TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ 2014: 4 1 Dr. Canan Vergin Dr. Behçet Uz Çocuk Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Hematoloji-Onkoloji Kliniği, İzmir, Türkiye e-posta: cvergin@gmail.com Anahtar Sözcükler Epidemiyoloji, Hemoglobinopati, Talasemi ÖZET DÜNYADA HEMOGLOBİNOPATİLERİN EPİDEMİYOLOJİSİ Hemoglobin bozuklukları günümüzde 229 ülkenin %71 inde endemik olup, doğumların %89 unu etkilediği için, tüm dünyada hastalığın önlenmesine yönelik yerel stratejiler geliştirilmektedir. Her yıl yaklaşık 300.000-400.000 hemoglobinopatili bebek doğmakta, bunun %83 ünü orak hücre bozuklukları, %17 sini de talasemi oluşturmaktadır. Doğumların %90 ından fazlası düşük ya da orta gelir düzeyi olan ülkelerde olmaktadır. Hemoglobin bozuklukları beş yaş altı çocuklarda ölümlerin %3,4 ünden sorumludur. Genel olarak gebe kadınların yaklaşık %7 sinde anormal bir hemoglobin gen taşıyıcılığı vardır. Çiftlerin %1 i risk altındadır. Hemoglobin bozukluklarının tropikal ülkelerin birçoğunda yaygın görülmesinin en önemli nedeni heterozigotların malaryadan korunması nedeniyle doğal seleksiyondur. Ayrıca akraba evliliğinin yaygın görüldüğü bölgelerde resesif geçişli kalıtsal hastalıkların sıklığı artmaktadır. Son 50 yılda endemik bölgeden göçler, akraba evlilikleri, çoğu göçmenin genç yaşta olması ve bazı göçmen gruplarında hasta doğum prevalansının yüksekliği nedeniyle hemoglobinopatilerin dağılımında giderek artan değişiklik dikkat çekicidir. Bu büyüme önceden yaygın görülmeyen ülkelerdeki artışla ilişkilidir. Dünyada en sık görülen hemoglobinopatilerin başında gelen hemoglobin E-β-talasemi ve HbH hastalığı talasemili olguların artışından sorumludur. Gelecek 20 yılda her yıl yaklaşık 900.000 bebeğin klinik açıdan anlamlı talasemi bozukluğu ile doğacağı öngörüldüğünde, talasemi büyüyen bir sağlık problemidir. Tüm bu değişiklikler nedeniyle hemoglobinopatiler farklı etnik yapı ve fenotip özellik gösteren heterojen grup bir hastalık olmakla birlikte, günümüzde tüm dünyada önemli bir halk sağlığı sorunu olmaya devam etmektedir. 1
2 2014:4 1 GİRİŞ Kalıtsal hemoglobin bozuklukları (orak hücre anemisi ve talasemiler) en sık görülen tek gen hastalıklarındandır ve taşıyıcıların malaryadan korunması nedeniyle, malaryanın endemik olduğu coğrafi bölgelerde sık görülmektedir. Güneybatı Avrupa dan başlayarak, Akdeniz, Ortadoğu, Hindistan ve Uzakdoğu Asya ya kadar uzanan bölge beta talasemi kuşağıdır. Alfa talasemi özellikle Ortadoğu da, HbC ve orak hücre anemisi de Afrika da yaygın görülmektedir. Beta talasemi Avrupa ve Orta Doğu da yaygın görülürken, Asya da HbE-beta talasemi bileşik heterozigotluk şeklinde değişik fenotiple seyretmektedir (Şekil 1) (1-4). Şekil 1. Sık görülen hemoglobinopatilerin coğrafi kökeninin şematik gösterilmesi (4) Hemoglobin bozukluklarının tropikal ülkelerin birçoğunda yaygın görülmesinin ön önemli nedeni heterozigotların malaryadan korunması nedeniyle oluşan doğal seleksiyondur. Ayrıca akraba evliliğinin yaygın görüldüğü bölgelerde resesif geçişli kalıtsal hastalıkların sıklığı artmaktadır (2). DÜNYADA EPİDEMİYOLOJİ Hemoglobin bozuklukları günümüzde 229 ülkenin %71 inde endemik olup, doğumların %89 unu etkilediği için, tüm dünyada hastalığın önlenmesine yönelik yerel stratejiler geliştirilmektedir (5). Dünya nüfusunun en az %7 si anormal bir hemoglobin geni taşımakta (yaklaşık 270 milyon), her yıl 300.000-400.000 çocuk anlamlı hemoglobin bozukluğu tanısıyla doğmaktadır. Hastaların yaklaşık %90 ı düşük ya da orta gelir düzeyi olan ülkelerde doğan çocuklardır. Doğumların %70 ini orak hücre hastalığı, kalanları da talasemi sendromları oluşturur (Tablo 1) (6). Orak hücre hastalığı tanısı alan doğumların %70 i Afrika da görülür. Dünya nüfusunun en az %2 si alfa talasemi taşıyıcısıdır (5,7-11).
