T.C. SALIK BAKANLII L ETFAL ETM VE ARATIRMA HASTANES 2.KADIN HASTALIKLARI VE DOUM KLN. Klinik efi : Jin. Op. Dr. NC DAVAS

T.C. SALIK BAKANLII L ETFAL ETM VE ARATIRMA HASTANES 2.KADIN HASTALIKLARI VE DOUM KLN Klinik efi : Jin. Op. Dr. NC DAVAS KLNMZ OCAK 2007-OCAK 2009 ARALIINDAK 1. TRMESTER TARAMA TESTNDE KROMOZOM ANOMAL RSK YÜKSEK OLGULARININ AMNOSENTEZLERNN YORUMU (Uzmanl0k Tezi) Dr.AL BAHADIRLI stanbul 2009

T.C. SALIK BAKANLII L ETFAL ETM VE ARATIRMA HASTANES 2.KADIN HASTALIKLARI VE DOUM KLN Klinik efi : Jin. Op. Dr. NC DAVAS KLNMZ OCAK 2007-OCAK 2009 ARALIINDAK 1. TRMESTER TARAMA TESTNDE KROMOZOM ANOMAL RSK YÜKSEK OLGULARININ AMNOSENTEZLERNN YORUMU (Uzmanl0k Tezi) Dr.AL BAHADIRLI stanbul 2009

ÖNSÖZ Asistanl k eitimim süresince ve tez çal malar m s ras nda yak n ilgi ve desteini gördüüm, bilgi ve deneyimlerinden yararland m hocam,her konuda bilimsel ve manevi desteini gördüüm ve bu tez çal mas n n oluturulmas nda katk lar bulunan, eitimim süresince yol gösteren, gelecekteki meslek hayat mda bana yard mc olacak deneyimleri kazanmamda büyük emei olan ve desteini her zaman yan mda hissettiim deerli klinik efim Say n Op.Dr.N.%nci DAVAS ve Klinik (ef Muavini Op.Dr.At f AKYOL a; Rotasyonlar m s ras nda benden yard mlar n esirgemeyen Prof.Dr.Adil BAYKAN a, Prof.Dr.Erbil ERGENEKON a, Doç.Dr.Fevziye KABUKÇUO6LU na, Uzm.Dr.Aye HANCI ya; eitimimde emeklerini ve bilgilerini benden esirgemeyen uzmanlar m Op.Dr.Ahmet VAROLAN, Op.Dr.Ali YAZGAN, Op.Dr.Arzu Koç Bebek e sayg ve ükranlar m sunar m.ayr ca beraber çal maktan her zaman mutluluk duyduum dostlar m Dr.Eser A6AR, Dr.Jale DEM%R, Dr.Figen EZEN %(LER, Dr. Çaan YARDIM, Dr.Abdülkadir BAKAY, Dr.Özge YILMAZ, Dr.Dilek MARANGOZ, Dr.Duygu YARDIM, Dr.Serdar ERMAN, Dr.Suna KAB%L, Dr.Sema A6AR, Dr.Canan ACAR, Dr.Gürsel OTLU, Dr.Derya GÜNGÖR, Dr.Ceyda PERÇ%NO6LU, Dr:%brahim ÜRE ye; Aile Hekimi arkadalar m Dr.Ali Galip DÖNMEZ, Dr.Gökhan SA6LAM, Dr.Murtaza PEHL%VANO6LU na teekkürlerimi sunar m.y llard r bir gün olsun desteklerini esirgemeyen, her zaman yan mda olan babam M.Erdal BAHADIRLI, annem Gülseren BAHADIRLI, kardeim Dr.Suphi BAHADIRLI ya ve eim Dr.Nil Banu BAHADIRLI ya sonsuz teekkür ederim. Dr.Ali BAHADIRLI stanbul-2009

KISALTMALAR 1. AFP: Alfa-Fetoprotein 2. AK: Asetil-kolinesteraz 3. CVS: Koryonik Villus Örneklemesi 4. CRL: Crown-Rump Length 5. E : Östriol 3 6. FISH: Flourescence In S tu Hibridization 7. FMT: Fetomaternal Transfüzyon 8. FS: Fetal Serum 9. HCG: Human Koryonik Gonadotropin 10. BK: Biyokimyasal 11. %UGR: %ntrauterin Büyüme Gerilii 12. MoM: Multiples of Median 13. MS: Maternal Serum 14. NTD: Nöral Tüp Defekti 15. NT: Nuchal Translusensi 16. OD: Otozomal Dominant 17. OR: Otozomal Resesif 18. PAP-A: Gebelie Bal Plazma Protein-A 19. PCR: Polimeraz Zincir Reaksiyonu 20. USG: Ultrasonografi

ÇNDEKLER ÖNSÖZ...i KISALTMALAR...ii ÇNDEKLER...iii GR VE AMAÇ...1 GENEL BLGLER...3 Nukal Translusensi Tan m......8 11-14 taramas nda doru planda ölçüm nas l yap l r?...9 NT Ölçümünün Rutin Klinik Uygulamaya Girmesi.....10 Fetal NT ve Anne Serum Biyokimyasal Testleri...11 PRENATAL TANI YÖNTEMLER%...12 A)Non-invaziv Yöntemler...12 Fetal görüntüleme...12 Maternal kan...12 B)%nvaziv yöntemler...13 Amniyosentez...13 Çölosentez...13 Koryonik Villus Örneklemesi(CVS)...13 Fetal Kan Örneklemesi ve Fetal Biyopsi...14 GENET%K HASTALIKLARIN SPEKTRUMU...14 A)Tek gen bozukluklar...14 B)Multifaktöriyel Kal t m...15

C)Mitokondriyal Kal t m...15 D)Kromozom Bozukluklar......15 AMN%YOSENTEZ...21 Amniyosentez %leminin Tarihçesi:...21 Amniyosentez %leminin Teknik Yönleri:...22 Al nan s v örneinin deerlendirilmesi: 25 Testin baar s zl :.25 Amniyosentez %leminin Komplikasyonlar :..26 Amniyosentez %leminin Kontrendikasyonlar...29 Amniyosentez Endikasyonlar 30 MATERYAL VE METOD...43 BULGULAR...45 TARTIMA...58 SONUÇ...61 KAYNAKLAR...62 TABLOLAR...76 EKLLER...77 OLGULAR...78

GR VE AMAÇ Embriyonik geliim sürecinin deiik evrelerinde hatalar olumakta ve anomalili embriyo ve fetüs canl l n yitirerek kendiliinden düük ile at lmaktad r.gebeliklerin önemli bir bölümü ise anomalili olsa dahi canl bir bebein domas ile sonuçlanabilmektedir. Canl doan bebeklerin %3'ünün yaam n tehdit eden büyük doumsal yap bozukluklar n n, s kl kla genetik hastal klar sonucu olutuu bilinmektedir. Son y llarda gerek sosyal gerek ekonomik ve gerekse infertilite tedavisinde al nan olumlu sonuçlar nedeniyle gebe kalma ya giderek ileri yalara doru kaymaktad r(1).tüm gebeler aras nda 1970 li y llarda 35 ya ve üzeri olan grup %5 i olutururken, bu oran günümüzde %20 nin üzerine ç km t r(2).%leri maternal ya ile birlikte anöploidili (aneuploidy) çocuk dourma riski artmaktad r(3).1960 l y llar n sonlar ve 1970 li y llar n balar ndan itibaren amniyosentez ve karyotip analizinin uygulan r hale gelmesiyle gebelik s ras nda Down Sendromu tan s koymak mümkün olmutur(3).bu y llardan itibaren amniyosentez ve karyotip analizi yapmak için kriter anne ya n n 35 ve üzeri olmas kabul edilmitir(2).american College of Obstetricians and Gynecologists in (ACOG) 1976 daki tavsiyesi üzerine, ileri maternal yataki gebelerde amniyosentez ve karyotip analizi yap lmas rutin olarak uygulanmaya balanm t r(1).öte yandan amniyosentez ilemine bal olarak 1/270 oran nda sal kl da olsa fetus kayb riski mevcuttur(3). Bu oran 35 ya ndaki bir kad n n yaa bal Down Sendromlu çocuk dourma riskine eittir(3).ayr ca bu ya s n r kullan ld nda normal fetuslar n büyük bir k sm ve k smen az say da etkilenmi fetuslar yüksek riskli gruba dahil olmaktad r. Bu grubun tamam na rutin prenatal invaziv tan yöntemlerinin uygulanmas prenatal takipte maliyeti artt rmakla birlikte sal kl fetuslar n kay p riskini de artt rmaktad r(4).amerika Birleik Devletlerinde 1999 y l nda yap lan bir çal mada ileri maternal yata olan 16.gebelik haftas ndaki 530,000 gebeye, sadece yaa ba ml kalarak amniyosentez uygulanmas halinde %100 saptama oran birlikte, 2,653 tane yönteme bal sal kl fetus kayb ile sonuçlanacak iken serum tarama ve genetik sonogram birletirildiinde %97,6 saptama h z nda sadece 119,791 gebeye amniyosentez uygulanmas gerekmi ve bu da 599 tane yönteme bal sal kl fetus kayb yla sonuçlanm t r(5). Dier taraftan her bir Down sendromlu fetüsü saptamadaki maliyet, invaziv yöntemle 219,109 dolar iken; serum tarama

