Kronik Granülomatöz Hastalık Chronic Granulomatous Disease

Derleme - Review Genç Pediatristler Dergisi Cilt: 1 Sayı: 1 Mart - 2015 Kronik Granülomatöz Hastalık Chronic Granulomatous Disease Ayça KIYKIM, Işıl Berat BARLAN Marmara Üniversitesi Pendik Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Allerji ve İmmünoloji Bilim Dalı, İstanbul Anahtar Sözcükler: İmmün yetersizlik, kronik granülomatöz hastalık, NADPH oksidaz Özet Kronik granülomatöz hastalık (KGH), birincil olarak fagositer sistemi etkileyen, nikotinamid adenin dinükleotid fosfat oksidaz (NADPH) sistemindeki kalıtsal bozukluklara bağlı gelişen bir hastalıktır. Tekrarlayan enfeksiyonlar, artmış enflamasyon ve granülom oluşumu temel özellikleridir. Hastaların üçte ikisinde X e bağlı, diğerlerinde otozomal çekinik kalıtım görülür. Erken çocukluk çağından erişkin döneme dek tanı alabilir. Hastalığın ağırlığı NADPH oksidaz aktivitesine bağlıdır. En çok akciğer, karaciğer, deri ve lenf bezleri tutulur. Katalaz pozitif bakteriler ve mantarlar en sık görülen patojenlerdir. Tanı öykü, fizik bakı ve nötrofil fonksiyon testleriyle konur. Antimikrobiyal profilaksi tedavinin temelini oluştururken hematopoetik kök hücre nakli tek küratif seçenektir. Tel/phone: +90 542 343 22 45 E-mail:dr_gora@yahoo.com Yazışma Adresleri /Address for Correspondence: Salacak Mahallesi Paşakapısı Sokak No:3 Daire:2 Üsküdar-İst Keywords: Chronic granulomatous disease, immune deficiency, NADPH oxidase Summary Chronic granulomatous disease (CGD) is caused by an inherited defect in the nicotinamid adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase enzyme primarily affecting the phagocytes. The characteristic features of the disease include recurrent infections, increased inflammatory response and granuloma formation. The heredity of the disease is X-linked in two third of the patients and autosomal recessive in the remainder. CGD can be diagnosed from early childhood to adulthood. The severity of the disease depends on the residual NADPH oxidase activity. The most affected sites are lungs, liver, skin and lymph nodes. Catalase positive bacteria and fungi are the most frequent pathogens. The diagnosis is based on medical history, physical exam and neutrophil function tests. Whilst the basis of the treatment comprise antimicrobial prophylaxis, hematopoietic stem cell transplantation is the only curative one for present. Olgu Kronik granülomatöz hastalığın farklı klinik yelpazesini gösteren aynı aileden üç olgu sunulmuştur. Birinci olgu 22 yaşında erkek hasta, 1 yaşından itibaren yineleyen ateş yakınmasıyla başvurdu. Üç yaşından itibaren deri abseleri ve pnömoni nedeniyle en az 10 kez hastanede yatış öyküsü vardı. Bunlardan bir tanesinde ampiyem nedeniyle toraks dreni takılmıştı. Onaltı yaşında Nitroblue Tetrazolium (NBT) testi sıfır saptanarak KGH tanısı almış, profilaktik Trimetoprim Sulfometoksazol TMP-SMX ve İnterferon Gamma (IFN-γ) tedavileri başlanmıştı. Fizik bakıda büyüme gelişme geriliği, toraks bilgisayarlı tomografide (BT) bronşektazileri olan, dihidrorodamin (DHR) testinde stimülasyon indeksi (Sİ) 1 saptanan hasta son 1 yıldır yakınmasız izleniyor. İkinci olgu 10 yaşında erkek hasta (1. olgunun kardeşi), öncesinde yakınmasızken son 1 yıldır yüzünde iltihaplı yaralar nedeniyle takibe alındı. Fizik bakıda burun ucunda deride şişlik ve kızarıklık görüldü, bu lezyonun tedaviye rağmen gerilemediği öğrenildi. Tetkiklerinde kan sayımı normal, gammaglobulinlerinde artış saptandı. Kız kardeşinin de deride tekrarlayan abselerinin olduğu ve solunum yetersizliğinden 12 yaşında kaybedildiği öğrenildi. Hastamızın aile öyküsünden dolayı KGH düşünülerek DHR testi çalışıldı, Sİ 8 saptanarak tanı aldı. Burundaki enfekte yaradan alınan sürüntüde S.aureus üredi. Ampisilin sulbaktam tedavisi ile gerilemediğinden steroid tedaviye eklendi, düzelme gözlendi. 