DÜNYADA HEMOGLOBİNOPATİLERİN EPİDEMİYOLOJİSİ 3 Dünyada çiftlerin yaklaşık %1,1 inde hemoglobin bozukluğu olan çocuğa sahip olma riski vardır. Yılda 400.000 lere ulaşan doğumların 275.000 i orak hücre hastalığına sahip olup, erken tanı ve profilaksiye ihtiyaç duyar. En az 30.000 i düzenli transfüzyon gerektiren yaklaşık 70.000 beta talasemi, 5000 kadarı perinatal ölüme neden olan alfa talasemilidir. Doğumların %75 i hemoglobin bozukluklarının endemik olduğu bölgelerde görülür. Yılda 9 milyon taşıyıcı kadın gebe kalmaktadır. Taşıyıcıların eşlerinde taşıyıcılık riski %0,1-40 (ortalama %14) arasında değişmektedir. Yılda en az 948.000 yeni taşıyıcı çift belirlenmektedir. Yılda 1,33 milyon riskli gebelik vardır ve tümüne prenatal tanı uygulanmalıdır. Doğan çocukların yaklaşık %12 si transfüzyona bağımlı talasemi major tanısı almakta, bunların yalnızca %40 ına uygun demir şelasyon tedavisi verilebilmektedir. Orak hücre anemisi bozukluklarına ilişkin karşılaştırılabilir veri ise yoktur (Tablo 2) (1,5,11,12). Beta talasemi prevalansı Akdeniz ülkeleri, Orta Doğu, Asya, Güneydoğu Çin, Uzak Doğu ülkeleri yanı sıra Kuzey Afrika kıyıları ve Güney Amerika da yüksektir. En yüksek taşıyıcı sıklığı Kıbrıs (%14), Sardunya (%10,3) ve Güneydoğu Asya da rapor edilmiştir (13). Tüm dünya nüfusunun %1,5 i dolayında (80-90 milyon kişi) beta talasemi taşıyıcılığı olduğu tahmin edilmektedir (13). Çoğu gelişmekte olan ülkelerde olmak üzere, her yıl yaklaşık 60.000 semptomatik talasemili doğum olmaktadır. Total yıllık semptomatik birey insidansının dünyada 100.000 de 1, Avrupa Bölgesinde 10.000 de 1 olduğu düşünülmektedir. Birçok bölge nüfusunda taşıyıcı oranlarına ilişkin doğru veri yoktur. Uluslararası Talasemi Federasyonu na göre dünyada, hayatta olan 200.000 talasemili hastaya düzenli tedavi uygulanabilmektedir. Beta talaseminin anormal Hb veya yapısal bir Hb varyantıyla en çok görülen kombinasyonu HbE/ beta talasemidir ve Güneydoğu Asya da sıklığı yüksektir (taşıyıcılık sıklığı yaklaşık %50) (13). Alfa talasemi belki de dünyada en sık görülen tek gen hastalığıdır. Dünyada 270 milyon mutant globin gen taşıyıcısı olduğu tahmin edilmektedir. Her yıl 300.000-400.000 ağır hasta bebek doğmakta ve bunların %95 inden fazlası Asya, Hindistan veya Ortadoğu dan bildirilmektedir. DNA analizinden önce hastalar kord kanında hemoglobin Barts düzeyine göre belirleniyordu. Bu şekilde yenidoğan döneminde tek gen delesyonlu heterozigotların TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Tablo 1. Hemoglobin bozukluğu olan yıllık doğum sayısı (11) Major hemoglobin bozukluğu olan doğumlar (yıllık) β talasemi major 22.989 HbE β talasemi 19.128 HbH hastalığı 9.568 Hb Barts hidrops (α0/α0) 5.183 SS hastalığı 217.331 S β-talasemi 11.074 S C hastalığı 54.736
