1 Uçucu Yağlar ve Tıbbi Kullanımları Prof.Dr.Nurettin YAYLI Karadeniz Teknik Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, 61080-TRABZON yayli@ktu.edu.tr Bitkiler, yüzyıllardan beri insanoğluna ihtiyaç duyduğu birçok alanda cevap verebilen ve çeşitlilik gösteren mükemmel yapılardır. Tüm dünyada ve ülkemizde çeşitli bitkiler uzun zamandır halk arasında çay, baharat, parfüm, hastalıkların tedavisinde ve ilaç yapımında kullanılmaktadır. Bitkilerin mikroorganizmaları öldürücü ve insan sağlığı için önemli olan özellikleri 1926 yılından bu yana laboratuvarlarda araştırılmaktadır [1]. Son yıllarda sentetik kökenli maddelerin yan etkilerinin daha fazla olması, özellikle antimikrobiyal olarak kullanılan sentetik ilaçlara karşı organizmaların direnç oluşturmaları gibi sebepler doğal bitkisel kaynakların ve bu maddeleri taşıyan tıbbi bitkilerin önemini daha çok arttırmıştır [2]. Bitkilerin tıbbi amaçlı kullanımlarında en önemli etki mekanizmasını temel bileşenleri olan uçucu yağlar oluşturmaktadır. Uçucu Yağ Nedir? Uçucu yağ, bitkilerin veya bitkisel kaynakların, kök, gövde, yaprak, meyve, kabuk, çiçek gibi kısımlarından çeşitli yöntemlerle elde edilen, oda sıcaklığında sıvı halde olan, bazen donabilen, kolaylıkla kristalleşebilen genellikle renksiz veya açık sarı renkli, uçucu, kuvvetli kokulu ve yağımsı karışımlardır. Açıkta bırakıldıklarında, oda sıcaklığında bile buharlaşabildiklerinden "uçucu yağ", eter gibi uçtuklarından "eterik yağ"; güzel kokulu olmaları ve parfümeride kullanılmaları nedeniyle "esansiyel yağ" gibi isimlerle anılırlar [3]. Uçucu yağları, bitkilerin aroma maddeleri olup uzun yıllardan beri değişik amaçlara yönelik, özellikle bilimsel ve ticari olarak birçok alanda kullanılmaktadır. Bu kullanım alanlarının başında kozmetik, ilaç, gıda sanayi, disçilik, ağız bakım ürünleri, parfümeri, boyacılık, aromaterapi ve fitoterapi gelmektedir [4]. Uçucu yağlar geniş bir kullanım alanına sahip olduğu için son zamanlarda birçok bilim adamının ilgisini çekmiş ve bu uçucu yağların kimyasal yapıları incelenmiş, biyolojik aktiviteleri merak konusu olmuştur [5]. Uçucu yağlar bitkilerden değişik şekillerde izole edilirler (Tablo1).
