Astımda akciğer difüzyon kapasitesinin hava yolu obstrüksiyonu ile ilişkisi

Astımda akciğer difüzyon kapasitesinin hava yolu obstrüksiyonu ile ilişkisi Fikret Kanat 1, Hüseyin Çiçek 2, Turgut Teke 1 1 Selçuk Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Konya 2 Çumra Devlet Hastanesi, Konya Amaç: Karbon monoksit difüzyon kapasitesinin (DLco) ölçümü, alveole-kapiller membranda gaz değişimi hakkında bilgi veren önemli bir solunum fonksiyon testidir. Çalışmada astımlı hastalarda obstrüksiyon derecesiyle DLco arasındaki ilişki araştırılmaktadır. Yöntem: Çalışmaya önceden astım tanısı almış ve DLco yu etkileyecek ilave bir hastalığı olmayan ve sigara içmeyen 91 (ortalama yaş: 37.2±9.4, 18-56 yaş) ve kontrol grubu olarak gönüllü 47 (ortalama yaş: 38.0±8.7, 22-56 yaş) kişi katıldı. Tüm olguların akım hızları, akciğer volümleri ve DLco ölçümleri Vmax22 spirometre cihazı ile yapıldı. Hastalar Global Initiative for Asthma (GINA) rehberinde tanımlanan FEV 1 ve PEF parametreleri kullanılarak obstrüksiyon derecesine göre 3 gruba ayrıldı. Buna göre; FEV 1 ve PEF değeri % 80 olan hastalar Grup 1 e (n:25), FEV 1 veya PEF değeri % 80 olup FEV 1 veya PEF değerinin herhangi biri % 60-80 arasında olanlar Grup 2 ye (n:29) ve FEV 1 veya PEF değerinin herhangi biri % 60 olan hastalar Grup 3 e (n:37) dahil edildi. Bulgular: Astımlı hastalarla kontrol grubu arasında DLco, DLco (%), alveoler volüm (VA) ve DLco/VA değerleri bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmadı. Sonuç: Astımlılarda DLco obstrüksiyon derecesinden etkilenmemektedir Bu da astımda efektif VA azalmamasına bağlıdır. DLco ölçümü kronik hava yolu obstrüksiyonu olan hastalarda astımın özellikle amfizemden ayrımında önemli bir yere sahiptir. Anahtar kelimeler: Astım, karbon monoksit difüzyon kapasitesi, havayolu obstrüksiyonu Relationship of lung diffusion capacity with airway obstruction in asthma Objective: The carbon monoxide diffusion capacity (DLco) measurement is an important pulmonary function test, giving information about gas exchange through the alveolocapillary membrane. In this study, the relationship between DLco and the degree of bronchial obstruction in patients with asthma has been investigated. Methods: The study included 91 nonsmoker subjects (mean age: 37.2±9.4, range: 18-56 years) who were previously diagnosed as asthma and not having any diseases affecting DLco, and 47 nonsmoker voluntary subjects (mean age: 38.0±8.7, range: 22-56 years) as controls. Flow rates, lung volumes and DLco measurements of all subjects were performed via Vmax22 spirometer. The patients were subdivided into 3 groups according to the degree of bronchial obstruction, using the parameters of FEV 1 and PEF defined in Global Initiative for Asthma (GINA) guideline. Patients who had FEV 1 and PEF values 80 % were included into group 1 (n:25); FEV 1 or PEF values 80 % and any one of FEV 1 or PEF values between 60 and 80 % into group 2 (n:29); and any one of FEV 1 or PEF values 60 % into group 3 (n:37). Results: There was not a statistically significant difference between patients with asthma and controls regarding to DLco, DLco (%), VA and DLco/VA values. Conclusion: DLco is not affected by the degree of bronchial obstruction in asthma. This is related to that the effective