Streptokokkal Tonsillofarenjit Dr. Gönül Tanır Dr. Sami Ulus Kadın Doğum ve Çocuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1
DSÖ: Global mortalitenin 9.enfeksiyöz nedeni (özellikle endüstrileşmemiş ülkelerde) ARA İnvaziv hastalık 2
Streptococcus pyogenes o Gram pozitif, hareketsiz, sporsuz, katalaz negatif, ve fakültatif anaerob o Grup A β- hemolitik streptokok (GAS) α-hemoliz: kısmi, yeşil -hemoliz: tam, parlak γ-hemoliz: non-hemolitik 3
GAS ın major yüzey yapıları Proteinlerin çoğu çok korunmuş bir LP TP (leucine-proline-herhangi bir aminoasit-threonine-glycine) motifi yoluyla C (Carboxly) ucuna yerleşmiştir, Bunu izleyen bir hidrofobik bölge, hücre membranını korur ve stoplazma içinde sonlanır Proteinlerin çoğu, özellikle ekstrasellüler matrikste bulunan fibronektin (SfbI) gibi molekülleri bağlayan domaini olanlar, C5a peptidaz gibi enzimatik aktivite gösteren veya diğer fonksiyonları olanlar multifonksiyoneldir M protein iki polipeptid zincirinden oluşan bir dimer M proteinin boyutu ve aminoasit kompozisyonu ve fonksiyonları farklı gibi çoklu tekrarları olan (A, B, C ve D) domainleri vardır A ve B, yüzeyle teması olan N ucunda yer alır 4
GAS virülans faktörleri ve patojenik mekanizmalar Organizmanın salgıladığı ve yüzeyinde eksprese edilen moleküllerin aracılık ettiği, akut enfeksiyonu belirleyen 4 patojenik mekanizma; adezyon, immün sistemden kaçma, enflamasyon, ve doku invazyonu 5
GAS virülans faktörleri ve patojenik mekanizmalar Adezyon GAS, farinksdeki konak epitelyal hücreleri ve matriks proteinlerine bağlanma yoluyla yapışarak, mikrobiyal aggregatlar şeklini alır ve bir biyofilm oluşturur. Böylece konak savunmasından ve besin maddesi yoksunluğundan korunur En iyi tanımlanan adezinler; lipoteikoik asit, M protein, hyaluronik asit kapsül, serum opasite faktörü ve fibronektin bağlayan proteinlerdir Yeni tanımlanan pili de adezyon ve biyofilm oluşuna katılır 6
GAS virülans faktörleri ve patojenik mekanizmalar Kolonizasyondan sonra, GAS immün sistemden kaçarak konakta kalmaya devam eder GAS doğal immüniteyi çok yönlü bir şekilde zararsız hale getirir C5a peptidaz (SCPA, veya yüzeye-bağlı C5a peptidaz), kompleman sisteminin bir kemokinini inaktive eder Bir hücre zarfı serin proteazı; SpyCEP (ScpC veya Spy 1416), nötrofil atraktan IL-8 i yıkıma uğratır Ekstrasellüler DNAaz lar, nötrofiller tarafından GAS bakterilerini yakalamak için oluşturulan kromatin şebekelerini yıkıma uğratır Hyaluronik kapsül konak savunma peptidlerine direnci geliştirir, ekstrasellüler nötrofil tuzaklarında fagositik öldürmeye direnci kolaylaştırır ve kompleman aracılı lizis inhibe eder emm genleri tarafından kodlanan M protein, tip-spesifik antikor yokluğunda, plazma proteinlerine bağlanarak nötrofil fagositozunu engeller ve alternatif kompleman yolağı yoluyla opsonizasyonu inhibe eder 7
