BİLİMSEL TARAMALAR/ SCIENTIFIC REVIEWS İlaçlar Değişkenlik Gösteren ilaçlar Özet : Bireyiçi varyasyon katsayısı % 30'dan fazla değişkenlik gösteren ilaç ve ilaç ürünleri yüksek değişkenlik gösteren ilaçlar olarak tanımlanırlar. Biyoeşdeğerlik araştırmalarında, kişiye ait fizyolojik, etkin maddeye ait fizikokimyasal ve far değişkenleri gibi etkenlerin biyoyararlanıma etkisinin en aza çalışırken yinelenen doz, tekrarlı ve ardışık grup çalı~ ma ta yoeşdeğerliğin değerlendirilnıesinde ortaya çıkan sorunlar yukarıda sayılan çalışma tasarımları ile giderilenıezse, yi Received Revised Accepted GİRİŞ 10.12.2001 27.02.2002 04.10.2002 yüksek olan ilaçlar, ğişkenlik biça- FABAD J. Pharm. Sci., 27, 165-172, 2002 Biyoyararlarnm ve Biyoeşdeğerlik Çalışmalarında Yüksek Değişkenlik Gösteren Esra DEMİRTÜRK* 0, Levent ÖNER* Biyoyararlanrm ve Biyoeşdeğerlik Çalışmalarında Yüksek m.akokinetik özelliklerin, bitm.iş ürüne ait fomıülasyon indirilmesine çalışılır. Yüksek değişkenlik gösteren ilaçlarla sarımlarının kullanılnıası tinerilir. Bazı durunılarda biyoeşdeğerlik çalışmalarındaki kabul kriteri kullanıldığında bi nelenen doz çalı~vmaları ve ardışık grup yöntemlerine ek olarak güven sınırları düzeyinin azaltılması ve biyoeşdeğerlik kabul litnitlerinin genişletilmesi gibi istatistiksel değerlendirmeler ilaç güvenilirliğini etkilenıenıesi koşulu ile kullanılabilir. Anahtar kelilneler: Biyoyararlanını, biyoeşdeğerlik, yüksek değişkenlik gösteren ilaçlar, bireyiçi değişkenlik, bireylerarası de Bireyiçi de~kenliği yoyararlanım (BY) ve biyoeşdeğerlik (BE) lışmalarında en önemli sorunlardan biridir. Genellikle BY /BE çalışmalarındaki sınırlı gönüllü sayısı, bireyiçi varyasyon katsayısı %25-%30 arasında olan ilaçlar için önemli zorluklar ortaya çıkarmaktadır. Bireyiçi varyasyon katsayısı, yüksek değişkenlik gös- dnıgs, intra subject variability, inter subject variability Yüksek değişkenlik gösteren ilaçlara örnek olarak; asetilsalisilik asit, gliserol trinitrat, isosorbit dinitrat, loratadin, nifedipin, prednison, propafenon, propranolol, veraparnil, siklosporin, klorpromazin, rne- * Hacettepe Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı, 06100, Sıhhiye/ANKARA 0 Yazışma Adresi 165 Highly Variahle Drugs in BİJJaJ!ailability and BioequWelence Studies Summary : Drugs and drug products which exhibit intra-subject variabilities of nwre than 30 o/o are classtfied as highly variable. in bioequivalnnce studies the ejj'ects of physiological factors of subject, physico-chemical and pharmacokinetic properties of the drug substance, fomıulation variabilities of the final product on bioavailability are tried ta be lowered as nuıch as possible. Multipledose, replicate and group sequential ( add-on subject design) stıuly designs are recommended while studying the highly variable dnıgs. In some cases where the acceptance cn'terion in bioequivalence studies is used the problems in evaluation of bioequivalence nury not be solved lvith the above stııdy designs, statistical evaluations such as redııcing the level of the confidence intenıal and widening the bioequivalence interoal as }vell as ınultiple dose studies and add-on subject designs can be used providing that they do ıwt undennine the safety of the drug. Key Words': Bioavailability, bioequivalence, highly variable teren ilaçların saptanmasında kullanılan önemli bir ölçüt olup, bireyiçi varyasyon katsayısı, %30'dan fazla olan ilaç ve ilaç ürünleri yüksek değişkenlik gösteren ilaçlar (YDGİ) olarak tanıınlanınaktadırl,2.
