HEMOGLOBİNOPATİLER ÇALIŞMA GRUBU Prof. Dr. Yeşim Aydınok Ülkemizde hemoglobinopatiler 1950 li yıllarda tanınmaya başlanmış (1) ve otozomal resesif kalıtılan bu hastalığın taşıyıcı sıklığının önemli bölgesel farklar gösterdiği ortaya konmuştur (2). Konuya ilişkin giderek artan bilimsel bildirim ve çalışmalar sonucu, sağlık otoritesi ilk kez 1993 de, hemoglobinopatileri bir halk sağlığı sorunu olarak değerlendirerek Kalıtsal Kan Hastalıklarıyla Mücadele (Kanun No:3960 Resmi Gazete: 30.12.1993-21804) Kanunu oluşturmuştur. Ancak, T.C. Sağlık Bakanlığı izleyen yıllarda hastalığın tanı ve tedavisindeki iyileşmelere odaklanmış ve hemoglobinopatileri önlemek üzere evlilik öncesi tarama programı 2000 yılına kadar 4 şehirle (Antakya, Antalya, Muğla, İzmir) sınırlı kalmıştır. 2000 yılında, hemoglobinopatilerin tanı ve tedavisinde standardizasyonu sağlamak ve hastalığı kontrol altına almak üzere çalışmalar yoğunlaşmıştır. Nihayet Kalıtsal Kan Hastalıklarından Hemoglobinopati Kontrol Programı ile Tanı ve Tedavi Merkezleri Yönetmeliği nin 2002 yılında (Resmi Gazete: 24.10.2002 24916) yayınlanarak yürürlüğe girmesini izleyerek hem hastalığın tanı ve tedavisinde standardizasyon çalışmları ivme kazanmış ve hem de 33 ilimizde hemoglobinopati kontrol programı oluşturulmuştur. Hemoglobinopatilerin halk sağlığı sorunu olarak değerlendirildiği ülkelerde, hastaların dağılımı, yaşam beklentisi, mortalite ve morbidite nedenleri, tedavi standartları, çalışma grupları oluşturularak kayıt altına alınmakta, bu verilerin analizi ile kazanılan perspektif, daha ileri çalışmalara kaynak ve bu hastalıkla ilgili sağlık politikalarındaki daha ileri iyileşmeye olanak oluşturmaktadır (3,4,5,6). Burada, ülkemizde hemoglobinopati olgularımızın demografik özellikleriyle kayıt altına alındığı ve analiz edildiği ilk çok merkezli çalışmanın ilk sonuçları sunulmaktadır. Merkezler ve Yöntem Bu çalışma için, demografik veri özellikleri temelinde web tabanlı bir program yazılımı gerçekleştirilmiştir. Çalışmanın Etik Kurul başvurusu gerçekleştirilmiş ve onay alınmıştır. Böylece, ülkemizde hemoglobinopati izleminin sürdürüldüğü üniversite ve devlet hastanelerinde, ilgili hekimlerimizin www.hemoglobinopatiler.org web sitesinden kullanıcı adı ve parola almalarını izleyerek ve hastalarından ya da vasilerinden veri kullanım izni anlamında bilgilendirilmiş onam formu alarak, hasta verilerini girebilmelerine olanak sağlayan alt yapı hazırlanmıştır. Konuyla ilgili, TPHD kongre ve sempozyumlarında program sunularak pediatrik hematologların konuyla ilgili bilgilendirilmeleri sağlanmıştır. Programa 2011 Nisan ayında Ege Üniversitesi ve Akdeniz Üniversitesi pilot olarak ilk kayıtlarını girmeye başlamışlardır. 