2 Tablo 1. Uçucu yağ elde edilmesinde kullanılan yöntemler [6]. 1. Damıtma yöntemi: Sıvıların kaynama noktaları arasındaki farklardan yararlanılarak gerçekleştirilen bir ayırma işlemidir. 2. Ekstraksiyon yöntemi: Genel anlamda bir çözücü içerisine uçucu yağ ekstrakte edilmesi işlemidir. a- Su ile damıtma b- Buhar ile damıtma c- Vakum ile damıtma a- Çözücü ekstraksiyonu b- Süper kritik sıvı ekstraksiyonu c- Mikrodalgayla ekstraksiyon d- Sıkıştırılmış çözücü ekstraksiyonu e- Katı-faz mikro ekstraksiyon f- Çok yönlü ekstraksiyon 3. Mekanik yöntem: Limon ve portakal gibi meyvelerin kabuklarının bez bir torbaya konularak soğuk hidrolik preslerde sıkılarak uçucu yağ elde edilmesinde kullanılan bir işlemdir. İlaçlarda selüloz, nişasta, pektin, protein, şeker gibi tedavi yönünden etkisiz maddeler yanında çok az miktarlarda bile, farmakolojik etkilere sahip ve etken madde olarak adlandırılan bileşikler de bulunmaktadır. Uçucu yağlar ilaçlarda etken madde olarak kullanılan temel yapılardan biri olup, 2000 den fazla bileşenin bulunduğu ve genel olarak terpenlerden oluşmuş karışımlardır [7]. Bunun yanında düşük molekül ağırlıklı alifatik hidrokarbonları, asitleri, alkolleri, aldehitleri, asiklik esterleri veya laktonları, istisna olarak azot ve sülfür içeren bileşikleri, kumarinleri ve fenilpropanoidlerin homologlarını da içerirler [6, 7]. Terpen Nedir? Terpenler, izopren birimlerinin (2-metil-1,3-bütadien) bir araya gelmesiyle oluşan ve doğal ürünlerin en yaygın olarak bulunan gruplarından biridir. İçerdikleri izopren birimlerine göre sınıflandırılırlar (Tablo 2). Tablo 2. Terpenlerin sınıflandırılması Bileşik Sınıfı Kapalı Formül İzopren sayısı Bağlanma Şekli Bileşik Hemiterpen C 5 H 8 1 İzopren Monoterpen C 10 H 16 2 Baş-kuyruk Limonen Seskiterpen C 15 H 24 3 Baş-kuyruk α-bisabolen Diterpen C 20 H 32 4 Baş-kuyruk Fitan Sesterterpen C 25 H 40 5 Baş-kuyruk Haslen Triterpen C 30 H 48 6 Baş-kuyruk Skualen Tetraterpen C 40 H 64 8 Baş-kuyruk Karoten Terpenlerin yapılarında oksijen içermesiyle oluşan terpen türevi esterler, alkoller ve aldehitler ise terpenoidler olarak adlandırılır.
3 Tıbbi Özellikleriyle Uçucu Yağlar Uçucu yağlar spazm çözücü, irrite edici, antiseptik, antifungal, antiviral ve antimikrobiyal özellikler göstermektedirler. Uçucu yağların antibiyotik ve antiseptik özellikleri bakteriler, küf mantarları ve mayalara karşı olabilmektedir. En antiseptik yağlar, geyik otu, tarçın, kekik, karanfil, lavanta ve okaliptüs yağlarıdır. Terpenlerin uçucu yağların ana bileşenleri olması, bu sınıf bileşiklerin de biyolojik özelliklerinin araştırılmasına yol açmıştır. Örneğin, kekik yağında bulunan bir timol ve karvakrol, fenolden 20 kat daha antiseptiktir ve diş macunlarında kullanılır. Bu bileşikler hem antioksidan hem de antibiyotik özelliklere sahip olup karaciğeri koruyucu ve iyileştirici etkilerinin yanında kalp kası üzerinde de olumlu etkileri vardır [7-9]. Limonen ve α-pinen antibakteriyel ve antifungal etki göstermektedir. Melisa yağında bulunan citral, uçuk tedavisinde; gül yağında bulunan geraniol ise cildi dengelemek ve canlandırmak için kozmetik ürünlerinde kullanılan terpen sınıfı bileşiklerdir (Şekil 1). OH O H OH OH Timol Karvakrol Limonen α-pinen Citral Geraniol Şekil 1. Bazı biyoaktif terpen bileşikleri Beyin zarından geçebilen tek madde uçucu yağdır. Beyin pek çok şeyi yönetmektedir. Bu nedenle bu geçiş tedavi açısından çok önemlidir. Örneğin koklama (inhalasyon) yoluyla alınan portakal yağı; neşe verici, zihni canlandırıcı, depresyonu rahatlatıcı, okaliptüs yağı; ağrı giderici, nane yağı; mikrop öldürücü, migren ağrısını giderici, lavanta yağı; uykusuzluk, baş ağrılarını giderici, selvi yağı; dolaşım sistemini rahatlatıcı, adaçayı yağı; gaz söktürücü, sindirim düzenleyici, idrar artırıcı, anason yağı; gaz söktürücü, spazm giderici, uyku verici, süt artırıcı, yatıştırıcı, aloe vera yağı; cildin nem dengesi düzenleyici ve hücre yenilenmesine yardımcı, biberiye yağı; dolaşım sistemini uyarıcı, antifungal, antibakterial, egzama, akne de etkili, civanperçemi yağı; menopoz döneminde rahatlatıcı, nevraljide ağrıyı azaltıcı, hücre yenileyici, yara iyileştirici ve çam yaprağı yağı: balgam söktürücü, antiseptik özellikleriyle, çam terebentin yağı; haricen romatizma ağrılarına karşı, saç sağlığına olumlu etkileriyle, çay ağacının yağı; cilt lekelerinin giderilmesi, defne yağı; saçları besleyici ve kepekleri giderici,. fesleğen yağı; zihin yorgunluğu giderici, gül yağı; doğum sonrası depresyon giderici, adet dönemi düzenleyici, menopoz sıkıntılarını destekleyici, hindiba yağı; kanı temizleyici, safra kesesi ve karaciğere yardımcı, ıtır yağı; akne, yanık, hemoroid, egzama, isilik ve artrit tedavisinde, karabaş otu yağı; antiseptik, ağrı kesici özellikle yaralı ve egzamalı ciltlerdeki tedavide, karanfil yağı; antiseptik, ağrı kesici, hazmı kolaylaştırıcı, kekik yağı; romatizma tedavisinde, eklem ve kas ağrılarında, sarımsak
4 yağı; kalp ve dolaşım sistemi rahatsızlıklarında ve genel enfeksiyon hastalıklarında, tarçın yağı: sindirim sistemi enfeksiyonlarında kullanılabilme özellikleriyle tıbbi anlamda son derece önemli değişik uçucu yağlardır [1-14]. Uçucu yağların aroma bileşiklerinin karışımı olması, bunların aromaterapi denilen, stres, sinirlilik, depresyon ve yorgunluk problemlerini giderebilen bir uçucu yağ kullanım sanatının ve tedavi yönteminin oluşmasını sağlamıştır. Aromaterapi, hastalıkları önlemek için en iyi yol olan bağışıklık sistemini güçlendirmek ilkesine göre çalışır. Uçucu yağların biyolojik ve tıbbi kullanımları yanında kozmetik, parfümeri, böcek kovucu, yapıştırıcı, lokal anastezik, aromaterpi, gıda ve temizlik malzemelerinde, vb. birçok alanda kullanımı, bu tür bileşiklerin ekonomik boyutta da önemini arttırmıştır. Dünyada her geçen yıl tüketimi artmakta, buna paralel olarak ülkemiz ekonomisinde gelişmekte olan bir sektör olarak bulunmaktadır [15]. Uçucu Yağların Dünya Ticareti Uçucu yağların dünya üretim miktarları kesin olarak bilinmemekle birlikte 45000 ton civarında olduğu tahmin edilmektedir. Üretimin yaklaşık %90 nını 14 adet uçucu yağ oluşturmaktadır. Bu yağlar; Çin Nanesi ABD Nanesi Limon Karanfil Biberiye Portakal Okaliptus Sitronel Paçuli Lavanta Sedir Ağacı Küçük Limon Litsea Cubeba Sasafra şeklindedir. Dünya uçucu yağlar ihracatı tablo 3 de verilmiştir.