BY /BE çalışmalarının değerlendirilmesinde kullanılan BY parametrelerinden EAA ve Cmax'daki yüksek değişkenlik nedenleri aşağıdaki gibi sıralanabilir. * Bireye ait fizyolojik faktörler ' Etkin maddenin fizyolojik özeilikleri * Etkin maddenin farmakokinetik özellikleri ' Farmasötik dozaj şekli 166 bu enzimler emilen miktar üzerinde ve ilaç metabolizmasında önemli rol oynarlar. İlk geçiş metabolizması gözönüne alındığında YDGİ içeren farmasötik dozaj şekillerinin BE sonuçlarında emilme hızı değişimi ve sistemik dolaşıma ulaşan ilaç miktarında değişim gözlenir. Sitokrom P 450 enzim sistemleri yaş, hastalık, diurnal ritm ve besin etkileşimi gibi pek çok sayıda dış etkenin etkisi alhndadır. P 450 etkinliğinde dış ve iç etkiler biyoyararlammı de- * Farmasötik bitmiş ürünün standardizasyonu * Çevresel etkenler Yukarıda sayılan bu iç ve dış etkenler ilacın emilme hız ve derecesini (BY'mı) etkiler. BY /BE çalışmalarında kullanılan deney düzenleme yönteıni bu etkileri en aza indirirken, bireyiçi değişkenlik birçok ilaç için hala sonm oluşturmaya devam etmektedir5 9. Kişiye Ait Fizyolojik Faktörler Bölgesel ph, pankreatik sekresyon, luıninal ve mukoza!. enzimler, bağırsak hareketi, gastrik boşalına, ince bağırsak geçiş zamanı gibi ınide-bağırsak kanalı fizyolojisinin bazı değişkenleri bireyiçi ilaç eıniliınini ve dolayısıyla BY'mı geniş ölçüde değiştirirıo. Bu değişkenlerin çoğunu yiyecekler etkilediğinden, bireylerin beslerune durumu, BY /BE çalışmalarının değerlendirilmesini etkilerh Mide bağırsak kanalının ph'sı yiyecekler, hastanın yaşı ve tampon kapasitesinden etkilenir. Yiyecek varlığı lesitin salımını uyardığından emülsifikasyon ve çözünürlüğe bağlı olarak suda güç çözünen ilaçların emiliıninin artmasına neden olabilir. Ancak yine yiyecekler mide boşalmasını da büyük ölçüde etkilediğinden dozaj şeklinin ince bağırsaklardan geçiş süresini azaltabilirler. Toplam geçiş ve bölgesel koşullardaki bu değişiklikler, eınilme hız ve miktarındaki değişikliklerle sonuçlanabilir. Ayrıca emilme boyunca özellikle 3A 4 sitokrom P 450 enzimlerinin aktivitesi geniş ölçüde değişkenlik gösterdiğinden, Demirtürk, Öner toprolol, fenitoin, karbamazepin ve eritromisin gösterilebilir3 Bu derlemede YDGİ'da değişkenliğin ölçütü olarak kullanılan bireyiçi varyasyon katsayısı, değişkenlik üze~rne--etkin faktörler ve bu ilaçlarda kullanılması gereken çalışma düzenleri ve istatistiksel değerlendirmelere ilişkin bilgiler verilecektir. Bireyiçi Değişkenlik Katsayısı BY /BE çalışmalarında kullanılan deney düzenleme yöntemi olan çapraz deneme sonucunda, eğri alhnda kalan alan (EAA), doruk konsantrasyonu (Cmaxl ve doruk konsantrasyonuna ulaşma zamanı (tmaxl gibi BY parametrelerinin, * Forınülasyon etkisi * Dönem etkisi * Sıra etkisi * Gönüllü etkisi yönlerinden araşhrıldığı varyans analizi sonucunda, elde edilen kalınh kareler ortalaması (KOkalınrıl, bireyiçi varyasyon katsayısını hesaplamada kullanılır. Bireyiçi varyasyon katsayısı aşağıdaki formül yardımı ile hesaplarur4. Bireyiçi Varyasyon Katsayısı=lOO.(KOkalıntılo.s Değişkenlik Kaynaklan
ğişkenliği etkiler12,13. lirler 10 14. öncesi ile 90 dak soması arasındaki sürede ohırmaları önerilıniştir. Ayrıca gönüllülere standart kahvaltı uygulanarak ilaç uygulaması kahvaltının yarısı bittikten sonra yapılınıştır. Gönüllülerden O, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 ve 24. saatlerde kan alınmıştır. Bu çalışma sonucunda elde edilen bilgilere göre cmax önemli ölçüde arlarken tmax'ın kısaldığı ve yavaş metabolize edicilerin verileri hariç tu- tulduğunda standart kahvalh ile EAA' da ortalama % 147'lik bir arhş olduğu gözlennüştii. EAA'da ise besin etkisi ile görülen denek içi artış (en fazla "lo 683) herhangi bir madde için bugüne kadar bildirilıniş en yüksek değerdir. Besinlerin, propafenon'un klerensi üzerindeki etkisinde hepatik perfüzyondaki değişikliklerin