SEREBRAL KORTEKS EMBRİYOLOJİSİ Dr. Cem ÇALLI Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Radyoloji Anabilim Dalı
EMBRİYOLOJİK GELİŞİM Endoderm Mesoderm Ektoderm
15. GÜN Ektodermal hücreler çoğalarak Nöral plate (plak) yapmak için primitif çukuru (streak) oluştururlar. Primitif çukurun sefalik ucunda hızla çoğalan hücreler Hensen Nodunu yaparlar. Bu hücreler rostral yönde hareket ederek nöroektoderm olarak farklılaşırlar Ve sonuçta NÖRAL PLAK (PLATE) oluşur.
17. Günde Neural plak, bir terlik şeklinde kalinlaşmiş ektoderm plagidir. Primitif çukurun önünde, mid-dorsal yerleşimlidir. Nöral plak belirdikten sonra rostraldan kaudala uzanan neural groove ( oluk ) belirir. Bu oluğun iki yanı neural fold (kıvrıntı) olarak bilinir. Nöral oluk Nöral plak
17. Günde Bu nöral foldlar yukari dogru kabarmaya başlar. Kanat içindeki aktin miyofibriller kasilarak nöral kanatlari içe dogru kivirir. Dorsal orta hatta her iki kenar birleşir. 20. Günde ise bu katlantıların birleşimi ile NÖRAL TÜP oluşur. Nöral tüp oluştuktan sonra üzerinde oturduğu ektodermden ayrılır NÖRİLASYON (ektodermden deri, nöroektodermden SSS)
NÖRAL TÜPÜN KAPANMASI 25. Günde sefalik uç (anterior nöropor) 27-28. günde kaudal uç (posterior nöropor) Anterior nöropor kapanırken 3 vezikül oluşur Prozensefalon (forebrain) Mezensefalon (midbrain) Rombensefalon (hindbrain) Prozensefalon 1) Diensefalon (talamus, glob. Pallidus, hipotalamus) 2) Telensefalon (serebral hemisferler, putamen, kaudat nukleus)
5 to 6 Weeks
5 to 6 Weeks
5 to 6 Weeks Prozensefalon
5 to 6 Weeks Prozensefalon Telensefalon
5 to 6 Weeks Prozensefalon Telensefalon serebral hemisferler, putamen, kaudat nukleus Diensefalon talamus, glob. pallidus, hipotalamus
5 to 6 Weeks Prozensefalon
5 to 6 Weeks Prozensefalon Mezensefalon
5 to 6 Weeks Prozensefalon Mezensefalon Rombensefalon
SEREBRAL KORTEKS: ANATOMİ Neokorteks (%90) (6 katman) Allokorteks (hipokampus ve olfaktor korteks) (3 katman) Mezokorteks (singulat girus) (5 katman)
Normal Korteks Anatomisi Hücre sayısı Glial hc.ler ~50 milyar Nöronlar ~10-15 milyar Kalınlık 1.5mm 4.5mm Ağırlık Total beyin ağırlığının %40 ı
Neokorteks tipik 6 katman I. Moleküler katman II. Eksternal Granular katman III. Eksternal Piramidal katman IV. Internal Granular katman V. Internal Piramidal katman VI. Polimorfik katman
KORTİKAL GELİŞİMİN 8 EVRESİ 1. Nöronal proliferasyon 2. Nöronal migrasyon 3. Nöronal differensiyasyon 4. Aksonal büyüme 5. Dendritik büyüme 6. Sinaptogenez Nöral organizasyon 7. Miyelinasyon 8. Nöronal ölüm
Serebral korteks gelişimi 3. gestasyon haftası: Nöral tüpün ventriküler yüzünde proliferasyon gösteren hc lerden oluşan bir zon oluşmaya başlar. (Ventriküler zon) 5. gestasyon haftası : Bazı postmitotoik hc ler buradan ayrılırlar VZ Preplate (Mantle layer of His) Gleeson JG et al. Trends Neurosci 2000
Diensefalonu oluşturan hücreler 3. ventrikül duvarındaki germinal matriksten Telensefalonu oluşturanlar ise lateral ventrikül duvarındaki germinal matriksten
Serebral korteks gelişimi 6. Gestasyon haftası: Subventriküler Zon (SVZ) oluşur. Preplak (PP) ve Marjinal Zon (MZ) sonrasında Kortikal plak (CP) and Subplak ı (SP) oluşturuyor. MZ, Cajal Retzius hücreleri içeren en dış plak (Reelin salgılayan) ve erişkin korteksteki 1. Katman. Intermediate Zon (IZ) PP ve VZ arasında ortaya çıkar ve nöroblastların VZ dan MZ a migrasyonuna yardımcı olan Radial Glial Hc leri içeriyor. IZ gelecekteki Beyaz Madde.
