ATRİYAL FİBRİLASYONDA ORAL ANTİKOAGÜLASYON

ATRİYAL FİBRİLASYONDA ORAL ANTİKOAGÜLASYON Yeni oral antikoagülanların atriyal fibrilasyon dışındaki kullanımları Dr. Sabri Demircan İstanbul Bilim Üniversitesi Kardiyoloji Anabilim Dalı

Yeni Oral Antikoagülanların Etki Mekanizmaları

Oral Antikoagülan Kullanım Alanları Nonvalvüler atriyal fibrilasyon Valvüler atriyal fibrilasyon Protez kapak hastaları Pulmoner emboli Derin ven trombozu Cerrahi öncesi-sonrası profilaksi Akut koroner sendromlar

Mekanik Protez Kapakta Tromboemboliden Korunmada Yeni Oral Antikoagülanlar

RE-ALIGN Prospektif, randomize, faz 2 çalışması 10 ülkede 39 merkez 18-75 yaşları arasındaki hastalar (toplamda 252 hasta) Aortik ve/veya mitral mekanik bi-leaflet replasmana giden hastalar (Popülasyon A) Tek başına veya mekanik aortik ile beraber mekanik mitral bileaflet operasyonundan 3 ay sonra (Popülasyon B) 2:1 oranında dabigatran veya warfarin Dabigatran dozu; 150, 220 veya 300 mg günde iki kez (böbrek fonksiyonlarına göre) Plazma düzeyi en az 50 ng/ml. Eikelboom JW et al. N Engl J Med 2013;369(13):1206-14.

RE-ALIGN Çalışma 12 haftada sonlandırıldı. Dabigatran grubunda tromboembolik ve kanama ile ilişkili olaylar daha fazla idi. Dabigatran grubundaki hastaların % 32 sinde (52/162) doz düzenlemesi ve ilaç bırakma gereksinimi Dabigatran grubundaki 9 hastada (%5) inme görülürken, warfarin grubunda inme olmadı. Dabigatran grubunda 7 hastada (%4), warfarin grubunda 2 hastada (%2) major kanama görüldü. Major kanamaların hepsinde perikardiyal kanama vardı.

RE-ALIGN p = 0.24 Eikelboom JW et al. N Engl J Med 2013;369(13):1206-14.

RE-ALIGN p = 0.01 Eikelboom JW et al. N Engl J Med 2013;369(13):1206-14.

RE-ALIGN Eikelboom JW et al. N Engl J Med 2013;369(13):1206-14.

Mekanik Protez Kapakta Tromboemboliden Korunmada Yeni Oral Antikoagülanlar Mekanik kapak hastalarında tromboemboliden korunmada warfarin yerine YOAK kullanımı artmış embolik olay ve kanama riski ile ilişkili (özellikle perioperatif süreçte) Dabigatran ve rivaroksaban ile yapılan preklinik çalışmaların makul sonuçları kliniğe yansımıyor. Biyoprotezi olan veya kapak onarımı yapılmış AF hastalarındaki durum? Valvüler AF hastalarında YOAK?

Venöz Tromboembolizmde Yeni Oral Antikoagülanlar

Venöz Tromboemboli VTE Derin ven trombozu (DVT) Pulmoner emboli DVT gelişen hastaların % 10 unda pulmoner emboli gelişir. PE olgularının çoğunda (%90) kaynak derin bacak venleridir. Hastanedeki ölüm nedenlerinin % 10 u PE PE olan akut olgularda ölüm oranı %7-11 Ölenlerin % 56 sı yüksek risk grubunda olduğu halde profilaksi yapılmamış olanlar.

VTE için Risk Faktörleri Edinsel: Yaş Uzun immobilizasyon / travma / cerrahi Kanser Geçirilmiş VTE Komorbiditeler /obezite Gebelik / postpartum Oral kontraseptif / HRT Santral venöz katater Antifosfolipid antikorları Hiperhomosisteinemi Uzun seyahatler Kalıtsal: Faktör V Leiden Protrombin G20210 Protein C eksikliği Protein S eksikliği Antitrombin III eksikliği

VTE Profilaksisi Hastanede yatan ve cerrahi sonrası hastalarda VTE ölümün ciddi ve önlenebilir bir nedenir. Gerekli hastada VTE profilaksisi yapıldığında semptomatik VTE olguları 6 kattan fazla azaltılabilir. ENDORSE (Epidemiologic International Day for the Evaluation of Patients at Risk for Venous Thromboembolism in the Acute Hospital Care Setting) verileri, cerrahi ve medikal nedenlerle kılavuza göre gerekli hastaların sırasıyla % 64.4 ve % 41.5 oranında profilaksi aldığını göstermektedir. Cohen AT, et al. Lancet. 2002;371:387 394.