önemli rol oynadığı, ancak başka et- * Zayıf çözünürlük ve/veya ph'ya bağlı çözünürlük Yüksek değişkenliğe eğilimli oldukları bilinen dozaj şekilleri şunlardır: Yapılan bir çalışmada, kontrollü salım ve lıemen salım sağlayan formülasyonlardan elde edilen cmex değerleri üzerindeki klerens ve dağılına hacmindeki değişimlerin etkisi incelendiğinde, kontrollü salım sağlayan formülasyonlarrn değişime daha duyarlı olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle kontrollü salım sağlayan preparatların formülasyonunda dikkat edilmesi gereken parametrelerden herhangi birisinin gözden kaçırılınası formülasyonların biyofarmasötik özellikleri arasında oldukça büyük farklılıklarla so- 167 FABAD J. Phamı. Sci., 27, 165-172, 2002 ğiştirebilir. Bu nedenle sistemik ilaç metabolizmasında önce ve sonra salgılanan enzim sistemlerinin tipi ve yeri hakkında bilgi sahibi olınak akılcı BE çalışmaları için esashr. Ancak tüm bu faktörler bireyiçi değişkenlikten çok bireylerarası de Yüksek değişkenlik gösteren ilaçlarda bireyiçi ve bi- kilerin de araştırılması gerektiği ortaya konmuştur. reylerarası değişkenliğin kaynağı, metabolik faktörler de olabilir. İlaç dağılımı ve klerens cinsiyet, Etkin Maddeye Ait Özellilder reylerarası değişkenliği ilk geçiş etkisinin me- \ermesine neden olan bazı özellikleri aşağıdaki gibi yaş, hastalık durumu ve devam ehnekle olan ilaç tedavisinden etkilenebilir. Verilen ilacın bireyiçi ve bi- Etkin maddenin ilacın yüksek değişkenlik gös- kanizmasına ve yerine bağlı olarak da farklılık sıralanabilir16-2d. * Mide bağırsak kanalında düşük stabilile * Mide bağırsak kanalında az emilim * Yiyecek etkilerine duyarlılık * Doğrusal olmayan farmakokinetik * Yüksek ilk geçiş metabolizması Farmasötik Dozaj Şekline İlişkin Etkenler * Enterik kaplı formülasyonlar * Kontrollü salım sağlayan formülasyonlar * Diğer değiştirilmiş salım sağlayan formülasyonlar (Osmotik tablet formülasyonları gibi) göstermektedir. Eğer metabolizma barsak lümeni veya mukozasında gerçekleşiyorsa ilaç, formülasyon parametrelerinden gelebilecek etkilere daha duyarlıdır. İlk geçiş etkisi sonucu oluşacak metabolitler de ilacın BE'in önemli bir göstergesi olarak kabul edi- Axelson ve ark.15 yaptıkları bir çalışmada, besinlerin, yüksek değişkenlik gösteren ilaçlardan olan propafenonun biyoyararlamrru üzerine etkilerini araşhrmışlardır. Burada çapraz tasarım, tek doz, rasgele, test ve standart preparatların eşit dozda kullanıldığı bir çalışma tasarlanmışhr. Çalışmada, sigara içmeyen, yaşlan 19-38, kiloları 62-82 kg arasında olan hafta öncesinden diğer tüm ilaçları kullanmaları önlenirken, 24 saat öncesinden alkol ve kafeinli içecekler kesilmiştir. Çalışma boyunca gönüllüler, ilaç 24 sağlıklı erkek gönüllü seçilmiştir. Gönüllülerin 2 alımından 8 saat öncesi ile 3 saat somasına kadar aç bırakılınışlardır ve ilacın uygulanmasından 60 dak
Standart BE çalışması, test ve referans ürünü ile 2 yönlü çapraz çalışma düzenine dayarnr. BE çalışmalarırun değerlendirilınesinde EAA ve Cmax'ın logaritmaya dönüştürülınüş ortalama değerleri kritik ölçütlerdir. Test ürününün, referans üründen %20'lik bir sapma göstermesi BE'de güvenilirlik ve etkinlik yönünden uygun olarak düşünülür. Genellikle Cmax ve tmax değerleri ernilıne luzında kısıtlı bilgi verir. Emilme hız ve derecesini değerlendirmek için EAA 0.t'ye 168 Blume ve ark.1, propafenomın çok doz ve tek doz çalışına sonuçlarım karşılaştırarak değerlendirmişlerdir. İlk çalışmada, 300 ıng hemen salım sağlayan propafenon preparatı 'tek doz olarak uygulanmıştır. Çapraz tasarım kullanılarak 12 sağlıl<lı gönüllü ile çalışılmıştır ve ilaç uygulaması aç karına yapılmıştır. Çalışma sonucunda bireyiçi varyasyon katsayısı EAA için % 34 olarak bulunmuş ve % 30 sınırıru aşmıştır. Ayrıca test ve referans için ortalama plazma konsantrasyonları hemen hemen ça- kadar olan alanın (EAA 0 _ 8 'nın %80'nine