alveolar volume is not reduced in asthma. DLco measurement has an important role in differentiation of asthma, especially from emphysema. Key words: Asthma, carbon monoxide diffusion capacity, airway obstruction :205-209 Karbon monoksit difüzyon kapasitesi (DLco) nin ölçümü alveole-kapiller membranda gaz değişimi Yazışma adresi: Yrd.Doç.Dr. Fikret Kanat, Selçuk Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Konya e-posta: fkanat@selcuk.edu.tr hakkında bilgi veren ve yaygın olarak kullanılan önemli bir solunum fonksiyon testidir (1). DLco birçok hastalığın erken tanı ve prognoz tayininde önemli yere sahiptir. İntrakardiyak şant ve yüksekliğe bağlı hafif pulmoner hipertansiyonda apekslerde kan akımı ve difüzyon alanı artacağı için DLco artar. Alveollerde tahribat (amfizem), fonksiyonel akciğer 205

kapillerlerinin azalması (akciğer embolisi, asbestoz) ve alveol sayısında azalma (kistik fibrozis) DLco yu azaltır. Pulmoner parankim ve kapiller yatağın etkilendiği kronik hava yolu obstrüksiyonlarında DLco sıklıkla düşük olarak ölçülür (1,2). Astım, obezite ve soldan-sağa şant gibi bazı klinik durumlarda yüksek DLco düzeyleri rapor edilmişken bazı çalışmalarda bu konuda çelişkili sonuçlar ortaya konulmuştur (3-6). Bu çalışmada astımlı hastalarda obstrüksiyon derecesiyle DLco düzeyi arasındaki ilişkinin araştırılması amaçlanmıştır. Yöntem Çalışmaya stabil dönemdeki 91 astımlı hasta (71 kadın, 20 erkek) ve 47 sağlıklı birey (36 kadın, 11 erkek) alındı. Sigara içme hikayesi olanlar ve yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografi (YRBT) lerinde bir patoloji tespit edilen kişiler çalışmaya alınmadı. Tüm olguların hemoglobin değerleri ölçüldü. İncelemelerde difüzyon kapasitesini etkileyebilecek astım dışında başka bir hastalık bulunmamasına dikkat edildi. Hastalar Global Initiative for Asthma (GINA) rehberinde (7) tanımlanan birinci saniyedeki zorlu ekspirasyon volümü (FEV 1 ) ve tepe ekspirasyon akım hızı (PEF) parametreleri kullanılarak obstrüksiyon derecesine göre 3 gruba ayrıldı: Buna göre; FEV 1 ve PEF değeri % 80 olan hastalar Grup 1 e, FEV 1 veya PEF değeri % 80 olup FEV 1 veya PEF değerinin herhangi biri % 60-80 arasında olanlar Grup 2 ye ve FEV 1 veya PEF değerinin herhangi biri % 60 olan hastalar Grup 3 e dahil edildi. Birinci grupta 25, ikinci grupta 29, üçüncü grupta 37 ve kontrol grubunda 47 olgu vardı. Tüm olguların, Avrupa Solunum Derneği (ERS) rehberine (8) göre zorlu vital kapasite (FVC), FEV 1, FEV 1 /FVC, PEF, zorlu ekspiratuvar akımın ilk % 25 lik kısmı (FEF 25 ), zorlu ekspiratuvar akımın ilk % 50 lik kısmı (FEF 50 ), zorlu ekspiratuvar akımın ilk % 75 lik kısmı (FEF 75 ), zorlu ekspiratuvar akımın ilk % 25 ile % 75 arasındaki kısmı (FEF 25-75 ), total akciğer kapasitesi (TLC), fonksiyonel rezidüel kapasite (FRC), rezidüel volüm (RV); Amerikan Toraks Derneği (ATS) rehberine (1) göre DLco, alveoler volüm (VA) ve DLco/VA ları Vmax22 Sensormedics marka spirometri cihazında ölçüldü. Difüzyonla ilgili parametrelerin hesaplanmasında tek soluk (single breath) yöntemi uygulandı. Her testten önce ortam ısısı, nemi ve atmosfer basıncı kaydedildi. Başlangıç gaz konsantrasyonları sıfırlandıktan sonra günlük kalibrasyonu yapıldı. Ayrıca her testten önce oda havasına karşı 3 ppm lik basınçta gazlar