Ortopedik Cerrahiden Sonra VTE Korunma olmadığında VTE insidansının TDR de %60 a kadar yükseldiği bildirilmiştir. TDR sonrası VTE (PE/DVT) riski ortalama 9,7. günde TKR sonrası VTE (PE/DVT) riski ortalama 21,5. günde en üst seviyeye ulaşır Hiperkoagülabilite dönemi ve venöz kan akımındaki azalmanın normale dönmesi 6.haftaya kadar uzayabilmektedir. Dolayısıyla PE riski 6.haftaya kadar devam eder. Choi BJ, Huo MH. J Surg Orthop Adv. 2007;16(1):31 5 Warwick D, et al. J Bone Surg (Br) 2007; 89(8): 799-807

VTE Profilaksisi Total kalça veya diz protezi yapılan randomize çalışmalarında LMWH verilmesi, profilaksi alamayan hastalara göre minimal hemorajik olaylarla birlikte % 50 göreceli risk azalması sağlamaktadır. LMWH e alternatif tedaviler; fondaparinux, düşük doz heparin, aspirin veya INR 2-3 olacak şekilde VKA Tedavi süresi başlangıçta 10-14 gün iken, yeni veriler 30 günden fazla verilmesinin potansiyel faydalarından bahsetmektedir. Falck-Ytter Y, et al. Chest. 2012;141:e278S e325s.

VTE Profilaksisi Cove ve and Hylek Yeni Oral Antikoagülanlar A Review of Target-Specific Oral Anticoagulants Table 4. Trials for Prevention of VTE in Total Hip and Knee Replacement TSOA and Randomized Clinical Trial Enoxaparin Treatment Dose Days of TSOA Treatment VTE Risk Difference, % Bleeding Risk Difference, % Dabigatran RE-MOBILIZE 51 30 mg twice daily 12 to 15 5.8* 0.8 RE-MODEL 52 40 mg once daily 6 to 10 1.3 0.2 RE-NOVATE 53 40 mg once daily 28 to 35 0.7 0.4 RE-NOVATE II 54 40 mg once daily 28 to 35 1.1 0.5 Rivaroxaban RECORD 1 44 40 mg once daily 31 to 39 2.6 0.7 RECORD 2 45 40 mg once daily 31 to 39 7.3 0.6 RECORD 3 48 40 mg once daily 10 to 14 9.1 0.6 RECORD 4 49 30 mg twice daily 10 to 14 3.2 0.7 Apixaban ADVANCE-1 55 30 mg twice daily 10 to 14 0.2 1.5 ADVANCE-2 56 40 mg once daily 10 to 14 9.3 1.2 ADVANCE-3 57 40 mg once daily 35 2.5 0.2 TSOA indicates target-specific oral anticoagulant; VTE, venous thromboembolism. *Significant risk reduction in favor of enoxaparin in prevention of VTE or death. Reduction in major and clinically relevant nonmajor bleeding rates in favor of TSOA. 18 arin (3.0% and 3.4% versus 2.2%, respectively) with overall compared with apixaban in patients who underwent TKA. 56

VTE Profilaksisi ve Dabigatran R RE-MODEL / RE-NOVATE Operasyondan 12 saat önce başlandı* Operasyondan 1-4 saat sonra başlandı Enoksaparin 40 mg QD Dabigatran 75 mg QD 150 mg QD 110 mg QD 220 mg QD Randomizasyon Venografi 6 10. günler¹ 28-35. günler² Takip 12 14 hafta *Cerrahi operasyondan önceki akşam. 1.Re Model çalışmasında 2. Re Novate çalışmasında Eriksson BI, et al. J Thromb Haemost. 2007

