ANTİHİPERTANSİF TEDAVİDE KULLANILAN İLAÇLARLA DİŞ HEKİMLİĞİNDE KULLANILAN ANESTEZİK MADDELERİN ETKİLEŞİMİ

T.C. EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ FARMAKOLOJİ ANABİLİM DALI ANTİHİPERTANSİF TEDAVİDE KULLANILAN İLAÇLARLA DİŞ HEKİMLİĞİNDE KULLANILAN ANESTEZİK MADDELERİN ETKİLEŞİMİ BİTİRME TEZİ Stj. Diş Hekimi Halise DEMİREL Danışman Öğretim Üyesi: Prof. Dr. Mehtap KÖKSAL İZMİR-2014 1

İÇİNDEKİLER Sayfa 1.GİRİŞ VE AMAÇ.. 1 2.LOKAL ANESTEZİKLERE GENEL BAKIŞ. 2 2.1.AĞRI 2 2.2.LOKAL ANESTEZİKLERİN GENEL ÖZELLİKLERİ..... 3 2.3.KİMYASI/FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ... 6 2.4.FARMAKOKİNETİK... 9 2.4.1.AMİD YAPILI LOKAL ANESTEZİKLER. 10 2.4.2.ESTER YAPILI LOKAL ANESTEZİKLER 11 2.4.3.LOKAL ANESTEZİKLERİN VAZOKONSTRİKTÖR İLAÇLARLA KOMBİNASYONU... 11 2.5.ETKİ MEKANİZMASI. 13 2.6.DİŞ HEKİMLİĞİNDE KULLANILAN LOKAL ANESTEZİKLER.. 13 2.6.1.LİDOCAİNE. 13 2.6.2.PRİLOCAİN. 14 2.6.3.ARTİCAİNE. 15 2.6.4.MEPİVAKAİN... 16 2.6.5.BUPİVAKAİN. 17 3.ANTİHİPERTANSİFLER. 17 3.1.HİPERTANSİYONUN ETİYOLOJİSİ.. 18 3.1.1.ETİYOLOJİK FAKTÖRLER. 19 3.2.KAN BASINCININ KONTROLÜNÜ SAĞLAYAN MEKANİZMALAR. 22 3.2.1.BARORESEPTÖRLER VE SEMPATİK SİNİR SİSTEMİ.. 22 3.2.2.RENİN ANJİYOTENSİN ALDOSTERON SİSTEMİ 22 3.3.TEDAVİ YAKLAŞIMLARI... 23 2

3.3.1.HASTAYA UYGUN TEDAVİ SEÇİMİ. 23 3.3.2.HASTALARIN ANTİHİPERTANSİF TEDAVİYE UYUMU 24 3.3.3.NONFARMAKOLOJİK TEDAVİ.. 25 3.3.4.FARMAKOLOJİK TEDAVİ 26 3.4.HİPERTANSİYONDA KULLANILAN İLAÇLAR 27 3.4.1.DİÜRETİKLER 28 3.4.2.ADRENERJİK RESEPTÖR BLOKERLERİ. 29 3.4.2.1.BETA ADRENERJİK RESEPTÖR BLOKERLERİ 29 3.4.2.2.ALFA ADRENERJİK RESEPTÖR BLOKERLERİ 29 3.4.3.ADRENERJİK NÖRON BLOKERLERİ. 30 3.4.4.SANTRAL ETKİLİ VE DİĞER SEMPATOLİTİKLER.. 30 3.4.5.KALSİYUM KANAL BLOKERLERİ 30 3.4.6.ANJİYOTENSİN DÖNÜŞTÜRÜCÜ ENZİM VE RESEPTÖR İNHİBİTÖRLERİ 31 3.4.6.1.ENZİM İNHİBİTÖRLERİ 31 3.4.6.2.RESEPTÖR İNHİBİTÖRLERİ... 32 3.4.7.KOMBİNASYON TEDAVİSİ 32 4.İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ... 33 4.1.FARMAKODİNAMİK ETKİLEŞİMLER... 33 4.1.1.ANTAGONİZMA.. 33 4.1.1.1.FİZYOLOJİK ANTAGONİZMA.. 34 4.1.1.2.FARMAKOLOJİK ANTAGONİZMA 34 4.1.1.2.1.KİMYASAL ANTAGONİZMA 34 4.1.1.2.2.KOMPETİTİF ANTAGONİZMA.. 35 4.1.1.2.3.KOMPETİTİF OLMAYAN ANTAGONİZMA... 35 4.1.2.SİNERJİZMA. 35 4.1.2.1.ADİTİF SİNERJİZMA(SUMASYON) 36 3

