asbest temaslı akciğer kanserlilerde ise yerleşimin daha çok alt loblar olduğu gözlenmiştir (4,24). Bu konunun irdelendiği bir çalışmada asbest temaslı akciğer kanseri olgularının %62 sinde tümör alt loblarda izlenmiş, tersine, asbeste maruz kalmayanlarda alt lob tutulumu %25 olarak saptanmıştır (24). Bu sonuçlar bizim serimizin sonuçları ile uyumludur. Ancak oldukça geniş olgu serili bir başka çalışmada ise evre 1 ve 2 asbest temaslı akciğer kanserli olgular değerlendirilmiş, sigara içimi ve asbeste maruz kalma tümörün üst lob yerleşimiyle ilişkili bulunmuştur (10). Esas olarak bizim çalışmamızda adenokanserin yerleşiminin diğer histolojik tiplerden farklılık gösterdiği, adenokanserin en sık olarak (%36.9) alt lobda yerleştiği belirlenmiştir. Yine adenokanser bizim serimizde diğer histolojik tiplerden daha fazla periferde yerleşmiş olarak belirlendi; bu oran adenokanser için %45.9, küçük hücreli kanser için %14.6, epidermoid kanser için %20.6 idi. Akciğer kanseri için adenokanser histolojik tipinde periferal yerleşim sıklığı ve plevral sıvı varlığı önceki çalışmalarda da gösterilmiştir (27,28). Belki bu yerleşim özelliği ile ilgili olarak, olgularımızda plevral sıvı varlığı en sık adenokanserde %48.7 izlendi. Bu oran epidermoid kanserde %17.3, küçük hücreli kanserde ise %18.3 idi. Adenokanserin plevral tutulumu, asbest temaslı kişilerde mezotelyomadan ayrımda ciddi sorunlara yol açmaktadır. Olgularımızda tümör histopatolojik tip ve yerleşim özellikleri itibarı ile belirlenen özellikler dikkate alındığında, çevresel asbest temaslı olgularımızda adenokanser hücre tipi öne çıkmakta ve asbest temasının farklı histolojik tip ve farklı klinik seyir özelliklerine sebep olabileceği dikkati çekmektedir. Bizim sonuçlarımız, önceki raporlarda olduğu gibi asbest temasının bölgemiz için çok önemli bir sorun olduğunu göstermektedir. Bu çalışmanın kısıtlı yanı, çevresel asbest temaslı bir kohortta, sadece asbest temaslılarda akciğer kanseri riskinin hesaplanmasına yönelik bir yöntem izlenmemiş olmasıdır. Böyle bir yöntem saha çalışması olarak uygulanabilir, ancak aynı zamanda ülke genel insidanslarının da bilinmesini gerektirir. Bizim çalışmamız asbest teması kesin olan akci- Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2004; 52(1): 5-13 12

Gürbüz B, Metintaş S, Metintaş M, Uçgun İ, Alataş F, Erginel S, Bektaş Y, Çelik H, Harmancı E. ğer kanserlilerde tümör özellikleri ile etyolojide risk özelliklerinin irdelendiği bir çalışmadır. Bulgularımız bu konudaki yeni kanaatlerle örtüşmektedir ve bu bölgede artık akciğer kanseri insidansının belirlenmesinin zorunlu bir gereklilik olduğunu vurgulamaktadır. Yine bulgularımız sigara içiminin olmadığı popülasyonlarda akciğer kanseri gelişimi üzerine asbest temasının etkisini incelemeye yönelik olacak olan ve ayrıca farklı asbest lif tiplerini de dikkate alarak yapılacak risk belirleme çalışmaları nın çok önemli bir ihtiyacı karşılayacağını göstermektedir. KAYNAKLAR 1. Spiro SG. European Respiratory Monograph: Carsinoma of the Lung. Sheffield: European Respiratory Society Journals Ltd., 1995: 18-49. 2. Banks DF, Wang M, Parker JE. Asbestosis exposure, asbestosis and lung cancer. Chest 1999; 115: 320-1. 3. Bianci C, Brollo A, Ramani L, Zuch C. Asbestosis exposure in lung carsinoma: A necropsy-based study of 414 cases. Am J Ind 1999; 36: 360-4. 4. Hillerdal G, Henderson DW. Asbestos, asbestosis, pleural pleques and lung cancer. Scand J Work Environ Health 1997; 23: 93-103. 