Event Olay Rate oranı (%) RE-MODEL Primer Etkinlik Total VTE and All-Cause Mortality Toplam VTE ve Tüm Nedenlere Bağlı Mortalite 45 40 35 30 25 %40.5 20 15 10 5 0 p=0.66 p=0.36 Pradaxa 150 mg QD Pradaxa 220 mg QD %37.7 %36.4 Enoxaparin 40 mg QD Non inferiority analizi; Dabigatran 150 mg ve 220 mg için sırasıyla 0.003 ve 0.017 Eriksson BI, et al. J Thromb Haemost. 2007

RE-MODEL Olumsuz Olaylar Major Major Kanama Bleeding 1,6 1,4 Pradaxa 150 mg QD Olay Event oranı Rate (%) (%) 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 %1.3 %1.5 %1.3 Pradaxa 220 mg QD Enoxaparin 40 mg QD 0 Eriksson BI, et al. J Thromb Haemost. 2007

RE-NOVATE Primer Etkinlik Toplam Total VTE and ve Tüm All-Cause Nedenlere Mortality Bağlı Mortalite Event Olay oranı Rate (%) 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 p=0.13 p=0.57 8.6% 6.0% 6.7% Pradaxa 150 mg QD Pradaxa 220 mg QD Enoxaparin 40 mg QD Non inferiority analizinde p değeri: <0.0001 ve Enoxaparin Eriksson BI, et al. Lancet. 2007;370(9591):949 56.

RE-NOVATE Olumsuz Olaylar Majör Kanama 2.5 Pradaxa 150 mg QD 2 Olay oranı (%) 1.5 1 0.5 1.3% 2% 1.6% %1.3 %2 %1.6 Pradaxa 220 mg QD Enoksaparin 40 mg QD 0 Eriksson BI, et al. Lancet. 2007;370(9591):949 56.

RE-NOVATE II Primer Etkinlik (Total VTE ve Mortalite) RR 0.88 (%95 CI: 0.63 1.22)" 10 Risk difference -1.1! (95% CI: -3.8 1.6)" Yüzde! 8 6 4 7.7% 61/792 p<0.0001 non-inferiority için p=0.4323 üstün etkinlik için 8.8% 69/785 2 0 Dabigatran Eteksilat 220 mg Dabigatran etexilate 220 mg Enoksaparin 40 mg Enoxaparin 40 mg

RE-NOVATE II Major VTE ve VTE ile ilişkili Mortalite RR 0.54 (%95 CI: 0.31 0.95)" Yüzde! 5 4 3 Risk farkı -1.9! (%95 CI: -3.64 ila -0.20)" p=0.029 Üstünlük için 4.2% 33/794 2 1 2.2% 18/805 0 Dabigatran etexilate 220 mg Enoxaparin 40 mg

VTE Profilaksisi ve Dabigatran Total kalça replasman cerrahisinden sonra VTE nin önlenmesinde oral dabigatran 220 mg, enjekte enoksaparin 40 mg kadar etkili ve güvenlidir MKO ve KKO oranları her grupta benzerdi. Ciddi advers olaylarla ciddi olmayanlar açısından bir fark gözlemlenmedi Bu hasta popülasyonu için 1 ay tedavi önerilmektedir

VTE Profilaksisi ve Rivaroksaban RECORD (Regulation of Coagulation in Orthopedic Surgery to Prevent Deep Venous Thrombosis and Pulmonary Embolism) 1-4 çalışmaları. 444 Schattauer 2011 Blood Coagulation, Fibrinolysis and Cellular Haemostasis Rivaroxaban for the prevention of venous thromboembolism after hip or knee arthroplasty Pooled analysis of four studies Alexander G. G. Turpie 1 ; Michael Rud Lassen 2 ; Bengt I. Eriksson 3 ; Michael Gent 1 ; Scott D. Berkowitz 4 ; Frank Misselwitz 5 ; Tiemo J. Bandel 5 ; Martin Homering 5 ; Torsten Westermeier 5 ; Ajay K. Kakkar 6,7 1 McMaster University, Hamilton, Canada; 2 Hoersholm Hospital, Hoersholm, Denmark; 3 Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden; 4 Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Montville, New Jersey, USA; 5 Bayer Schering Pharma AG, Wuppertal, Germany; 6 Barts and the London School of Medicine and Dentistry, London, UK; 7 Thrombosis Research Institute, London, UK Summary Four phase III studies compared oral rivaroxaban with subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism (VTE) after 60/6,200 patients receiving enoxaparin (1.0%; p=0.001). Major bleed- Turpie AG, ing et occurred al. Thromb in 21 (0.3%) Haemost. versus 13 (0.2%) 2011;105:444 453. patients, p=0.23; major plus non-major clinically relevant bleeding in 176 (2.8%) versus 152 (2.5%)