3-4 hafta sonra lezyon aynı yerde tekrarladığından metronidazol ve IFN-γ tedaviye eklen- www.kliniktipdergisi.com 7

di. TMP-SMX ve itrakonazol profilaksileri altında tedavisi halen devam ediyor. Üçüncü olgu 2 yaşında erkek hasta, 6 aydır devam eden öksürük ve 2 aydır sırttta geçmeyen abse nedeniyle başvurdu. Fizik bakıda dinlemekle akciğer sağ tarafta krepitan ralleri ve sağ iliak bölgede 3x3 cm büyüklüğünde abse gözlendi. Ampisilin sulbaktam tedavisi başlandı, abseden alınan kültürde Serratia marcescens üredi, antibiyoterapisi meropenem olarak değiştirildi. Toraks BT de sağ akciğerde üst lob ve orta lob medial segmentte hava bronkogramları içeren konsolide alanlar görüldü (Resim 1). Resim 1. Olgu 3 toraks BT örnekleri Resim 2. Aile ağacı BCG (bacille de Calmette-Guérin) aşısı yapılmış olan hastadan Mycobacterium araştırılmak üzere açlık mide suyundan kültürler alındı, üreme saptanmadı. Tedavi altında ateşi devam eden hastanın tedavisine vankomisin ve sonrasında kaspofungin eklendi. Hastanın DHR testinde Sİ 1.9 ölçüldü. IFN-γ tedaviye eklendi. Yatışının 1. ayında akciğer bulguları tamamen geriledi. TMP-SMX, itrakonazol ve IFNγ profilaksileri ile izlemi devam ediyor. İlk iki olgu kuzen evliliğinden doğan kardeşler olup, son olgu ile de akrabalıkları mevcuttur (Resim 2). Ailede benzer bulgularla kaybedilen kız çocuk olması, hastaların annelerinin DHR testinde Sİ nin normal saptanması nedeniyle otozomal çekinik kalıtım düşünüldü. Her 3 olguda da deri abselerinin görülmesi tanıyı kolaylaştırmakla beraber 1. ve 3. olguda akciğer enfeksiyonlarının ağır seyretmesi ancak 2. olguda 10 yaşına dek herhangi bir yakınma görülmemesi çarpıcıdır. Genetik analizleri henüz sonuçlanmamakla beraber kalıtım şekli ve Sİ lerinin düşük olması nedeniyle p22phox birimini etkileyen mutasyon olduğu düşünülebilir. Burada olguların farklı klinik seyir göstermesi 2. olguda diğerlerine göre yüksek olan DHR testiyle açıklanabilir. Bu test dolaylı yoldan NADPH oksidaz aktivitesini göstermektedir, 1. ve 3. olguda sıfıra yakındır. Rezidüel NADPH oksidaz aktivitesi düşük olanlarda hastalık daha erken yaşta başlamakta ve daha ağır seyretmektedir (1-4). İlk iki olguya tanı konduğunda ailedeki diğer bireyler de sorgulanmış olmasına rağmen 3. olgunun yakınmalarından söz edilmedi ve hasta ağır bir pnömoniyle acil birimimize başvurdu. KGH aslında ülkemizde pek de nadir olmadığından anamnezle beraber iyi bir aile sorgulaması şarttır ve hastaların erken tanı ve tedavi almasına yardımcı olacaktır. Giriş Kronik granülomatöz hastalık; bakteri ve mantarların neden olduğu yaşamı tehdit eden enfeksiyonlar ve granülom oluşumuyla tanımlanan, bağışıklık sisteminin birincil hastalığıdır. Fagositer hücrelerde solunumsal patlamayla süperoksit ve diğer reaktif oksijen ürünlerinin oluşumunu sağlayan NADPH oksidaz enzim kompleksindeki bozukluklar hastalığa neden olur. İlk kez 