4 2014:4 1 belirlenmesi mümkün olmamaktadır. Bu nedenle farklı alfa talasemi tiplerinin sıklığına ilişkin güvenilir bir veri bulunmamaktadır. Alfa talasemi allel sıklığı Akdeniz bölgesinde %5-10, Batı Afrika da %20-30, Suudi Arabistan, Hindistan, Tayland, Papua Yeni Gine ve Malezya da %60-80 kadar çoktur. Nüfusu 62 milyon olan Tayland da yaklaşık her yıl 7000 bebek HbH hastalığı tanısıyla doğmaktadır. Çinlilerde heterozigot taşıyıcılık sıklığı %5-15 olarak rapor edilmiştir. İngiltere, İzlanda ve Japonya da ise alfa talasemi sıklığı %0,01 den az görülmektedir (14-17). Alfa talasemi sıklığı zencilerde de yüksektir. Amerika lı zencilerde %15 sessiz taşıyıcı (tek alfa geni defektif), %3 ağır alfa talasemi taşıyıcısı (iki alfa geni defektif) olduğu tahmin edilmektedir. Güneydoğu Asya da çok görülen hemoglobin Constant Spring (CS) nedeniyle HbH (ağır alfa taşıyıcı & HbCS; --/- αcs) fenotipi görülebilir (18). HbH hastalığında ağır anemi oranı artmazken, HbH Constant Spring (HCS) hayatı tehdit eden anemi riskinin yüksek olması nedeniyle farklı bir talasemi sendromu kliniğiyle seyretmektedir (19). Diğer sık görülen yapısal hemoglobin varyantı olan hemoglobin E, özellikle Hindistan ın doğusunda (Bangladeş, Myanmar, Doğu ve Güneydoğu Asya) görülür. Tayland ve Kamboçya nın kuzeydoğu bölgesi gibi Asya nın bazı bölgelerinde taşıyıcı sıklığının %70 lere ulaştığı bildirilmiştir (hemoglobin E üçgeni olarak adlandırılır) (9). Kuzey Amerika Talasemi Araştırma Ağı (TCRN) verilerine göre alfa talasemili hastaların %85 i Asya lı, %4 ü beyaz, %11 i Afrika lı, zenci ve karışık etnik kökenlidir. Hastaların %59 u HbH olup, tek bir alfa globin genine sahiptir (-α/--), %8 inde alfa globin geni bulunmaz (--/--), %33 ünde ise yapısal mutasyonlara bağlı gen delesyonları vardır (20). Ancak son 50 yılda hemoglobinopatilerin dağılımında giderek artan değişiklik olmuştur (7). Bu artışın birinci nedeni, endemik bölgeden göçler nedeniyle hemoglobinopatilerin tüm dünyada görülmeye başlamasıdır. İkinci neden çoğu göçmen nüfusunun genç olmasıdır. Bu nedenle bu riskli popülasyonda gebelik oranı artmaktadır. Üçüncü neden ise göç alan gelişmiş ülkelerde doğum oranının azalmasına karşın, bazı göçmen gruplarında hasta doğum prevalansının yüksekliğidir. Tüm bu özellikler nedeniyle hemoglobinopatiler farklı etnik yapı ve fenotip özellik gösteren heterojen grup bir hastalık olmakla birlikte, günümüzde tüm dünyada önemli bir halk sağlığı sorunu olmaya devam etmektedir (Şekil 2) (21). Son zamanlarda göçlerde değişiklik ve bunu izleyen artan talasemili doğum oranları, büyük olasılıkla talasemili Asyalı çocukların yüksek oranına bağlıdır. Nüfus sayımı verilerine göre, son 3 yılda Akdeniz bölgesinden göçte azalma, Asya dan yapılan göçte ise %2000 artış olduğunu göstermektedir (US Department of Homeland Security) (Tablo 