VTE Profilaksisi ve Rivaroksaban Elektif total kalça veya diz artroplasti yapılan toplamda 12729 hasta Rivaroksaban (6356) vs. Enoxaparin (6373) Çalışmaların ortak analizinde; VTE den korunmada enoxaparin ile karşılaştırıldığında rivaroksaban verilen hastalarda % 50 göreceli risk azalması Ancak istatistiksel anlam taşımayan major kanama ve reoperasyon gerektiren kanamada artış eğilimi (RR 1.73, 95% CI 0.94 to 3.17). FDA onaylı ürün. Turpie AG, et al. Thromb Haemost. 2011;105:444 453.

VTE Profilaksisi ve Rivaroksaban Turpie et al. Pooled analysis of rivaroxaban tri Semptomatik VTE ve tüm nedenlere bağlı mortalite Turpie AG, et al. Thromb Haemost. 2011;105:444 453.

VTE Profilaksisi ve Rivaroksaban igure 2: Cumulative Pulmoner event rate of the emboli composite ve of (A) tüm symptomatic nedenlere venous thromboembolism bağlı mortalite and all-cause mortality and (B) pulmonary olism and all-cause mortality (post hoc analysis). Total study duration pool (safety population, n=12,383). Day 1 is the day of surgery. Turpie AG, et al. Thromb Haemost. 2011;105:444 453.

VTE Profilaksisi ve Rivaroksaban Turpie et al. Pooled analysis of rivaroxaban trials Day 12 ± 2 active treatment pool Bleeding events Rivaroxaban (n=6,183) n (%) Enoxaparin (n=6,200) n (%) Odds ratio a or hazard ratio b (95% CI) Major 21 (0.3) 13 (0.2) 1.62 (0.77 3.53) 0.23 Major plus non-major clinically relevant 176 (2.8) 152 (2.5) 1.17 (0.93 1.46) 0.19 Any 409 (6.6) 384 (6.2) 1.07 (0.92 1.24) 0.38 Total treatment duration pool Bleeding events Major 24 (0.4) 13 (0.2) 1.84 (0.94 3.62) Major plus non-major clinically relevant 197 (3.2) 158 (2.5) 1.25 (1.01 1.54) Any 434 (7.0) 401 (6.5) 1.08 (0.94 1.24) Other safety outcomes Treatment-emergent haemorrhagic wound complications c 100 (1.6) 105 (1.7) Treatment-emergent postoperative wound drainage 6 (0.1) 3 (<0.1) Treatment-emergent postoperative wound infection Turpie AG, 27 et (0.4) al. Thromb 28 Haemost. (0.5) 2011;105:444 453. P-value T c l 1 m c c i s a o m t e b f f w b m f

VTE Profilaksisi ve Apiksaban Apiksabanın total kalça ve diz artroplastili hastalarda VTE den korunma çalışmaları; ADVANCE ADVANCE-I Non-inferiority açısından sınırda etkinlik Major kanamalarda anlamlı azalma (% 2.9 vs. % 4.2; P=0.03) Lassen MR, et al. N Engl J Med 2009;361:594 604.

VTE Profilaksisi ve Apiksaban ADVANCE-2 ve ADVANCE-3 çalışmalarının ortak analizinde, apiksaban major VTE insidansını azaltmada, major kanamada artışa yol açmaksızın enoxaparinden üstün bulunmuş. (p=0.001) Avrupa ve Kanada da TKA ve TDA sonrası VTE den korunmada onaylı ürün. Raskob GE, et al. J Bone Joint Surg Br. 2012;94B:257 264.