Serebral korteks gelişimi 7. Haftada lateral ventriküllerin duvarlarında subependimal tabakada genç nöronlar belirir (germinal matriks /germinal zon). Bunlar mitoza giderek 1) NÖRONAL 2) GLİAL hücreleri oluştururlar. Mitozdan sonra oluşan yeni bazı hücreler GZ da kalarak yeni bölünmelere giderler. Diğerleri ise son varacakları noktaya migrasyona başlarlar
Serebral korteks gelişimi 8. Gestasyon haftası: Neuroblastlar VZ dan MZ a migrasyona başlarlar ve 10. haftada Kortikal Plak ı (CP) oluştururlar. CP içten dışa bir migrasyon gradienti ile oluşur. En içte Katman 6 önce, 5, 4, 3 ve 2 daha sonra Gleeson JG et al. Trends Neurosci 2000
Nöronal migrasyon Nöronal migrasyon metodları 1.Somal 2.Glial (Radial Glial Hc ler) Nöronal migrasyon yolları: 1.Radial 2.Tanjansiyel
8. Hftada ilk genç nöronlar GMten serebral kortekse yolculuklarına başlarlar. Bu ilk başta basit bir işlemdir. Nukleusları önde olmak kaydıyla GZdan dışarıya Doğru elongasyon gösterirler. Daha sonra hücrenin geri kalan kısmı da VZdan ayrılarak nukleusu takip eder. İlk migrasyon gösteren hücreler 1. katmanı oluştururlar!!!!
Serebral hemisfer büyüyüp te katedilecek mesafe arttığında daha karmaşık mekanizmalar devreye girer. Korteksi oluşturacak nöronların birçoğu ventrikül duvarından piaya kadar olan alanı dolduran özelleşmiş radial glial hücreleri (RGH) takip ederler. RGHler burada rehber görevi görür. 4-10 RGH (fasikül halinde) migrasyon gösteren nörona rehberlik yapar ve bunlar nöronun metabolizma ihtiyacını karşılar. RGH boyunca nöronal migrasyon şunlara bağlıdır: Nöron tarafından spesifik RGHnin tanınması Nöronun glial hücreye tutunması Nörona kalsiyum girebilmesi
Nöronal migrasyon Nöronal migrasyon yolları: 1.Radial (80-90%) Serebral korteks 1.Tangential (10-20%) Most Bazal ganglionlar
Nöronal migrasyon ayrıca nöronların ve glial hücrelerin yüzeylerinde var olması gereken bazı moleküler glandlara bağlıdır (nörogulin, astrotaktin ve reseptörleri) Gelişen neokortikal nöronların çoğu VZda oluşup RGH ler boyunca radial olarak ilerler. Ancak %10u RGH e dik olarak (tanjansiyel) migrasyon gösterirler. Tanjansiyel gidenler GABAerjik, Radial gidenler Glutamat erjik nöronlar. Tanjansiyel gidenler striatal VZda oluşup bazal ganglionları oluştururlar.
Nöronun hangi kortikal katmanda sonlanacağı ve RGHden ayrılacağı, nöron hala VZda iken oluşan son mitotik siklusda diğer hücreler ile etkileşimi İle zaten belli olmuştur. Nöronun RGHden ayrılması için reelin isimli bir protein sekresyonu gereklidir. Bu protein 1. katmandaki (Cajar Retzius hücreleri) öncü nöronlardan salgılanır. Reelin, sonraki katmanlarda nöronun RGHden ne zaman ayrılacağını belirler. Genel olarak nöronlar GZdan kortekse içten dışa sırasıyla hareket ederler. Yani; 7. katman (en derin geçici) (subplate) en önce, sonra 6, 5, 4, 3 ve 2 Ancak 1. katmandakiler en önce migrasyon gösterirler.