kalibre edildi. DLco ölçümü, hasta testten önce herhangi bir egzersiz yapmamışken ve en az 5 dakika oturduktan sonra, burun kapalı iken yapıldı. İnspirasyonun hızlı olmasına dikkat edildi. İnspirasyon zamanı 2-4 saniye arasında tutuldu. En son yapılan ekspirasyon 4 saniyeden fazla sürmedi. Tüm hastaların ERS rehberinin (9) önerdiği şekilde nefes tutma zamanları hesaplandı. Nefes tutma zamanları 9-11 saniye aralığının dışındaki testler, DLco manevrasında inspiratuar vital kapasitenin (IVC) % 90 nının altında inspirasyon yapanlar, VA sı total akciğer kapasitesinin % 10 undan az olan ölçümler çalışmaya alınmadı. DLco ölçümleri gaz kromotograflarla yapıldı ve sonuçlar ml/dk/mmhg olarak kaydedildi. Tüm testlerde hata kodları göz önünde bulundurularak hatalı testler çalışmaya alınmadı. Hemoglobin ile düzeltilmiş değerler esas alındı. Elde edilen veriler bilgisayar ortamına aktarılarak istatistiksel hesaplamalar SPSS for Windows 13.0 programında yapıldı. Bulgular ortalama±standart sapma şeklinde özetlendi. Grup sayıları eşit olmadığından ve gruplar içinde dağılım normal olmadığından ikili karşılaştırmalarda Mann-Whitney U testi ve çoklu grup karşılaştırmalarında Kruskal- Wallis varyans analiz testi kullanıldı. Parametreler arası ilişki Spearman korelasyon testi ile değerlendirildi. P<0.05 olan sonuçlar anlamlı kabul edildi. Bulgular Birinci grubun yaş ortalaması 34.1±9.3, ikinci grubun yaş ortalaması 37.6±9.4, üçüncü grubun yaş ortalaması 39.0±9.3 idi. Genel olarak astımlı hasta grubunda yaş ortalaması 37.2±9.4 (18-56 yaş) olup kontrol grubunda 38.0±8.7 (22-56 yaş) idi. Yaş ve cinsiyet açısından gruplar arasında anlamlı bir farklılık yoktu. Olguların solunum fonksiyon testiyle saptanan akım hızları ve akciğer volümleri ile difüzyon kapasite ölçümleri Tablo da özetlenmiştir. 206

Tablo Olguların solunum fonksiyon testiyle saptanan akım hızları ve akciğer volümleri ile difüzyon kapasite ölçümleri Hastalar Grup 1 (N:25) Grup 2 (N:29) Grup 3 (N:37) Toplam (N:91) Kontrol (N:47) FEV 1 104.5±12.8 84.9±12.5 53.1±16..9 77.4±25.9 106.2±14.9 PEF 93.1±13.7 73.8±7.5 42.9±12.4 66.5±23.9 88.8±16.7 FVC 110.3±16.6 100.8±14.2 82.3±22.6 95.9±22.0 107.2±15.3 FEV 1 /FVC 82.4±10.1 72.1±8.9 55.3±10.8 68.1±15.1 84.8±6.0 FEF 25-75 85.6±26.1 53.8±18.5 24.3±14.6 50.5±31.7 95.7±22.0 FEF 25 87.9±20.7 65.8±14.7 31.1±15.8 57.7±29.1 90.6±24.4 FEF 50 84.325.7 55.7±21.3 23.8±16.0 50.6±32.3 99.0±23.7 FEF 75 80.1±32.8 45.9±22.0 19.7±12.0 44.6±33.2 86.9±29.9 VC 110.5±14.7 100.6±13.6 84.1±23.5 96.6±21.4 108.6±16.3 TLC 50 96.6±13.8 98.6±14.8 95.7±15.5 96.9±14.7 99.8±18.8 RV 50 104.4±31.1 120.8±35.9 143.9±48.9 125.7±43.5 105.9±34.7 RV/TLC 50 33.4±7.7 36.6±6.4 45.9±11.7 39.5±10.7 32.1±8.1 FRC 118.9±27.2 130.0±35.6 152.6±35.8 136.2±36.2 124.4±30.0 DLco (%) 99.8±16.9 106.0±16.5 101.1±14.5 102.3±15.9 103.5±15.7 VA 96.2±17.8 96.9±20.5 93.2±17.0 95.2±18.3 99.2±18.3 DLco/VA 105.0±19.1 111.0±18.9 114.5±25.1 110.8±21.8 108.3±19.8 DLco 26.7±6.3 28.3±6.2 25.9±5.2 26.9±5.9 27.9±4.9 Astımlı hastalarla kontrol grubu arasında DLco, DLco (%), VA ve DLco/VA değerleri bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmadı (P>0.05). Obstrüksiyon derecesine göre oluşturulan grupların kendi aralarında ve kontrol grubuyla yapılan karşılaştırmalarında da aynı parametrelerde istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (P>0.05). Astımlılarda DLco ile FVC, FEV 1, FEV 1 /FVC, FEF 25-75, FEF 25, FEF 50, FEF 75, PEF, VC ve RV arasında korelasyon yok iken TLC (P<0.01) ve VA (p<0.01) arasında pozitif, FRC (P<0.05) arasında negatif korelasyon bulundu. Kontrol grubunda ise DLco ile FVC, FEV 1, FEV 1 /FVC, FEF 25-75, FEF 25, FEF 50, FEF 75, PEF ve FRC arasında korelasyon yok iken VA (P<0.05) arasında pozitif, VC (P<0.05), TLC (P<0.01) ve RV (P<0.05) arasında negatif korelasyon bulundu. Tartışma Astımlı hastalarda difüzyon kapasitesini gösteren parametrelerin obstrüksiyonun şiddetinden etkilenip etkilenmediğini araştırmayı amaçlayan bu çalışmada astımlı hastalar bir bütün olarak değerlendirildiğinde ortalama DLco değeri % 102.3±15.9 olup normal sınırlardaydı. Kontrol grubunda ise bu değer % 103.5±15.7 olarak saptandı ve aralarında istatistiksel farklılık yoktu. Literatürde astımlılarda farklı DLco düzeyleri bildirilmiştir. Ohman ve ark (10) DLco düzeyini astımlılarda yüksek (% 144) olarak bildirmişlerdir. Keens ve ark nın yaptığı çalışmada (11) 163 bronş astımlı hastanın 120 sinde DLco % 120±18 bulunmuştur. Weitzman ve ark (12) ise astımlılarda akciğer volümlerinin artışıyla birlikte DLco nun da arttığını göstermiş olup bunun nedeninin apekslerde perfüzyon artışı olduğuna dikkat çekmişlerdir. Astımlılarda apekslerde perfüzyon artışına bağlı olarak pulmoner kapiller volümün artışı ve hiperinflasyona bağlı olarak membran diffüzyon kapasitesinin artışı sonucu DLco artar (1,10,11,13-17). Burrows ve ark nın yaptığı çalışmada (18) ise astımlılarda DLco ve DLco/VA değişmemiştir. DLco nun değişmemesinin nedeninin astımda KOAH taki gibi parankim harabiyetinin olmayışına bağlanmıştır (19). Astımlılarda obstrüksiyon nedeniyle gazın iyi dağılamamasına bağlı olarak DLco nun azaldığını gösteren çalışmalar da vardır (17,20,21). 207

Çalışmamızda astımlı hastalarda hava yolu obstrüksiyonunun derecesiyle DLco, DLco (%), VA ve DLco/VA değerlerinin etkilenmediği ve bu değerler bakımından gruplar arasında istatistiksel farklılık olmadığı saptandı. Mangado ve ark (22) inspiratuar akım hızındaki azalmanın DLco yu azalttığını, ekspiratuar obstrüksiyonun ise sonucu değiştirmediğini göstermişlerdir. Cotton ve ark (23) inspiratuar negatif basıncın arttığı durumlarda DLco nun % 10.5 arttığını bulmuşlardır. Bunun nedeninin de inspirasyonda veya Müller manevrası esnasında intratorasik negatif basıncın azalmasının pulmoner kapiller volümde artışa yol açması olduğunu ifade etmişlerdir. Bu durum astımlılarda görülmektedir. Öte yandan ekspiratuar obstrüksiyonun sadece DLco testinin son bölümünü etkilediğini ve sonuçta çok az bir farklılığa yol açtığını bildirmişlerdir (22). Keens ve ark da (11) sağlıklı 10 kişide inspiratuar negatif basınç uygulamasından sonra DLco nun arttığını göstermişlerdir. DLco artışının maksimal inspiratuar basınç (MİP) ve dolayısıyla obstrükte hava yollarının etkisiyle ilişkili olduğu vurgulanmıştır. Bu nedenle obstrükte hava yollarına karşı DLco nun normal bulunmasının difüzyon bozukluğunu gösterdiği belirtilmiştir (11). Palmer ve ark (17) astımlılarda obstrüksiyonun derecesi arttıkça DLco nun azaldığını göstermişlerdir. Bunu da efektif VA azalmasına bağlamışlardır. Ağır astım atağındaki hastalarda DLco daki