4.1.2.2.PARSİYEL ADİTİF SİNERJİZMA(POTANSİYALİZASYON). 36 4.2.FARMAKOKİNETİK ETKİLEŞİMLER... 36 4.2.1.EMİLİM DÜZEYİNDE ETKİLEŞİMLER 36 4.2.2.DOKU İÇİ DAĞILIMDA ETKİLEŞİMLER 37 4.2.3.PLAZMA PROTEİNLERE BAĞLANMADA ETKİLEŞİM. 37 4.2.4.DOKU PROTEİNLERE BAĞLANMADA ETKİLEŞİM.... 38 4.3.İLAÇ ETKİLEŞİMLERİNİ ETKİLEYEN FAKTÖRLER 38 4.3.1.DOZ 38 4.3.2.VERİLİŞ YOLU.. 38 4.3.3.BİRLİKTE KULLANILAN İLAÇLARIN ÖZELLİĞİ.. 39 4.3.4.HASTAYLA İLGİLİ ÖZELLİKLER 39 5.LOKAL ANESTEZİK MADDELERLE ANTİHİPERTANSİF MADDELERİN ETKİLEŞİMLERİ.. 39 5.1.LİDOKAİN 39 5.2.PRİLOKAİN. 40 5.3.ARTİKAİN 40 5.4.BUPİVAKAİN... 40 6.SONUÇ. 41 7.KAYNAKLAR.. 42 8.ÖZGEÇMİŞ. 44 4

1.GİRİŞ VE AMAÇ Diş hekimliğinde kullanılan lokal anesteziklerin, hipertansiyon tedavisinde kullanılan antihipertansiflerle birlikle kullanımı, bazı ciddi ilaç etkileşimleriyle ve komplikasyonlarıyla bağlantılı bulunmuştur. Lokal anesteziklerin antihipertansiflerle etkileşimi, genel pratikte büyük derecede önemlidir. Diş hekimliğinde olası ilaç reaksiyonlarını anlamak, diş hekimlerine bu komplikasyonlardan kaçınma ve engelleme konusunda yardımcı olabilir. 2. LOKAL ANESTEZİKLERE GENEL BAKIŞ 2.1. Ağrı 5

Diş hekimliğinde en çok korkulan ve yaşanılan semptom ağrıdır. Ağrının yönetimi hasta açısından olduğu, kadar hekim açısından da rahat bir çalışma ortamı sağlanması bakımından önemlidir. Ağrı, Uluslararası Ağrı Araştırılması Organizasyonu na (IASP) göre ; Vücudun herhangi bir yerinden kaynaklanan, organik bir nedene bağlı olan ya da olmayan, insanın geçmişteki tüm deneyimlerini kapsayan, hoş olmayan göreceli bir kavram ve hoş olmayan bir duyu. şeklinde tanımlanmıştır. Ağrı soyut bir kavramdır ve algılayan kişi tarafından ; -kişisel acı hissini, -var olan ya da başlamak üzere olan bir doku hasarını bildiren zararlı bir stimülanı, -organizmayı koruyacak bir reaksiyonlar dizisini tanımlamak için kullanılır. Ağrı eşiğinin farklı bireylerde ve aynı bireyde değişik zamanlarda farklılık göstermesini etkileyen faktörler; - psikolojik yapı - tedaviye karşı duyulan korku ve endişe - yorgunluk - yaş Lokal anestezi uygulaması, özellikle diş hekimliğinde ağrı kontrolü yanında bir takım başka avantajları da beraberinde getirir(1). Ağrı ve ağrının kontrolu diş hekimliğinde vazgeçilmez bir faktördür. Dental işlemlerin bir çoğunda lokal anestezi ile ağrı kontrolüne gerek duyulur. Dikkatli ve 6