3) (22). Son zamanlarda Kuzey Amerika daki ağır talasemili hastaların etnik köken, yaş dağılımı ve genotiplerinde de önemli ölçüde değişiklik olmuştur (23). Kuzey Amerika ve Avrupa da önceleri HbE-β talasemi ve HbH hastalığı nadir görülürken, günümüzde birçok bölgede klasik talasemi majordan daha yaygın saptandığı belirtilmektedir (24). Kuzey Amerika göçmenlerinin dörtte üçü talasemi mutasyonlarının daha çok olduğu bölgelerden olmaktadır. Bu demografik değişikliklerle Kuzey Amerika da hemoglobinopatiler önemli bir sağlık problemine yol açmıştır. Göçlerdeki değişiklikler, talasemi
DÜNYADA HEMOGLOBİNOPATİLERİN EPİDEMİYOLOJİSİ 5 TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Şekil 2. Dünyada hemoglobin bozukluklarının dağılımı (21) doğumlarında benzer eğilime yansımıştır. 1970 lerden bu yana, Kaliforniya da β talasemi majorlu yeni doğan doğumu artmaktadır. Yeni vakaların çoğu da Asya veya Orta Doğu dan gelenlerdir. Alfa talasemi prevalansında artış ve morbiditesi nedeniyle Kaliforniya da yeni doğan taramasında HbH ve Hb H-constant spring yer almaktadır. Şekil 3 te TCRN kayıtlarındaki Kaliforniya ve Ontario hemoglobinopati programlarına göre, talasemi doğum sayısının arttığı ve değişen etnik köken ile genotip gösterilmiştir (25). Şekil 3. Yenidoğan tarama verilerine göre, Kaliforniya da 1975-2003 yılları arasında talasemi tanısı konulan doğumlar (25)
6 2014:4 1 Tablo 2. Hemoglobin gen varyant taşıyıcılığının tahmini prevalansı ve etkilenen gebelikler (5) WHO Demografi 2003 Taşıyıcı nüfus % Etkilenen doğumlar (her 1000) Nüfus (milyon) Kaba doğum oranı Yıllık doğum (1000) 5 yaş altı ölüm oranı Anlamlı varyant α + talasemi Diğer varyant Orak hücre hastalığı Talasemiler Toplam Hasta doğum (<5 yaş ölüm %) Afrika 586 39,0 22,895 168 18,2 41,2 44,4 10,68 0,07 10,74 6,4 Amerika 853 19,5 16,609 27 3,0 4,8 7,5 0,49 0,06 0,54 2,0 Doğu Akdeniz 573 29,3 16,798 108 4,4 19,0 21,7 0,84 0,70 1,54 1,4 Avrupa 879 11,9 10,459 25 1,1 2,3 3,3 0,07 0,13 0,20 0,8 Güneydoğu Asya 1564 24,4 38,139 83 6,6 44,6 45,5 0,68 0,66 1,34 1,6 Batı Pasifik 1761 13,6 23,914 38 3,2 10,3 13,2 0,00 0,76 0,76 2,0 Dünya 6217 20,7 128,814 81 5,2 20,7 24,0 2,28 0,46 2,73 3,4 Anlamlı varyantlar: HbS, HbC, HbE, HbD α-talasemi: Heterozigot ve homozigot talasemiler Diğer varyantlar: Beraberinde α ve β varyantları olması ve zararsız β varyant kombinasyonları Orak hücre bozuklukları: SS, SC, S/β talasemi Talasemiler: Homozigot β talasemi, hemoglobin E/β talasemi, homozigot α 0 /α + talasemi (HbH hastalığı)