1950 lerde Bridges ve ark. (1) tarafından Çocukluk çağının ölümcül granülomatöz hastalığı adıyla 4 erkek çocukta tanımlanmış olup, günümüzde erken tanı ve uygun tedavilerle yaşam beklentisi erişkin döneme kaymıştır. Epidemiyoloji ve Genetik Kronik granülomatöz hastalık doğal immün yanıtın bir elemanı olan fagositer hücrelerin NADPH oksidaz enzim sistemindeki bozukluğa bağlı, dünyada 200.000-250.000 de 1 sıklıkta görülen kalıtımsal bir hastalıktır (2-4). Bu enzim sistemi ikisi membrana bağlı gp91phox, p22phox ile sitozolik p47phox, p67phox ve p40phox birimlerinden oluşur. Bunlardan gp91phox CYBB genindeki mutasyonlarla X e bağlı, diğerleri sırasıyla CYBA, NCF-1, NCF-2, NCF-4 gen mutasyonlarıyla otozomal çekinik kalıtılır. Dünyada %65-70 oranla en sık X e bağlı gp91phox mutasyonları görülürken bunu %30 oranda sıklıkla p47phox izler (5,6). Ülkemizdeki akraba evliliği oranlarının yüksek olması nedeniyle otozomal çekinik kalıtım daha sık (%60-70) görülmektedir (7). 8 Patogenez Fagositer hücrelerdeki oksidaz sistemi; NADPH tan moleküler oksijene elektron geçişini, böylece süperoksit ve diğer reaktif oksijen radikallerinin (ROS: reactive oxygen species) oluşumunu sağlar. Hücre içine alınmış mikroorganizmaları yok eden temel mekanizmadır. Bu sistemde katalitik birim gp91phox olup yapısal dengesini yine membranda yer alan p22phox birimi sağlar. Sitozolde yer alan p47phox, p67phox, p40phox ile RAC (Ras-ilişkili C3 botulinum toksin substrat) bu enzim sisteminin düzenleyici alt birimleridir (8,9). Fagositozu takiben sitozolik birimler fosforillenir ve membranda bulunan gp91phox ile p22phox moleküllerinin intrasitoplazmik parçalarına bağlanarak enzimi aktifleştirirler. Bu birleşmeden sonra NADPH tan elektron transferi başlar; flavin ve hem parçalarını takiben moleküler oksijene elektron geçişiyle süperoksit oluşur. Süperoksit dismutaz ile hidrojen peroksite çevrilir, myeloperoksidaz ve klorid varlığında hidrojen peroksitten hipoklorik asit meydana gelir (6). Oksijen tüketimiyle süperoksit ve metabolitlerinin oluşumu solunumsal patlama olarak adlandırılır (10). Bunların sonucunda meydana gelen ürünler ile hücre içi bakteri ve mantarlawww.kliniktipdergisi.com

rın öldürülmesi gerçekleşir (6,11,12). NADPH oksidaz enzim kompleksinin herhangi bir bileşenindeki eksiklik kronik granülomatöz hastalığa neden olur. Temel olarak fagositik yanıt bozulsa da Cotugna ve ark. (13). 2014 te yayınladıkları makalede B hücre yanıtlarının da etkilendiğini göstermişlerdir. Kronik granülomatöz hastalık tanılı 10 hasta, 13 sağlıklı ve 4 taşıyıcı kontrol ile karşılaştırılmış ve hastalarda bellek B hücreleri daha düşük bulunmuştur. B hücrelerinin fonksiyonel yanıtları incelendiğinde yine hastalarda B hücre proliferasyonu ve kızamık antikoru salgılayan bellek B hücrelerinin kontrole göre anlamlı düşük olduğu saptanmıştır. Taşıyıcı annelerde de kontrole göre kısmi yanıt gösterilmiştir. NADPH oksidazın B hücrelerini nasıl etkilediği tam olarak çözülememekle beraber kronik granülomatöz hastalık tanısı alanların bu açıdan da değerlendirilmesi gerekmektedir. Klinik Gidiş Kronik granülomatöz hastalık klasik olarak tekrarlayan ciddi bakteriyel ve mantar enfeksiyonlarıyla kendini gösterir. X e bağlı kalıtılan formda hastalık daha erken yaşta başlar ve daha ağır seyreder (9). Tersine p47phox mutasyonları erişkin yaşa dek tanı almayabilir. En sık