5 Tablo 3. Dünya uçucu yağlar ihracatı (bin dolar) GTİP No Ürünler 2007 2008 2009 Toplam 2.435.917 2.868.879 2.403.794 330111 Bergamut yağı 1.088 301 334 330112 Portakal yağı 196.564 205.029 188.043 330113 Limon yağı 274.120 305.618 302.711 330114 Küçük limon yağı 9.405 25-330119 Diğer turunçgillerden elde edilen uçucu yağlar 163.324 207.449 170.226 330121 Itır çiçeği yağı 70.946 109.210 64.905 330122 Yasemin yağı 5.596 1.916 789 330123 Lavanta yağı 1.293 903 815 330124 Acı nane yağı 227.476 225.563 175.494 330125 Diğer nane yağları 116.440 180.712 144.478 330126 Güve otu yağı 483 87 5 330129 Turunçgil hariç diğer bitkilerden elde edilen yağlar 855.696 1.017.670 846.388 330130 Rezinoitler 62.570 69.652 71.243 330190 Uçucu yağların terpenler alındıktan sonra arta kalan yan ürünleri, su ve çözeltileri 450.916 544.744 438.363 Uçucu Yağların Türkiye Ticareti Ülkemizin coğrafi yapısı, iklim özellikleri, farklı üç flora bölgesinin kesişme noktasında olması, jeolojik özellikleri, 0-3000 m arasında değişen yükselti farklılıkları ve kısaca birçok karasal ve sucul ekosistelere sahip olması nedeniyle zengin bir bitkisel biyoçeşitliliğe sahiptir. Bu zenginlik sadece sayısal olarak değil, ülkemize özgü / endemik bitkilerin de fazlalığı sonucunu doğurmaktadır. Avrupa nın tamamında yaklaşık 13.000 bitki varken, bu sayısı ülkemizde yaklaşık 12.000 dir. Endemik bitkiler bakımından değerlendirildiğinde ise, Avrupa kıtasındaki sayı 3000 iken bu sayı son çalışmalara [16, 17] göre bu sayı 3700 civarındadır. Ülkemizde doğadan toplanarak ticareti yapılan bitki türlerinin sayısı 346 olup, bunların 112 adetinin ihraç edildiği ve ihraç edilen bu bitkilerden de 24 adetinin endemik bitki olduğu bildirilmektedir [18]. Ülkemizin 2011 yılı bitkilerden elde ettiği gelir (aktarlarda dahil) yaklaşık 250 milyon dolardır. Türkiye nin toplam arazisinin (814578 km 2 ) %10-30 u ekili ve dikili alan, %26 sı orman arazisidir. Dolayısıyla Türkiye nin toplam arazisinin %60 lik kısmı doğal tıbbi bitkilerin yayılış alanları olarak ortaya çıkmaktadır. Bu durum alansal olarak tıbbi bitkilerin yetiştirilebileceği büyük bir potansiyelin var olduğunu göstermektedir. Türkiye nin 2010 yılı uçucu yağlar ihracatı yaklaşık 17.5 milyon dolar olarak gerçekleşmiştir. İhraç edilen başlıca yağlar gül yağı, kekik yağı, defne yağı, stearopten yağı ve limon yağıdır. Uçucu yağlar ihracatımızın büyük bir kısmı AB ülkelerine yöneliktir. Ülkeler bazında
6 bakıldığında ise en önemli ihracat pazarları Fransa, Almanya, İsviçre, ABD, İngiltere, Hollanda ve Kanada dır. Toplam ihracat içinde Fransa nın payı %65 tir. Türkiye de üretilen gülyağının hemen hemen tamamı ihraç edilmektedir. 2010 yılı ihracatı 9.3 milyon dolardır. İhracatın büyük bir kısmı AB ülkeleri, İsviçre, ABD ve Japonya ya yapılmıştır. Toplam ihracat içerisinde Fransa nın payı %71 dir, İsviçre nin payı ise %12 dir [15]. Türkiye nin uçucu yağ ihracat, ithalat ve üretimi tablo 4-7 de verilmiştir. Tablo 4. Türkiye nin uçucu yağlar ihracatı (bin dolar) [15] GTİP No Ürünler 2008 2009 2010 330112 Portakaldan elde edilen uçucu yağ 30 10 34 330113 Limondan elde edilen uçucu yağ 11 44 98 330119 