azalma efektif VA daki azalma sonucu ventilasyondaki dağılımın düzensiz oluşuna bağlıdır. Tedaviden sonra DLco da artış gözlenmesi de bunu doğrulamaktadır. Şiddetli obstrüksiyonu olanlarla hafif obstrüksiyonu olanlar karşılaştırıldığında DLco nun daha düşük olduğu görülmüşken başka çalışmalarda ise şiddetli, orta ve hafif obstrüksiyonda DLco nun değişmediği gözlenmiştir (24). Viegi ve ark (25) ise hava yolu obstrüksiyonunun derecesiyle DLco nun hafif etkilendiğini göstermişlerdir. Bahsi geçen çalışmada FEV1/FVC oranı % 65-75 olanlarda DLco artmış bulunmuştur. Meisner ve Jones (20), FEV 1 değeri % 40 ın altında olan astımlılarda DLco nun azaldığını göstermiştir. Çok az bir kısmında ise DLco nun değişmediği veya arttığı ortaya çıkmıştır. Hafif ve orta derecede obstrüksiyonu olan astımlıların % 60 ında DLco nun arttığı, bunlardan da % 20 sinde DLco değerinin % 130 dan yüksek olduğu görülmüştür (20). Bizim çalışmamızda da hava yolu obstrüksiyon derecesine göre oluşturulan grupların DLco düzeyleri kontrol grubuyla karşılaştırıldığında anlamlı farklılık bulunmadı. Çalışmamızda astım grubunda DLco nun sadece TLC ve VA ile pozitif korelasyonu vardı. VA ve DLco/VA bakımından astım grupları arasında anlamlı fark yokken FEV 1, FEV 1 /FVC, PEF, FEF 25-75, FEF 25, FEF 50 ve FEF 75 gibi obstrüktif parametreler bakımından gruplar arasında anlamlı farklılıklar vardı. Bu da DLco nun obstrüktif parametrelerden etkilenmediğini, VA dan etkilendiğini göstermektedir. Bu nedenle hava yolu obstrüksiyonu efektif VA yı etkilemediği sürece DLco değerlerinde anlamlı bir değişikliğe yol açmamıştır. Kronik hava yolu obstrüksiyonunda DLco ölçülmesinin öneminin araştırıldığı bir çalışmada (26) kronik hava yolu obstrüksiyonunda DLco nun normal bulunduğu durumlarda tanı olarak astımın göz önünde bulundurulması gerekliliği ifade edilmiştir. Sonuç olarak bizim çalışmamızda astımlılarda obstrüksiyonun derecesine göre DLco parametrelerinde değişiklik olmadığı ve DLco ile obstrüktif parametreler arasında korelasyon olmadığı gözlendi. Bunu da astımda elastik büzülme gücünün ve alveolokapiller membranın etkilenmemesine ve efektif VA da azalmamaya bağladık. Bundan yola çıkarak kronik hava yolu obstrüksiyonu olan hastalarda YRBT den daha kolay yapılabilmesi ve ucuz olması nedeniyle DLco ölçümü rutin testlerden olmalıdır ve amfizemle astım arasındaki ayırıcı tanıda önemli bir yer tutmaktadır. Kaynaklar 1. American Thoracic Society. Single-breath carbon monoxide diffusing capacity (transfer factor): Recommendations for a Standard Technique. Am Rev Res Dis 1995;152:2185-98. 2. Stewart RI. Carbon monoxide diffusing capacity in asthmatic patients with mild airflow limitation. Chest 1994;2:332-6. 3. Saydain G, Beck KC, Decker PA, Cowl CT, Scanlon PD. Clinical significance of elevated diffusing capacity. Chest 2004;125:446-52. 4. Coulter TD, Stoller JK. What causes an elevated diffusing capacity? Respir Care 2000;45:531-2. 5. Collard P, Njinou B, Nejadnik B, Keyeux A, Frans A. Single breath diffusing capacity for corbon monoxide in stable asthma. Chest 1994;105:1426-9. 208