2012 yılında diğer merkezlerin katılımı gerçekleşmiştir. Bu program halen kullanıma açıktır ve veri kayıt akışı sürmektedir. Sonuçlar Nisan 2013 e kadar toplam 22 merkezden 1548 hemoglobinopatili olgu kayıt altına alınmıştır. Bu olguların 32 i tekrarlayan kayıttır. Tekrarlayan kayıtlar değerlendirme dışı kaldığında, 766 erkek ve 750 kız toplam 1516 hemoglobinopati olgusunun demografik verileri elde edilmiş ve analize alınmıştır. Hemoglobinopatili hasta kayıtlarını sisteme giren merkezler ve kayıt altına alınan hasta sayıları Tablo 1 de görülmektedir. Kayıt altına alınan hastaların %96 nı homozigot beta talasemi olguları oluşturmaktaydı (Tablo 2). Hemoglobinopati olgularının 419 u Marmara, 426 ı Ege, 279 u Akdeniz, 274 ü Güneydoğu Anadolu ve 118 i İç Anadolu Bölgesi Merkezlerimize aittir. Hastaların %90 ı 20 yaş altındaydı (Figür 1). Hastaların hemen hemen yarısının (%48) ebeveynleri arasında akraba evliliği olup bunların da yarısını (%51) 1. derece kuzen evlilikleri oluşturuyordu. Sosyal
güvencesi konusunda bilgi sahibi olunamayan %8 lik kesim dışında tüm olgular sosyal güvence sahibiydi. Hastaların %80 ni sosyal güvenlik kurumu, %16.5 u yeşil kart ve %3.5 u 2022 sosyal güvencesi taşıyordu. Onbeş yaş üzeri olgularımızın %80 ninin iş/okul durumuna ait bilgiye ulaşıldı. Onbeş yaş üzeri 555 hastanın; 228 i (%42) okuyor, 175 i (%31.5) çalışıyor, 152 i (%27.5) ise işsizdi. Çalışanların %30 u memur, %42 i işçi, %15 i serbest meslek yapıyor idi. Toplam 26 ı çocuk sahibi 79 evli hastamız bulunmaktaydı. Hemoglobinopati kontrol programının yansımaları Kalıtsal Kan Hastalıklarından Hemoglobinopati Kontrol Programı ile Tanı ve Tedavi Merkezleri Yönetmeliği nin 2002 yılında yürürlüğe girmesinden önce ve sonra doğan merkezlerimizde kayıtlı hastalarımız Figür 2 de izlenmektedir. İlk kayıt altına alınan 1294 hasta üzerinden yapılan değerlendirmede, toplam 379 hasta 2004 yılı ve sonrasında dünyaya gelmiş olup bunların 145 nin ebeveyni 2003 yılı ve sonrasında evlenmişti. 2003 yılı ve sonrasında evlenen çiftlerin 83 e (%58) evlilik öncesi tarama yapılmamış ve 60 a (%42) tarama yapılmıştı. 2004 yılı ve sonrasında doğan hastaların 141 nin ebeveyni 2003 yılı öncesinde evlenmiş ve bu grubun %84 ü tarama programına alınmamıştı. 2004 yılı ve sonrasında doğan hasta çocuğu olup ta hemoglobinopati taraması yapılan 147 çift vardı. Bunların 62 e (%42.5) bilgi verilmemiş veya hatalı bilgi verilmişti. Her ikisinin taşıyıcı olduğu bilgisi verilen 84 çiftten 63 üne (%76) prenatal tanı yapılmamıştı. Hemoglobinopatili hastalarımızda hastalık özellikleri Beta Talasemi hastalarımızda toplam 552 talasemi allelinin %90 nını ilk 8 mutasyon oluşturmaktaydı. IVSI 110 mutasyonu %50 sıklıkla en sık bulunan beta talasemi alleliydi (Tablo 3). Talasemi major ve intermedia olgularımızda splenektomi sıklığı benzerdi (sırasıyla %56 ve %59). Yaş gruplarına göre değerlendirildiğinde ise, 20 30 yaş grubunda splenektomi olguların %66 da bildirilirken, 10 20 yaş grubunda %32 ve 10 yaş altında sadece %4 olguda