GAS virülans faktörleri ve patojenik mekanizmalar M proteinin amino ucundaki antijenik heterojenite, GAS ın sonraki spesifik antikor yanıtı tarafından tanınmaktan da kurtulmasını sağlar GAS streptolizin O, deoksiribonükleaz B, streptokinaz, ve hyalüronidazı kapsayan ekstrasellüler ürünleri ile doku likefaksiyonunu indükleyerek invazyonu kolaylaştırır Salgılanan bir serin karboksilik esteraz (sse, Spy 1718) invazif cilt enfeksiyonu ve ciltten etkili sistemik disseminasyonuna katılır M protein ve streptokokkal pirojenik ekzotoxinlerin (SPEs) potent proenflamatuvar özellikleri vardır SPE ler derin immünolojik değişiklikler, doku hasar ve endotoksik şokun klinik belirtilerini indükleyen bir süperantijen ailesini oluşturur SPE A ve C (eritrojenik toksinler/ kızıl) bakteriyofaj tarafından kodlanır ve farklı T-hücre reseptörü ve klas II MHC bağlanma bölgelerini kapsar 8
9
Epidemiyoloji Tahmin edilen global insidans >600 milyon/yıl Streptokokkal tonsillofarenjit çocukluk çağının en sık bakteriyel enfeksiyonları arasındadır Esas olarak 5-15 yaş (tonsillofarenjit vakalarının %20-30 u) arası çocuklarda ortaya çıkar, pik insidans ilkokulun ilk yıllarındadır. Ancak bütün yaş grupları duyarlıdır Cinsiyet tercihi yoktur Hastalık kişiden-kişiye genellikle doğrudan temasla, tükrük damlacıkları veya nazal sekresyonlar yoluyla bulaşır Okullar ve kışla gibi kalabalık ortamlar, kişiler arası bulaşı kolaylaştırır Patlayıcı gıda ve su kökenli salgınlara neden olabilir 10
Epidemiyoloji Tarihsel olarak GAS izolatları, immünodominant bir yüzey antijeni ve anahtar virülans faktörü olan M proteine karşı serotip-spesifik antiserum kullanılarak tiplendirilirdi Bugün, M proteini kodlayan emm geninin 5 değişken bölgesinin sekansı temelinde tiplendirilir >200 emm tipi var Dünyanın coğrafik ve sosyoekonomik olarak farklı bölgelerinde emm tipileri farklı Streptokokkal serotipleri ile hastalıklar arasında belirgin ilişki vardır (doku tropizmi) Streptokokkal tonsillofarenjitle ilişkili M tipleri :1, 3, 5, 6, 12, 14, 17, 19, 24 11
Epidemiyoloji Asemptomatik kişilerin boğazında GAS kolonizasyonu: Faringeal taşıyıcılık Okul çocukları arasında faringeal taşıyıcılık oranları coğrafik bölge ve mevsimle değişir Taşıyıcılık bazı çalışmalarda %15 - %20 kadar yüksek (ılıman iklimlerde, kış aylarında) bildirilmiştir Erişkinler arasında taşıyıcılık oranı düşüktür Asemptomatik taşıyıcılarda süpüratif ve nonsüpüratif komplikasyon riski yoktur ve antibiyotik tedavisi gerekli değildir 12
Klinik İnkübasyon süresi 2-4 gün Hastalık ani boğaz ağrısı ile birlikte halsizlik, ateş ve baş ağrısı ile başlar Çocuklarda bulantı, kusma ve karın ağrısı sıktır Belirgin fizik bulgular farinksin posterior kısmında kızarıklık, ödem, lenfoid hiperplazi büyük, hiperemik tonsiller yamalı, biribirinden ayrık tonsillofaringeal eksuda mandibula köşelerinde büyük, hassas lenf bezleri ve 38.3 C ateş Bu semptomların yokluğunda basit nezle, ses kısıklığı, öksürük veya konjonktivit, streptokokkal enfeksiyonun varlığını düşündürmez 13
Klinik 14
Klinik Streptokokkal tonsillofarenjitli bütün hastalarda bu tanımlanan belirti ve bulgular tam olarak bulunmaz Endemik olarak ortaya çıkan enfeksiyonlarda, klinik şiddet geniş bir spektrum gösterir. Örneğin boğaz ağrısı ve boğaz kültürü pozitif olan hastaların sadece yaklaşık %50 sinde tonsiller veya faringeal eksüda vardır Tonsillektomili hastalarda klinik tablo daha hafif Bebeklerde streptokokkal enfeksiyona yanıt, boğaz ve posterior faringeal alanın lenfoid dokusuna daha az lokalize Bebeklerde rinore, hafif ateş ve daha uzun bir klinik süreç Üç yaşından küçük çocuklarda eksüdatif farenjitin nedeni nadiren streptokokkaldır 15