özenli uygulanan lokal anestezi ağrısız ve rahat bir tedavi sağlamakla kalmaz, diş hekimlerine olan güveni de artırır(2). 2.2. Lokal Anesteziklerin Genel Özellikleri Lokal anestezikler, sinir lifleri ile uygun konsantrasyonlarda temasa geldiklerinde bu liflerdeki impuls iletimini reversibl olarak bloke eden ilaçlardır. Sadece sinir liflerinde (akson ve dentritlerde) değil, nöronun somasında ve genel olarak bütün eksitabl hücrelerde (çizgili kas, myokard, düz kas vb.) onların depolarize edilebilme özelliğinin ve depolarizasyon dalgasının yayılmasını engelleyebilirler. Esas olarak, ağrılı stimulusların periferden santral sinir sistemine iletimini geçici olarak kesmek için kullanılırlar(2). Lokal anestezi; vücudun belli bir bölümünde sinir uçlarındaki depresyon ve periferik sinirlerdeki iletimin baskılanmasına bağlı olarak ortaya çıkan duyu kaybıdır. Lokal anestezinin en önemli özelliği ve genel anesteziden farkı, şuur kaybı olmadan ağrı algılanmasının periferde ortadan kaldırılmasını sağlamaktır. Ayrıca lokal anestezinin genel anestezi ile karşılaştırıldığında; güvenilir olması, kolay uygulanması, hasta hekim kooperasyonunun bozulmaması, daha uzun operasyon sağlanması, kanamanın azlığı ve genel anestezinin kontraendike olduğu durumlarda kullanılabilmesi gibi avantajları vardır(3). Lokal anestezinin genel anesteziye göre üstünlüklerini şu şekilde sıralamak mümkündür; -Lokal anestezi genel anesteziye göre çok daha emniyetlidir ve buna bağlı ölüm olayları yok denecek kadar azdır. 7

-Uygulaması çok daha kolay ve pratiktir. Uygulamadan önce sınırlayıcı kurallar genellikle yoktur. Premedikasyona, özel ve pahalı cihazlara ve servise gereksinim yaratmaz. Yoğun bakım gerektirmez. -Tedavi süresince hekim ile hastanın koopere çalışmasına olanak verir. Bu olanak diş hekimliği pratiğinde çok önemlidir. Ağrı kontrolü yanında, tanı konulmasına yardımcı olması amacı ile de lokal anestezi uygulamalarından yararlanmak mümkün olur. Özellikle yüz ağrılarının nedeninin ve lokalizasyonunun saptanması büyük zorluklar yaratabilmektedir. Ağrılı bölgenin lokalizasyonu, hasta tarafından doğru olarak tarif edilmeyebilir. Bu zorlukların aşılmasındalokal anestezi testleri hekime büyük kolaylık sağlar. -Lokal anestezi uygulamaları sedasyon teknikleri ile birlikte de kullanılabilir ve bu uygulama ile çok daha rahat bir çalışma ortamı yaratılabilir. Lokal anestezik ajanlar, genel diş hekimliği pratiğinde en sıklıkla kullanılan maddelerdir. Lokal anestezi; topikal veya enjeksiyon yoluyla, bilinç kaybı olmaksızın ağrı da dahil olmak üzere, vücudun belirli bir bölümünde his kaybı yaratılmasıdır. Tedavi sırasında ağrının önlenmesi; hasta-hekim ilişkisini güçlendirir, güven sağlar, korku ve kaygıyı azaltır ve tedavinin daha pozitif bir havada geçmesini sağlar. Lokal anestetikler, tıpta kullanılan çoğu ilaçtan önemli bir farklılık gösterirler. Hemen hemen tüm diğer maddeler etkin olabilmek için kullanım yollarına bakılmaksızın, sonunda kanda yüksek bir seviyede bulunmalı ve dolaşımdan atılmadan önce klinik etkilerini göstermelidirler. Ancak lokal anesteziklerin kanda bulunması istenmez. 8