Diğer turunçgillerden elde edilen uçucu yağ 30 15 29 330124 Menta piperitadan elde edilen uçucu yağ 1 0 25 330129 Turunçgil hariç diğer bitkilerden elde edilen uçucu yağ 23.087 19.941 15.264 330130 Rezinoitler 258 1 24 330190 Uçucu yağların terpenler alındıktan sonra arta kalan yan ürünleri, su ve çözeltileri 1.222 1.198 2.061 Toplam 24.638 21.209 17.493 Tablo 5. Türkiye nin yıllara göre gülyağı ihracatı [15] Yıllar Miktar Değer (bin dolar) 2002 6.032 8.068 2003 4.330 9.784 2004 2.643 7.393 2005 2.159 7.174 2006 4.460 7.594 2007 3.860 9.383 2008 4.831 11.210 2009 4.903 8.492 2010 11.404 9.157
7 Tablo 6. Türkiye nin Uçucu Yağlar İthalatı (bindolar) [15] GTİP No Ürünler 2008 2009 2010 330112 Portakaldan elde edilen uçucu yağ 651 521 788 330113 Limondan elde edilen uçucu yağ 863 682 710 330119 Diğer turunçgillerden elde edilen uçucu yağ 920 968 703 330124 Menta piperitadan elde edilen uçucu yağ 2.925 1.423 890 330125 Naneden elde edilen uçucu yağ 358 417 960 330129 Turunçgil hariç diğer bitkilerden elde edilen uçucu yağ 4.587 4.233 4.651 330130 Rezinoitler 1.492 1.800 1.599 330190 Uçucu yağların terpenler alındıktan sonra arta kalan yan ürünleri, su ve çözeltileri 1.849 1.175 1.854 Toplam 13.644 11.219 12.155 Tablo 7. Tahmini yıllık üretimi 500 tonun üzerinde olan uçucu yağlar (Birim:ton) [15] Ticari İsmi Latince İsmi Tahmini Yıllık Üretim Portakal Citrus sinensis 15.000 Nane (İngiliz, Bahçe, Japon) Mentha piperita, M.spicata, M. arvensis 6.000-8.000 Okaliptus Eucalyptus globulus 2.400-3.000 Limon Citrus limon 2.000-2.500 Ökaliptus (Limon Kokulu) Eucalyptus citriodora 2.000 Karanfil Syzygium aromaticum 2.000 Sitronel Cymbopogon winterianus 1.600-1.750 Sedir Yağı (Amerikan) Juniperus virginiana, J. mexicana, J. procera 700-1.400 Limon Otu (Lemongrass) Cymbopogon flexuosus, C. Citraus 800-1.300 Sasafra Octea pretiosa 1.200 Misket Limonu (Lime) Citrus aurantiifolia 900 Lavandin Lavandula angustifoliia, L. latifolia hibriti 750 Kişniş Coriandrum sativum 750 Litsea Cubeba Litsea cubeba 500-600 Paçuli Pogosteman cablin 500-550 Kaynaklar: 1. Toroğlu S. ve Çenet M. KSÜ Fen ve Mühendislik Dergisi, 9(2), 12-20, 2006. 2. Çelik E. ve Yuvalı Çelik G. Mikrobiyoloji Dergisi, 5(2), 1-6, 2007. 3. Çalıkoğlu E., Kıralan M. Ve Bayrak A., Türkiye 9. Gıda Kongresi, Uçucu Yag Nedir, Nasıl Üretilir ve Türkiye'deki Durumuna Genel Bir Bakış, 24-26 Mayıs 2006, Bolu. 4. Hammer K. A., Carson C.F., and Riley T. V. Journal of Applied Microbiology, 86, 985-990, 1999. 5. Mouhssen L. Phytotherapy Research, 18, 435-448, 2004. 6. Evren M. ve Tekgüler B. Mikrobiyoloji Dergisi, 9(3), 28-40, 2011. 7. Adams R.P. Identification of essential oil components by gas chromatography / quadrupole mass spectroscopy. Allured publishing Co, Carol Stream, IL, USA, pp.1-456, 2004. 8. Uyanoğlu M., Porsiyal Hepatektomi Yapılmış Sıçanlarda Karvakrolün Karaciğer Üzerine Etkileri, Doktora Tezi, Osmangazi Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü, Şubat 2006. 9. Arkan S., Karvakrol ve Timolün İzole Sıçan Kalp Kası Üzerine Etkileri, Yüksek Lisans Tezi, Osmangazi Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Kasım 2008.