VTE Profilaksisi ve Yeni Oral Antikoagülanlar Sonuç olarak, 3 yeni oral antikoagülanın enoxaparinle kaşılaştırıldığı 16 randomize çalışmanın ortak analizinde hepsinin ortopedik cerrahi sonrası VTE den korunmada etkin olduğu gösterilmiştir. Meta-analizde en ciddi risk azalma rivaroksanda sağlanırken, kanama riski de yine rivaroksabanda en yüksek Dabigatran ve apiksaban, enoxaparinle benzer etkinlikte Apiksaban kanama riskinin en az olduğu ürün Gomez-Outes A, et al. BMJ. 2012;344:e3675.

(ACCP 12) place a high value on avoiding bleeding complicanote Text: Throughout this guideline, tions andona Shaded low value on its inconvenience are likely shading used within thethe summary of recommendato chooseis an IPCD over drug options. tions sections to indicate recommendations that are newly added or have been changed since the pub2.4. For patients undergoing major orthopedic lication of we Antithrombotic and Thrombolytic Therapy: surgery, suggest extending thromboprophyamerican of Chest Physicians Evidencelaxis in thecollege outpatient period for up to 35 days Based Clinical Guidelines (8ththan Edition). Recfrom the daypractice of surgery rather for only ommendations remain 10 to 14 days that (Grade 2B).unchanged are not shaded. 2.1.1. patientsundergoing undergoingmajor total hip arthro2.5. InInpatients orthopedic plasty (THA) or totalusing kneedual arthroplasty (TKA), surgery, we suggest prophylaxis with we recommend use of one of the following for a an antithrombotic agent and an IPCD during minimum ofstay 10 to 14 days the hospital (Grade 2C).rather than no antithrombotic prophylaxis: low-molecular-weight heparin fondaparinux, dabremarks:(lmwh), We recommend the use ofapixaban, only portable, igatran, rivaroxaban, unfractionated battery-powered IPCDslow-dose capable of recording and heparin adjusted-dose vitamin reporting(lduh), proper wear time on a daily basiskforantaginpaonist aspirin (all Gradeshould 1B), or intertients (VKA), and outpatients. Efforts bean made to mittent pneumatic compression devicewho (IPCD) achieve 18 h of daily compliance. Patients place (Grade 1C).on avoiding the undesirable consequences a high value associated with prophylaxis with both a pharmacoremarks: thelikely use of portable, 2.7. In patients undergoing major orthopedic logic agentwe andrecommend an IPCD are to only decline use of battery-powered surgery and who decline or are uncooperative dualwith prophylaxis. IPCDs capable of recording and injections or an IPCD, we recommend using 2.6. In patients undergoing major orthopedic apixaban or dabigatran (alternatively rivaroxarevision accepted August 31, 2011. Yngve Falck-Ytter, et al. Prevention VTE in surgery and increased riskofof bleeding, we of sugban or adjusted-dose VKA if apixaban oraffi dabigliations: From theorthopedic Department Medicine (Dr :Falck-Ytter), Surgery Patients Antithrombotic gest using an IPCD orandno prophylaxis rather School of Medicine, Case Western Reserve University, Cleveland, atran are unavailable) rather than alternative Therapy Prevention of Thrombosis, 9th ed OH; Hematology/Oncology Unit (Dr Francis), University of.rochesthan pharmacologic treatment (Grade 2C) Chest 2012;141;e278S-e325S forms of prophylaxis (all Grade 1B). ter Medical Center, Rochester, NY; Department of Orthopaedic

Pulmoner Tromboembolide Tedavi Amaçlar Mortaliteyi önleme Akut olaydan doğan morbiditeyi önleme DVT rekürrensini önleme Kalıcı pulmoner vasküler obstrüksiyonu önleme

VTE Tedavisinde Yeni OAK RE-COVER RE-COVER II Tedavi öncesi 3 12 ay Parenteral tedavi Tedavi öncesi 6 18 ay! Dabigatran Rivaroksaban RE-MEDY RE-SONATE Apiksaban Light-colored: placebo-controlled trials Edoksaban Tedavi süresi 6 36 ay EINSTEIN-DVT EINSTEIN-PE Tedavi süresi 3, 6, veya 12 ay Tedavi öncesi 6 12 ay! EINSTEIN-Extension Tedavi Süresi 6-12 ay AMPLIFY Tedavi öncesi 6 12 ay! AMPLIFY-Extension HOKUSAI-VTE Tedavi Süresi 3-12 ay Zaman 6 ay 12 ay 48 ay 18 ay 24 ay 30 ay