Pia (MZ) I II III IV V VI SP CP Moleküler katman Eksternal Granular katman Eksternal Piramidal katman Internal Granular katman Internal Piramidal katman Polimorfik katman VZ
KORTİKAL ORGANİZASYON Nöronlar kortekse vardıktan ve katmanlarına yerleştikten sonra komşu ve uzak nöronlar ile sinaptik kontaktlar kurarlar. (diferensiasyon, sinaptogenez, hc ölümü, vs) Geçici katman 7 (SP) burada önemli rol oynar.
KORTİKAL MALFORMASYON SEBEPLERİ 1. Nöronal ve glial proliferasyonda 2. Nöronal migrasyonda 3. Kortikal organizasyonda herhangi bir problem Kök hücre üretiminde kromozomal mutasyon Hücrelerin herhangi birini etkileyebilecek destrüktif olaylar (enfeksiyon, iskemi) Toksinler (ekzojen, endojen-metabolik bozukluklar)
SINIFLAMA Nöronal proliferasyon Nöronal migrasyon Nöronal organizasyon bozuklukları
SINIFLAMA Palmini et al 2004 Barkovich et al. 2005 Blümcke et al 2011
1. Nöronal ve glial proliferasyon anomalileri Jeneralize: azalmış proliferasyon Mikrolissensefali Fokal / multifokal: azalmış proliferasyon Şizensefali anormal proliferasyon anormal hücre tipleri Neoplastik olmayan: TS FKD Hemimegalensefali Neoplastik: DNET Gangliogliom Gangliositom
2. Anormal Nöronal Migrasyona Bağlı Malformasyonlar: A. Jeneralize B. Fokal / Multifokal
2. Anormal Nöronal Migrasyona Bağlı Malformasyonlar: A. Jeneralize Klasik Lizensefali (tip 1) Kromozom 17 ile ilişkili Miller Dieker send, İzole lizensefali sekansı X e bağlı X-linked lizensefali, Subkortikal band heterotopi Kaldırımtaşı Lizensefaliler (tip 2) Fukuyama CMD, Walker-Warburg send, Kas-göz-beyin hst Sınıflanmamış Lizensefali Heterotopi Subependimal, subkortikal 1.
2. Anormal Nöronal Migrasyona Bağlı Malformasyonlar: B. Fokal / Multifokal 1. Fokal Agiri / pakigri 1. Posterior veya parietal Fokal / Multifokal Heterotopi Subependimal nodüler, subkortikal nodüler, mikst Fokal / Multifokal Heterotopi + kortekste org. Anomalisi Subependimal nodüler, subkortikal nodüler, mikst
3. Anormal Kortikal Organizasyona Bağlı Malformasyonlar: A. Jeneralize: Polimikrogri(PMG) B. Fokal / Multifokal: PMG / Şizensefali Simetrik anterior, perisylvian, posterior Asimetrik PMG Kortikal displazi (balon hücreler olmadan)
Periventriküler heterotopi: Filamin 1 gen mutasyonuna bağlı migrasyon gösteremeyen hücreler
Lizensefali ve çift korteks (SBH): LIS1 ve DCX genmutasyonuna bağlı tam migrasyon gösteremeyen hücreler. Korteks 4 tabakadan oluşur. Nöronların çoğu 4. tabakada. Tip 1 Lizensefali Çift Korteks
Ne öğrendik? Korteksin genç nöronlarının proliferasyonu prematür ventriküllerin komşuluğunda VZ (GZ) da başlıyor. Nöronlar kortekse programlanmış bir gradient ile migre olurlar. (sırası ile 1. 6. 5. 4. 3. 2. katmanlar) Korteks ve beyaz madde arasında gestasyon sırasında komplike organizasyonel bir süreç mevcut. Yukarıdaki süreçlerden herhangi birinde bir hata olması kortikal gelişimsel anomalilere sebep olur. (Çoğunlukla radyolojik olarak saptanabilen)