ve genetik sonogram beraber deerlendirildiinde 152,992 dolara dümütür(5).%nvaziv giriimin sak ncalar ndan kaç nmak için ileri maternal ya grubundaki kad nlar aras nda artan oranda birinci trimester tarama testi(ikili test),ikinci trimester tarama testi(üçlü test) ve genetik sonogram n tercih edildii, normal genetik sonogram ve üçlü test sonras nda bu kad nlar n çounun amniyosentez yapt rmad bildirilmitir(6).prenatal tan da en önemli noktalardan birisi anormal fetusun saptanma h z n azaltmadan, invaziv yönteme bal fetus kayb n en aza indirgemektir(7).amniyosentezin invaziv bir giriim olmas, sal kl fetus kayb riski olmas ve maliyetinin yüksek olmas nedeniyle; ileri maternal ya grubunda noninvaziv,sensitivitesi yüksek, kolay uygulanabilir, düük maliyetli tarama yöntemleri gelitirme ihtiyac domutur(2). Kal tsal hastal klar n önemli bir grubunu oluturan kromozom hastal klar gebeliin erken dönemlerinde tan nabilir. Prenatal tan, gebeliin erken döneminde kal tsal geçi gösteren hastal klar n belirlenmesi ve etik/yasal deerler çerçevesinde gebeliin sonland r lmas n kapsar. Bu çal mada birinci trimester gebelerde birinci trimester tarama testleri ile yüksek risk saptanan olgulara yap lan rutin amniyosentez sonuçlar n n yorumlanmas ve amniyosentez sonuçlar na göre birinci trimester tarama testinin hangi oranda fetal kromozom anomalilerini saptamaya yard mc olduunun deerlendirilmesi amaçlanm t r.

GENEL BLGLER Anormal kromozom yap s perinatal mortalite ve morbiditeye yol açt gibi önemli oranda fetal kay pla sonuçlanan gebeliklelere de yol açabilir. Kromozom anomalilerin %50 si spontan abortusla sonuçlan rken bunlar n sadece %5 i 28. gebelik haftas ndan sonra ölü olarak doar (8). Erken gebelik döneminde daha fazla çeitte kromozom anomalisi tespit edilebilir, ilerleyen haftalarda tespit edilen çeitlilik oran azal r. Çünkü etkilenen fetüslerin büyük bir k sm birinci trimesterin sonuna kadar ölür.kromozom defektleri perinatal ölüm ve çocukluk ça özürlerinin önde gelen nedenlerinden biridir. Prenatal tan da yap lan invaziv giriimlerin endikasyonlar n n çounu kromozom anomalisi riskinin yükseklii oluturur (9).Amniyosentez kordosentez veya koryon villus biyopsisi gibi giriimler kesin tan salamakla birlikte yakla k %1 oran nda gebelik kayb na yol açabilirler (9).Yüksek riskli grubu ay rt edebilmek için çeitli tarama metodlar gelitirilmitir.bunlar anne ya, ilk iki trimesterdeki ultrasonografi bulgular ve veya serum biyokimya testleridir. Bu taramalar n sonunda riski yüksek bulunan gebelere invaziv ilem yap lmas benimsenen bir yakla md r. Taramalar n erken dönemde yap lmas gebeliin geç dönemlerinde ortaya ç kabilecek obstetrik problemlerin önlenebilmesi için esast r. Erken dönem taramalar s ras nda klasik anlamda CRL ve nukal kal nl k ölçümü kromozom defekti riskinin hesaplanmas nda yeterlidir.son y llarda bu tetkiklere burun ve maksilla kemiklerinin ölçümleri de eklenmeye çal lmaktad r(9). Özellikle nazal kemik konusunda son be y l içinde bir çok arat rma yap lm t r (10,11). Ancak maksilla kemii ile ilgili çal ma say s k s tl d r (12).Trizomi 21 i ilk tan mlayan ancak ad n mongoloid tip olarak niteleyen Longdon Down, 1886 y l nda bu çocuklar ; derilerindeki elastisite yetersizliine bal olarak ortaya ç kan, ciltleri vücutlar için çok geni, burunlar küçük, yüzleri düz olarak tarif etmitir. Mental retardasyonun en s k nedeni olan Down sendromu yakla k 700 de 1 gebelii etkiler. Down sendromlu yenidoanlar kardiovasküler defektler, duodenal atrezi, karekteristik yüz görünümleri, geni k sa el, küçük a z,k sa bacak, hipotoni ve mental retardasyonu içeren klinik spektruma sahiptirler. Bu durumlar içinde anormal yüz görünümü en tan nabilir fiziksel karakteristiktir (9).Down sendromunun ana nedeni gametlerin oluumunda 21. Kromozomda ayr lmamad r. Bu spermatogenez ya da oogenez aamas nda oluabilir. Oogenez aamas ndaki kromozomal ayr lmama için en önemli risk faktörü anne

ya d r(13). Fetal malformasyonlar n, çoklu sistem sendromlar n n ve Down sendromunun görülme s kl baba ya artt kça artar (14). Son yay nlarda anne ya kadar olmasa da, anneannenin anneyi dourduu ya n da ileri olmas durumunda Down sendromlu bebek dourma riskinin artt saptanm t r (15).%leri anne ya ve Down sendromu aras ndaki iliki ilk defa Shuttleworth taraf ndan 1909 y l nda gözlemlenmitir (16). Down sendromu riski anne ya 35 ve üstünde iken h zla artmaya balar. 1970 lerden itibaren 35 ve üzeri anne ya amniosentez teklifi için eik deer olarak kullan lagelmitir. Güncel çal malar tek ba na anne ya kullan m n n trizomi 21 li yenidoanlar n sadece %25-30 unu tan d n göstermitir (17). Down sendromundaki özel cilt deiikliklerinden biri olan, gebeliin ilk üç ay içerisinde fetusun ense bölgesinde ultrasonografide siyah olarak görüntülenen alan n artm fetal NT olarak nitelenebilecei 1990 l y llar n ba nda fark edilmitir (19). Anne ya ve 11-13+6. haftalarda ölçülen fetal NT nin birletirilmesi etkin bir trizomi 21 tarama metodu olup, %5 invaziv test oran ile trizomi 21 li gebeliklerin %75 ini tan yabilir(20).ayr ca bunlara 11-13+6. haftalarda anne serumunda serbest ß-hCG ve PAPP-A analizi de eklendiinde kromozomal defektlerin yakalanma oran %85-90 a ç kar (20-23,). %lk olarak 2001 y l nda trizomi 21 li fetuslar n %60-70 inde nazal kemiin 11-13+6. haftalardaki ultrasonografi muayenesinde görülmedii bildirilmitir (18). Nazal kemik muayenesinin birinci trimester ultrasonografi ve serum biyokimya taramas na eklenmesi ile testin duyarl l %90 n üzerine ç km t r (24-29).Fetal yüzün ultrasonografi ile deerlendirilmesi günümüzde rutin anatomik incelemenin bir parças olmutur. Trizomi 21 li bireylerin yüzlerinin bas k olmas maksilla geliiminin tamamlanmamas nedeni ile oluabilecei, yap lan antropometrik ve radyolojik çal malarda olgular n %50 sinde maksillan n yeteri kadar gelimedii saptanm t r(30). %lk olarak 2004 y l nda fetal maksillan n 11-13+6. hafta aras nda sonografi ile kolayca görülüp ölçülebildii yay nlanm t r. Bu çal mada trizomi 21 li fetuslarda medyan maksilla uzunluunun kromozomal olarak normal olgulardan belirgin ekilde k sa olduu saptanm t r(12).her kad n n kromozomal defektli bir çocuk dourma riski vard r. Hastaya özgü bu riskin hesaplanabilmesi için öncelikle hastan n bazal veya önceki riskinin bilinmesi gerekir. Bazal risk anne ya ve gebelik haftas na bal d r. Hastan n bu gebelikteki riskini hesaplamak için bazal risk kullan lan tarama testine uygun olarak deiik katsay lar veya olas l k oranlar ile çarp l r. Ultrasonografi veya biyokimyasal testlerle elde edilen bir ölçüm sonucunun kromozomal defekti olan veya olmayan olgular n yüzde kaç nda bulunduu hesaplan p, bu oranlar n birbirine bölünmesi ile olas l k oran bulunur. Yeni risk