VTE Tedavisinde Yeni OAK Çalışmaları Çalışma Dizayn YOAK Kontrol Parenteral başlangıç Tedavi süresi RE-COVER R, ÇK non-inferiority Dabigatran 150 mg BID Warfarin Her iki kol 6 ay RE-COVER II R, ÇK non-inferiority Dabigatran 150 mg BID Warfarin Her iki kol 6 ay EINSTEIN-DVT R, OL non-inferiority Rivaroksaban 15 mg BID 20 mg OD VKA Sadece VKA kolu 3, 6, veya 12 ay EINSTEIN-PE R, OL non-inferiority Rivaroksaban 15 mg BID 20 mg OD VKA Sadece VKA kolu 3, 6, veya 12 ay AMPLIFY R, ÇK, non-inferiority Apiksaban 10 mg BID 5 mg BID VKA Sadece VKA kolu 6 ay HOKUSAI-VTE R, ÇK non-inferiority Edoksaban 60 mg OD VKA Her iki kol 3 12 ay

VTE Tedavisinde Yeni OAK Uzun Dönem Rekürrens Çalışmaları Çalışma Dizayn YOAK Kontrol Tedavi öncesi Tedavi süresi RE-SONATE R, ÇK, superiority Dabigatran 150 mg BID Plasebo 6 18 ay 6 ay EINSTEIN-EXT R, ÇK, superiority Rivaroksaban 20 mg OD Plasebo 6 12 ay 6 12 ay AMPLIFY-EXT R, ÇK, superiority Apiksaban 2.5 mg BID veya 5.0 mg BID Plasebo 6 12 ay 12 ay RE-MEDY R, ÇK, non-inferiority Dabigatran 150 mg BID Warfarin 3 12 ay 6 36 ay

VTE Tedavisinde Yeni OAK Çalışma Olay olan hastaların yüzdesi YOAK Heparin/VKA HR (95% CI) P değeri RE-COVER (tümü) 2.7 2.4 1.09 (0.77 1.54) RE-COVER 2.4 2.1 1.10 (0.65 1.84) <0.001 (NI) RE-COVER II 2.4 2.2 1.13 (0.69 1.85) 0.0002 (NI) EINSTEIN (tümü) 2.1 2.3 0.89 (0.66 1.19) <0.001 (NI) EINSTEIN-DVT 2.1 3.0 0.68 (0.44 1.04) <0.001 (NI) EINSTEIN-PE 2.1 1.8 1.12 (0.75 1.68) 0.003 (NI) AMPLIFY 2.3 2.7 0.84 (0.60 1.18) <0.0001 (NI) HOKUSAI-VTE 3.2 3.5 0.89 (0.70 1.13) <0.001 (NI) Tekrarlayan DVT / PE veya VTE nedenli ölümleri engellemede YOAK ların hepsi warfarine göre non-inferior 40

VTE Tedavisinde Yeni OAK Study Semptomatik DVT Semptomatik non-fatal PE Hasta % Hasta % HR Heparin YOAK (95% CI) Heparin/ / VKA YOAK VKA HR (95% CI) RE-COVER(tümü) RE-COVER 1.3 1.4 0.87 (0.44 1.71) 1.0 0.6 1.85 (0.74 4.64) RE-COVER II 4.0 3.8 1.09 (0.75 1.60) 0.6 1.0 0.59 (0.26 1.35) EINSTEIN (tümü) 0.8 1.1 1.0 0.9 EINSTEIN-DVT 0.8 1.6 1.2 1.0 EINSTEIN-PE 0.7 0.7 0.9 0.8 AMPLIFY 0.8 1.3 1.0 0.9 HOKUSAI 1.4 1.5 1.2 1.4 41