eşit veya daha büyük olan kısmı) kullarnrnı önerilir. Bu çalışma düzenlerini kullanarak belirli sayıda denek ile BE çalışmalarının değerlendirilmesi mümkündür24,25. Yüksek değişkenlik gösteren ilaçlarda kullanılan denek sayısını değiştirmeden çalışma düzenlerinde yapılacak birkaç değişiklikle BE'in değerlendirilınesi mümkün olınaktadır. Sunulan bir yaklaşım, kararlı durumda BE'in değerlendirilınesi iken, diğer bir yaklaşım, bireylararası değişkenliği değerlendirebilmek için yinelenen doz çalışma düzenlerinin kullanırnıdır26. Yinelenen Doz Çalışma Düzeni Bu tür çalışmalar bireyiçi değişkenliği azu'.'~,ak için genellikle doğrusal olınayan kinetik gösteren ilaçlar için önerilınektedir. Kararlı durum çalışmalarında tek doz çalışmalara göre bireyiçi değişkenliğin azaldığı görülmüştür. Propafenonun hemen salım sağlayan ürünlerinde EAA değerleri için bireyiçi varyasyon katsayısının %34'den %15'e düşüşü veya verapamil hemen salım sağlayan tablet foımülasyonlarında cmax değerleri için bireyiçi varyasyon katsayısının %49'dan %23'e düşüşü yinelenen doz çalışmalarının üstünlüğünü karutlamaktadır 27, 28. Bununla beraber sağlıklı deneklerde yapılan yinelenen doz çalışmalarının da belli sınırlarının olduğu dikkate alınmalı ve toplamda verilen yinelenen dozdan dolayı istenmeyen yan etki riskinin çok olduğu bilinmelidir29. Demirtürk, ön r nuçlanacaktır. lışmalarmdaki laştırmaktadır 21. Bu farklılık ise, biyoeşdeğerlik çareferans üıiin seçimini zor Değişkenliğin ana kaynağının ilaç etkin maddesi olabileceği unutulınamalı ve öncelikle etkin maddenin çözelti veya süspansiyon şeklinde geliştirilecek olan dozaj şekilleriyle değişen farmakokinetik özellikler incelenerek sonuçların değerlendirilınesi yerinde olacaktır. Bitmiş Ürün Formülasyonundaki Etkenler Bireyiçi değişkenliği sınırlandırmak için, seri-içi tekdüzeliği sağlamak farmasötik bitmiş ürünlerde oldukça önemlidir. İlaç formülasyonuna bağlı değişkenliği en aza indirınek için seriden seriye tekdüzelik ve üreticiler arasında ürünlerin tutarlılığının (referans ve test ürünleri gibi) sağlanması gerekir. Değişkenliğin bu kaynağı farklı ph değerlerinde ve/veya farklı ortamlardaki in vitro çözürune profili testleriyle ortaya çıkarılır. İn vitro çözünme testleri ph 1-7.5 arasındaki farklı ph'larda çalışılınalı ve eğer mümkünse in vivo salım sonuçları ile korelasyon ortaya konınalıdır22,23. Kullarulan Çalışma Düzenleri ve İstatistiksel Değerlendirmeler Yüksek değişkenlik gösteren ilaçlar ile çalışırken karşılaşılan sorunları azaltmak ve BY /BE çalışmalarını sağlıklı değerlendirebilınek için aşağıdaki çalışma düzenlerinin ve istatistiksel yöntemlerin kullanılması önerilıniştir.
sarımlardır. Burılar genellikle, ortalama veya popülasyon yaklaşımının olduğu biyoeşdeğerlik karşılaşhrmaları için seçilen yönteırılerdir. Tekrarlı çapraz tasarımlar ise bireysel biyoeşdeğerlik çalışmaları için kritik çalışmalardır. Bunun yanında test ve referans ürüne ait biyoyararlanım ölçütlerinin bireyiçi varyans ile gönüllü-formülasyon varyansının Ardışık grup çalışmaları istatistiksel gücü arhrarak ikinci bir grup deneğin kahlırnına olanak veren iyi tasarlanmış çalışmaların bir parçası olduklarında geçerlidir. Glukokortikoidler gibi YDGİ ile ilgili olarak, inhalasyon ve topikal yolun karşılaşhrıldığı farmakodinamik çalışmalarda bu deney düzeni kullanılınışhr. Örneğin 20 kişiden oluşan bir grup ile çalışma tamamlandıktan sonra sonuçlar incelenerek. ürünün terapötik eşdeğer olup olınadığına veya ikin- 169 şılabilınesi ve her gönüllünün kendisini kontrol ola kestirimine olanak verir. Ortalama biyoeşdeğerlik yöntemi ile gönüllü- formülasyon etkileşiminin var ve bireysel biyoeşdeğerlikte ise ortalamaların yanısıra ölçüm değişkenleri de karşılaşhrılabilir. Popülasyon toplam değişkenliğini değerlendirir, bireysel bi için bireyiçi değişkerıliği olduğu kadar gönüllüformülasyon etkileşimini