PROSPEKTÜS FLUOROURACIL-KOÇAK 500 mg/ 10 ml I.V Enjeksiyon için Solüsyon içeren Flakon FORMÜLÜ Fluorourasil Sodyum hidroksit (ph 9.0 için) Enjeksiyonluk su k.m. Her ml de 50 mg k.m. 1 ml FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ Farmakodinamik Özellikleri Fluorourasil, urasil antimetaboliti olarak etki eden pirimidin analoğu bir antineoplastik ajandır. Fluorourasilin etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Sellüler timidilat sentetaz aracılığı ile deoksiruridik asidin timidilik aside dönüşümünü bloke ederek DNA sentezini inhibe eder. Timidilat sentetazı en azından üç farklı yolla inhibe eder. Bu yollar; ilacın deoksiribonukleotid, 5-floro-2-deoksiuridin ve 5 fosfat yollarıdır. Buna ek olarak fluorourasil RNA sentezine girerek yalancı RNA oluşturarak RNA sentezini inhibe eder. Ayrıca urasil fosfataz enzimini bloke ederek urasil utilizasyonunu engellemesiyle RNA sentezini inhibe eder. Farmakokinetik Özellikleri Absorbsiyon: Fluorourasil, intravenöz uygulandıktan 3 saat sonra plazmada değişmemiş halde tespit edilir. Dağılım: İntestinal mukoza, kemik iliği, karaciğer ve diğer dokulardaki tümör hücrelerine dağılım gösterir. Plasenta ve beyin omurilik sıvısına geçer. Dağılım çalışmaları, tümör hücresinde ve çevre dokularda ve ilgili normal dokularda fluorourasil ve metabolitlerinin yüksek konsantrasyonlarda bulunduğunu göstermiştir. Dağılım hacmi, 0.1-0.4 L/kg aralığındadır. 5-fluorourasil % 10 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Fluorourasil, bazı tümör hücrelerinde ve normal dokularda urasil katabolizması bozukluğuna bağlı olarak oldukça uzun sürelerde kalabilir. Eliminasyon: I.V. uygulandıktan sonra plazma yarılanma ömrü ortalama 16 dakikadır. Ancak yarılanma ömrü doza bağlı olarak 8-20 dakika arasında değişmektedir. Metabolizma: Fluorourasilin küçük miktarı dokularda aktif metabolitleri olan 5-floro-2-deoksiüridin ve 5- floro-2-deoksiüridin-5-fosfata dönüşür. İlacın büyük bir kısmı karaciğerde metabolize olur. Metabolitlerinin bir kısmı karbondioksitle solunum yolundan atılırken diğer bir kısmı, alfa floro-beta guanidopropionik asit ve alfa floro-beta ürideopropionik asit üre şeklinde idrardan atılır. I.V. uygulandıktan sonra verilen dozun yaklaşık % 5 i değişmemiş halde 6 saatte idrarla atılırken, büyük bir kısmı karbondioksit halinde solunum yoluyla atılır. 1/5
ENDİKASYONLARI Kolon, rektum, meme, mide, pankreas kanserlerinin tedavisinde kullanılır. Ayrıca mesane, serviks, baş-boyun, karaciğer, over, prostat ve cilt kanserlerinde de yararlı olabilir. KONTRENDİKASYONLARI Yetersiz beslenenlerde, kemik iliği depresyonu ve şiddetli enfeksiyon, gebelik, yakın zamanda büyük bir operasyon geçirilmiş olması, dihidropirimidin dehidrojnaz (DPD) enzim eksikliği, fluorourasile hipersensitivite, trombositopeni durumlarında kullanılmaz. UYARILAR / ÖNLEMLER Fluorourasil, toksik etkileri nedeniyle kemoterapide tecrübeli hekimler tarafından kullanılmalıdır. Tedavinin başlangıcında hasta hastane koşullarında gözetim altında