her seferinde önceki riskin olas l k oran ile çarp lmas ile elde edilir ve bu art k bir sonraki test için önceki risk yerine geçer (31). En s k gözlenen kromozomal anomali olan Down sendromu insidans n n ileri anne ya ile birlikte artmas nedeni ile ileri anne ya, prenatal sitogenetik tan için geleneksel bir endikasyon olmutur. Ancak Down sendromlu bebeklerin %80 i 35 ya n alt ndaki annelerden domaktad r (31). 1984 y l nda anne serumunda düük AFP düzeyleri ile fetal Down sendromu aras ndaki ilikinin gösterilmesi genç anne (<35) populasyonunda Down sendromu tarama protokollerinin oluturulmas na bir balang ç olmutur. Mayoz s ras nda oluan nondisjunction ihtimalinin 35 ya n üstündeki annelerde artt n n belirlenmesi ileri anne ya n n, doum öncesi sitogenetik tan için geleneksel ve vazgeçilemez bir kriter olmas n salam t r. Amniyosentez sonunda ileme bal fetal kay p ihtimali (1/200) bu ya grubundaki Down sendromu riskine eit ya da daha az olmas nedeni ile amniyosentez 35 ya n üzerindeki tüm gebelere uygulanmaktad r.ancak tüm Down sendromlu bebeklerin %80 i 35 ya n alt ndaki annelerden domaktad r. Noninvaziv bir tarama yöntemi olan üçlü tarama testi genç anne populasyonunun kromozomal hastal klar özellikle Down sendromu için taranmas nda önemli bir balang ç olmutur (32).Kromozomal defekt olas l anne ya na paralel olarak artar. Turner sendromu genellikle babaya ait X kromozomu kayb sonucu ortaya ç kar, bu nedenle 45X li embriyolar trizomilerin aksine anne ya ile balant l deildir.dier cinsiyet kromozomlar n n da anne ya ile balant s yoktur (Tablo 1) (26) Tablo 1: Anne ya ve kromozomal anomalili fetus riski. (32).

Buna ek olarak kromozomal defekti olan fetuslar n intrauterin ölüm olas l klar normal fetuslara oranla daha fazla olduu için kromozomal defektli fetus riski gebelik haftas ilerledikçe azal r (Tablo 2) (26). Tablo 2: Gebelik haftas ve kromozomal anomalili fetus riski (32). Doumda anne ya na bal olarak ortaya ç kan trizomi 21 riski prenatal tan yap lmam olgular n verileri kullan larak hesaplanm t r (33).1990 ortalar ndaki çal malarda kromozomal anomali riski hem anne ya hem de fetal NT kal nl ile ilgili bulunmutur ve gebelerde düük fetal NT, anne ya na bal riski düürmektedir (Tablo 3) (19).

Tablo 3: Anne ya ve kromozomal anomalili fetus riski (32). Pandya ve arkadalar NT yükseklii saptanan 1.015 gebeyi incelemiler; trizomi 21, trizomi 18, trizomi 13 lü fetuslar n NT ölçümleri 3 mm, 4 mm, 5 mm ve 6 mm den fazla olanlarda, anne ya na göre beklenenden 3 kat, 18 kat, 28 kat ve 36 kat daha fazla risk art saptam lard r. Turner sendromu ve triploidi insidans s ras yla 9 kat ve 8 kat beklenenden yüksek ve yine dier seks kromozomu anoploidileri insidans da beklenenden daha yüksek saptanm t r (34).Sonras nda yine Pandya ve arkadalar n n 10-14. haftal k 20.804 gebeyi içeren prospektif çok merkezli çal malar nda; fetal NT kal nl n n normal gebeliklerde gebelik haftas yla birlikte artt saptanm, ayr ca trizomi

21 ve dier major kromozomal anomalilerinde de artt belirlenmitir (Tablo 4) Tablo 4: CRL ve nukal saydaml k ilikisi(32). Nukal Translusensi Tan0m0 Birinci trimesterde fetus boynunun arkas nda toplanan subkutan s v birikimi, ultrasonda translusen yani siyah görülen bölge, NT olarak tan mlan r ((ekil 1) (31, 35). (ekil 1: Nukal saydaml k (32). Bu terim, s v birikiminin septal olup olmamas na, sadece ensede bulunup bulunmamas na ya da tüm vücudu zar gibi sarmas na bak lmaks z n NT terimi ile ifade edilir. Artm NT; trizomi 21, Turner sendromu ve pek çok fetal malformasyon ve genetik sendromu içeren dier kromozomal defektleri iaret edebilir.bir çok yay nda NT kal nl n n artmas ile trizomi 21 ve dier kromozomal anomalilerin görülme s kl aras nda iliki bulunmutur

(3,9,10,19,20,21,22,23,24,26).Toplamda 1.690 olguyu içeren 17 serilik kombine verilerde artm fetal NT de kromozomal anomali insidans %28.7 olarak saptanm t r. Buna ramen bu çal malarda kromozomal anomali insidans %1-88 gibi geni bir da l mda farkl l k göstermitir. Bu farkl l n nedeni populasyondaki anne ya da l m ve minimum anormal NT tan mlamas n n 2-10 mm aras nda deimesidir (32). NT nin 3 mm nin alt nda olmas fizyolojiktir ancak kromozomal anomali insidans NT nin 3 mm den büyük olmas ile artar Artm NT de kromozomalolarak normal grupta prognoz genellikle iyidir ancak yap sal defekt ve fetal kay p riski artm t r. Bu komplikasyonlar NT 5 mm nin üzerine ç kt nda keskin bir ekilde artar (36).Artm fetal NT de en s k görülen anomali anöploididir. Kromozomal olarak normal fetuslarda en s k anatomik defekt ise kardiak anomalidir (37).Artm fetal NT li (3 mm ya da 95 persantile eit veya büyük) 2.128 kromozomal olarak normal fetusun gebelik sonucunu inceleyen 11 çal man n analizinde; gebelik %70-90 fetusta normal sonuçlanm, %2.2-10.6 abortus, %0.5-15.8 perinatal ölüm saptanm t r (37).%ncelendii ilk y llarda 10-14 haftalar aras nda yap lan NT ölçümü özellikle eik deer konusunda tart malara sahne olmu, ancak günümüzde 11-14 haftalar aras nda standart sapmalar n kullan ld nomogramlar sayesinde belirli bir kal ba oturtulmutur (36-41).Kromozomal anomalilere rastlama s kl NT nin septasyon, lateralizasyon gibi subjektif görünümünden çok, kal nl ile ilikilidir. NT ölçüm sonuçlar n standart halde tablolat rmak mümkündür ancak subjektif olan görüntüleri benzer ekilde s n flamak olanaks zd r. NT nin ultrasonografik görünümü kromozomal anomali insidans n ve prognozunu belirleyememektedir (42).Artm NT ikinci trimesterde genellikle kaybolur. Daha az s kl kla da ense ödemi veya tüm vücudu saran hidropslu ya da hidropssuz kistik higroma ekline dönecek kadar artabilir (42). 11-14 taramas0nda do@ru planda ölçüm nas0l yap0l0r? Doru NT ölçümü, standardize edilmi ölçüm teknii ve yeterli eitimle yap labilir. Ölçümün standardize edilmesi farkl uygulay c lar n ayn hastada benzer ölçüm sonuçlar n elde etmelerini salar (26).NT ölçümü için en uygun gebelik ya 11-13+6. gebelik haftalar aras d r. CRL minimum 45 mm ve maksimum 84 mm olmal d r.fetal NT deerlendirilmesinde ultrason aleti video-loop fonksiyonlu ve kaliperleri 1 desimal noktal k ölçüm salayabilen yüksek rezolüsyonlu olmal d r.fetal NT hastalar n %92 sinde