de değerlendiren yön referans ürünlerinin değişkenliğini kanıtlamayı sağlar. YDGİ ile çalışırken 2 sıralı 2 formülasyorılu ve 4 dönemli düzen TRTR ve RTRT gibi veya 2 sıralı 2 uy denek sayısıru azalhr ancak dazlama sayısını azaltmaz. Bu tür çalışma düzerılerinin tek pratik yararı rak kullanabilınesidir30-32. Tam bir tekrarlı çalışma düzeni YDGİ'ın büyük kısmı için kesirılikle isteniyor olsa da yan etkiler, çalışma serisi, alınan kan miktarı gibi etik veya pratik nederılerle her zaman mümkün yönleri aşağıdaki gibi sıralanabilir. yansı değerlendirilemez. Popülasyon biyoeşdeğerlik biyoeşdeğerlik yaklaşımı, popülasyondaki ölçümün yoeşdeğerlik yaklaşımı ise test ve referans ürünler teırılerdir. Test ve referans ürünlerinin her ikisinin de tekrarına izin veren tekrarlı çalışma düzerıleri test ve gulamalı ve 3 dönemli düzen TRT ve RTR gibi k.ullanılabilir. Bu çalışma şekli gereksinim duyulan aynı sayıda denek için daha fazla ayrıntılı bilgiye ula olınayabilir. Tekrarlı çalışma düzeninin istenmeyen * Ekonomik yönden uygun olınaması * Daha uzun çalışma süresi gerektirmesi Ardışık Grup Çalışma Düzenleri FABAD J. Pharm. Sci., 27, 165-172, 2002 kışırken tek tek bireylerin plazma konsantrasyonuzaman eğrileri emilim luz ve derecesi yönünden gönüllüler arasında önemli farklılıklar göstermiştir. İkinci çalışmada, propafenon preparah 2x300 mg dozda 7 gün süreyle yinelenen doz olarak uygulanmışhr. Çapraz tasarım kullanılarak 20 sağlıklı olınadığı gözlenmiştir. Ayrıca test ve referans için or gönüllü ile çalışılnw;tır ve ilaç uygulaması aç karına talama plazma eğrileri hemen hemen çakışırken, tek tek değerler ele alındığında bireylerarası farklılıklar mayan farmakokinetik gösteren ilaçlarla yinelenen doz çalışmaları ile karşılaşhrıldığında bireyiçi dereyiçi değişkenlik çok daha düşük bulunmuştur. Bu yapılrruşhr. Çalışma sonucunda bireyiçi varyasyon katsayısı EAA için %15, Cmax için %16 bulunurken, değişkenliğin tek doz uygulamadaki kadar yüksek olduğu gözlenmiştir.genellikle, kararlı durumda YDGİ'ın farmakokinetik parametreleri, doğrusal ol ğişkenlikte azalına gözlenir. YDGİ'ın BE'ini değerlendirmek için etik olarak uygun olduğu takdirde sağlıklı gönüllülerde yinelenen doz çalışmalarının kullanılması önerilıniştir. Her ne kadar tek doz çalışmalarında propafenon YDGİ olarak değerlendirildiyse de, kararlı durum koşullarında bi nederıle hemen salım sağlayan propafenon preparatlarının BE'ini değerlendirmede yinelenen doz tasarımının daha uygun olduğu ortaya konmuştur. Tekrarlı Çalışma Düzenleri Bu çalışma düzeni, araştırılan etkin madde veya farmasötik bihniş ürünün farmakokinetik özelliklerinin bireyiçi değişkerıliğini değerlendirmede kullanılır. Tekrarlı olınayan tasarımlar, standart iki formülasyon, iki dönem ve iki sıralı çapraz ta
lardan olan glibenklamid arasındaki farmakokinetik etkileşime dikkat çekerek, BE kabul aralığının geıüşletilmesi gereken durumlara iyi bir örnek oluşturınalan açısından değerlendinıüşlerdir. Valsartan bireyiçi değişkenliği oldukça büyük olan bir ilaçtır. İki ilacın etkileşiminin incelendiği bir çalışmada %80-125 olm normal BE kabul limitleri kullaruldığında ihtiyaç duyulan denek sayısı 40 kişi olarak belirleıııniştir. Çalışma etil: açıdan değerlendirildiğinde denek sayısının 4 saat somasına kadar aç bırakılmışlardır. Deney sonucunda EAA 0 _v EAA 0 _ 8, keı' Cmax' İ,nax gibi farmakok:inetik parametreler hesaplanarak veriler değerlendirilmiştir. Sonuç olarak, iki ürünün tmax' keı' t 1 ; 2, EAA değerleri arasındaki fark önemli bulunmazken, cmax %90 güven limitlerinin dışında kaldığı için farklılık önemli bulunmuştur. Bireyiçi varyasyon katsayısı ise EAA 0 _ 8 için %33, EAA 0 _ 1 için %44 ve Cmax için %58 olarak bulunmuştur. Verapamil SR tabletlerde olduğu gibi YOGİ için günler arası sabit fazlalığı hemen göze çarpmış, bu nedenle BE kabul lirıütleri %67-150 olarak