DÜNYADA HEMOGLOBİNOPATİLERİN EPİDEMİYOLOJİSİ 7 Asya, Orta Doğu ve Hindistan kökenli göçmenlerde önceden daha az bilinen hemoglobin H ve E-β-talasemi sıklığının artması dikkat çekicidir. Asya ve Hindistan ın bazı bölgelerinde yüksek doğum oranı, talasemi sıklığının artışına neden olmaktadır. Günümüzde talaseminin artık Akdeniz anemisi olarak tanımlanmaması gerektiği vurgulanmakta, göçle birlikte doğum sayısı ve etnik kökenin hastalığın kontrol edilememesinde etkili olduğu görülmektedir. Gelecek 20 yılda klinik açıdan anlamlı 900.000 dolayında talasemili doğum olacağı tahmin edilmektedir. Asya, Hindistan ve Ortadoğu bölgesi, dünyadaki talasemili bebek doğumlarının %95 ini oluşturmaktadır (Tablo 4) (12). Japonya ve Avrupa da yapılan çalışmalarda, malarya olmasa bile spontan mutasyonlara bağlı hemoglobin gen varyantlarının görüldüğü gösterilmiştir. Düzenli transfüzyon ve şelasyon tedavisiyle talasemili hastaların yaşamı uzamıştır. Akdeniz bölgelerinde etkili genetik danışmanlık programları, gelişmiş tedavi uygulamaları yanı sıra göçlerin azalması ile hastalar daha TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Tablo 3. Son zamanlarda Kuzey Amerika da göç değişiklikleri ve bunu izleyen artan talasemili doğum oranları (22) Nüfus <1961 1961-1970 1971-1980 1981-1990 1991-2004 Güneydoğu Avrupa (İtalya, Yunan), % Orta Doğu, Güney Asya, Güneydoğu Asya, % Hastaların toplam sayısı 50 59,0 65,5 27,4 21,1 50 41,0 34,5 59,6 76,9 24 39 55 62 71 Şekil 4. Yıllara göre talasemi major hastalarının yaş dağılımı (12)
8 2014:4 1 Tablo 4. Gelecek 20 yılda, yıllık E-β-talasemi ve β-talasemi doğumları (5). Bölge Yıllık E-β-talasemi, β 0 -talasemi doğumu Güneydoğu Çin 400.000 Tayland, Hindistan, Sri Lanka, Malezya 400.000 Orta Doğu 100.000 Total >900.000 büyük yaşlara ulaşmaktadır. Yıllara göre talasemi major hastalarının yaş dağılımı incelendiğinde ortalama yaşın giderek arttığı görülmektedir (Şekil 4). Özellikle son on yılda görülen büyük artış önemlidir. Son üç yılda 25 yıldan daha uzun süre yaşayan hastaların oranı önemli ölçüde artmıştır. 1973 yılında, nüfusun %2 si 25 yaşına ulaşırken, günümüzde %4 hastada 40 yıldan daha uzun süreli yaşam sağlanabilmektedir (12). Şekil 5 te mevcut nüfusta etnik yapı ile yaş arasındaki ilişki gösterilmiştir. Bebek ve çocukların dörtte üçü Asya ve Ortadoğu kökenliyken, hayatta kalan hastaların üçte ikisi beyazdır (12). Beş yaş altı çocuklarda hemoglobin bozukluklarına bağlı mortalite dünyada %3,4, Afrika da ise %6,4 dür. Talasemi izlenmesi ve tedavisinde yeni gelişmeler doğrultusunda, bu hastalıkta yeterli bakımın tanımı yeniden belirlenmiştir. Önceleri genellikle bir çocuk hastalığı olarak kabul edilen talasemi, günümüzde 40 yıla yaklaşan bir ortalama yaşam süresi ile erişkinin kronik hastalığı haline gelmiştir. Bu durumda büyük hastalarda doğurganlık ve diğer kompleks tıbbi problemlerin ele alınması gerekmektedir. Göçmen nüfus ile ilişkili dil ve sosyoekonomik sorunları kapsamlı bir bakım alınmasını engelleyebilir. Bu sorunların çözümüne yönelik eğitimli danışmanlar ve çevirmenler gerekmektedir. Talasemi epidemiyolojisi ve tedavisindeki değişikliklere multidisipliner bir yaklaşımla, hastaların yaşam süresi ve yaşam kalitesinin düzeltilmesi mümkün olacaktır. Şekil 5. Günümüz popülasyonunda etnik yapı ile yaş arasındaki ilişki (12)