8 10. Kahriman N., Tosun G., Terzioğlu S., Karaoğlu Ş.A., and Yaylı N. Records of Natural Products, 5(2), 82-91, 2011. 11. Yaylı N., Yaşar A., Güleç C., Usta A., Kolaylı S., Coşkunçelebi K. and Karaoğlu Ş. Phytochemistry 66, 1741 1745, 2005. 12. Yaylı N., Yaşar A., İskender N.Y., Yaylı N., Cansu T.B., Coşkunçelebi K. and Ş. Karaoğlu Pharmaceutical Biology, 48 (2), 191-194, 2010. 13. Kahriman N., Tosun G., Genç H., and Yaylı N. Turkish Journal of Chemistry, 34, 969-976, 2010. 14. Küçük M., Güleç C., Yaşar A., Üçüncü O., Yaylı N., Coşkunçelebi K., Terzioğlu S., Yaylı N. Pharmaceutical Biology. 44, 592-599, 2006. 15. Dış Ticaret Müsteşarlığı Kayıtları, Ankara 2010. 16. Güner ve ark., Türkiye nin Damarlı (Vasküler) Bitkileri. Türkiye Flora Araştırmaları Derneği ve Nezahat Gökyiğit Botanik Parkı, İstanbul, 2012. 17. Torlak H., Vural M., Aytaç, Z., Türkiye nin Endemik Bitkileri. Kültür ve Turizm Bakanlığı, Ankara, 2010. 18. Orman Genel Müdürlüğü (OGM), 2012. Ormancılık ve Su Şurası 2013-Ormanlardan Faydalanma Çalışma Grubu Raporu (Şura Çalışma Belgesi), Ankara.
Post-Genomik Çağda İlaç Tedavisinde Farmakogenetik Yaklaşımlar ; Niçin, Nasıl? Candan Hızel, PhD 1 Anadolu Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Eskişehir, Türkiye 2 C2H-VichyGenomics, Fransa, Kanada, Türkiye DNA yapısının J. Watson, F. Crick ve R. Franklin tarafından keşfinden tam 50 yıl sonra uluslararası İnsan Genom Projesi (IGP), 2003 yılında tamamlandı. İGP nin 1990 yılında başlayıp, projenin ilk taslağının 2000 yılında Kanada HUGO Genom toplantısında bu projenin direktörü Francis Collins tarafından sunulması ile genetik bilgilerinin günlük yaşamda, tıp ve eczacılık biliminde rutin olarak uygulanabileceği post-genomik çağa girmiş bulunuyoruz. Öngörüsel ve bireye özgü tedavi bireyin tüm yaşamınca devam eden bir kavram olup her hastanın kendisine ait özel bir biyolojik yapısı olduğu felsefesiyle bireyin sadece genetik yapısına ait bilgilerle değil fakat yaşam tarzı ve çevre etmenleri ile birlikte incelenmesine dayanır. Dolayısıyla doğru bir öngörüsel ve bireye özgü tedavi uygulaması, hem genetik hem de genetiğe bağlı olmayan faktörler göz önünde bulundurularak o bireyin kişisel özelliklerinin incelenmesidir. Bireye özgü tedavi hastalık merkezli tedavi kavramından insan merkezli tedavi kavramına geçiş sağlar ve böylece rutin tıp ve eczacılık uygulamalarında tedavide bireysel yaklaşımı kolaylaştırır. Bütün bu bilgiler bağlamında bireylerin hastalıklara yatkınlık ve tedavideki farklı yanıtlarının kalıtsal sebeplerini araştıran farmakogenomik ilaçların akılcı kullanımı için doğru ilacı doğru dozda doğru hastaya uygulanması açısından 21. yüzyılın cevabı olarak kabul edilebilir. İçinde bulunduğumuz post-genomik çağda bireye özgü tedavi kavramı içerisinde özellikle farmakogenomik/genetik, sistemik toksisite ve öngörülemeyen tedavi yanıtının çok belirgin olduğu drumlarda büyük önem taşımaktadır.