Laboratuvarda genellikle 12,000/mm 3 lökosit sayısı ve nötrofil hakimiyeti CRP genellikle pozitif 16
Klinik Süpüratif komplikasyonların yokluğunda hastalık kendini sınırlar Ateş 3-5 günde azalır Hemen bütün akut belirti ve bulgular 1 hafta içinde geçmesine rağmen, tonsiller ve lenf bezlerinin eski boyutuna gelmesi için ek birkaç hafta gerekli olabilir Penisilin ilk 24 saatte başlanırsa ateş, toksisite ve enfektivite periyodunu kısaltır 17
Klinik Konvelesan evre sırasında organizmaların sayısı azalır ve boğazdan önce burun deliklerinden kaybolma eğilimi gösterir Kalan organizmaların M protein içeriği ve virülansı tedrici olarak azaldığı için konvelesan taşıyıcılar, akut enfekte kişilere göre çok daha az bulaştırıcıdır Akut streptokokkal tonsillofarenjit için etkili antibiyotik tedavisi almayan hastalarda, serumda tip-spesifik antikorlar enfeksiyondan 4 ve 8 hafta sonra belirlenebilir Bu opsonik antikorlar aynı M tip olan organizmalarla enfeksiyona karşı koruyucudur, ancak kişi heterelog tiplerle enfeksiyona duyarlı kalır Hemen ve etkili antibiyotik tedavisi tip spesifik immün yanıtı önleyebilir 18
Tanı Klinik bulgular nonspesifik ve viral hastalığa benzer olduğunda, deneyimli bir hekim bile sadece klinik olarak, vakaların %75 inden fazlasına doğru tanı koyamayabilir GAS tonsillofarenjiti şüphesinde, ilk klinik değerlendirmede verilen tedavinin akut semptomların ve belki süpüratif komplikasyonların azaltılmasında sadece orta derecede etkisi vardır Oysa tedavi birkaç gün gecikebilir ve hala ARA (9 gün gecikse bile) ve hastalığın yayılması önlenebilir Rehberler, antibiyotik direncini kısıtlamak için hem çocuk, hem erişkinlerde toplam antibiyotik kullanımını azaltmaya hedeflenmiştir 19
Centor/ McIsaac kriterleri Tanısal kriterler Yönetim Bulgu Puan Skor GAS riski Öneri Ateş>38.1 C +1 0 %1-2.5 Kültür, antibiyotik Öksürük olmaması +1 1 %5-10 Kültür, antibiyotik Hassas anterior servikal LAP +1 2 %11-17 Kültür, sadece kültür pozitifse antibiyotik Eksüdatif tonsillit +1 3 %18-35 Kültür, sadece kültür pozitifse antibiyotik Yaş 3-14 yaş 45 yaş +1-1 4 Antibiyotik Centor kriterleri 4 kriter bile olsa GAS kültür pozitif tonsillofarenjit vakalarının sadece %53 ünü belirler 20
Tanı Hızlı antijen testleri Boğaz kültürü GAS tonsillofarenjitinin kesin tanısında altın standart olmasına rağmen 1-2 gün sonra sonuç verir Hızlı antijen testlerinin çoğu 15 dakikadan önce sonuç verebilir Hızlı tanı ve tedavi hastalığın yayılma riskini azaltabilir semptomların süresini kısaltabilir süpüratif komplikasyonların insidansını azaltır okul devamsızlığı gününü azaltır gereksiz antibiyotik kullanımını azaltır hasta/ aile hoşnutsuzluğunu azaltır tekrar hastaneye gelme olasılığını azaltır 21
Tanı Hızlı antijen testleri 1980 lerin başından beri geliştirilen farklı metodolojiler kullanılıyor Bütün hızlı antijen testleri, hücre duvarındaki grup-spesifik karbonhidrat antijeninin, immünolojik bir reaksiyonla saptanmasına dayanır 1.kuşak testler; lateks agglutinasyon, ELISA, lateral akım, immünokromatografik testler ve optikal immunoassay (OIA) Daha yeni olarak moleküler teknikler; DNA probları, PCR, floresan in situ hibridizasyon (FISH) geliştirilmiştir IDSA ve ESCMID klinik pratik rehberlerine girmiştir 22