transabdominal olarak baar l bir ekilde ölçülebilir. Transvaginal ve transabdominal ultrasonografi ölçüm sonuçlar benzerdir (43). Fetal NT ölçümünde görüntü alan nda fetal ba ve üst toraks bulunmal d r.büyütme olabildiince fazla olmal ve her görüntü hareketinde ölçümde kalibrasyon 0.1 mm olacak ekilde ayarlanmal d r. %maj büyütüldüünde dondurulmu önceki ve sonraki görüntülere geri dönü yap labilmelidir. Fetal CRL ölçümündeki gibi fetus iyi sagittal pozisyonda olmal ve NT nötral pozisyonda iken ölçülmelidir (26).Fetal cilt ve amnion zar ayr m na dikkat edilmelidir. Fetusun hareketini beklemek veya annenin karn na vurarak ya da öksürmesi istenerek fetusun amnion membran ndan uzaklamas salan r (26).Servikal omurgaya uzanan deri ile yumuak doku aras ndaki subkutan translusensi maksimum kal nl kta ölçülmelidir. NT kal nl n belirleyen çizginin olduu yere ilk kalibre yerletirilmelidir. Dier kalibre ise beyaz çizgi s n r nda en iyi görünen yere yerletirilmelidir. Görüntüleme s ras nda birden fazla ölçüm yap lmal ve en büyük deer al nmal d r.fetal NT gebelik haftas na ve CRL ye bal olarak artar. NT ölçümü bebein CRL sine göre farkl olas l k oran deerine kar l k gelir (43). Yeni risk bu olas l k oranlar ile anne ya ve gebelik haftas ndan elde edilen önceki riskin çarp m sonucunda hesaplan r (32). NT Ölçümünün Rutin Klinik Uygulamaya Girmesi Yap lan çal malarda 200.000 den fazla gebede; 900 den fazla trizomi 21 ve dier kromozomal anomalili fetus içeren kombine bilgiler sonucunda anne ya ve NT ölçümü ile trizomiler %5 yanl pozitiflik ile %75 oran nda veya %1 yanl pozitifliklik ile %60 oran nda tesbit edilmitir (26).22 merkezde 100.311 gebe incelenmi, ortalama gebelik ya 12 hafta,ortalama anne ya 31 olan 96.127 olgu içinde 326 trizomi 21 ve 325 dier kromozom anomalisi tesbit edilmitir. Normal gebeliklerin %8.3 ünde, trizomi 21 li gebeliklerin %82.2 sinde ve dier kromozom anomalilerinin %77.8 inde hastaya özel riskin 1/300 ün üzerinde olduu saptanm t r. Anne ya ve NT ölçümü ile kromozom anomalierini tespit etme oran %5 yanl pozitiflik oran ile %77 olarak belirlenmitir (44). Kagan ve arkadalar 11.315 gebeyi içeren, ortalama anne ya 34.5 (45),ortalama CRL 64 mm (44,45) olan çal malar nda, artm NT li fetuslarda tüm kromozomal defektlerin da l m ve s kl n incelemiler, ölçülen NT deeri CRL için %95 persantil ve üzerinde

olanlar; 3.4 mm, 3.5-4.4 mm, 4.5-5.4 mm, 5.5-6.4 mm, 6.5-7.4 mm, 7.5-8.4 mm, 8.5-9.4 mm, 9.5-10.4 mm, 10.5-11.4 mm, ve 11.5 mm ya da üstü olarak kategorize edilmitir. Artm NT li fetuslarda karyotip %19.2 gebede anormal saptanm ve kromozomal defekt insidans 3.4 mm de %7 den 8.5 mm ve üzerinde %75 e ç km t r. Trizomi 21 li fetuslar n çounda NT 4.5 mm nin alt nda, trizomi 13 ve trizomi 18 li fetuslar n çounda NT 4.5-8.4 mm aras nda ve Turner sendromunda 8 mm ve üzerinde saptanm t r. Artm NT li ve kromozom anomalili fetuslar n yakla k yar s nda trizomi 21 d ndaki kromozom anomalileri izlenmi ve NT ölçüm da l m n n kromozom defektinin tipine bal olarak farkl olabilecei belirtilmitir (45). Fetal NT ve Anne Serum Biyokimyasal Testleri Trizomi 21 li gebeliklerde 10-13+6. haftalar aras nda anne kan nda serum serbest ß-hCG konsantrasyonu kromozomal olarak normal olan fetuslardan daha yüksek, PAPP-A konsantrasyonu ise daha düüktür (s ras yla 2 MoM ve 0,5 MoM). Trizomi 21 li ve normal gebeliklerde fetal NT ve serum ß-hCG veya PAPP-A aras nda belirleyici bir iliki yoktur. Bu nedenle ultrasonografik ve biyokimya mark rlar n n kombinasyonu daha efektif bir tarama salar. Normal karyotipli 946, trizomi 21 li 210 fetusu içeren retrospektif bir çal mada anne ya,gebelik haftas, fetal NT, serbest ß-hCG ve PAPP-A kombinasyonunun trizomi 21 li fetuslar tesbit etme oran %5 yanl pozitiflik oran ile %89, %1 yanl pozitiflik oran ile %70 olarak saptanm t r (39).Prospektif tarama yap lan alt farkl çal mada, fetal NT ile serbest ß-hCG veya PAPP-A n n ortak kullan lmalar ndan elde edilen etkinlik ve uygulanabilirlik arat r lm t r. Toplam 38.804 gebeliin incelendii ortak verilerde, trizomi 21 li fetuslar yakalama oran %5 yanl pozitiflik oran ile, %86.3 olarak saptanm t r(26).

PRENATAL TANI YÖNTEMLER Fetal t bb n en önemli karakteristii doktorun, hasta yani fetus ile dorudan temas edememesidir. Bu nedenle özel tekniklere ihtiyaç vard r. Probleme ve problemin çözümü için kullan lacak laboratuvar tekniklerine göre farkl non invaziv ve invaziv teknikler kullan labilir(46). A)Non-invaziv yöntemler: Fetal görüntüleme ve anne kan üzerinden yap lan biyokimyasal incelemelerdir. Fetal görüntüleme: Erikin t bb ndaki gözlemleme ve tüm vücut görüntülemesinin kar l d r.günümüzde çok farkl rezolusyona sahip iki boyutlu klasik ultrason cihazlar rutin olarak kullan lmaktad r. Üç boyutlu ultrasonografinin gelitirilip gerçek anlamda rutine girmesi ile ilem daha etkili hale gelecektir. Prenatal non-invaziv tan yöntemleri içinde fetal risk ve annenin rahatl aç s ndan en uygun olarak kullan lan yöntemdir.kompüterize tomografi düük dozda radyasyonla kompüterize ilemlemeyle enine kesitlerde görüntüleme elde etmektir.magnetik rezonans görüntülemesi, güçlü magnetik alanlardaki dokularda, hareket eden hidrojen atomlar n n saptanmas esas yla çal r. Ancak hem pahal, hem de fetal radyasyon etkilenmesinin endiesiyle kullan m s n rl d r. Maternal kan: Non-invaziv yöntemler içinde maternal kan kullan larak yap lanlar çok önemlidir. Biyokimyasal genetik bu durumda önem kazanmaktad r. Maternal kan, tan çal malar ndan ziyade tarama çal malar nda daha önemlidir.(%ki li tarama, Üç lü tarama testleri, AFP, XHCG, E,PAPP-A )Anne kan nda folik asit, B12vitamini, 3 homosistein ölçümleri olas problemlerin önlenmesinde önemlidir.