görülen mikroorganizmalar katalaz pozitif bakteriler; Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Serratia marcescens ve mantarlardan Aspergillus tur (9). Diğer etkenler Salmonella, Nocardia ve Chromobacterium olup endemik olduğu bölgelerde tüberküloz da önemli bir sorun oluşturmaktadır. Akciğerler, deri, lenf düğümleri ve karaciğer enfeksiyonların sık görüldüğü alanlardır. Osteomyelit ve perianal abseler de hastalık seyrinde görülebilir (6,9). TMP-SMX tedavisinin bu hastalarda profilaktik olarak kullanılmaya başlanmasıyla enfeksiyöz komplikasyonlar azalmıştır. Özellikle 2 yaş altında S.marcescens e bağlı osteomyelit ve yumuşak doku enfeksiyonu görülebilir. Bakteriyel enfeksiyonlarda sıklıkla ateş, lökositoz ve sedimantasyon hızında artış gözlenirken fungal enfeksiyonlar daha sessiz seyreder ve bu hastalarda en önemli mortalite nedenidir. İtrakonazol profilaksisi ve yeni kuşak azollerle fungal enfeksiyonların sıklık ve mortalitesi eskiye göre azalmıştır (9). Aspergillus en sık görülen fungal etkendir ve akciğer en sık tutulan organdır (14,15). Hastalar hafif bulgularla seyrettiğinden her zaman şüpheci olunmalıdır. Bir Aspergillus hücre duvarı göstergesi olan galaktomannanın duyarlılığı ve özgüllüğü hematolojik malignitesi olanlarda oldukça yüksek iken KGH de tanıda aynı ölçüde yardımcı değildir. Hastaların antifungal profilaksi alıyor olmaları buna neden olabilir (15-17). Aspergillus nidulans ın gösterilmesi KGH lehine önemli bir kanıttır, özellikle antifungal profilaksi alanlarda görülür. Antifungal tedaviye oldukça dirençli olduğundan tedavisinde cerrahi önemli bir yer alır (18-20). Kronik granülomatöz hastalıkta lokalize BCG enfeksiyonları görülebilir. Rutin aşılamanın yapıldığı ülkemizde bu bulgunun saptanması hem KGH hem ağır kombine immün yetersizliklerin erken tanısında uyarıcı olmalıdır. Tüberküloz ülkemizde önemli bir sağlık sorunu olduğundan ve KGH de de görülen granülomlarla karışabileceğinden, atipik seyreden tüberküloz olgularında KGH ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Barış ve ark. (7) yayınladıkları 9 olgudan 4 ünde, Köker ve ark. (21) ise 89 olgudan 13 ünde tüberküloz bildirmiştir. Kronik granülomatöz hastalıkta artmış enflamasyon ve otoimmünite enfeksiyon dışı komplikasyonlardır. Antimikrobiyal tedavilerdeki gelişmelerle hastaların sağkalım süresi uzamış ve enfeksiyon dışı komplikasyonların görülme sıklığı artmıştır (22). Granülom oluşumu hastalığa adını da veren oldukça özgün bir bulgudur, bununla beraber tüberküloz, sarkoidoz gibi hastalıklarda da görülebilir. Tam olarak mekanizması aydınlatılamamakla beraber olasılıkla uygunsuz enflamasyon sonucu olmaktadır (23,24). Granülomlar gastrointestinal ve genitoüriner sistemlerde darlığa neden olabilir ve sıklıkla patojen organizma saptanamaz. Steroid tedavisine genelde iyi yanıt verir (25,26). Enfeksiyon dışı bulgular en sık gastrointestinal sistemde görülür. Enflamatuar barsak hastalığıyla karışabilir, karın ağrısı, diyare ve kanlı dışkılama saptanabilir. Darlık en çok mide çıkışında görülür (27,28). Oküler tutulum hem hastalarda hem de taşıyıcı annelerde görülebilir. Koryoretinit, üveit göz bulguları arasındadır (27). Akciğerin enfeksiyon dışı tutulumunda granülomlar, interstisyel akciğer hastalığı ve fibrozis görülür (27). Granülomların yaygınlığı ve hastalığın erken yaşta başlaması sarkoidozdan ayırt edici