bulundurulmalıdır. Fluorourasilin yan etkilerinden hasta ve yakınları bilgilendirilmelidir. Fluorourasilin yan etkileri şiddetli ve ölümcül olabilir. Temel olarak yan etkileri kemik iliği süpresyonu ve gastrointestinal sistem üzerinedir. İnjeksiyon sıklığında azalma ya da yavaş infüzyon, hematolojik yan etkilerin azalmasını sağlasa da gastrointestinal toksisiteyi etkilemez. Folinik asit verilince gastrointestinal etkileri alevlenebilir. Lökopeni, trombositopeni, stomatit, ülserasyon, kanama ve şiddetli diyare ve hemoraji herhangi bir bölgede olabileceğinden bu durumlar oluştuğunda ilaç bırakılmalıdır. Her bir fluorourasil dozu verilmeden önce lökosit sayımı yapılmalıdır. Eğer lökosit sayısı 3500/mm 3 ün altında ise ya da lökosit sayısında hızlı bir düşüş varsa ya da trombosit sayısı 100.000/mm 3 ün altına düşmüşse ilaç kesilmelidir. Eğer lökosit sayısı 2000/mm 3 den az ise hasta izole bir yere alınmalı ve enfeksiyonlardan korumak için uygun önlemler alınmalıdır. Lökositlerin sayısı ilaç uygulandıktan 7-20 gün sonra en düşük seviyeye ulaşır, ancak 30 günde normal sınırlarına döner. Trombositopeni, 7-17 günde en fazla olur. Aynı zamanda anemi gelişir. Daha önce pelvik radyasyon alan hastalarda ve alkilleyici ilaç kullananlarda yan etki riski daha fazladır. Fluorourasil kullanımıyla bazı hastalarda palmar-plantar eritrodizesteni sendromu görülebilir. Bu sendrom el ve ayaklarda zonklama hissiyle karakterizedir. Tedavi devam ettikçe daha da şiddetlenir. Her uygulama siklusundan önce tam kan sayımı yapılarak hematolojik değerlendirme yapılmalıdır. Fluorourasil kullanıldığında görülen yan etkilerin tedavisinde allopurinol kullanılır. Allopurinol miyelosupresyon ve gastrointestinal yan etkileri düzeltir. Böylece fluorourasilin yüksek dozlarda kullanılması mümkün olabilmektedir. Ayrıca bu yan etkilerin tedavisinde uridin de kullanıldığı bildirilmiştir. Besinlerle,Tiyamin alımı da önerilir. Karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluklarında dikkatle kullanılmalıdır. Pediatrik kullanım: Çocuklarda güvenirliği tespit edilmemiştir. Gebelik ve Emzirme Döneminde Kullanım (kategori D) : Fetüs üzerine zararlı etkilerinden dolayı gebelerde kullanılmamalıdır. Anne sütüne geçip geçmediği bilinmediğinden ilaç verildiğinde emzirme bırakılmalıdır. 2/5
ARAÇ VE MAKİNE KULLANIMI ÜZERİNE ETKİLERİ Yan etkileri nedeniyle araç ve makine kullanımını etkileyebileceğinden bu konuda hastalar uyarılmalıdır. YAN ETKİLER / ADVERS ETKİLER Klasik yan etkiler: Stomatit, özofagofaranjit, diyare, anoreksi, bulantı, kusma tedavisi sırasında genellikle görülür. Ayrıca, anafilaksi, bronkospasm, ürtiker ve prurit dahil alerjik reaksiyonlar bildirilmiştir.eğer anafilaktik şok oluşursa uygun önlemler başlatılmalıdır. Diyare genellikle antidiyareik ajanlarla düzeltilir. Kontrol edilemeyen bulantı ve kusma antiemetik ajanlarla tedavi edilebilir. Lökopeni, her fluorourasil tedavisinden sonra görülür. Lökosit sayısının en düşük seviyesi tedavinin ilk küründen sonra 9-14 gün arasında görülür, lökosit sayısındaki