DÜNYADA HEMOGLOBİNOPATİLERİN EPİDEMİYOLOJİSİ 9 Günümüzde hemoglobinopatilerin dağılımı oldukça heterojendir. Ülkelerdeki durumu belirlemeye yönelik ülke düzeyinde stratejilerin geliştirilmesi gerekmektedir. Bunun için öncelikle her ülkede her göç için etnik köken ve doğum öyküsü alınmalıdır. İkinci basamakta endemik ya da endemik olmayan ülkelerden kaynaklanan yerleşim bölgelerinin ayırt edilmesi gerekmektedir. Bu ayırımı yapmak için yerel nüfus, risk düzeyine göre sınıflandırılmalıdır. Beta talasemi ve orak hücre hastalığı taşıyıcılarının belirlenmesi için riskli nüfusta tarama programlarının uygulanması gerekmektedir (26-29). Talasemi yönetiminde ülkelerin hemoglobinopati tarama programlarında genotiplendirme yöntemlerinin kullanılması yanısıra tarama ve tanı yöntemleri ile fenotipik değişkenliklerin gösterilmesi önemlidir. Bu şekilde halk sağlığı sorunu kabul edilen talasemi ve diğer varyant hemoglobinlerin doğumdan önce daha sık teşhis edilmesi mümkün olacaktır. Kaynaklar TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ 1. Weatherall DJ, Clegg JB. Inherited haemoglobin disorders: an increasing global health problem. Bull World Health Organ 2001;79:704-712. 2. Weatherall DJ. Thalassemia as a global health problem: recent progress toward its control in developing countries. Ann N Y Acad Sci 2010;1202:17-23. 3. Aydınok Y. Thalassemia. Hematology 2012;17:28-31. 4. What is Thalassemia Trait - IronHealthAlliance.com, www.ironhealthalliance.com 5. Modell B, Darlison M. Global epidemiology of hemoglobin disorders and derived service indicators. Bull World Health Organ 2008;86:480-487. 6. Williams TN, Weatherall DJ. World distribution, population genetics, and health burden of the hemoglobinopathies. Cold Spring Harb Perspect Med 2012;2:1-14. 7. Modell B, Darlison M, Birgens H, Cario H, Faustino P, Giordano PC, Gulbis B, Hopmeier P, Russo DL, Romao L, Theodorsson E. Epidemiology of hemoglobin disorders in Europe: an review. Scand J Clin Invest 2007;67:39-70. 8. Canatan D. Dünyada ve Türkiye de talasemi ve anormal hemoglobinler. Talasemi ve Hemoglobinopatiler Tanı ve Tedavi. Antalya, Retma Matbaa 2007. 9. Weatherall D. The ınherited disorders of hemoglobin: an increasingly neglected global health burden. Indian J Med Res 2011;134:493-497. 10. Cousens NE, Gaff CL, Metcalfe SA, Delatycki MB. Carrier screening for beta thalassemia: a review of international practice. European J of Human Genetics 2010; 18:1077-1083. 11. Livingstone, FB. Frequencies of Hemoglobin Variants. Oxford University Press. New York, Oxford 1985. 