geıüşletilıniştir. Bu kabul limitleri gözönüne alınarak EAA oranlarının değerlendirildiği çalışma sonucu 12 kişilik bir deney grubunun yeterli olduğu gösterilmiştir. V alsartanın tek başına kullanımı glibenklarıüd ile kombinasyonu şeklindeki kullanımı ile karşılaştırıldığında ortalama EAA değerlerinde yaklaşık %16'lık bir azalınaya neden olmuştur. Bu durum valsartanın yüksek değişkenliğine bağlı olarak ortaya çıknııştir. Aynı durum glibenklamid açısından incelendiğinde değerlendirilen farmakokinetik parametrelerin %67-150 sınırlan içinde olduğu gösterilmiştir. Yüksek değişkenlik gösteren ilaçlarla çalışırken kullarulan denek sayısı ve etik kurallar gözönüne alınarak, BE kabul aralığının geıüşletilınesi yerinde bir karar ıh"ak değerlendirilıniştir. Tsang ve ark yaptikları bir çalışmada, yüksek değişkenlik gösteren ilaçlardan olan verapamilin biyoeşdeğerliğinin saptanmasında bugün kullanılan parametrelerin yeterli olup olmadığım araştirmışlardır, Test ürünü olarak jenerik VERAPAMİL SR tabletleri (240mg) ve referans üriin olarak İSOP TİN SR tabletleri (240mg) kullamlınıştır. Çalışma 2 formüllü ve 3 dönemli çapraz tasarıma göre düzenlenmiş olup, ilaç tek doz uygulanmıştu. Ağırlık ortalaması 77 kg olan sigara içmeyen, 20 sağlıklı erkek göni.illü deneyde yer alnuştir. Gönüllülerin 2 hafta öncesinden diğer tüm ilaçları kullanmaları önlenmiştir. Gönüllülere standart yemek verilerek ilaç uygu.laması yapılmış, ilaç alımından 10 saat öncesi ile Demirtürk/ Ön'er ci bir grup ile çalışmaya devam edip etmemeye karar verilebilir 33, Bazı d'ırumlarda kullanılan kabul kriteri ile BE'in değerlendirilmesi için ihtiyaç duyulan denek sayısı yukarıda sayılan yaklaşımlarla azaltılmayabilir, Bu durumda yinelenen doz çalışmaları ve ardışık grup yöntemlerine ek olarak aşağıdaki öneriler test edilebi!ir34. * Güven sınırları seviyesinin azaltılması * Biyoeşdeğerlik kabul limitlerinin genişletilmesi Güven sınırları seviyesinin azaltılması yöntemi TİP I hata denilen tüketici riskinin artinasıdır. Tüketici riskini arttiran herhangi bir yöntem ise bu çalışmalarda doğal olarak tercih edilmez. İkinci yaklaşım olan BE kabul sınırlarının genişletilmesi ise YOGİ için ortalama BE'nin tanımlanmasını dengelediği için daha uygundur. Örneğin emilme hızında YOGİ için %90 güven aralığında % 80-125 olan BE kriteri %5 tüketici riskini koruyarak, %70-143 'e genişletilebilir. Bu durum Avrupa Birliği'nin BY ve BE rehberinde Cmax için güvenirlik problerni yoksa uygulamaya konmuştur. Ancak böyle bir yaklaşım referans ürünün bireyiçi değişkenliği daha önceden ölçülmüşse mfunkündür. BE kabul aralığının genişletilınesi artirılmış tüketici riski ve düşürülmüş üretici riski ile sonuçlanacağından böyle bir ilkenin keyfi olarak uygulanması da kabul edilemez3.5,36, Godbilion ve ark37 yaptikları bir çalışmada, yeıü bir antihipertansif ajan olan valsartan ile antidiabetik ilaç
FABAD J. Pharm. Sci., 27, 165-172, 2002 bir ilaç faımakokinetiği yakalanamayabilir38,39. Yüksek bireyiçi değişkenlik ilacın günden güne biyoyararlarumınm değişmesine neden olur. Kabul edilmiş biyoeşdeğerlik kriterinin kullanılması ilaçların biyoeşdeğerliğinin değerlendirilmesini karışık hale getirir ve yanlış bir somıç olan biyoeşdeğersizlik sonucuna neden olur. SONUÇ Çalışmanın en önemli sonucu, yüksek değişkenlik gösteren ilaçlar için %90 güven aralığı ile oynanmadan biyoeşdeğerlik limitlerinin %70-143'e çıkarılmasıdır. Genellikle %80-125 olan biyoeşdeğerlik kabul limiti, hemen salun sağlayan ürürlerin değerlendirilmesinde %75-133, yüksek değişkenlik gösteren ilaçlarla çalışıken %70-143 olarak değiştirilirken, dar terepötik indekse sahip ilaçlarla çalışırken ise daha dar olan %90-111 limitleri tercih edilmektedir. Yüksek klerense sahip etkin madde içeren ürünlerde yapılan bir çalışmada, %75-133 olan kabul limitinin kullanılması ile gerçeğe uygun olmayan sonuçların alınması, daha