Hastanın tıbbi öyküsü, alerji gibi istenmeyen durumların önlenmesinde önemlidir. Gerektiğinde tıbbi konsültasyona gidilmelidir. Enjektabl lokal anesteziklerin bu ortak özellikleri şu şekildedir; -Hepsi sentetik olarak elde edilirler. -Kuvvetli asitlerin tuzlarıdır ve suda çözünürler. -Anestetik tuzlar asit reaksiyon gösterirler ve bu şekilde stabildirler. Lokal anesteziklerin; -Etkileri reversibldir. -Adrenalin ve benzeri damar daraltıcı maddelerle kolaylıkla bileşim sağlarlar. -Sinir iletimini aynı şekilde bloke ederler. -Yüksek plazma konsantrasyonunda sistemik toksik etki yaratırlar. Ayrıca lokal anestezikler; - Kimyasal yapı bakımından dayanıklı olmalı, yani uzun süre etkisini kaybetmeden korunabilmelidir. - Yumuşak dokuya olduğu kadar sert kemik dokusuna da diffüze olabilmeli ve yoğun etki göstermelidir. - Latent periyodu kısa, etki süresi uzun olmalıdır. Optimal dozda maksimum etki sağlayacak potenste olmalıdır. Aynı zamanda topikal etki de gösterebilmelidir. - Lokal anestezik maddeler enjekte edildikleri dokular tarafından iyi bir şekilde tolere edilmeli, yani doku dostu olmalıdır. Lokal irritasyona yol açmamalı, sekonder doku reaksiyonları yaratmamalıdır. 9

- Sistemik ve lokal olarak az toksik olmalıdır. Ancak her madde az ya da çok sistemik toksik etkiye sahiptir. Sistemik toksisite maddenin kan seviyesine bağlı olarak ortaya çıkar. - Aşırı duyarlılık yaratmamalıdır. Bu tür reaksiyonlar daha çok ester yapıdaki maddelere karşı ortaya çıksalar da amid yapıdaki maddeler de bazı kişilerde alerjik reaksiyonlara ve anafilaktik şoka yol açabilir. Amid yapıdaki bir maddeye alerjisi olan bir kişinin başka bir amide alerjisi olmayabilir, ancak ester yapıdaki maddelere alerjisi olanların tüm ester yapılara alerjisi vardır. - Gerektiğinde özelliklerini kaybetmeden sterilize edilebilmelidirler(1). 2.3. Kimyası / Farmakolojik Özellikleri Lokal anestezikler; kimyasal olarak birbirlerine benzeyen ve uyarılabilen membranlarda bulunan sodyum kanallarını bloke eden, ester ve amid yapılı ajanlardır. Bu ilaçlar, hedef dokuya injeksiyon ile bazı durumlarda topikal olarak uygulanabildikleri için anestezik etkileri belirli bölgeler ile sınırlandırılabilir (örnek olarak kornea veya kol). İntravenöz olarak verildiklerinde ise, lokal anestezikler diğer dokularda da etki gösterirler. 10

Lokal Anetezikler Esterler Uzun etkili (tetrakain) Kısa etkili (prokain) Amidler Yüsey etkili (benzokain, kokain) Uzun etkili (bupivakain, ropivakain) Orta etkili (lidokain) Şekil 1: Lokal anesteziklerin kimyasal özelliklerine göre sınıflandırılmaları Lokal anestezik ilaçların çoğunluğu, basit benzen türevlerinin ester veya amidleridir. Lokal anestezikler kimyasal özelliklerine göre alt gruplara ayrılırlar. Sık kullanılan lokal anestezikler, proton kazanarak (H ) yüklü hale gelebilen, en az bir tane iyonize olabilen amin ggrubuna sahip olan zayıf bazlardır. İyonizasyon derecesi, ilacın pkₐ sı ve ortamın ph değeri tarafında belirlenir. Dokulardaki ph değeri, fizyolojik ph olan 7,4 ten farklı olabileceğinden (infekte dokularda ph 6,4 e kadar düşebilir), ilacın iyonizasyon derecesi değişkenlik gösterebilir. Çoğu lokal anestetiğin pkₐ değeri 8,0-8,9 arasındadır ve ph ta meydana gelen değişiklikler, ilacın iyonize formunun iyonize olmayan formuna oranı üzerinde belirgin etkiler oluşturabilir(4). 11