5. Merewether ERA. Asbestosis and carcinoma of the lung. Annual Report for the Chief Inspector of Factories for the Year 1947. London: Her Majesty s Stationery Office, 1949: 79-81. 6. Berry G, Newhouse M, Turok M. Combined effect of asbestos exposure and smoking on mortality from lung cancer in factory workers. Lancet 1972; 2: 476-9. 7. Hughes JM, Weill H. Asbestosis as a precursor of asbestos related lung cancer; results of prospective mortality study. Br J Ind Med 1991; 28: 229-33. 8. Weiss W. Lobe of origin in the attribution of lung cancer to asbestosis. Br J Ind Med 1988; 45: 544-7. 9. Churg A. The distribution of amosite asbestos in the periphery of the normal human lung. Br J Ind Med 1990; 47: 677-81. 10. Lee WB, Wain JC, Kelsey KT, et al. Assosiation of cigarette smoking and asbestos exposure with location and histology of lung cancer. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 748-55. 11. Nelson HH, Christiani DC, Wience JK, et al. K ras mutation and occupational asbestosis exposure in lung adenocarsinoma: Asbestos-related cancer without asbestosis. Cancer Res 1999; 59: 4570-3. 13. Spiro SG. European Respiratory Monograf: Carcinoma of The Lung. Sheffield: European Respiratory Society Journals Ltd., 1995: 1-17. 14. IARC monographs on the evalution of carcinogenic risks to humans. Suppl 7. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 1987: 106-16. 15. Berry G, Newhouse ML, Antonis P. Combined effect of asbestos and smoking on mortality from lung cancer and mesothelioma in factory workers. Br J Ind Med 1985; 42: 12-8. 16. Hillerdal G. Pleural plaques and risk for bronchial carcinoma and mesothelioma: A prospective study. Chest 1994; 105: 144-50. 17. Browne K. Is asbestos or asbestosis the cause of the increased risk of lung cancer in asbestos workers? Br J Ind Med 1986; 43: 145-9. 18. Germani D, Belli S, Bruno C, et al. Cohort mortality study of women compansated for asbestosis in Italy. Am J Ind Med 1999; 36: 129-34. 19. Stockwell H, Amstrong A, Looverton P. Histology of lung cancers among smokers and non smokers in Florida. Int J Epidemiol 1990; 19: 548-52. 20. Anton-Culver H, Culver B, Kurosaki T, et al. Incidence of lung cancer by histologycal type from a population based respiratory. Cancer Res 1988; 48: 6580-3. 21. Whitvell F, Newhouse M, Benntt D. A study of the histologycal cell types of cancer in workers suffering from asbestosis in the United Kingdom. Br J Ind Med 1974; 31: 298-303. 22. Johansson L, Albin M, Jacopson K, Mikoczy Z. Histologic type of lung carsinoma in asbestosis cement workersand asbestozis exposure. Cancer 1992; 54: 3017-21. 23. Horihane D, McCoughey W. Patologycal aspect of asbestosis. Postgrad Med J 1966; 42: 613-22. 24. Karjalainen A, Antilla S, Heikkila L, et al. Lobe of origin of lung cancer among asbestos-exposed patients with or without diffuse interstisyel fibrosis. Scand J Work Environ Health 1993; 19: 102-7. 25. Hiraoka K, Horie A, Kido M. Study of asbestos bodies in Japanase urban patients. Am J Ind Med 1990; 18: 547-54. 26. Kannerstein M, Churg J. Pathology of carcinoma of the lung assosiated with asbestos exposure. Cancer 1972; 30: 14-21. 27. Johnston WW. The malignant pleural effusion: A review of cytopatologic diagnoses of 584 specimens from 472 consecutive patients. Cancer 1985; 56: 905-9. 28. Chernow B, Sahn SA. Carcinomatous involvement of the pleura. Am J Med 1977; 63: 695-702. 12. Metintaş M, Özdemir N, Hillerdal G, et al. Environmental asbestos exposure and malignant pleural mesothelioma. Respir Med 1999; 93: 349-55. 13 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2004; 52(1): 5-13