özellikleridir (26). KGH de otoimmünite antifosfolipit sendrom, artrit, hepatit, aftöz stomatit, idiyopatik trombositopeni, perikardiyal efüzyon gibi geniş bir yelpazeyi içerir (7,29,30). Taşıyıcılarda da lupus benzeri deri lezyonları, fotosensitivite, aftöz stomatit, idiyopatik trombositopenik purpura görülebileceği unutulmamalıdır (31,32). Tanı Kronik granülomatöz hastalık şüphesi olan olgularda tanı fagositer hücrelerde yetersiz ROS üretiminin gösterilmesi ile konur. Günümüzde NBT ve akım sitometride DHR 1,2,3) testleri kolaylıkla uygulanan ve tanısal değeri yüksek testlerdir. DHR testi ile X e bağlı veya otozomal kalıtım ayırtedilebilir, gp91phox taşıyıcıları gösterilebilir (33). NBT süperoksit ile siyah renkli formazana indirgenen sarı bir boyadır. Hastalarda formazan birikimi görülmez veya çok az miktardadır. DHR ise hücre içine girer ve uyarılmış hücrede rodamine oksitlenerek parlak floresans verir. Bu oksidasyon tepkimesi peroksidaz bağımlıdır ve myeloperoksidaz aktivitesinden etkilenir. Bu nedenle myeloperoksidaz eksikliği olanlarda da KGH ye benzer şekilde negatif sonuç görülebileceğinden test yanlış yorumlanabilir (33-35). Uyarılmış ve uyarılmamış hücrelerdeki ortalama floresans yoğunluğunun oranları alınarak Sİ hesaplanır. SI hastalarda kontrole göre düşüktür, taşıyıcı annelerde ise sağlam X kromozomundaki normal aktivite nedeniyle bimodal görünüm oluşur. Tanısal testleri takiben immünoblot veya moleküler sekanslama ile genotip saptanabilir (7). www.kliniktipdergisi.com 9

Tedavi Kronik granülomatöz hastalıkta erken tanıyı takiben antimikrobiyal profilaksi, enfeksiyonların agresif ve hızlı bir şekilde tedavisi, interferon gamma ve gerektiğinde cerrahi, tedavinin temel taşlarıdır. Hematopoetik kök hücre nakli tek küratif tedavi olup, gen tedavisi uygun vericisi olmayanlarda umut vadetmektedir. Antimikrobiyal profilaksi; antibakteriyel (TMP-SMX), antifungal (itrakonazol) ve IFN-γ tedavilerini içerir. TMP- SMX bu hastalarda en sık görülen bakterileri kapsamakta, enfeksiyonların sayı ve şiddetini azaltmaktadır (36). Itrakonazol ise gerek Aspergillus etkinliği, gerek yan etkilerinin az olması sebebiyle antifungal profilakside tercih edilmektedir (37). Itrakonazole dirençli antifungal enfeksiyonlarda vorikonazol, posakonazol ve kaspofungin kullanılabilir (38). IFNγ, makrofajların oksidatif ve antimikrobiyal etkinliğini düzenleyen, polimorfonükleer lökositlerde oksidatif patlamayı arttıran önemli bir sitokindir. Çift kör plasebo kontrollü çalışmalarda KGH de etkin olduğu gösterilmiştir (39). Pahalı olması, miyalji, ateş, iritabilite gibi yan etkiler gözlenmesi, her hastada yanıt alınamaması nedeniyle özellikle Avrupa ülkelerinde daha az tercih edilmektedir. Filiz ve ark. (40) 2013 te yayınladığı çok merkezli çalışmada hastaların %60 ının IFN-γ tedavisi aldığı gözlenmiştir. Tedavi alanlarda almayanlara göre aspergillozis, organ absesi ve granülom oluşumunun daha az görüldüğü saptanmıştır. Yaşamı tehdit eden enfeksiyonlar hastalığın seyrinde görülebilir. Erken ve doğru tedavi için uygun görüntüleme yöntemleri ile patojen organizmayı belirlemek için mikrobiyolojik örneklemeler alınmalıdır. Özellikle abselerin tedavisinde cerrahi yaklaşım gerekebilir (18). Pnömoni için uygun mikrobiyolojik örnekler alındıktan sonra intravenöz TMP-SMX a ek olarak meropenem veya florokinolon grubu ve antifungal