Lokal anestezik maddeler üç ana kısımdan oluşurlar: 1)Lipofilik aromatik 2)Hidrofilik amin 3)Ara zincir Her iki parça hidrokarbon ara zincir ile birbirine bağlanmıştır. Bu zincir ester ve amid yapıdadır. Lokal anestezik maddeler bu bağlayıcı ara zincirin yapı özelliğine göre sınıflandırılırlar. AMİNO ESTER TİP AMİNO AMİD TİP HİDROKSİ GRUBU LOKAL ANESTEZİKLER LOKAL ANESTEZİKLER İÇEREN LOKAL ANESTEZİKLER Kokain Lidokain Benzokain (topikal) Prokain Kloroprokain Tetrakain Mepivakain Prilokain Artikain Hidroksi grubu maddeler, hidrofilik amin kısmı kapsamazlar ve bu Bupivakain Etidokain Şekil 2: Lokal anesteziklerin farmakolojik yapısı nedenle çözünmezler. etkilidirler. anestezisine değildirler. suda Topikal Enjeksiyon uygun 12

Ester yapılı lokal anestezikler; plazma esterazları ile hidrolize olurlar, daha az stabildirler ve yıkım ürünleri olan paraamino benzoik asit nedeniyle de bu grupta allerjik reaksiyonlar fazla görülür. Buna karşılık amin tipi lokal anestezikler; karaciğerde mikrozomal enzimlerle yıkılırlar, daha stabildirler ve bu grupta allerjik reaksiyonlar daha nadir gözlenir.bu farklılıklar nedeniyle klinikte daha çok amid tipi lokal anestezikler kullanılmaktadır. Lokal anesteziklerin ilaçla etkileşimlerini anlayabilmek için, lokal anesteziklerin etki mekanizmalarını bilmekte yarar vardır. Lokal anesteziklerin sinir iletimini nasıl bloke ettiği hakkında birçok teori (spesifik reseptör teorisi, ekspansiyon, yüzey yüklenmesi vs.) bulunmakla beraber, en çok kabul göreni spesifik reseptör teorisidir. Spesifik reseptör teorisine göre, lokal anestezikler, sinir aksonunun dışını örten fosfolipid yapıdaki membranı geçerek, membranda bulunan voltaj bağımlı Na kanallarının iç (internal) kısmındaki spesifik reseptörlere bağlanarak bu kanallardan Na geçişini engellerler. Buna bağlı olarak da membran stabilizasyonu sağlayıp depolarizasyonu engellerler. Lokal anesteziklerin lokal anestetik etkileri yanı sıra; analjezik, antiaritmik, antibakteriyel/antifungal, antitrombotik, antikonvülzif, nöroprotektif, antienflamatuar, DNA aşılarında DNA taşıması, antitümör ilaçlardan sisplatinin kullanımında hem etkinliğini artırma hem de nefrotoksik ve hemotoksik etkilerini azaltma gibi etkileri de vardır. Ancak klinikte bu etkilerinden en çok istifade edilenleri; lokal anestezik, antiaritmik, analjezik etkileridir(5). 2.4. Farmakokinetik Kısa etkili olan lokal anestezikler, injeksiyon alanından kana geçmektedirler. Buna bağlı olarak, bölgedeki kan akımı azaltılmadığı takdirde lokal anestetiğin etki süresi 13

sınırlanmaktadır. Kan akımının azaltılması, lokal anestezikle birlikte vazokonstriktör bir ajanın (genellikle α-agonist semptomimetik) verilmesi ile sağlanabilir. Kokain, önemli bir istisnadır ve sinir uçlarında noradrenalin geri alınımını inhibe ettiğinden, intrinsik sempatik aktiviteye sahiptir. Daha uzun etkili olan ilaçlarla (örnek olarak bupivakain, ropivakain, tetrakain) vazokonstriktör ajanlara daha az ihtiyaç duyarlar. Yüzey aktivitesi (müköz membranlara uygunlandığında yüzeyel sinirlere ulaşabilme özelliği) kokain ve benzokain gibi belirli lokal anesteziklerin özelliğidir. Ester yapılı lokal anesteziklerin metabolizması plazma kolinesterazı (psödokolinesteraz) tarafından gerçekleştirilir, prokain için çok hızlı (yarı ömrü 1-2dk), kokain için daha yavaş ve tetrakain için çok yavaştır. Amidler karaciğerde kısmen sitokrom P450 tarafından metabolize edilir. Lidokain ve prilokainin yarı-ömürleri yaklaşık 1,5 saattir. Bupivakain ve ropivakain en uzun etkili amid yapılı lokal anesteziklerdir ve yarı-ömürleri sırası ile 3,5 ve 4,2 saattir. Karaciğer fonksiyon bozukluğu, amid yapılı lokal anesteziklerin eliminasyon yarı-ömrünü uzatabilir. İdrarın asitleştirilmesi, lokal anesteziklerin iyonize hale geçmelerini kolaylaştırır. Bu ilaçların yüklü formları iyonize olmayan formlarından daha hızlı atılmaktadır(4). 2.4.1. Amid yapılı lokal anestezikler Plazmada proteinlere fazla bağlanırlar (%55-96). Bağlanma daha çok α₁ asid glikoprotein e olur. Romatoid artrit, yanık, myokard infarktüsü, kanser, travma, renal transplantasyon, Crohn hastalığı ve ülseratif kolit gibi durumlarda bu proteinin düzeyi artar. Oral kontraseptif kullananlarda ise α₁-asid glikoprotein düzeyi düşer. Bu değişmeler, inaktive edilmek üzere karaciğere ilaca sunulma hızını değiştirir. Bunun bir öneminin olup olmadığı bilinmemektedir. 14