maksimal yetersizlik nadiren 20 günden daha uzun sürebilir. Genellikle normal düzeyine 30. günde ulaşır. İmmunosupresyon nedeniyle 5-fluorourasil ile tedavi edilen hastalarda enfeksiyonlar gelişebilir. Alopesi ve dermatit özellikle ayaklarda ve karında kaşıntılı makulopapüler kızarıklık şeklinde sıklıkla görülebilir. Diğer yan etkiler: Hematolojik: Nötropeni, pansitopeni, trombositopeni, agronülositoz, anemi. Kardiyovasküler: Miyokardiyal iskemi, anjina pektoris, prekordial ağrı, kardiyak aritmiler, iskemi ve kalp yetmezliği. Gastrointestinal: Gastrointestinal ülserasyon, şiddetli kanama, mukozit, anoreksi, bulantı, kusma, diyare, göğüste yanma, tad duyusu değişiklikleri. Alerjik reaksiyonlar: Anafilaksi ve genel alerjik reaksiyonlar. Nörolojik ve psikiyatrik: Disorantasyon, konfüzyon, öfori, ataksi, akut serebral sendrom (bu durumda tedaviye ara verilmelidir), nistagmus, başağrısı. Dermatolojik: Alopesi, tırnaklarda değişiklik (tırnak kaybı da dahil), cilt kuruması, fissür oluşumu, fotosensitivite, ciltte pigmentasyon artışı, palmar plantal eritrodizestezi. Oküler: Lakrimal kanal stenozu, görsel değişiklikler, lakrimasyon, fotofobi. Ayrıca tromboflebit, epistaksis, göğüs ağrısı ve ven pigmentasyonu görülebilir. "BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ." DİĞER İLAÇLARLA ETKİLEŞİM VE DİĞER ETKİLEŞİMLER Fluorourasil preparatları, alkali yapıda olduğundan asidik yapıdaki ilaçlarla ve preparatlarla ya da alkali ortamda stabil olmayan maddelerle geçimsizdir. Fluorourasilin, sitarabin, diazepam, doksorubisin ve kalsiyum folinat ile geçimsiz olduğu bildirilmiştir. 3/5
Diğer antineoplastik ajanlarla kombine rejimlerde yan etkilerde hafif bir artış görülebilir. Ancak Metotreksat ile iyi tolere edilebildiği belirtilmiştir. Metotreksatla olan etkileşimi tedavi takvimine bağlıdır.5-fluorourasil, metotreksatı takiben verilmeli, öncesinde verilmemelidir. Eğer 5-fluorourasil, metotreksattan önce verilirse, 5- fluorourasil, timidilat sentetaza (TS) bağlanmayı inhibe eder ve bu nedenle folat depoları boşalmaz, dolayısıyla da metotreksatın etkisi görülmez. Kalsiyum folinat fluorourasilin toksik etkilerini artırır. Gastrointestinal tahrişi artırması nedeniyle alkol ile kullanılmamalıdır. Allopurinol,muhtemel timidin fosfolilaz inhibisyonu nedeniyle fluorourasil toksisitesini artırır. Dikkatli kullanılmalıdır. Simetidin, fluorourasilin plazma konsantrasyonunu artırır.bu nedenle fluorourasilin toksisitesinde artış görülür. KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU Fluorouracil-Koçak flakon, kanser kemoterapisinde uzmanlaşmış hekimler tarafından ya da onların gözetiminde kullanılmalıdır. Fluorouracil-Koçak, sadece intravenöz olarak kullanılır. Uygulama esnasında solüsyon, damar dışına kaçırılmamalıdır. Tüm dozlar hastanın gerçek vücut ağırlığına dayandırılmalıdır. Bununla beraber hasta obez olduğunda ya da ödem, asit ya da olağan dışı sıvı retansiyonunun diğer biçimlerine bağlı olarak vücut ağırlığında doğru olmayan bir artış ortaya çıktığında tahmin