geniş kabul limitlerinin red edilme oranını değiştiremeyeceği ortaya konmuştur. Hızla aktif biotransformasyon ürünlerine dönüşen bazı maddelerle çalışırken, crnax ve AUC değerlerinde gözlenen yüksek değişkenliğe bağlı olarak ürüniin biyofarmasötik kalitesinin değerlendirilmesi zorlaştiğında Crnaxl AUC oranına başvurulması önerilmektedir 40-41. Kabul limitinin güvenilirlik ve etkinlik parametreleri gözönünde tutularak değerlendirilmesi her çalışmanın gerçeğe uygun sonuçlandırılmasını sağlayacaktir. Sonuç olarak, YDGİ'da BY /BE çalışmalarının harmonizasyonu sorun olarak devam ehnektedir. KAYNAKLAR!. Midha K. Bio-lntemational '89, Inier.?harın. J, 3, 101-103, 1990. 2. Anderson S, Hauck WW. Consideration of individual bioequivalence, J Pharmacokinet. Biopharm., 18, 259-273, 1990. 3. Blume HH, Midha KK. Bio-lnternational '92, Conference on bioavailability, bioequivalence and pharmacokinetic studies,?harın. Res., 10, 1806-1811, 1996. 4. Blume HH, McGilveray lj, Midha KK. Bio-lnternational 94, Conference on bioavailability, bioequivalence and pharmacokinetic studies, Pharm. Sci., 3, 113-124,1995. 5. Brien JF, Peachey JE, Loomis CW. Intraindividual variability in the calcium carbirnide-ethanol interaction, Bur.]. Clin. Pharmacol., 18, 199-205, 1980. 6. Pedersen KE, Madsen J, Kjaer K, Klitgaard NA, Hvidt S. Effects of physical activity and immobilization on plasma digoxin concentration and renal digoxin ciearance, Clin. Pharmacol. Ther., 34.. 303-308, 1983. 7. Shavv TRD, Howard MR, Iiamer J. Variation in the biological availability of digoxin, Lancet, 12, 303-307, 1972. 8. Blume HH, Midha KK. Bio-intemational '92, Conference on bioavailability, bioequivalence and pharmacokinetic studies, Bur.]. Pharm. Sci., l, 165-171, 1993. 9. Aguiar AJ, Wheeler LM, Fusari S, Zelmer JE. Evaluation of physical and pharmaceutical factors involved in drug release and availability from chloramphenicol capsules, J Pharrn. Sci., 57, 1844-50, 1968. 10. Shah VP, Yacobi A, Barr WH, Benet LZ, Breimer D, Dobrinska MR, Endrenyi L, Fairweather VV, Gillespie W, Gonzales MA, Hooper j, jackson A, Lesko L j, Midha KK, Noonan PK, Patnaik R, Williams RL. Evaluation of orally administered highly variable drugs and drug formulations,?harın. Res., 13, 1590-1594, 1996. 11. Mueller EA, Kovarik JM, Bree JB, Grevel ), Lücker PW, Kutz K. Influence of a fat-rich meal on the pharmacokinetics of a new oral formulation of cyclosporine in a crossover comparison with the market formulation, Pharnı. Res., 11, 151-155, 1994. 12. Strömberg C, Vanakoski j, Olkkola KT, Lindqvist A, Seppala T, Laitinen LA. Execise alters the pharmacokinetics of midazolam, Clin. PharmacoL TheI"., 51, 527-532, 1992. 13. Bois FY, Tozer 1N, Hauck WW, Chen M, Patnaik R, Williams RL. Bioequivalence : Performance of several measures'of rate of absorption, Pharm. Res., 11, 966-974, 1994. 14. Jackson AJ. The role of metabohtes in bioequivalency assessment.lli. Highly variable drugs with linear kinetics and first pass effect, Pharm. Res., 17, 1432-1436, 2000. 15. Axelson JE, Chan GL Y, Kirsten EB, Mason WD, Lanman RC, Kerr CR. Food increases the bioavailability of propafenone, Br.]. Clin. Pharm., 23, 735-741, 1987. 16. Morrison RA, Singhvi SM, Creasey WA, Willard DA. Dose proportionality of nadolol pharınacokinetics after intravenous administration to healthy subjects, Eur. J Clin. Phannacol., 33, 625-628, 1988. 17. Ekbohm G, Melander H. The subject-by-formulation interaction as a criterion of interchangeability of drugs, Biometrics,45, 1249-1254, 1989. 18. Yeung E, Hubbard )W, Korchinski ED, Midha KK. 171