2.4.2. Ester yapılı lokal anestezikler Esas olarak, plazmada esterazlar (muhtemelen psödokolinesteraz) tarafından hidroliz suretiyle ve hızlı bir şekilde inaktie edilirler; kalan kısım hepatik esterazlarla parçalanır. BOS içinde esteraz bulunmadığı için intratekal verildiklerinde, ancak oradan absorbsiyon sonucu etkileri ortadan kalkar. Prokain in hidrolizi sonucu, paraaminobenzoikasid (PABA) ve dietilaminoetol oluşur. PABA; böbreklerden itrah edilir; ikinci metabolit karaciğerde yeniden metabolize edilir. Prokain ve klorprokain en hızlı aktive edilen lokal anesteziklerdir; bunların plazmadaki yarılanma ömrü 1 dakikadan daha kısadır. Amid yapılı lokal anestezikler; karaciğerde mikrozomal enzimler tarafından önce N- dealkilasyona uğratılırlar ve sonra hidrolize edilirler. Ancak prilokain önce hidroliz olur ve methemoglobinemi oluşturan bir metabolit olan Otoluidin e dönüşür. Amid yapılı ilaçların inaktivasyon hızları, ilaçtan ilaca fazla değişkenlik gösterir. En hızlı inaktive edilen amid yapılı ilaç, prilokain dir. Onu sırasıyla etidokain, lidokain ve mepivakain izler; bupivakain halen kullanılan amid yapılı lokal anestezikler içinde en yavaş yıkılandır. Bu ilaçların inaktivasyon hızları, karaciğer hastalıklarında veya genel anestezi yada ropranolol verilmesi gibi karaciğer kan akımını azaltan durumlarda yavaşlar ve sistemik toksisiteleri artar. Örneğin lidokainin normalde 1,6 saat olan yarılanma ömrü, karaciğer yetmezliğinde 6 saatin üstüne çıkar. 2.4.3. Lokal anesteziklerin vazokonstriktör ilaçlarla kombinasyonu Lokal anestezik solüsyonlarına, uygulanma yerlerinden absorbsiyonlarını azaltmak için vazokonstriktör ilaç ilave edilir. Absorbsiyonun azalması: 15

- İlacın lokal uygulanma yerinde daha yüksek konsantrasyonda ve daha uzun süre kalmasını sağlar. Böylece lokal anestezinin şiddet ve süresi azaltılır. - İlacın absorbsiyonuna bağlı sistemik toksik tesirleri azaltır. Lokal anestezik solüsyonlarına vazokontriktör olarak genellikle 5-20µg/ml konsantrasyonda adrenalin (yani 1:200.000 1:50.000 oranında) katılır ve bazen noradrenalin (1:100.000 oranında), levonordefrin (1:10.000 oranında), fenilefrin ve benzeri sempatomimetik ilaçlar katılmaktadır. Bu katkı maddeleri, uygulanma yerindeki dokuda vazokonstriksiyon ve oksijen tüketimindeartma yaptıklarından, orada lokal hipoksi ve zedelenme meydana getirebilirler. Sonuçta yara nedbeleşmesinde gecikme, dokuda ödem ve bazen nekroz yapabilirler. Vazokonstriktör olarak vazopresin kullanıldığında, oksijen tüketiminde artış olmadığından doku zedelenmesine bağlı lokal yan etkiler daha az olmaktadır. Bupivakain ve etidokain gibi fazla lipofilik olan ve dokuya sıkı bağlandıklarından doku adsorbsiyonu zaten yavaş olan ilaçların solüsyonlarına, vazokonstriktör katılması mutlaka gerekli değildir. Vazokonstriktör katılması özellikle lidokain, prilokain ve mepivakain gibi ilaçların absorbsiyonunu yavaşlatır. Bupivakain ve etidokain gibi fazla hipofilik ve uzun etkili olan ilaçlar, dokuya sıkı bağlandıklarından, bunların dokudan absorbsiyonları zaten yavaştır ve vazokonstriktör ilaçlarla absorbsiyonlarının yavaşlatılması gerekmeyebilir. Adrenalin ve benzeri sempatomimetik vazokonstriktörler; tirotoksikoz, hipertansiyon ve diyabet olgularında ve kan basıncı sırasında olan gebelerde ciddi hipertansif krize neden olabilirler. Koroner damar hastalığı olanlarda angina krizine yol açabilirler(2). 16