splenektomi izlendi. Talasemi intermedia olarak tanımlanan 114 hastanın %50 nin (n=53) yılda 5 kez ve üzeri transfüzyon, %36 da (n=39) ise yılda 8 kezden fazla transfüzyon bildirimi vardı. Talasemi İntermedia olgularımız, tüm homozigot beta talasemi hastalarımızın %8.6 ı iken, transfüzyonsuz izlenen ya da nadir transfüzyon alan grup sadece %4 kadardı. Hemoglobinopati olgularımızın %95 i demir şelasyon monoterapisi almaktaydı ve bunlar arasında Deferasiroks hastaların %84 ü ile en fazla kullandıkları şelasyon modelini oluşturuyordu. Hastaların %8 i deferoksamin ve %8 i deferipron şelasyonu almaktaydı. Kombine tedavi olguların sadece %5 de uygulanmaktaydı. Tamamı beta Talasemi Major tanılı 84 hastaya kök hücre nakli uygulanmıştı. Donör kaynağı bilinen nakillerin (n=77), 74 ü kardeşten, 2 i akraba ve 1 i akraba olmayan donörden yapılmıştı. Nakillerin 5 nin sonucu bilinmezken, sonucu bildirilen 79 kök hücre naklinin 64 ü (%81) başarılı idi. Kök hücre nakli nedeniyle eksitus bildirimi yoktu. Kök hücre nakli olmayan ancak sağlıklı ve HLA uygun kardeşi bulunan 107 hastamız vardı. Bu hastaların 49 u 10 yaş altında, 39 u 10 20 yaş arasında ve 19 u 20 yaş üzerindeydi. Kök hücre nakli olmayan 381 hastanın ise HLA uyumu belirsiz sağlıklı kardeşi vardı. Bu hastaların 131 i 10 yaş altında, 162 i ise 10 20 yaş arasındaydı. Merkezler arasında sadece 3 ü (Ege Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi ve Kanuni Sultan Süleyman E.A.H.) eksitus olan hasta verilerini de kayıt altına almıştı. Bu 3 merkezin toplam 625 kaydı içinde eksitus kayıtları 29 olup, 16 ı kardiyak hastalık (%55) ve 6 ı (%20) enfeksiyon nedeniyle kaybedilmişti. 1 hasta hepatik ve 1 hasta anemi nedeniyle hayatını kaybederken 5 hastanın ölüm nedeni bilinmiyordu.
Tartışma Bu çalışma, ülkemizde hemoglobinopati hastalarının demografik özellikleriyle kayıt altına alındığı ve analiz edildiği ilk çok merkezli çalışma niteliğindedir. Çalışma süreklilik taşımakta olup, halen veri kayıt aşamasının başında olan merkezlerimiz bulunmakta, bundan sonra diğer merkezlerimizin de katılımıyla daha geniş olgu sayısına ulaşılması hedeflenmektedir. T.C. Sağlık Bakanlığı nın 2002 yılına kadar ülkemizde 4513 majör hemoglobinopatili hasta bulunduğuna ait bildirimi sonrası, 2002 2008 yılları arasında T.C. Sağlık Bakanlığı kayıtlarına göre yeni hasta sayısı toplam 938 dir. Bu durumda 2008 yılında ülkemizde 5451 hastaya ulaşıldığı var sayılabilir. Bu hastaların 2002 yılında 1038 adedi orak hücreli anemi olgusu olup, 2002 2008 yılında eklenen 82 orak hücreli anemi olgusuyla ulaşılan toplam hasta sayısı 1220 dir. Oysa bu çalışmada, İçel, Adana, Antakya gibi orak hücreli anemili hasta sayısının yüksek olacağı varsayılan illerimizin çalışmada yer almalarına karşın, sadece 36 orak hücreli anemi olgusunun kayıt altına alınması dikkat çekicidir. T.C. Sağlık Bakanlığı nın her yıl