Tanı 1996-2013 arasında yapılan bütün bu yöntemleri kapsayan hızlı antijen testlerinin sensitivite ve spesifitesini araştıran çalışmaların (son analize alınan 48 çalışma/ 23 934 hasta) meta-analizinde: Toplam sensitivite: 0.86 (95% CI 0.83-0.88), spesifiite 0.96 (95% CI 0.94-0.97) Çocuklarda hızlı antijen testi negatifse boğaz kültürü alınması önerilir Hızlı antijen testi pozitifse boğaz kültürü alınmasına gerek yok 23
Tanı GAS tonsillofarenjitinin tanısında geleneksel yöntem koyun kanlı agarda boğaz kültürü Sensitivite %90-95 Kültürler 35 C-37 C de en az 18-24 saat inkübe edilmelidir. Oda ısısında ek bir gece inkübasyon, pozitif kültürlerin belirlenme şansını artırır İlk tedavi kararı 24.saatteki negatif kültüre dayanabilse bile, kesin sonuç için 48 saat beklenmesi önerilir Antibiyotik almamış olan GAS farenjitli bir hastada uygun alınmış (hem tonsiller, hem posterior farinks duvarı güçlü bir şekilde sıvayarak, farinksin diğer bölgeleri ve ağıza dokundurmadan) boğaz kültürü hemen daima pozitiftir Ancak pozitif bir kültür kronik GAS kolonizasyonunu yansıtabilir ve akut hastalık başka bir ajana bağlı olabilir Boğaz kültüründe GAS miktar tayini (+/ ++++ gibi), taşıyıcılığı enfeksiyondan ayırmada kullanılmamalıdır Çünkü seyrek üreme, gerçek enfeksiyonla ilişkili olabilir Negatif boğaz kültürü, hekimi antibiyotik başlamaktan alıkoyar 24
Tanı Uygun antibiyotik tedavisinin tamamlanmasından sonra, pozitif boğaz kültürü veya antijen testi olanlar taşıyıcılar olduğu için rutin olarak kontrol kültür gerekli değildir Kontrol kültür ARA öyküsü olanlara ARA veya APSGN salgınları sırasında akut tonsillofarenjit geçirenlere GAS tonsillofarenjit salgınları sırasında kapalı veya yarı-kapalı toplumsal ortamlarda yaşayanlara önerilir 25
Tanı Antistreptokokkal antikor titrelerinin akut GAS tonsillofarenjiti tanısında değeri yok Prospektif epidemiyolojik çalışmalarda, gerçek GAS enfeksiyonunu, GAS taşıyıcılığından ayırmada yararlı ARA veya diğer nonsüpüratif komplikasyonların şüphelenildiği hastalarda, önceki GAS enfeksiyonunun kanıtlanmasında yararlı PCR çok sensitif, ancak klinik pratikte kullanım için pahalı GAS dışındaki tonsillofarenjit tanısı sadece çok hasta görünümlü veya uzamış semptomları olanlarda gerekli A. haemolyticum, tavşan veya insan kanlı agarda, koyun kanlı agardan daha kolay üretilir N. gonorrhoeae selektif vasatta kültür veya NAAT ile belirlenir EBV heterofil antikor testi (monospot test), küçük çocuklarda sensitif olmadığından spesifik antikor testi veya serum PCR ile belirlenir HSV, adenovirüsler, ve diğer virüsler viral kültür ve/veya PCR ile belirlenir 26
Tanı Semptom ve bulgular, tek başına veya kombine olarak streptokokkal tonsillofarenjitin tanısında veya dışlanmasında kullanılmamalıdır Çocuklarda ARA riski yüksek olduğu ve GAS u bulaştırma olasılığı daha fazla olduğundan, erişkinlerden farklı bir yaklaşım gerekir Bundan dolayı, ilk testin boğaz kültürü olması düşünülebilir 27