6. Biring MS, Lewis MI, Liu JT, Mohsenifar Z. Pulmonary physiologic changes of morbid obesity. Am J Med Sci 1999;318:293-7. 7. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. WHO/NHLBI workshop report. National Institutes of Health, Bethesta, MD publ. No. 02-3659; 2002 8. Quanjer PH, Tammeling GJ, Cotes JE, Pedersen OF, Peslin R, Yernault JC. lung volumes and forced ventilatory flows: report working party standardization of lung function tests, european community for steel and coal; Official Statement of the European Respiratory Society. Eur Respir J 1993;6 (suppl 16):5-40. 9. European Respiratory Society. Standardization of the measurement of transfer factor (diffusing capacity). Eur Respir J 1993;6 (suppl 16):41-52. 10. Ohman JL, Schmidt NW, Lawrence M, Kazemi H, Lowell FC. The diffusing capacity in asthma. effect of airflow obstruction. Am Rev Res Dis 1973;107:932. 11. Keens TG, Mansell A, Krastins IRB, Levison H, Bryan AC, Hyland RH, Zamel N. Evaluation of the single-breath diffusing capacity in asthma and cystic fibrosis. Chest 1979;76:41-4. 12. Weitzman RH, Wilson AF. Diffusing capacity and over-all ventilation:perfusion in asthma. Am J Med 1974;57:767-74. 13. Viegi G, Baldi S, Begliomini E, Ferdeghini EM, Pistelli F. Single-breath diffusing capacity for carbon monoxide: effect of adjustement for ınspired volume dead space, carbon dioxide, hemoglobin and carboxyhemoglobin. Respiration 1998;65:56-62. 14. Pecora LJ, Bernstein IL, Feldman DP. Pulmonary diffusing capacity and capillary blood volume in children with ıntractable asthma with and without chronic overinflation of the lungs. J Allergy 1966;37:204-15. 15. Kaminsky DA, Lynn M. Pulmonary capillary blood volume in hyperpnea-induced bronchospasm. Am J Res Crit Care Med 2000;162:1668-73. 16. Crapo RO, Jensen RL, Wanger JS. Single-breath carbon monoxide diffusing capacity. Clin Chest Med 2001;22:637-49. 17. Palmer KNV, Kelman GR. A comparison of pulmonary function in extrinsic and ıntrinsic bronchial asthma. Am Rev Res Dis 1973;107:940-5. 18. Burrows B, Kasik JE, Niden AH, Barclay WR. Clinical usefulness of the single-breath pulmonary diffusing capacity test. Am Rev Res Dis 1961;84:789-806. 19. Boulet LP, Turcotte H, Hudon C, Carrier G, Maltais F. Clinical, Physiological and radiological features of asthma with ıncomplete reversibility of airflow obstruction compared with those COPD. Can Respir J 1998;5:270-7. 20. Meisner P, Jones PH. Pulmonary function in bronchial asthma. Brit Med J 1968;1:470-5. 21. Lipscomb DJ, Patel K, Hughes JMB. Interpretation of increases in the transfer coefficient for carbon monoxide (TLCO/VA or KCO). Thorax 1978;33:728-33. 22. Mangado NG, Barba GP, Navarro FL. Effect of inspiratory and expiratory time and high mouth pressures on calculated dlco by the single-breath procedure. Respiration 1990;57:280-5. 23. Cotton DJ, Graham BL. Effect of ventilation and diffusing nonuniformity on DLco (exhaled) in a lung model. J Appl Physiol 1980;48:648-56. 24. Stanescu CD, Teculescu DB. Pulmonary function in status asthmaticus: effect of therapy. Thorax 1970;25:581-6. 25. Viegi G, Paoletti P, Carrozzi L, Baldacci S, Modena P, Pedreschi M, et al. CO diffusing capacity in a general population sample: relationship with cigarette smoking and airflow obstruction. Respiration 1993;60:155-61. 26. Cotton DJ, Soparkar GR, Graham BL. Diffusing capacity in the clinical assesment of chronic airflow limitation. Med Clin of North Am 1996;80:549-64. 209