yenidoğan hasta sayısını, 2002 2005 yılları arasında sürekli bir azalma eğilimiyle, 262, 242, 187 ve 164 olarak bildirdiği ve bizim bu yılları kapsayan yenidoğan hasta sayımızın sırasıyla 50, 55, 66, 65 olması olağan karşılanmıştır. Ancak T.C. Sağlık Bakanlığı 2006, 2007, 2008 yıllarına ait majör hemoglobinopatili doğumlarda dramatik bir düşüş saptamıştır (sırasıyla 30, 30, 23). Buna karşın, bizim kayıtlarımızda bu yıllarda doğduğu belirlenen hasta sayısı, T.C. Sağlık Bakanlığı nın tüm ülke genelinde bildirdiği sayıların üzerinde (sırasıyla 61, 43, 53) ve önceki yıllara ait verilerle benzer düzeylerdedir. Çalışma grubumuzda, majör hemoglobinopatili doğum 2008 yılında 53, 2009 yılında 62, 2010 yılında 46 ve 2011 yılında 48 olup, 2012 yılında sadece 20 dir. Bu azalma eğiliminin sürekliliğini görmek kontrol programının etkinliği açısından dileğimizdir. Hemoglobinopati kontrol programının 2002 yılında 33 ilimizde uygulamaya girmesini izleyerek, 2004 yılı ve sonrasında majör hemoglobinopatili doğanlar değerlendirildiğinde, yarısının ebeveyninin 2003 yılı ve sonrasında evlendiği, buna karşın %60 a yakınına evlilik öncesi tarama uygulanmadığı anlaşılmıştır. 2003 yılı öncesinde evlenenlerin ise %80 ni taranmamış görünmektedir. Tarama sonucunda çiftlerin her ikisinin taşıyıcı olduğunun saptanması ve çiftlere bildirilmesi oranı %60 dır. Kalan %40 çifte ya sonuç bildirimi yapılmamış veya hatalı bildirim yapılmış görünmektedir. Asıl çarpıcı olansa, heriksisinin de taşıyıcı olduğu bildirilen çiftlerin ¾ e prenatal tanı yapılmamış, kalanına ise prenatal tanı yapılmış olmasına karşın terminasyon gerçekleştirilmemiştir. Böylece kontrol programının her aşamasından kaynaklı sorunların hasta doğumların kaynağını oluşturduğu anlaşılmaktadır. Hemoglobinopatili olgularımızın moleküler genetik temeli, toplumumuzda Talasemi Major oranının yüksekliği konusunda bir açıklama getirmekteyse de, talasemi intermedia olgularının yeterince kayıt altına alınmıyor ve izlenmiyor olabileceği olasılığı da göz ardı edilmemelidir. Batı toplumlarında, modern şelasyon tedavisi ve kardiyak magnetik rezonans görüntülemenin kullanıma girmesiyle birlikte, talasemili olguların yaşam süreleri ve mortalite nedenleri büyük değişiklikler göstermektedir (4,7). Hastalarımızın tamamının modern şelasyon uygulamalarından yararlanma olanağıyla birlikte, yaşam ve mortalite nedenlerinin gözden geçirilmesi, hastalığın tanı ve tedavisiyle ilgili standardizasyonumuzu değerlendirmek açısından çok kıymetli olacaktır. Tüm modern tedavi yaklaşımlarına karşın kök hücre nakliyle hastalıksız yaşam olanağı ciddi bir seçenek olarak durmaktadır. Bu anlamda halen doku uygun kardeş vericisiyle kök hücre nakli bekleyen önemli sayıda hasta bulunurken, önemli bir bölümünün sağlıklı bir kardeşi olmakla beraber kök hücre şansı açısından değerlendirilmemiş olduğu anlaşılmaktadır.