edilen net vücut ağırlığı kullanılmalıdır. Hastanın günlük tiamin alımı arttırılmalıdır. Dozaj: 12 mg/kg/gün lük doz 4 gün süreyle uygulanır. Günlük doz 800 mg ı aşmamalıdır. Toksik etkiler görülmemişse 6 mg/kg/gün lük doz uygulaması 6.,8.,10.,12. günlerde sürdürülebilir. Ancak bu dozdaki uygulama 5.,7.,9.,11. günlerde yapılmaz. Zayıf risk taşıyan hastalar ya da yetersiz beslenenlerde 6 mg/kg/gün lük doz uygulaması 3 gün yapılmalıdır. Toksik etkiler görülmemişse 3 mg/kg/gün lük doz uygulaması 5., 7., ve 9. günlerde yapılabilir. 4., 6, ve 8. günlerde tedavi yapılmaz. Günlük doz 400 mg ı aşmamalıdır. İdame tedavisi: İdame tedavisi olarak 10-15 mg/kg haftalık tek doz olarak uygulanır. 4 haftalık aralıklarla tedavi uygulanır. KULLANMA TALİMATI: Fluorourasil irritan bir madde olduğundan deri ve mukoz membranlarla temasından kaçınılmalıdır. Gözler ya da deri ile temas gerçekleştiğinde bu bölgeler bol su ya da serum fizyolojik ile yıkanmalı, gözle temas halinde bir doktora başvurulmalıdır. İlacın hazırlanması gibi işlemler bu işler için ayrılmış özel alanlarda yapılmalı ve bu işlemleri uygulayan personel koruyucu elbise, eldiven, gözlük ve maske kullanmalıdır. Hamile personelin bu ajanların kullanımında görev almamaları önerilir. Kullanılan malzemelerin atılması: Atıklar, içerikleri açıkça belirtilmiş şekilde etiketlenmiş ayrı ayrı ambalajlar içinde dikkatlice imha edilmelidir. 4/5
Not: Enjeksiyonluk solüsyon kullanılmadan önce partiküler madde ve renk değişimi için kontrol edilmelidir. Fluorourasil solüsyonu, bekletme süresinde hafifçe renk değiştirebilir, ancak bu durum ilacın saflığını ve potensini etkilemez. Düşük sıcaklıklara maruz kaldığında çökelti oluşabilir. Oluşan çökelti hafifçe (60 o C) ısıtılarak ve çalkalayarak çözündürülür. Kullanılmadan önce vücut ısısına gelmesi beklenmelidir. DOZ AŞIMI VE TEDAVİSİ Fluorourasilin yüksek dozlarda yan etkileri artar. Ancak, spesifik antidot tedavisi mevcut değildir. Doz aşımı belirtileri: bulantı, kusma, diyare, stomatit, ösofagofaranjit, gastrointestinal ülserasyon ve kanama, herhangi bir bölgede hemoraj ve kemik iliği depresyonu (trombositopeni, lökopeni ve agranülositoz dahil). Fluorourasil ile doz aşımına maruz kalmış olan hastalar, en az dört hafta hematolojik yönden takip edilmeli ve anomali saptandığında uygun tedavi kullanılmalıdır. Maksimum doz 800 mg ı geçmemelidir. SAKLAMA KOŞULLARI 25 o C nin altındaki oda sıcaklığında ve ışıktan koruyarak muhafaza ediniz. Dondurmayınız. Çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız. TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI 5 ml sinde 250 mg fluorourasil içeren (500 mg /10 ml) 1 flakonluk ambalajlarda. RUHSAT SAHİBİ: KOÇAK FARMA İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş. Bağlarbaşı, Gazi Cad. No: 64-66 Üsküdar / İSTANBUL RUHSAT TARİHİ VE NO : 28.02.2007 210/55 İMAL YERİ: KOÇAK FARMA İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş. Organize Sanayi Bölgesi Çerkezköy / TEKİRDAĞ Reçete ile satılır. Prospektüs onay tarihi:07.11.2007 5/5