B)nvaziv yöntemler: Fetus ve eklerine dorudan müdahale etmektir. Amniyosentez: %nvaziv teknikler içerisinde ilk uygulamaya giren amniyosentezdir. Ultrasonografi eliinde gebe uterusundan amniyotik s v n n bir ine yolu ile aspire edilmesidir. Prenatal tan da amniyosentez, kültür çal malar n n gelimesi ve analitik kimyan n yeterli bir konuma gelmesi ile beraber gerçek yerini bulmutur. Çölosentez: Ekzoçölomik ( koryonik) boluktan s v örnei al nmas na verilen isimdir. Bu yöntemle fertilizasyonun 28.gününden (menstruel yaa göre 42.gün) 10.gebelik haftas na kadar ekzoçölomik bolua girilebilmektedir. Günümüzde genetik hastal klar n erken prenatal tan s ve tedavisine f rsat verebilmektedir(47). PCR gibi DNA analizleri ve FISH gibi immunhistokimyasal teknikler ile prenatal tan çal malar mümkündür.fish ( Flourescence In S tu Hibridization) ile kromozomal anöploidilerden ancak X,Y, 13,18 ve 21 kromozomlar ile ilgili olanlar saptanabilmektedir.pcr kullan larak orak hücreli anemi gibi tek gen bozukluklar çölomik s v da tehis edilebilmektedir.çölosentezin erken gebelik haftalar nda uygulanabilmesi, dorudan fetal kökenli hücrelerin kullan lmas, amniyon zar n n zedelenmemesi avantajlar ysa da, fetal kay p oran n n yüksek olduuna dair raporlar temel dezavantaj n oluturur. Ross ve ark. fetal kay p oran n %25 olarak saptam lard r(48). Koryonik Villus Örneklemesi (CVS): Bu teknik ile koryon villusundan küçük bir örnek elde edilip, kromozom yap s incelenir, biyokimya analizleri veya DNA testleri yap labilir. En küçük koryon villus materyalinin salad hücre say s bile 50 ml. amniyon s v s n n hücre say s ndan daha fazlad r ki bu prenatal tan y kolaylat r r.cvs için en uygun zaman gebeliin 71-90. günleri aras d r. CVS endikasyonlar, amniyotik s v da nöral tüp defekti için AFP düzeyi ve asetilkolin esteraz aktivitesi bak lmas d nda amniyosentez ile ayn d r(47).cvs in erken uygulanmas, fetusa dorudan müdahale olmamas, fetal zarlara hasar vermemesi ve özellikle DNA çal malar için avantaj kabul edilecek biçimde fazla materyal elde

edilmesi nedeni ile tercih edilmektedir(49). Ancak bunlar n yan nda, klasik amniyosenteze göre göreceli olarak zor olmas, al nan hücrelerin dorudan fetal hücre olmamas, elde edilen materyalin mozaisizm ve benzeri problemler nedeniyle klasik sitogenetik tetkikler için ideal olmamas, koryon villus örneklemesinin zay f noktalar olarak görülmektedir(49). Fetal Kan Örneklemesi ve Fetal Biyopsi: Yüksek rezolusyonlu ultrasonografinin gelimesi sayesinde, dorudan ultrasonografi rehberliinde perkutan göbek kordon kan örneklemesi yani kordosentez yap labilir hale gelmitir(50). 12.gebelik haftas kadar erken dönemde uygulanm olmas na ramen, 20.gebelik haftas ndan önce uygulamak çok zordur(51). Ayr ca ileme bal gebelik kay p oranlar 20.gebelik haftas ndan önce bariz ekilde daha yüksektir(51).kordosentezlerin çou, fetal anomalilerden ötürü fetal karyotip elde etmede veya iddetli anemi veya izoimmünizasyonda fetal hematokrit ölçmede kullan l r. Fetal trombosit say m, asitbaz durumu, antikor düzeyleri ve kan biyokimyas endikasyon uyar nca ölçülebilir.fetal biyopsi; bir genetik bozukluu tan mak için dier çeitli dokulardan, özellikle fetal cilt, karacier ve kastan prenatal örnekleme yap l p, bu dokular n incelenmesidir. GENETK HASTALIKLARIN SPEKTRUMU Son gelimeler, pek çok hastal kta tamamen veya k smen genetik faktörlerin rol oynad n aç kça ortaya koymaktad r. Genetik faktörler ile ortaya ç kan bu bozukluklar, bugünün bilgileri paralelinde u ekilde s n fland r labilir: A)Tek gen bozukluklar0: Genler, biri anneden dieri babadan gelen e kromozomlar üzerinde, ayn bölgede yer alan bir çift allel biçiminde bulunurlar. Tek gen bozukluklar, tek bir gendeki mutasyon sonucu ortaya ç kan klinik tablolard r. Genelde Mendel kal t m kurallar çerçevesinde, ya bir tek mutant allel varl nda hastal a yol açarlar (dominant kal t m); ya da ilgili genin her iki

eklinin de anormal olduu koullarda belirginlik kazan r(52).(resesif kal t m).tek gen mutasyonlar otozomal kromozomlar üzerindeki genleri ilgilendirdiklerinde otozomal dominant (OD) veya otozomal resesif (OR) hastal klar, cinsiyet kromozomlar ndaki genlerle ilgili olduklar nda ise, X e bal dominant veya resesif hastal klar belirlerler(53).kistik Fibroz, Fenilketonüri, Orak hücreli anemi ve konjenital adrenal hiperplazi 1500 ün üzerindeki OR; Akondroplazi, Marfan sendromu,nörofibramatozis ise 3000 den fazla OD geçi gösteren hastal klara örnektirler(52,53). Duchenne Müsküler Distrofisi, Frajil-X sendromu, testiküler feminizasyon X e bal resesif ve Alport Sendromu, D-vitaminine dirençli raitizm X e bal dominant geçi gösteren hastal klara örnektir. B)Multifaktöriyel Kal0t0m: Genetik hastal klar n çou multifaktöriyel kal t m modeliyle ortaya ç kan hastal klard r. Çok say da minör mutant gen ve çevresel faktörlerin birlikte etkileimi söz konusudur. Özel bir kal t m modeli göstermezler ve yineleme riski tek gen kal t m modelinden daha düüktür. Birinci derece akrabalar aras nda bu oran yakla k %4-10 dur. %zole nöral tüp defektleri, izole yar k damak ve/veya dudak, pilor stenozu multifaktöriyel kal t m örneklerinden baz lar n oluturur(53). C)Mitokondriyal Kal0t0m: Kal tsal hastal klar n baz lar nükleer genleri ilgilendiren Mendel kal t m na uygunluk göstermemektedir. Mitokondriler çekirdekten ayr olarak kendilerine özgü DNA ve kromozoma sahiptirler. Ve genetik bilgi maternal olarak aktar l r. Leber in kal tsal optik atrofisi bilinen en iyi örnektir(52,53). D)Kromozom Bozukluklar0: Genetik bilgi kromozomlarda ta nmaktad r. Ve insan kromozomlar gamet hücreleri hariç, tüm hücrelerde 46 adettir. 46 kromozomun 22 çiftini otozomal kromozomlar, bir çiftini ise kad nlarda XX, erkeklerde XY olmak üzere cinsiyet kromozomlar oluturur. Somatik

hücrelerdeki 46 kromozom diploid yap y simgeler ve 2n olarak an l r. Gamet hücreleri ise haploid say da (n) yani 23 kromozom içermektedir. Kromozomlar büyüklük ve sentromerlerine göre s ralan rlar. Sentromer kromozomu k sa (p) ve uzun (q) kollar na ay r r. Sentromer lokalizasyonuna göre kromozomlar metasentrik, submetasentrik ve akrosentrik olarak adland r l r. Büyüklük ve sentromerlerine göre kromozomlar 7 grupta incelenirler: A grubu:1-2-3 ; B grubu: 3-4 ; C grubu: 6-7-8-9-10-11-12 ve X ; D grubu: 13-14-15 ; E grubu: 16-17-18 ; F grubu: 19-20 ; G grubu: 21-22 ve Y kromozomlar n içerir.her insana özgü bu tip bir kromozom dizilimine karyotip veya karyogram ad verilmektedir. Kromozom bozukluklar say sal ya da yap sal olarak 2 ana gruba ayr l r: a)say0sal bozukluklar: Kromozom say s ndaki art lar temel kromozom say s n n (n) katlar eklinde oluyorsa, buna öploidi denilir. Triploidi (3n) ve tetraploidi (4n) bunlara örnek olarak verilebilir. Genellikle iki sperm ile olan döllenme veya sperm ya da ovumun olgunlama bölünmelerinden birinde yetersizlik sonucu diploid gamet olumas yla ortaya ç kar. Temel mekanizma ise çekirdek bölünmesinin olduu halde sitoplazma bölünmesinin olmamas d r. Triploidi: Poliploidinin en s k rastlan lan eklidir (3n=69). Her kromozomdan fazladan birer tane daha bulunmas ve dolay s yla total kromozom say s n n 69 olmas durumudur. Triploidi anneye ya da babaya ait iki adet haploid yap y içerir. Bu vakalar gebeliin erken dönemlerinde düükle sonuçlan r. Anormal kromozomlu ilk trimester kay plar n n %25 i ve tüm abortus olgular n n %10-15 inde triploidiler sorumludur. Anöploidi: Normal kromozom say s ndan bir eksik (2n-1) veya bir fazla (2n+1) olan dizilileri ifade etmek için kullan l r. Anöploidi oluumunda ise iki temel mekanizma söz konusudur: 1)Nondisjunction: 1. veya 2. mayotik bölünme s ras nda iki ayr hücreye gitmesi gereken bir kromozom çiftinin her iki üyesinin birbirinden ayr lmay p birlikte bir tek hücreye gitmesi olay d r. Bu hatal gamet, söz konusu kromozomdan normal olarak bir tane içeren kar cinsteki gametle birleince oluan zigotta, bu kromozomdan 2 yerine 3 tane bulunmakta ve böyle bir hücreye trizomik hücre ad verilmektedir. Bu kromozomu ta mayan dier hatal gamet ise normal olarak bu kromozomdan bir tane ta yan kar cinsten gametle birleince oluan zigotta 2 yerine bu kez bir tane kromozom bulunmakta ve böyle bir hücreye ise monozomik hücre ad verilmektedir.