Sonuç olarak bu kayıt programının aktif olarak sürdürülebilir kılınması, hem hastalık ve hastalarımızla ilgili genel bilgi ve değerlendirmelerde bulunmamıza katkı sağlayacak hem de bu veriler ışığında yapılabilecek çok merkezli çalışmalar için tüm katılımcılar için kullanılabilir bir temel veri özelliği taşıyacaktır. Hemoglobinopati Çalışma Grubu; Dr. Zeynep Karakaş (Koordinatör Yardımcısı), Dr. Ezgi Uysalol, Dr. Nihal Karadaş, Dr. Yeşim Oymak, Dr. Süheyla Ocak, Dr. Gönül Aydoğan, Dr. Arzu Akçay, Dr. Banu Oflaz, Dr. Yurdanur Kılınç, Dr. Akif Yeşilipek, Dr. Canan Vergin, Dr. Adalet Meral, Dr. Melike Evim, Dr. Ümran Çalışkan, Dr. Hüseyin Tokgöz, Dr. Şule Ünal, Dr. Ali Bay, Dr. Selda Kahraman, Dr. Selma Ünal, Dr. Talia İleri, Dr. Zümrüt Uysal, Dr. Didem Atay, Dr. Türkan Patıroğlu, Dr. Mehmet Akif Özdemir, Dr. Murat Söker, Dr. Naci Tiftik, Dr. Aydan Akdeniz, Dr. Güçhan Alanoğlu, Dr. Özcan Bör, Dr. Mediha Akcan. Tablo 1. Hemoglobinopati kayıt merkezleri ve kayıtlı hasta sayıları Merkez adı Hasta sayısı (n) Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji BD 296 İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji BD 231 Harran Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji BD 127 Kanuni Sultan Süleyman E.A.H. Pediatrik Hematoloji BD 103 Diyarbakır Çocuk Hastalıkları Hastanesi, Pediatrik Hematoloji 82 Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji BD 79 Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji BD 72 Dr. Behçet Uz Çocuk Hastalıkları ve Cerrahisi E.A.H. Pediatrik Hematoloji 68 Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji BD 60 Meram Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji BD 54 Antakya Devlet Hastanesi, Pediatrik Hematoloji Bölümü 49 Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji BD 46 Aydın Devlet Hastanesi, Hematoloji Bölümü 40 Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji BD 38 Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji BD 34 Okmeydanı E.A.H. Pediatrik Hematoloji, Pediatrik Hematoloji 31 Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji BD 31 Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji BD 28 Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji BD 22 Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji BD 21 Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji BD 18 Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji BD 18
Hemoglobinopatili Olgu Sayısı Tablo 2. Hemoglobinopati olgularının tanısal dağılımı Tanı Kayıtlı hasta (n) Tekrar kayıt (n) Net sayı (n) % Beta Talasemi major 1361 30*2 1331 88 Beta Talasemi intermedia 127 1*3 125 8.3 Beta/S Talasemi 10-10 0.7 Orak hücreli anemi (SS) 36-36 2.3 HbH 10-10 0.7 Diğer 2 2 Veri yok 2 2 Toplam 1548 32 1516 100 Tablo 3. Beta Talasemi hastalarımızda toplam 552 beta talasemi allelinin sıklığı β-talasemi mutasyonu n % IVSI 110 (G->A) 275 50 IVSI 1 (G->A) 48 8.7 IVSI 6 (T->C) 45 8.1 Codon 8 (-AA) 30 5.4 IVSII 745 (C->G) 26 4.7 IVSII 1 (G->A) 25 4.5 Codon 39 (C->T) 21 3.8 30 (T->A) 21 3.8 Codon 44 (-C) 15 2.7 Codon 5 (-CT) 13 2.4 IVSI 5 (G->C) 12 2.2 600 564 500 475 400 329 300 200 100 0 125 5 18 >1964 1964-1973 1974-1983 1984-1993 1994-2003 2004-2013 Doğum tarihi Figür 1. Hemoglobinopatili olgularımızın yaş dağılımları