VTE Tedavisinde Yeni OAK Major Kanama Çalışma YOAK Hasta % Heparin/VKA HR (95% CI) P değeri RE-COVER (tümü) Başlangıçtan herhangi ilaç Başlangıçtan aktif ilaç Başlangıçtan oral ilaç 1.4 1.0 1.0 2.0 2.0 1.6 0.73 (0.48 1.11) 0.48 (0.29 0.78) 0.60 (0.36 0.99) RE-COVER 1.6 1.9 0.82 (0.45 1.48) RE-COVER II 1.2 1.7 0.69 (0.36 1.32) 0.26 EINSTEIN (tümü) 1.0 1.7 0.54 (0.37 0.79) 0.002 EINSTEIN-DVT 0.8 1.2 0.65 (0.33 1.30) 0.21 EINSTEIN-PE 1.1 2.2 0.49 (0.31 0.79) 0.003 AMPLIFY 0.6 1.8 0.31 (0.17 0.55) <0.0001 HOKUSAI-VTE 1.4 1.6 0.84 (0.59 1.21) 0.35 42

VTE Tedavisinde Yeni OAK Herhangi Kanama Çalışma YOAK Hasta % Heparin/VKA HR (95% CI) P değeri RE-COVER (tümü) RE-COVER 16.1 21.9 0.71 (0.59 0.85) 0.0002 RE-COVER II 3 16.4 23.3 0.67 (0.56 0.81) <0.0001 EINSTEIN (tümü) EINSTEIN-DVT EINSTEIN-PE AMPLIFY 15.5 25.8 HOKUSAI-VTE 21.7 25.6 0.82 (0.75 0.90) <0.001 Dabigatran ve edoksabanda kanamada anlamlı azalma Rivaroksaban ve apiksabanda kanama rapor edilmemiş 43

VTE Tedavisinde Yeni Oral Antikoagülanlar Venöz tromboemboli tedavisinde onaylı tek yeni oral antikoagülan Rivaroksaban

VTE Sekonder Korunmada Yeni Oral Antikoagülanlar Tekrarlayan VTE ve VTE nedenli Ölüm Çalışma YOAK Hasta % Placebo HR (95% CI) P değeri RE-SONATE 0.4 5.6 0.08 (0.02 0.25) <0.001 EINSTEIN-EXT 1.3 7.1 0.18 (0.09 0.39) <0.001 AMPLIFY-EXT 2.5 mg BID 1.7 5 mg BID 1.7 8.8 8.8 0.19 (0.11 0.33) 0.20 (0.11 0.34) Çalışma Dabigatran Hasta % VKA HR (95% CI) P değeri RE-MEDY 1.8 1.3 1.44 (0.78 2.64) 0.01 (NI)

VTE Sekonder Korunmada Yeni Oral Antikoagülanlar Major Kanama Çalışma NOAC Hasta % Plasebo HR (95% CI) P değeri RE-SONATE 0.3 0.0-1.0 EINSTEIN-EXT 0.7 0.0 0.11 AMPLIFY-EXT 2.5 mg BID 5 mg BID 0.2 0.1 0.5 0.5 0.49 (0.09 2.64) 0.25 (0.03 2.24) Çalışma Dabigatran Hasta % VKA HR (95% CI) P değeri RE-MEDY 0.9 1.8 0.52 (0.27 1.02) 0.06 46

VTE Sekonder Korunmada Yeni Oral Antikoagülanlar Tüm Kanamalar Hasta YOAK Hasta % Plasebo HR (95% CI) P değeri RE-SONATE 10.5 5.9 1.82 (1.23 2.68) 0.003 EINSTEIN-EXT AMPLIFY-EXT 2.5 mg BID 5 mg BID Çalışma Dabigatran Hasta % VKA HR (95% CI) P değeri RE-MEDY 19.4 26.2 0.71 (0.61 0.83) <0.001 47

Akut Koroner Sendromlarda Yeni Oral Antikoagülanlar

Akut Koroner Sendromlarda Yeni Oral Antikoagülanlar AKS hayatı tehdit edici bir klinik durum AKS sonrası tekrarlayan MI veya iskemi, inme ve ölüm riski devam etmektedir. Dual antiplatelet tedavi sıklıkla uygulanıyor. AKS sonrası sekonder korunmada OAK ile ilişkili veriler zayıf

ATLAS ACS-TIMI 46 Randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli çalışma Rivaroksaban + Aspirin Rivaroksaban + Aspirin + Tienopiridin Plasebo + Aspirin (+Tienopiridin) Rivaroksaban dozu 5-20 mg 6 aylık takip Primer son nokta: ölüm, MI, inme, revaskülarizasyon gerektiren tekrarlayan iskemik olay Plaseboyla karşılaştırıldığında primer son noktalarda azalma yok (HR 0.79, 95% CI 0.6 to 1.05; P=0.10) Sekonder son noktalarda (ölüm, MI, inme) azalma görülmekle birlikte kanama olaylarında dozla ilişkili artış mevcut.