Ayırıcı tanı S. pyogenes dışında, grup C ve G streptokoklar Fusobacterium necrophorum Genç erişkinlerde Lemierre sendromu gibi potansiyel tehlikeli komplikasyonlara yol açar Corynebacterium diphtheriae Neisseria gonorrhoeae Treponema pallidum Mycoplasma pneumoniae Chlamydophila psittaci Arcanobacterium (eskiden Corynebacterium) hemolyticum Esas olarak adölesanlar ve genç erişkinleri etkiler Eksüdatif farenjit + kızıl benzeri döküntü Yersinia enterocolitica Yersinia pestis Francisella tularensis Miks anaeroblar 28
Ayırıcı tanı Akut tonsillofarenjit sıklıkla bakterilerden çok virüslere bağlıdır Enfeksiyöz mononükleoz ve adenovirus enfeksiyonları sıklıkla eksüdatif farenjite neden olur ve streptokokkal enfeksiyona çok benzer HSV 1 ve 2 İnfluenza, ve parainfluenza virüsler HIV enfeksiyonunda akut retroviral sendrom 29
Ayırıcı tanı Lingual tonsillit Esas olarak palatin tonsillerine tonsillektomi uygulanan kişilerde ortaya çıkan nadir bir farenjit nedenidir Lingual tonsiller en sık olarak palatin tonsillerin inferior polünün hemen altında, orta hattın iki yanında ve dil kökünde vallekulanın önünde yerleşir Bu hastalarda dil basacağı ile muayene dahil dil hareketi ve konuşmayla boğaz ağrısı artar Hastada klasik hot potato sesi ve boğazda şişlik hissi vardır Disfaji, ateş, solunum sıkıntısı ve stridor bulunabilir Kronik öksürük ve uyku apnesine de neden olabilir Fizik muayene, farinksde hafif hiperemi dışında normaldir Tanı direk veya indirek laringokospi ile konulur 30
Süpüratif Komplikasyonlar Etkili antibiyotik tedavisi uygulandığından beri bu komplikasyonlar çok nadir Farinkse direk komşu yapılar veya bu bölgeyi drene eden yapılara yayılım peritonsiller sellülit, peritonsiller apse, retrofaringeal apse, süpüratif servikal lenfadenit, mastoidit, akut sinüzit akut otitis media Etmoidin cribriform tabakasına veya mastoid kemiğe kadar genişleme menenjit, beyin apsesi intrakraniyal venöz sinüslerin trombozu 31
Süpüratif Komplikasyonlar Streptokokkal pnömoni Streptokokların bakteriyemik yayılımı süpüratif artrit, endokardit, menenjit, beyin apsesi, osteomyelit veya karaciğer apsesi gibi çeşitli metastatik enfeksiyon fokusları 32
Nonsüpüratif Komplikasyonlar Akut romatizmal ateş Akut poststreptokoksik glomerülonefrit Anaflaktoid purpura, eritema nodosum ve PANDAS gelişmesindeki rolü kesin değil 33
Tedavi Penisilin V ve semisentetik penisilinler (ampisilin ve amoksisilin), çeşitli sefalosporinler, makrolidler (klaritromisin ve eritromisin), azalidler (azitromisin) ve klindamisin GAS tedavisi için etkilidir GAS, beş dekattan uzun süredir β-laktam ajanlara duyarlı kalmıştır Etkinliği, penisiline eşit ve tadı iyi olduğundan amoksisilin sıklıkla kullanılır Trimetoprim/sulfametaksazol dahil sülfanamidler ve tetrasiklinler etkili değildir ve GAS tonsillofarenjitinde kullanılmamalıdır Bazı coğrafik alanlarda rölatif olarak yüksek makrolid direnci olduğundan, klinisyenler bölgesel direnç oranlarından haberdar olmalıdır Eritromisin direnci USA da %6.9, Hong Kong da %25.6 34