Hemoglobinopatili doğum sayısı 70 60 50 40 60 Önce Sonra 62 66 65 61 55 50 43 53 62 46 48 30 20 20 10 0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 Doğum Tarihi Figür 2. Hemoglobinopati kontrol programının yürürlüğe girdiği 2002 yılından önce ve sonra doğan major hemoglobinopati hastalarımız. 2004 doğanlar n=379 ebeveyni 2003 evlenenler n=145 Evlilik tarihi bilinmeyen n=93 ebeveyni <2003 evlenenler n=141 tarama var n=60 tarama yok n=83 var n=35 tarama yok n=28 var n=23 tarama yok n=118 bilgi yok n=2 bilgi yok n=30 Figür 3. 2004 yılı ve sonrasında yenidoğan hastaların ebeveynlerinin 2003 yılı öncesi ve sonrası evlenmelerine göre evlilik öncesi tarama durumları (değerlendirme 1294 kayıtlı hasta üzerinde yapılmıştır)
Referanslar 1. Aksoy M, Lekin EW, Maurant AE, Lehman H. Blood groups, hemoglobins and thalassemia in Southern Turkey and Eti Turks. Brit Med J. 2; 937, 1958. 2. Çavdar AO, Arcasoy A. The incidence of beta-thalassemia and abnormal hemoglobins in Turkey. Acta Haematol 45; 313 318, 1971. 3. Borgna-Pignatti C, Cappellini MD, De Stefano P, Del Vecchio GC, Forni GL, Gamberini MR, Ghilardi R, Origa R, Piga A, Romeo MA, Zhao H, Cnaan A. Survival and complications in thalassemia. Ann N Y Acad Sci. 2005;1054: 40-7. 4. Modell B, Khan M, Darlison M, Westwood MA, Ingram D, Pennell DJ. Improved survival of thalassaemia major in the UK and relation to T2* cardiovascular magnetic resonance. J Cardiovasc Magn Reson. 2008; 25;10: 42. 5. Voskaridou E, Ladis V, Kattamis A, Hassapopoulou E, Economou M, Kourakli A, Maragkos K, Kontogianni K, Lafioniatis S, Vrettou E, Koutsouka F, Papadakis A, Mihos A, Eftihiadis E, Farmaki K, Papageorgiou O, Tapaki G, Maili P, Theohari M, Drosou M, Kartasis Z, Aggelaki M, Basileiadi A, Adamopoulos I, Lafiatis I,Galanopoulos A, Xanthopoulidis G, Dimitriadou E, Mprimi A, Stamatopoulou M, HaileED, Tsironi M, Anastasiadis A, Kalmanti M, Papadopoulou M, Panori E, Dimoxenou P,Tsirka A, Georgakopoulos D, Drandrakis P, Dionisopoulou D, Ntalamaga A, Davros I,Karagiorga M; Greek Haemoglobinopathies Study Group. A national registry ofhaemoglobinopathies in Greece: deducted demographics, trends in mortality and affected births. Ann Hematol. 2012; 91(9):1451-8. 6. Telfer PT, Warburton F, Christou S, Hadjigavriel M, Sitarou M, Kolnagou A, Angastiniotis M. Improved survival in thalassemia major patients on switching from desferrioxamine to combined chelation therapy with desferrioxamine and deferiprone. Haematologica. 2009 Dec; 94(12):1777-8. 7. Thomas AS, Garbowski M, Ang LA, Shah FT, Walker JM, Moon JC, Pennell, DJ, Porter JB. A Decade Follow-up of a Thalassemia Major (TM) Cohort Monitored by Cardiac Magnetic Resonance Imaging (CMR): Significant Reduction in Patients with Cardiac Iron and In Total Mortality. Blood. 2010; 116: abstract 1011.