Demmürk, Öner Pharmacokinetics of chlorpromazine and key metabolites, Eur. J Clin. Phannacol.,45, 563-569, 1993. 19. Jviatsuo H, Watanabe S, Ishiguro M, Arai M, Sugiyarna A, Matsuno Y, Hirano T, Arakawa M. rhe efficacy of additive use of etizolam in patients with essential hypertension and unspecified complaints, Inter. J Clin. Pharm. Ther. Toxicol., 30, 51-56, 1992. 20. Demirtürk E, Öner L, Kaş H.S. Solubility and dissolution properties of gliclazide active ingredient, lüth IPTS, 11-13 Septernber 2000, lstanbul-turkey. 21. Yuen KH, Chan KL, Toh WT;Peh KK, Ang HH, Ong EL. Phannacokinetics and comparative bioavailability of two metoprolol tablet preparations, Drug Dev. Ind. Pharm., 22, 329-333, 1996. 22. Sheiner LB. Bioequivalence Revisited, Statistics in Medicine, 11, 1777-1788, 1992. 23. Shah VP, Midha KK, Dighe S, McGilveray!), Skeily JP, Yacobi A, Layloff T, Viswanathan CT, Cook CE, McDowall RD, Pittrnan KA, Spector S. Analytical rnethods validaiion Bioavailability, bioequivalence and pharrnacokinetic studies, Phann. Res., 9, 588-594, 1992. 24. Endrenyi L, Fritsch S, Yan W. Cmax/ AUC is a clearer measure than Cmax for absorption rates in investigations of bioequivalence, Inter. J Clin. Phann. Ther. Toxicol., 29, 394-399, 1991. 25. Tothfalusi L, Endrenyi L. Without extrapolation, Cmax/ AUC is an effective metric in investigations of bioequivalence, Pharm. Res., 12, 937-942, 1995. 26 El-Talıtawy AA, Tozer 1N, Harrison F, Lesko L, Williams R. Evaluation of bioequivalence of highly variable drugs using clinical trial simulations.ii: Comparison of single and multiple-dose trials using AUC and Cmax' Phann. Res., 13, 98-104, 1998. 27. Eichelbaum M, Ende M, Rernberg G, Schomerus M, Dengler Hj. The rnetabolism of DL- (14C) verapamil in rnan, Drug Met. Dispos., 7, 145-148, 1979. 28. Tsang YC, Pop R, Gordon P, Herns ), Spino M. High variability in drug pharmacokinetics complicates determination of bioequivalence: Experience with verapamil, Phann. Res., 13, 846-850, 1996. 29. El-Tahtaway AA, jackson Aj, Ludden TM, Comparison of single and multiple dose pharmacokinetics using clinical bioequivalence data and monte carla simulations, Phann. Res., 11, 1330-1336, 1994. 30. Liu Jr Chow S. Sample size determination for the two one-sided tests procedure in bioequivalence, ]. Phann. Biopharm., 20, 101-104, 1992. 31. Philips KF. Power of the two one-sided tests procedure in bioequivalence, J Phann. Biopharm., 18, 137-144, 1990. 32. Schuirmann DJ. A cornparison of the two one-sided tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability, ]. Pharmacokinet Biopharm., 15, 657-680, 1987. 33. Geller NL, Pocock SJ. Interim analyses in randomized clinical trials:ramifications and guidelines for practitioners, Biometrics, 43, 213-223, 1987. 34. Boddy AW, Snikeris FC, Kringle RO, Wei GCG, Opperrnann A, Midha KK. An approach lor widening the bioequivalence acceptance limits in the case of highly variable drugs, Pharm Res., 12, 1865-1868, 1995. 35. Schall R, Luus H. On population and individual bioequivalence, Stat inmed., 12, 1109-1124, 1993. 36. Buice RG, Subramanian VS, Duchin KL, Uko-Nne S. Bioequivalence of a highly variable drug : An experience with nadolol, Phann. Res., 13, 1109-1115, 1996. 37 Godbillion ), Cardot JM, Lecaillon JB, Lefevre G, Sioufi A. Bioequivalence assassment: a pharmaceutical industry perspective, Eur. J Drug Met. Pharmacokin., 21, 153-158, 1996. 38. Endrenyı L, Yan W, Variation of Cmax and Cmax/ AUC in investigations of bioequivalence, Inter. J Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol.,31, 184-189, 1993. 39. Holder DJ, Hsuan F. Mornent-based criteria for determining bioequivalence, Biometrica, 80, 835-846, 1993. 40. El-Talıtaway AA, jackson Aj, Ludden TM. Evaluation of bioequivalence of highly variable drugs using monte carla simulations. L Estimation of rate of absorption for single and multiple dose trials using Cmax' Pharm. Res./ 12, 1634-1641, 1995. 41. Hauck WW, Anderson S. Types of bioequivalence and related statistical considerations, Inter. ]. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol., 30, 181-187, 1992. ;I 172