Tedavi 1970 ve1999 arasında yapılan, tedavide bir sefalosporini, penisilinle karşılaştıran 35 klinik çalışmanın bir meta-analizini takiben sefalosporinler ilk kez, seçilecek ilaç olarak düşünülmüştür. Ancak bazı metodolojik hatalar, en belirgin olarak da GAS taşıyıcılarının çalışmaya dahil edilmiş olması bu sonucu tartışmalı hale getirmiştir Sefalosporinlerin tedavi yetersizliği ve relapsları önlemede penisiline üstünlüğünün dolaylı kanıtları belirmeye devam etse de, bu konuyu şüphesiz bir hale getirecek prospektif bir çalışma yoktur Sefalosporin kullanımı, tedavinin tamamlanmasından sonra GAS taşıyan kişilerin (özellikle kronik taşıyıcılar) sayısını azaltmasına rağmen, ilk seçenek ilaç olarak kullanımı ekonomik ve muhtemelen ekolojik maliyet ile ilişkilidir Komplikasyonsuz GAS tonsillofarenjitinin tedavisinde ilk seçenek olarak penisilinin kullanılmaya devam edilmesinin dar spektrum, düşük maliyet ve güvenlik profili gibi nedenleri vardır Komplikasyon riski yüksek hastalar (ARA öyküsü olması gibi), şiddetli semptomu olanlar veya tedavi yetersizliği veya relaps şüphesi olanlarda 1.kuşak sefalosporin kullanımı uygun olabilir 35
Tedavi Oral penisilin, maksimum GAS eradikasyonuna ulaşmak için günde 2-3 kez ve 10 gün süreyle verilmelidir Günde tek doz oral penisilin ile tedavi etme denemeleri başarısız olmuştur Doz sıklığının azaltılması ve kısa (<10 gün) tedavi süresi, tedaviye uyumun daha iyi olmasını sağlayabilir Klaritromisin, sefuroksim, sefiksim, seftibuten, sefdinir ve sefpodoksim ile 5 gün tedavi GAS eradikasyonunda etkili olarak tanımlanmıştır Amoksisilin, azitromisin, sefadroksil, sefprozil ve sefdinirin günde tek doz kullanımı GAS eradikasyonunda etkili olarak tanımlanmıştır Ancak bu çalışmaların endpoint leri genel olarak semptomatik iyileşme ve ARA nın önlenmesi (tedavinin iki esas amacı) değil GAS eradikasyonudur Ayrıca bu ajanlar daha geniş bir spektrumlu ve kısa tedavide bile standart tedaviye göre daha pahalıdır İntramüsküler benzatin penisilin G, 10 günlük oral tedaviyi tamamlayamayabilecek hastalarda seçilir 36
Tedavi Tedaviye uyumu artırmak ve β-laktamaz yapımı nedeniyle tedavi yetersizliği riskinin minimal olması nedeniyle tek doz 500 mg IM seftriakson, farmakokinetik değişkenlik ve tonsiller proteine bağlanmasının fazla olması nedeniyle yüksek bakteriyolojik yetersizlikle sonuçlanmıştır. Monte Carlo simülasyonu, ilk dozdan 18 saat sonra ikinci dozun gerektiğini düşündürmüş, 2 doz rejimle yeni klinik çalışmalar gerektiği sonucuna varılmıştır 37
Tedavi Cochrane 2013 Farklı antibiyotiklerin karşılıklı etkinliği (a) ateş ve ağrı semptomlarında azalma; (b) hastalığın süresinde kısalma; (c) relapsı önleme; ve (d) süpüratif ve nonsüpüratif komplikasyonları önleme yönünden değerlendirilmiştir; 5352 hastayı kapsayan 17 çalışmada, 16 s penisilin (altısı sefalosporinlerle, altısı makrolidlerle, üçü karbasephemle) diğer antibiyotiklerle (biri klindamisin ile ampisilin) karşılaştırılmıştır Streptokokkal tonsillofarenjitin tedavisinde antibiyotikler arasında anlamlı klinik farklılık için kanıtların yetersiz olduğu ve penisilinin ilk seçenek olarak önerilmeye devam edilebileceği sonucuna varılmıştır 38