2)Anafaz gecikmesi: Kromozomlar n anafazda kutuplara göçü s ras nda oluan bir hata sonucu kromozomlardan bir tanesi, yeni meydana gelen yavru hücrelerin d nda kalmakta veya dier grup kromozomlar ile beraber dier hücrelere gitmektedir. Nondisjunction sonucunda oluan hücrelerin yar s mutlak suretle monozomik, dier yar s ise trizomik olmaktad r. Ancak anafaz gecikmesi sonucunda oluacak hücreler için 2 ayr olas l k söz konusudur: 1.Yar s normal, dier yar s monozomik 2.Yar s trizomik, dier yar s monozomik Diploid kromozom say s ndan bir fazlal k, trizomi olarak adland r l r; bir eksik dizili ise monozomiyi simgeler ve 45 kromozom vard r. Bu tip anöploidilerde en s k görülen klinik örnekler Down Sendromu: Trizomi21, Klinefelter Sendromu: 47,XXY ve Turner Sendromu: Monozomi X (45,X) dir(54). Down Sendromu: 21 nolu kromozomun trizomik olmas sonucu oluan bu kromozom hastal n n fenotipik bulgular ilk defa %ngiliz Doktor John Langdon Down taraf ndan 1866 da tan mlam t r. Hastal n fenotipik görünüü Mongol rk na benzedii için daha önceleri mongolism olarak bilinmekteydi. Down sendromu olan çocuklar n sitogenetik tipinin bilinmesi hem hastaya kesin tan konulmas, hem de Down sendromlu çocua sahip olan ailelere verilecek genetik dan ma aç s ndan önemlidir(54). Down sendromunun sitogenetik tipleri: I)Reguler Trizomi: 47,XX+21 ; 47,XY+21.Tüm hastalar n %94 ünü oluturur. Olu mekanizmas maternal mayotik bölünmedeki kusurdan kaynaklanmaktad r ve 21 nolu kromozomun ayr lmas ndaki baar s zl k olarak tan mlan r. Bu olgu anne ya ilerledikçe daha çok kendini göstermektedir(55,56). II)Translokasyon tip Down sendromu: D/G ( t13/21, t14/21, t15/21). Down sendromlu olgular n %3,6 s kromozomlardaki yap sal düzensizlikler nedeniyle oluurlar. Anne ya gençtir ve yap sal düzensizlik ta ma olas l klar daha yüksektir. Ebeveynlerden birinde böyle bir translokasyon ta y c l var ise gebelik; %25 translokasyon Down, %25 dengeli

translokasyon, %25 monozomik, ki bu fetuslar abortus ile sonuçlan r ve %25 normal olacakt r(55,56,57). III)Mozaik tip Down sendromu: 46,XX/47,XX+21 (Normal+Reguler Down) 46,XX/46,XX t(13/21) (Normal+Translokasyon tip Down) %2,4 oran ndad r. Fakat bunlar n anne ve babalar kromozomal bak mdan normal kiilerdir. Vaka mozaik, translokasyon veya reguler Down sendromu da olsa, hepsi de ayn oranda mental retarde olacakt r(55,56,57). Edwards Sendromu:1960 y l nda Edwards, 18 nolu kromozomun trizomisini belirlemitir. Görülme s kl 6000-8000 doumda bir olup, k zlarda 3 kat fazla görülmektedir. Trizomi 18 etiyolojisinden ileri anne ya sorumlu tutulmaktad r(56,57). Kromozomal olarak normal ebeveynlerde kromozomal nondisjunction sonucu geliir. Patau Sendromu:1960 y l nda Patau Trizomi 13 sendromunu tarif etmitir. Yakla k 5000 doumda bir görülür. Kromozomal nondisjunction ileri maternal yataki olgularda gözükür. Translokasyon tipi trizomik olgularda anne veya baba ta y c olabilir ki böylelerinin sonraki çocuklar da hastal k riskini ta r. Patau sendromlu vakalar n %8 i spontan abortus ile sonuçlanmaktad r. Bunlardaki tekrarlama riski de oldukça yüksektir(57). Klinefelter Sendromu (47,XXY): %nsan seks kromozomu anomalisinin ilk rapor edildii hastal kt r. %nsidans 500-1000 erkek canl doumda 1 ve 300 spontan abortusta 1 oran nda saptan r. Olgular n yakla k yar s paternal I.mayozdaki hatalardan, 1/3 ü maternal I.mayozdaki hatalardan ve geri kalan II.mayozdaki hatalardan veya postzigotik bir mitotik hatadan kaynakland bulunmutur. Maternal I.mayoz hatalar ile asosiye olan olgularda ya artm durumdad r. Klinefelter hastalar n n %10-15 i mozaik karyotipe sahip olup, en s k görüleni 46,XY/47,XXY dir. 47,XXY karyotipinden daha baka birkaç Klinefelter sendromu ilave X kromozomu içerir. ( 48,XXXY ; 49,XXXXY) Bu da daha büyük derecedeki dismorfizm, daha defektif seksüel geliim ve daha iddetli bir mental bozukluk sebebidir(56). Turner Sendromu: Dier seks kromozomu anöploidilerinden daha az yayg nd r. %nsidans 5000 canl k z çocuunda 1 dir. En s k kromozomal yap 45,X dir. Spontan abortuslarda çok

yüksek bir s kl kla bulunur ve bütün kromozomal olarak anomalili olan spontan abortuslar n %18 inden sorumludur. Genellikle tek X maternal orjinlidir; dier bir deyile mayotik hata genellikle paternaldir. b)yap0sal bozukluklar: Kromozomlarda k r klar n olumas, bunu takiben k r k bölgesindeki DNA yap s nda komplementer baz çiftleri arac l ile yeni yap lar n belirlenmesi eklinde ortaya ç kmaktad r. Say sal kromozom bozukluklar na k yasla enderdir. En s k görülen yap sal kromozom bozukluklar unlard r: Translokasyon: Yap sal düzensizlikler içinde en önemli grup translokasyonlard r. Genelde homolog olmayan 2 kromozom aras nda genetik madde deiimi eklinde ortaya ç kar. Bu deiim genetik yap da bir kay ba neden olmazsa dengeli translokasyondan söz edilir. Bu tip yap sal deiiklikler genelde fenotipte bir bozuklua yol açmazlar. Translokasyon sonucu genetik madde kayb gerçekleirse dengesiz translokasyondan bahsedilir ki bu daima fenotipik bozukluklar ile beraberdir(53).dengeli translokasyon d ndaki her tür yeni yap lanma fenotipik bozukluklar aç s ndan büyük riskler getirir. Akrosentrik kromozomlar aras ndaki translokasyon Robertson tipi, dier kromozomlar aras translokasyon ise, Resiprokal (iki kromozom aras nda kar l kl parça deiimi) translokasyon ad n al r(53).dengeli translokasyon ta y c lar ile ilgili önemli nokta, böyle kiilerin çocuklar nda ortaya ç kabilecek anormal da l m sebebiyle trizomik ve monozomik oluumlar n gözlenebilmesi riskidir. Örnein s kça rastlan lan translokasyonlardan biri olan t(14,21) translokasyonu ta yan bir kii için da l m öyledir: (54)1adet monozomi 21, 1adet trizomi 21, 1 adet monozomi 14, 1 adet trizomi 14, 1 adet normal, 1 adet dengeli translokasyon.dengeli translokasyon ta y c s elerden dengesiz yap da kromozom yap s na sahip bebek doumu durumunda terminasyon gerektiren fenotipik bozukluklar söz konusudur(54). Delesyon: Kromozomda belirli bir parçan n kayb n simgeler.genetik materyal kayb ile birlikte olduundan zihinsel ve bedensel özürlere neden olur. Klinikte en iyi bilinen örnekleri Cri-du-chat sendromu (del 5p) ve Wolf-Hirschhorn Sendromu (del 4p) dir(53,58).