vorikonazol kültürler sonuçlanana dek ampirik başlanabilir. Enflamatuar komplikasyonların tedavisinde steroidler halen ilk seçenektir (22). Dirençli granülomlarda diğer immünsüpresif ilaçlar da kullanılabilir ancak bununla ilgili kanıt düzeyi yüksek yeterli çalışma yoktur. Cerrahi girişim de bazı olgularda yardımcı olabilir. Hematopoetik kök hücre nakli KGH de tek küratif tedavidir. Antimikrobiyal profilaksilere rağmen mortalite yılda %2-5 oranda görülür (9). Prognoz NADPH oksidaz aktivitesi olmayanlarda daha kötüdür (4). 1985-2000 yılları arasında tam doz myeloablatif rejimle HLA (human leukocyte antigen) uyumlu akraba vericiden yapılan nakillerde sağkalım oranı %85 tir. Güngör ve ark. (41) 2014 te yayınladıkları çalışmada; yüksek riskli 56 KGH tanılı hastaya uygulanan düşük yoğunluklu rejimle HLA uygun vericiden yapılan nakillerde sağkalım oranı %93 olarak bildirilmiştir. Kök hücre nakli bu hastalarda halen tartışılmakla beraber günümüzde endikasyonları şunlardır: bir veya birden fazla yaşamı tehdit eden enfeksiyon, antimikrobiyal profilaksiye uyumsuzluk veya steroide bağımlı otoenflamasyon (42). Özellikle adolesan ve genç yetişkinlerde transplantasyon ilişkili ölüm oranı yüksektir (43). Gen tedavisi KGH ye ilk olarak A.B.D de kemoterapisiz denenmiş ancak uzun dönem yarar sağlamamıştır (44). Grez ve ark. (45) ise engrafmandan kısa süre sonra dolaşan nötrofillerde NADPH oksidaz aktivitesi gösterebilmiş ancak klinik yarar yine kısa süreli olmuştur. Gammaretroviral vektörle tedavi edilen 2 hastada myelodisplazi gözlenmiştir (46). Son olarak gen tedavisinin etkinlik ve güvenliğini arttırmaya yönelik yeni lentiviral vektör geliştirilmiş olup uzun dönem kür için ümit vadetmektedir (47). Kaynaklar 1. Berendes H, Bridges RA, Good RA. A fatal granulomatosus of childhood: the clinical study of a new syndrome. Minn Med. 1957;40(5):309-12. 2. Roos D, Kuijpers TW, Curnutte JT. Chronic granulomatous disease. In: Ochs HD, Smith CIE, Puck JM, editors. Primary immunodeficiency diseases. 2nd ed. New York: Oxford University Press; 2007. p. 525-49. 3. Roos D, Kuhns DB, Maddalena A, et al. Hematologically important mutations: X-linked chronic granulomatous disease (third update). Blood Cells Mol Dis 2010;45:246-65. 4. Kuhns DB, Alvord WG, Heller T, et al. Residual NADPH oxidase and survival in chronic granulomatous disease. N Engl J Med 2010;363:2600-10. 5. Meischl C, Roos D. The molecular basis of chronic granulomatous disease. Springer Semin Immunopathol 1998;19(4):417-34. 6. Segal BH, Leto TL, Gallin JI, et al. Genetic, biochemical and clinical features of chronic granulomatous disease. Medicine 2000;79:170-200. 7. Köker MY, Camcıoğlu Y, van Leeuwen K, et al. Clinical, functional, and genetic characterization of chronic granulomatous disease in 89 Turkish patients. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(5):1156-63. 8. Lambeth JD. NOX enzymes and the biology of reactive oxygen. Nat Rev Immunol 2004;4:181-9. 9. Winkelstein JA, Marino MC, Johnston RB Jr, et al. Chronic granulomatous disease. Report on a national registry of 368 patients. Medicine (Baltimore) 2000;79:155-69. 10. Reeves EP, Lu H, Jacobs HL, et al. Killing activity of neutrophils is mediated through activation of proteases by K+ flux. Nature. 2002;416(6878):291-7. 11. Stasia MJ, Li XJ. Genetics and immunopathology of chronic granulomatous disease. Semin Immunopathol 2008;30:209-35. 