İlaç, verilme yolu Doz veya dozaj Süre Öneri düzeyi/kalite Penisilin V, oral 250 mg, günde 2-3 kez; Adolesan ve erişkinde: 250 mg, günde 4 kez veya 500 mg, günde 2 kez 10 gün Kuvvetli/yüksek Amoksisilin, oral 50 mg/kg, günde 1 kez (mak = 1000 mg); veya: 25 mg/kg (mak = 500 mg),günde 2 kez 10 gün Kuvvetli/yüksek Benzatin penisilin G, IM Penisilin allerjisi varsa <27 kg: 600 000 U; 27 kg: 1 200 000 U Tek doz Sefaleksin, oral 20 mg/kg/doz, günde 2 kez (mak = 500 mg/doz) 10 gün Sefadroksil, oral 30 mg/kg, günde 1 kez (mak = 1 g) 10 gün Klindamisin, oral 7 mg/kg/doz, günde 3 kez (mak = 300 mg/doz 10 gün Azitromisin, oral 12 mg/kg, günde 1 kez (mak = 500 mg) 5 gün Klaritromisin,oral 7.5 mg/kg/doz, günde 2 kez (mak = 250 mg/doz) 10 gün Kuvvetli/yüksek Kuvvetli/yüksek Kuvvetli/yüksek Kuvvetli/orta Kuvvetli/orta Kuvvetli/orta 39
Semptomatik tedavi Ağrıyı hafifletmek için asetaminofen veya ibuprofen gerektiğinde değil düzenli olarak verilir Ilık serum fizyolojikle gargara, mukozal anestezik olarak fenol içeren gargara veya pastiller rahatlatıcı olabilir 1:1 karışımda difenhidramin ve kaolin-pektin süspansiyonu ile gargara da boğaz ağrısını geçici olarak rahatlatabilir Kontrendikasyonu olmayan hastalarda, şiddetli ağrı için antibiyotik tedavisi ile birlikte tek doz dekzametazon, 10 mg (0.6 mg/kg) IM veya PO verilebilir 40
Tedavi yetersizliği, kronik taşıyıcılık ve rekürrensler GAS tonsillofarenjitinde tedavi yetersizliği (%10-15, %35 e kadar) Klinik yetersizlik; persisten veya rekürren belirti ve bulgular olarak tanımlanır. Tekrar tekrar aynı suşun ürediğini göstermeden (gerçek bakteriyolojik tedavi yetersizliği) belirlemek zordur Bakteriyolojik tedavi yetersizliği; gerçek veya zahiri olarak sınıflandırılabilir Gerçek bakteriyolojik yetersizlik; uygun antibiyotik tedavisi, uygun sürede tamamlandıktan sonra, akut tonsillofarenjit epizoduna neden olan spesifik GAS suşunun eradike edilememesi olarak tanımlanır. Penisilin-dirençli hiçbir GAS suşu belirlenmemiştir Zahiri bakteriyolojik yetersizlik; orijinal enfekte eden GAS suşu eradike edildikten sonra yeniden kazanılan GAS izolatlarının orijinal enfekte eden suş gibi değerlendirilmesi veya antibiyotik tedavisine uyumsuzluk sonucu orijinal suşun eradike edilememesi veya GAS taşıyıcılığına bağlıdır 41
Tedavi yetersizliği, kronik taşıyıcılık ve rekürrensler Kesin olarak ortaya konmamış olsa da GAS tonsillofarenfitinde penisilin İle tedavi yetersizliği için düşünülen faktörler 1) Penisilin toleransı; organizmaları inhibe etmesi (MIC) ve öldürmesi (MBC) için gereken penisilin konsantrasyonları arasında en az 32 kat fark olması (MBC> MIC 32, inhibitör etki kaybı olmadan, bakterisidal etkinin az olması veya olmaması) 2) Faringeal flora tarafından GAS kolonizasyonu ve üremesinin artırılması veya β-laktamaz üretimi ile penisilinin inaktivasyonu (kopatojenite) 3) İn vivo bakteriyel koaggregasyon; β-laktamaz üreten M. catarrhalis suşlarının boğaz epitelyal hücrelerine yapıştığı daha sonra GAS ın Moraxella ile aggregat oluşturduğu saptanmıştır 4) Tonsillofaringeal dokuya antibiyotik penetrasyonunun zayıf olması 5) GAS ın intrasellüler lokalizasyonu (ekstrasellüler bir patojen olmasına rağmen epitelyal hücrelerin içine girebilir) 6) GAS taşıyıcığı 7) Tedaviye uyumsuzluk 8) Rekürren maruziyet 9) Erken başlanan antibiyotik tedavisinin yeterli bir konak yanıtı gelişmesini baskılaması 10) Kontamine diş fırçaları veya ortodontik cihazlar 42