Duplikasyon: Kromozomun belirli bir bölgesindeki genetik materyalin, iki doz halinde olmas sonucunda ortaya ç kar. Sonuçta genetik materyal fazlal na yol açt klar ndan delesyonlar gibi, bozuk fenotip ile birliktedirler(53,58). zokromozom: Kromozomun mayoz II de sentromerden transvers bölünmesi ile ya da sentromere bitiik bölgede karde kromatidler aras nda translokasyon sonucu ortaya ç kar. Yap sal görüntü kromozomun kollar ndan birinin olmay, dierinin ise duplikasyonu biçimindedir. Kromozom seti fazla olan kromozom kolu için trizomik, eksik olan kromozom kolu için monozomik olduundan daima fenotipik deiiklik ile birliktedir. En s k görülen izokromozom, X kromozomunun uzun koluna ait olan i(xq) dur. Turner sendromuna neden olmaktad r(53). nversiyon: Ayn kromozomda iki k r k noktas aras ndaki bölgenin 180 derecelik bir dönüten sonra birlemesi sonucu oluur. %ki tip inversiyon mevcuttur: %nverte olan bölgede sentromerin de olduu perisentrik ve sentromer içermeyen bölgenin olduu parasentrik olanlard r. %nversiyonlar genelde dengeli kromozomal deiiklikleri yans tt klar ndan fenotipik bozukluklara yol açmazlar. En s k görülen inversiyon tipi 9. kromozomdaki inversiyondur. %nv(9) (p11 q12), normal populasyonda %1 oran nda görülür. Genelde fenotipik bozuklua yol açmaz ve anormal fetus aç s ndan artm bir risk yaratmaz. Ancak dier kromozomlardaki inversiyonlar, rekombinasyon olay sonucu, fetusda anomaliye neden olabilmektedir(53).dengesiz say sal ve yap sal kromozom bozukluklar s kl kla gebeliin erken dönemlerinde düükler ve ölü doumlara neden olurlar. Douma erien gebelikler ise zihinsel ve bedensel özürlü, konjenital malformasyonu olan bebekler ile sonlan r. Marker kromozom: Çou zaman normal kromozom yap s na ek olarak görülen, genellikle küçük ve mozaik yap da, klasik bantlama yöntemleriyle orjini belirlenmeyen kromozomlard r.kromozomun iki ucunda oluan k r k sonucu, bu uçlar n birlemesi ile Ring Kromozom ortaya ç kar. Genetik materyal kayb na ve dolay s ile fenotipik bozukluklara yol açar ve s kl kla X kromozomunu ilgilendirir(53).

AMNYOSENTEZ Fertilizasyon sonras 12. günden itibaren embriyonal yap ya bitiik primitif amniyon ile çevrili bir yar k gelimeye balar. Bu yar ktan amniyon kesesi h zl bir ekilde gelime gösterir. Kese içinde amniyon s v s birikir. 12. gebelik haftas nda 50 ml lik amniyon s v s söz konusudur. Amniyon s v s 16-20. gebelik haftalar aras nda 300 ± 100 ml lik bir miktara ula r. 36-38. gebelik haftalar nda ise ortalama 1 litreye ula r(47). Amniyon s v s, amniyon zar ndaki hücreler, desidual hücreler ve fetusun kendisinden salg lanan (bata fetal idrar) s v lardan oluur.amniyon s v s ndaki bu zengin içerik onu biyokimyasal, endokrinolojik, hematolojik, sitolojik ve genetik çal malar için cazip k lar. Amniyosentez Pleminin Tarihçesi: Prenatal tan amaçl kullan lan invazif giriimlerin en eskisi olup, en s k kullan lan ve morbiditesi en az olan yöntemdir. Yüz y ld r kullan lmaktad r. %lk olarak 19.yüzy lda polihidramniyoz tedavisinde, sonralar amniyografi ve gebeliin elektif sonland r lmas s ras nda kullan lm t r(59).%zoimmünizasyonla komplike olmu gebeliklerin yönetiminde amniyosentez, tan sal amaçl bir yöntem olarak popülarite salam t r.genetik amniyosentez ise yakla k 30 y ld r kullan mdad r. Fuch ve Riis 1956 da amniyosentez ile elde edilen hücrelerde seks kromatinlerinin analizi ile ilk prenatal cinsiyet tan s n bildirdiler.steele Breg in(60) amniyotik s v hücrelerinin kültürlerinden baar l bir ekilde insan karyotipi belirlenmesini bildirdii 1966 y l nda, insan sitogenetii yepyeni bir alan olarak ortaya ç kt.bir y l sonra bir kromozomal anormallie ait ilk prenatal tan bildirildi.trizomi 21 tan s ilk olarak 1968 de Valenti nin grubu taraf ndan konuldu.

Amniyosentez Pleminin Teknik Yönleri: Amniyosentez öncesi, fetal canl l k, gebelik ya, fetuslar n say s, plasental yerleim, amniyotik s v n n yeterlilii ve ilemin performans n etkileyebilecek uterin myom ve fetal herhangi bir anomalinin olup olmad n ortaya koymak için ultrason yap lmal d r. a)gebelik yap0: Amniyosentez, 10. gebelik haftas ile term aras ndaki bütün gebelik haftalar nda yap labilir. Standart genetik amniyosentez ; genellikle transabdominal yoldan 15. gebelik haftas ndan sonra, s k olarak 16-18. gebelik haftalar aras nda yap l r. 20. haftaya kadar da uygulanabilmektedir.erken amniyosentez ; 15. gebelik haftas ve daha küçük gebelik haftalar nda yap lan amniyosentezdir. Erken sitogenetik tan ve nöral tüp defektlerinin deerlendirilmesinde AFP (alfa-fetoprotein) ve AK (asetil kolinesteraz) belirlenmesi için amniyotik s v n n elde edilmesini salar(61).ancak amniyotik s v hücre kültürü baar s ve hücrelerin canl l aç s ndan Nelson ve Energy(62),en fazla yaayabilir hücre oran n n 13-16 gebelik haftalar aras nda elde edilebildiini gösterdiler. Ayr ca Stripparo(63),13 gebelik haftas ndan küçük gebeliklerde gerçekletirilen amniyosentez sonras, 2 hafta içinde ve gebeliin 28.haftas ndan önce, kromozom olarak normal fetuslardaki spontan fetal kay p h z n n artt n bildirmitir. b) Fetuslar0n Say0s0: Amniyosentezin çoul gebeliklerde uygulanmas ile ilgili deiik yakla mlar bulunmaktad r. Uygulamada s kl kla tercih edilen, ilk keseden yap lan aspirasyondan sonra kese içine bir miktar boya (indigo carmine) b rakmakt r. Bu yöntem son y llarda real-time ultrasonlar n iyi gözlem salayarak ayr ayr keselere giri imkan vermesi nedeni ile geri planda kalmaya balam t r.