ATLAS ACS-TIMI 46 Randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli çalışma Rivaroksaban + Aspirin Rivaroksaban + Aspirin + Tienopiridin Plasebo + Aspirin (+Tienopiridin) Rivaroksaban dozu 5-20 mg 6 aylık takip Primer son nokta: ölüm, MI, inme, tekrarlayan iskemik olay Plaseboyla karşılaştırıldığında primer son noktalarda azalma yok (HR 0.79, 95% CI 0.6 to 1.05; P=0.10) Sekonder son noktalarda (ölüm, MI, inme) azalma görülmekle birlikte kanama olaylarında dozla ilişkili artış mevcut. Mega JL, et al. Lancet. 2004;374:29 38.

ATLAS ACS 2 TIMI 51 Rivaroksaban 2,5 veya 5 mg/günde iki kez x plasebo Primer son noktalar olan kardiyovasküler hastalık, MI ve inme nedenli ölümlerde azalma (HR 0.84, 95% CI 0.74 to 0.96). Nonfatal major riskinde artış (2.1% vs 0.6%; p<0.001) Ölümcül kanama plaseboyla benzer (0.3% vs 0.2%; P=0.66). AKS sonrası sekonder korunmada günde 2 kez 2,5 mg dozda verilen rivaroksaban yer alabilir. Mega JL, et al. N Engl J Med. 2012;366:9 19.

APPRAISE I II Apixaban for Prevention of Acute Ischemic Events APPRAISE I çalışmasında, plaseboyla karşılaştırıldığında doz bağımlı (total doz 10 mg), ancak anlamlı olmayan olay oranında azalma (HR 0.61, 95% CI 0.35 to1.04; P=0.07) Doz bağımlı kanama riskinde artış APPRAISE-II (Faz 3); daha düşük dozda apiksaban (5 mg günde 2 kez) plaseboyla karşılaştırılmış, tekrarlayan iskemide anlamlı azalma olmaksızın major kanama olaylarında artış olması üzerine erken sonlandırılmıştır. Alexander JH, et al. Circulation. 2009;119:2877 2885. Alexander JH, et al. N Engl J Med. 2011;365:699 708.

RE-DEEM Aspirin ve clopidogrel alan AKS hastalarında yapılan çok merkezli, prospektif, randomize, plasebo kontrollü faz 2 çalışması Dabigatran 4 farklı dozda (50, 75, 110 ve 150 mg) / günde 2 kez Doz bağımlı olarak dabigatranla kanamada artış Ölüm, MI ve inmede anlamlı azalma yok Oldgren J, et al. Eur Heart J. 2011;32:2781 2789.

Akut Koroner Sendromlarda Yeni Oral Antikoagülanlar Dual antiplatelet alan ve revaskülarizasyon yapılan akut koroner sendromlu hastalarda yeni oral antikoagülanlar ek yarar sağlamaksızın, kanama riskini artırmaktadır.

FDA Onaylı Endikasyonlar Warfarin Dabigatran Venöz trombozun profilaksi ve tedavisi (Pulmoner emboli) Atriyal fibrilasyon ve/veya kalp kapak replasmanıyle ilişkili tromboembolik komplikasyonların profilaksi ve tedavisi Ölüm, tekrarlayan miyokart infarktüsü (MI) ve tromboembolik olayların riskinde azalma Non-valvular atriyal fibrilasyonlu hastalarda inmeden korunma Rivaroxaban Non-valvular atriyal fibrilasyonlu hastalarda inmeden korunma Kalça ve diz protezi olan hastalarda VTE den korunma DVT/PE nin akut tedavisi DVT/PE den sekonder korunma Apixaban Non-valvular atriyal fibrilasyonlu hastalarda inmeden korunma

Teşekkürler...