12. Vickinsky EP, MacKlin EA, Waye JS, Lorey F, Olivieri NF. Changes in the epidemiology of thalassemia in North America: a new minority disese. Pediatrics 2005;116:818-825. 13. Galanello R, Origa R. Beta-thalassemia. Orphanet J Rare Diseases 2010;5:11. 14. Casas-Castañeda M, Hernandez-Lugo I, Torres O, Barajas H, Cibrian S, Zamudio G, Villalobos-Arambula AR, Hermosillo-Bañuelos RM, Perea FJ, Ibarra B. Alphathalassemia in a selected population of Mexico. Rev Invest Clin 1998;50:395-398. 15. Ko TM, Hwa HL, Liu CW, Li SF, Chu JY, Cheung YP. Prevalence study and molecular characterization of alpha-thalassemia in Filipinos. Ann Hematol 1999;78:355-357.
10 2014:4 1 16. Chaibunruang A, Prommetta S, Yamsri S, Fucharoen G, Sae-Ung N, Sanchaisuriya K, Fucharoen S. Molecular and hematological studies in a large cohort of a0- thalassemia in northeast Thailand: Data from a single referral center. Blood Cells Mol Dis 2013;29:89-93. 17. Li J, Li R, Zhou JY, Xie XM, Liao C, Li DZ. Prenatal control of nondeletional a-thalassemia: first experience in mainland China. Prenat Diagn 2013;33:869-872. 18. Chui DH, Fucharoen S, Chan V. Hemoglobin H disease: not necessarily a benign disorder. Blood 2003;101:791-800. 19. Lal A, Goldrich ML, Haines DA, Azimi M, Singer ST, Vichinsky EP. Heterogeneity of hemoglobin H disease in childhood. N Engl J Med 2011;364:710-718. 20. Pearson HA, Cohen AR, Giardina PJ, Kazazian HH. The changing profile of homozygous beta-thalassemia: demography, ethnicity, and age distribution of current North American patients and changes in two decades. Pediatrics 1996;97:352-356. 21. WHO-TIF Meeting on the management of Haemoglobin disorders Nicosia, Cyprus, 16-18 November 2007. 22. Lorey F. Asian immigration and public health in California: thalassemia in newborns in California. J Pediatr Hematol Oncol 2000;22:564-566. 23. Pearson HA, Guiliotis DK, Rink L, Wells JA. Patient age distribution in thalassemia major: changes from 1973 to 1985. Pediatrics 1987;80:53-57. 24. Vickinsky EP. Changing patterns of thalassemia worldwide. Ann N Y Acad Sci 2005; 1054:18-24. 25. Lorey F, Cunningham G, Vichinsky EP, Lubin BH, Witkowska HE, Matsunaga A, Azimi M, Sherwin J, Eastman J, Farina F, Waye JS, Chui DH. Universal newborn screening for Hb H disease in California. Genet Test 2001;5:93-10. 26. Canatan D, Köse MR, Ustündağ M, Haznedaroğlu D, Özbaş S. Hemoglobinopathy control program in Turkey. Community Genet 2006;9:124-126. 27. Weatherall DJ. The challenge of haemoglobinopathies in resource-poor countries. British J of Haematol 2011;154:736-774. 28. Altay Ç. Hemoglobinopathies in Turkey. Turk J Haematol 2002;19:309-315. 29. Çavdar A, Arcasoy A. The incidence of beta-thalassemia and abnormal hemoglobins in Turkey. Acta Haematol 1971;45:312-318.