c)@ne seçimi: Amniyosentez uygun spinal inelerle yap l r. %ne geniliinin 20-22 gauge aras nda olmas önerilir. Daha kal n inelerle, artm fetal kay p insidans aras nda paralellik vard r. Daha ince ineler amniyotik s v eldesinin zaman n uzat r ve intraoperatif manipülasyonlar gerekirse rehberlik yapmak zorla r. Spinal inenin standart uzunluu ise 8,89 cm dir. d)ultrason: Ultrason amniyosentez ileminin entegre bir parças haline gelmitir. Ultrasonografinin rehberliindeki amniyosentez teknik terimi, amniyotik kavite içine körlemesine girmek yerine, amniyosentez öncesi inenin giri yeri seçimi için ultrasonografinin kullan m n gösterir. e)operatif teknik: Tüm giriimlerde olduu gibi genetik amniyosentezde de asepsi ve antisepsiye azami dikkat gösterilmelidir. Bat n Polivinilpirolidon-%yot (Povidon %yot) ile silinir. Ultrasonografi probu 2-Propanol Benzalkoniumklorid sprey ile birkaç defa temizlenir veya steril bir eldivenin avuç k sm ile gergin ekilde sar l r. Ultrasonografi ile 3-5 dakika içinde (Povidon %yot'un etki süresi) fetal ölçüler, fetüs, plasenta lokalizasyonu ve amniyotik s v deerlendirilerek amniyosentez için en uygun yer belirlenir. Amniyotik s v içindeki cans z fetal hücrelerin ancak %10'u hücre kültüründe ie yaramaktad r. Hücre say s n n fazla olmas n n kültür baar s n olumlu etkileyecei aç kt r. Amniyosentez yaparken gebeye her aamay anlatmak gebenin kayg lar n azaltmak için uygun bir yöntemdir. %leri derecede kayg l gebelerde amniyosentezi ertelemek nadiren de olsa gerekebilir.amniyosentez s ras nda gebenin kontrolsuz bir hareket yapmayaca ndan emin olmak gerekir. Uygun yer, mümkün olduunca plasentan n olmad, fetüsün kafas ndan uzak ve amniyotik s v n n bol olduu yerdir. %nenin girii için plasenta, lokalize kontraksiyon, uterin leiyomyoma veya umbilikustan kaç n lacak bir yer seçilir.%neyi bat rmadan önce inenin steril plastik kab n n akustik gölgesi ile girilecek alan belirlenir. Uygun yer belirlendikten sonra ultrasonografi rehberliinde tek kullan ml k mandrenli 22 Gauge spinal ine ile veya amniyosentez için

üretilmi ucu hiperekojen mandrenli 22 G ineler ile genetik amniyosentez yap l r. Direkt sonografik görüntüleme alt nda ineyle transduserin yan ndan amniyotik bolua girilir. Uterusa girdikten sonra enjektör ineye monte edilir. Hafif bir negatif bas nçla aspirasyon yap l r.mandrenli ine kullan m ve ilk 2 ml amniyotik s v n n ayr bir enjektöre aspire edilmesi maternal hücre kontaminasyonu riskini azaltmak içindir. %lk 2 ml amniyotik s v ayr küçük bir enjektöre aspire edildikten sonra geriye kalan 18 m amniyotik s v (hafta ba na 1 ml olacak ekilde) iki ayr enjektöre aspire edilir. Enjektörler üzerine mutlaka hastan n ad soyad yaz lmal d r. Eer transplasental geçi kaç n lmaz ise plasentaya dik giri tercih edilmelidir ve ine h zl bat r lmal d r. Taze kanl amniyotik s v aspire edilen olgularda enjektöre hemen 2-3 ml heparin aspire edilmelidir. Bu sayede amniyotik s v içindeki hücrelerin oluacak p ht ya yap malar önlenmi olur ve kanl da olsa amniyotik s v dan baar l bir hücre kültürü elde etme ans artar. Takiben ine ç kar l r ve ilem sonu fetal kardiyak aktivite ultrason ile kontrol edilir(47,59)amniyosentez s ras nda obesite, anksiyete, uterus kontraksiyonlar, miyomlar ve amniyotik zar n çad rlamas amniyosentez baar s n olumsuz etkiliyebilir. Uterus kontrakte ise amniyosentez yap lmamal d r. Obez hastalarda klasik amniyosentez inelerinden daha uzun olan 22 G kordosentez ineleri kullan labilir. Miyomlar genel olarak sorun yaratmazlar. Prensip olarak hedeflenen yere ulamay engelleyebilecei için miyomdan geçmemek gerekir. Ancak bu konuda operatörün deneyimi de önemlidir. Çad rlama (koriyon zar ile yap mam olan amniyotik zar n inenin ucunda uzamas ve delinmemesi) nadiren olamakla birlikte önemli bir sorundur, çünkü böyle bir durumda amniyotik s v aspire edilemez. Eer derinlik varsa h zl bir itme hareketi ile zar delmek denenebilir. Ancak bu itme hareketi için uygun mesafe yoksa veya baar s z olunursa srarc olmamak gerekir. Baka bir yerden ve / veya baka bir gün amniyosentez tekrarlan r. Prensip olarak ayn gün ikiden fazla amniyosentez denenmemelidir ve ayn ine ayn hastaya ikinci bir defa kullan lmamal d r. Baka bir ifade ile ikinci bir amniyosentez için yeni bir tek kullan ml k ine kullan lmal d r.amniyosentezin çoul gebeliklerde uygulanmas ile ilgili deiik yakla mlar bulunmaktad r. %kizlerde ilk girilen keseye indigo karmin (1,5 ml) verilebilir ve ikinci kesede bu boyan n yokluu iki keseden ayr ayr örnekleme yap ld n gösterir. Bu yöntem son y llarda realtime ultrasonlar n iyi gözlem salayarak ayr ayr keselere giri imkan vermesi nedeniyle geriye itilmitir. Günümüzde tek ine giriiyle ikizlerde amniyosentez yap m daha ön plana ç km t r. Fakat bu yöntemin psödomonoamniyotik ikiz gebelik oluturmak, amniyotik band sendromuna yol açmak ve sitogenetik problemlere sebep olmak gibi sak ncalar tart ma konusudur (47).

Al0nan s0v0 örne@inin de@erlendirilmesi: Al nan örnek vakit kaybetmeden analiz ilemlerinin yap laca laboratuvara gönderilir. Santrifüje konarak tüm hücrelerin tüpün dibine inmesi salan r. Üstteki s v n n bir k sm spina bifiday saptamak amac yla AFP analizi için al nabilir. Dipteki hücreler antibiyotikli medyum (kültür s v s ) içeren kültür kaplar na aktar l r. %nkübatöre konur ve hücrelerin gelimesi salan r.üreme 10-15 gün al r, nadiren 3-4 hafta kadar uzun sürebilir. Yeterli hücre veya koloni elde edildiinde örnek inkübatörden al n r ve preparasyon ilemi uygulan r. Genellikle en az 15 hücre analiz edilir. Kromozomlar bantlama yöntemiyle boyanarak say l r ve her birinin yap lar tek tek incelenir. Bu amaçla teknik özellikleri yüksek mikroskoplar veya görüntü analiz sistemleri kullan l r. Bir veya iki hücrenin kromozomlar fotoraflan r. Her bir kromozom kesilir, kar t üyesi ile elenir ve numerik s ras na yerletirilir. Bu ileme karyotipleme ad verilir(54). Testin bapar0s0zl0@0: En tecrübeli ellerde bile test baar s z olabilir ve yakla k vakalar n %1 inde testin tekrarlanmas gerekebilir. Ya yeterli miktarda s v elde edilmemitir ya da laboratuvar ilemlerinde problem olmutur. Nadiren laboratuvara yeterince iyi ve uygun örnein ulamas na ramen aç klanamayan baz nedenlerle bebek hücreleri üremez ve analiz edilemez. Üreme baar s zl ndan biri, al nan s v da bakteri kontaminasyonudur. Örnek çok kanl ise yine laboratuvar zorlan r. Amniyotik s v daki hücrelerin kültürlerinin uzun zaman almas ve pahal olmas nedeniyle sitogenetik analizler için alternatif yöntem aray lar sürmektedir. Bu alternatiflerden biri PCR metoduyla DNA analizidir. Kültür baar s zl, 2. trimesterde, gelimi laboratuvarlarda %1 civar nda verilmektedir. Gebelik haftas azald kça baar oran dümektedir. 8.-9. haftada baar s zl k oran %30 civar ndad r (95). Yanl tan ya neden olabilecek durumlardan olan maternal kontaminasyon %0.1 ile %0.3 oran nda görülmektedir. Aspire edilen amniyotik s v n n ilk 2 ml sini ayr bir enjektöre çekmekle maternal hücre kontaminasyon riski azalt labilir. Plasental perforasyon, multiple ine girii, kanl amniyon s v s ve zor elde edilen amniyotik s v, maternal kontaminasyon riskini art r r.