12. de Oliveira-Junior EB, Bustamante J, Newburger PE, et al. The human NADPH oxidase: primary and secondary defects impairing the respiratory burst function and the microbicidal ability of phagocytes. Scand J Immunol 2011;73:420-7. 13. Cotugno N, Finocchi A, Cagigi A, et al. Defective B-cell proliferation and maintenance of long-term memory in patients with chronic granulomatous disease. J Allergy Clin Immunol. 2014 Aug 29. pii: S0091-6749(14)00967-1. doi: 10.1016/j.jaci.2014.07.012. [Epub ahead of print] 14. Beaute J, Obenga G, Le Mignot L, et al. Epidemiology and outcome of invasive fungal diseases in patients with chronic granulomatous disease: a multicenter study in France. Pediatr Infect Dis J 2011;30:57 62. 15. Blumental S, Mouy R, Mahlaoui N, et al. Invasive mold infections in chronic granulomatous disease: a 25-year retrospective survey. Clin Infect Dis 2011;53:e159 e169. 16. Verweij PE, Weemaes CM, Curfs JH, et al. Failure to detect circulating Aspergillus markers in a patient with chronic granulomatous disease and invasive aspergillosis. J Clin Microbiol 2000;38:3900 1. 17. Marr KA, Laverdiere M, Gugel A, et al. Antifungal therapy decreases sensitivity of the Aspergillus galactomannan enzyme immunoassay. Clin Infect Dis 2005;40:1762 69. 10 www.kliniktipdergisi.com

18. Segal BH, DeCarlo ES, Kwon-Chung KJ, et al. Aspergillus nidulans infection in chronic granulomatous disease. Medicine 1998;77:345 54. 19. Dotis J, Roilides E. Osteomyelitis due to Aspergillus spp. in patients with chronic granulomatous disease: comparison of Aspergillus nidulans and Aspergillus fumigatus. Int J Infect Dis 2004;8:103 10. 20. Segal BH, Romani LR. Invasive aspergillosis in chronic granulomatous disease. Med Mycol 2009;47 (suppl. 1):S282 90. 21. Barış S, Özen A, Kıykım A, et al. Kronik granülomatöz hastalıklı olgularımızın değerlendirilmesi. Asthma Allergy Immunol 2014;12:26-34 22. Holland SM. Chronic granulomatous disease. Clin Rev Allergy Immunol 2010;38:3-10. 23. Rosenzweig SD. Chronic granulomatous disease: complications and management. Expert Rev Clin Immunol 2009;5:45-53. 24. Schappi MG, Jaquet V, Belli DC, et al. Hyperinflammation in chronic granulomatous disease and anti-inflammatory role of the phagocyte NADPH oxidase. Semin Immunopathol 2008;30:255-71. 25. Chin TW, Stiehm ER, Falloon J, et al. Corticosteroids in treatment of obstructive lesions of chronic granulomatous disease. J Pediatr. 1987;111(3):349-52. 26. Levine S, Smith VV, Malone M, et al. Histopathological features of chronic granulomatous disease (CGD) in childhood. Histopathology. 2005;47(5):508-16. 27. Magnani A, Brosselin P, Beauté J, et al. Inflammatory manifestations in a single-center cohort of patients with chronic granulomatous disease. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(3):655-62. 28. Johnson FE, Humbert JR, Kuzela DC, et al. Gastric outlet obstruction due to X-linked chronic granulomatous disease. Surgery. 1975;78(2):217-23. 29. De Ravin SS, Naumann N, Cowen EW, et al. Chronic granulomatous disease as a risk factor for autoimmune disease. J Allergy Clin Immunol. 2008;122(6):1097-103. 30. Barış S, Çağan HH, Kıykım A, ve ark. Kronik granülomatöz hastalık: Her zaman infeksiyonla ilişkili midir? Asthma Allergy Immunol 2012;10:48-52. 