Tedavi yetersizliği, kronik taşıyıcılık ve rekürrensler Temel soru; hasta rekürren GAS tonsillofarenjiti mi geçiriyor, yoksa bir GAS taşıyıcısının rekürren viral tonsillofarenjiti mi söz konusu? Daha sık olan durum ikincisidir Böyle bir hasta, (1) klinik ve epidemiyolojik bulgular viral bir etiyolojiyi düşündürüyorsa; (2) uygun antibiyotik tedavisine belirgin bir yanıt yoksa; (3) tonsillofarenjit atakları sırasında boğaz kültürü veya hızlı antijen testi pozitifse; ve (4) GAS ekstrasellüler antijene serolojik yanıt (ASO, anti-deoksiribonükleaz B) yoksa olasılıkla GAS taşıyıcısıdır Tersine, (1) klinik ve epidemiyolojik bulgular GAS tonsillofarenjiti düşündürüyorsa; (2) uygun antibiyotik tedavisine belirgin bir yanıt varsa; (3) tonsillofarenjit atakları sırasında boğaz kültürü veya hızlı antijen testi negatifse; ve (4) GAS ekstrasellüler antijene serolojik yanıt (ASO, anti-deoksiribonükleaz B) varsa olasılıkla rekürren GAS tonsillofarenjiti geçiriyordur 43
Tedavi yetersizliği, kronik taşıyıcılık ve rekürrensler Rekürren GAS tonsillofarenjiti geçiren hastalarda, bazı hekimler profilaktik oral penisilin V kullanımını düşünür Ancak bu uygulanma kanıtlanmamıştır ARA geçirenlerde, ARA rekürrensini önlemek için IM benzatin penisilin G profilaksisi uygulanır 21 günde bir, son ataktan sonra en az 10 yıl boyunca veya 21 yaşına kadar (hangisi uzunsa) Ciddi kapak hastalığı olanlarda en az 35-40 yaşına kadar Sadece yılda >7 streptokokkal tonsillofarenjit atağı geçiren veya üstüste iki yıl, yılda 5 atak geçiren çocuklar olası tonsillektomi yönünden değerlendirilmek üzere KBB ye yönlendirilmelidir 44
GAS faringeal taşıyıcılığında yönetim Taşıyıcılarda her klinik (semptomatik) atak tedavi edilmelidir Streptokokkal faringeal taşıyıcılığın eradike edilmesinde Oral klindamisin (20 mg/kg/gün, maksimum 450 mg,/gün, 3 dozda) 10 gün tercih edilir IM benzatin penisilin + oral rifampin (20 mg/kg/gün, maksimum 300 mg, 2 dozda, 4 gün rejimi de etkilidir Kronik taşıyıcılık, eradike edildikten sonra yeniden GAS maruziyetiyle tekrarlayabilir 45
Akut streptokokkal tonsillofarenjitte Yapılmaması gerekenler Belirgin viral enfeksiyonlu hastalara antibiyotik başlanmamalı, viral tonsillofarenjitte antibiyotik kullanımı antibiyotik direncinin major bir nedenidir Ani, şiddetli farenjitle başvuran hastalarda; ses kısıklığı, salya akması, stridor ve toksik görünüme dikkat ederek akut epiglottit veya supraglottik enfeksiyonların gözden kaçırılmaması gerekir Siproflokzasin, tetrasiklin, doksisiklin ve sülfametaksazol/ trimetoprim etkisizdir, kullanılmamalıdır Enfeksiyöz mononükleoz şüphesi varsa, döküntü gelişmemesi için ampisilin kullanılmamalıdır Peritonsiller apse, gözden kaçırılmamalıdır Risk altındaki seksüel aktif adölesanlarda gonokokkal farenjit gözden kaçırılmamalıdır Kawasaki hastalığı gözden kaçırılmamalıdır Difteri gözden kaçırılmamalıdır 46
Streptokokkal aşılar İnsan bilinen tek rezervuarı Bazı GAS antijenleri, hayvan modellerinde koruyucu immünite sağlamış ve aşı bileşeni olarak umut vermiştir GAS aşısı geliştirilmesinde dikkatle düşünülmesi gereken faktörler: Antijenlerin korunmuşluğu ve serotip kapsamı Serotiplerin coğrafik dağılımı Antijenin otoimmün epitopunun olmaması İnsan için onaylanmış adjuvanların seçilmesi Deneysel hayvan modellerinin tasarım ve geçerliliği 47
48