31. Cale CM, Morton L, Goldblatt D. Cutaneous and other lupus-like symptoms in carriers of X-linked chronic granulomatous disease: incidence and autoimmune serology. Clin Exp Immunol. 2007;148(1):79-84. 32. Matsuura R, Kagosaki Y, Tanaka Y, et al. A female case of chronic granulomatous disease (CGD) associated with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Hiroshima J Med Sci. 1980;29(2):83-6. 33. Vowells SJ, Fleisher TA, Sekhsaria S, et al. Genotype-dependent variability in flow cytometric evaluation of reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase function in patients with chronic granulomatous disease. J Pediatr. 1996;128(1):104-7. 34. Roos D, de Boer M. Molecular diagnosis of chronic granulomatous disease. Clin Exp Immunol. 2014;175(2):139-49. 35. Mauch L, Lun A, O Gorman MRG et al. Chronic granulomatous disease (CGD) and complete myeloperoxidase deficiency both yield strongly reduced dihydrorhodamine 123 test signals but can be easily discerned in routine testing for CGD. Clin Chem 2007;53:890 6. 36. Margolis DM, Melnick DA, Alling DW, et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole prophylaxis in the management of chronic granulomatous disease. J Infect Dis. 1990;162(3):723-6. 37. Gallin JI, Alling DW, Malech HL, et al. Itraconazole to prevent fungal infections in chronic granulomatous disease. N Engl J Med. 2003;348(24):2416-22. 38. Segal BH, Barnhart LA, Anderson VL, et al. Posaconazole as salvage therapy in patients with chronic granulomatous disease and invasive filamentous fungal infection. Clin Infect Dis. 2005;40(11):1684-8. 39. Marciano BE, Wesley R, De Carlo ES, et al. Long-term interferongamma therapy for patients with chronic granulomatous disease. Clin Infect Dis. 2004;39(5):692-9. 40. Filiz S, Kocacık Uygun DF, Sanal Ö, ve ark. Ülkemizde kronik granülomatöz hastalık tanılı olguların demografik verileri ve interferongama tedavisi öncesi ve sonrası klinik verilerinin karşılaştırılması. Asthma Allergy Immunol 2013;11:153-61. 41. Güngör T, Teira P, Slatter M, et al. Reduced-intensity conditioning and HLA-matched haemopoietic stem-cell transplantation in patients with chronic granulomatous disease: a prospective multicentre study. Lancet. 2014;383(9915):436-48. 42. Seger RA. Advances in the diagnosis and treatment of chronic granulomatous disease. Curr Opin Hematol 2011;18:36 41. 43. Seger RA, Gungor T, Belohradsky BH, et al. Treatment of chronic granulomatous disease with myeloablative conditioning and an unmodified hemopoietic allograft: a survey of the European experience, 1985 2000. Blood 2002;100:4344 50. 44. Malech HL, Maples PB, Whiting-Theobald N, et al. Prolonged production of NADPH oxidase-corrected granulocytes after gene therapy of chronic granulomatous disease. Proc Natl Acad Sci U S A 1997;94(22):12133-8. 45. Grez M, Reichenbach J, Schwable J, et al. Gene therapy of chronic granulomatous disease: the engraftment dilemma. Mol Ther 2011;19(1):28-35. 46. Stein S, Ott MG, Schultze-Strasser S, et al. Genomic instability and myelodysplasia with monosomy 7 consequent to EVI1 activation after gene therapy for chronic granulomatous disease. Nat Med 2010;16(2):198-204. 47. Santilli G, Almarza E, Brendel C, et al. Biochemical correction of X-CGD by a novel chimeric promoter regulating high levels of transgene expression in myeloid cells. Mol Ther 2011;19(1):122-32. www.kliniktipdergisi.com 11