2.5. Etki Mekanizması Lokal anestezikler, voltaj bağımlı Na kanallarını bloke eder ve sodyum iyonlarının içeri doğru akışını durdurur. Böylece membran depolarizasyonunu engeller ve aksiyon potansiyellerinin iletimini bloke eder. Lokal anestezikler, sitoplazma veya zar üzerinden reseptörlerine ulaşırlar. Sitoplazmaya ulaşmak için ilacın yağda çözünebilir olması gereklidir veya yağda daha iyi çözünen (iyonize olmayan, yüksüz) formu, iyonize formuna göre etkin hücre içi konsantrasyona daha hızlı ulaşır. Öte yandan aksonun içine girdikten sonra ilacın iyonize formu (yüklü) daha etkin blokaj sağlar. Yani, ilacın iyonize formu reseptör alanına ulaşmada ve iyonize olmayan formu etkiyi ortaya çıkarmakta daha önemli role sahiptir. Na kanallarının içindeki reseptör alanının lokal anestetiğe olan afinitesi; dinlenme, açık veya inaktif halde bulunmasına bağlıdır ve bu yüzden sodyum kanalı blokörü olan antiartimikler için tanımlanan doz bağımlılığı ve voltaj bağımlılığı kurallarına uyar. Özellikle diğer faktörler sabit olduğunda, hızlı ateşlenen lifler genellikle yavaş ateşlenen liflerden daha önce bloke olur. Hücre dışı potasyum konsantrasyonunun yüksek olması lokal anestezik etkinliği arttırabilecekken, hücre dışı Ca++ bu etkinliği antagonize edebilir. 2.6. Diş Hekimliğinde Kullanılan Lokal Anestezikler 2.6.1. Lidocaine N-Dietil amino-2,6 ksilidin hidroklorür kimyasal formülüne sahipamid yapılı lokal anestetik maddedir. 1943 te Löfgren tarafından sentezlenen ilk amid grubu lokal anestetik olan lidocaine, günümüzde hala çok sık kullanılır(6). Dental (%2), topikal (%4-5), spinal ve epidural anestezilerde kullanılabilir. %1-2 lik konsantrasyonda hızlı başlama zamanına ve orta derecede etki süresine (75-150 17

dakika) sahiptir. Bu süre periferik sinir bloğunda ortalama 1-3 saat arasındadır ve birlikte damar daraltıcı kullanılmasına (adrenalin, felinefrin gibi) bağlı olarak değişkenlik gösterir. Kardiak depressant (antiartimik) etkiye de sahiptir(7). Vazokonstriktör içeren ve içermeyen solüsyon ve jel, sıvı,yağ ve sprey şeklindeki preparatları ile bugün diş hekimliğinde sıklıkla kullanılmaktadır(8). Önerilen dozlarda kullanıldığında, kardiyopulmoner sistem üzerinde şiddetli yan etkileri olmadığı görülmüştür. Zaten acil servislerde lidocaine, antiaritmik ilaç olarak kullanılır. Bu yüzden dekardiyak aritmisi olan hastalarda rahatlıkla kullanılabilmektedir(9). Tedavi indeksi diğer lokal anestezik maddelere göre daha iyidir. Yüksek dozlarda kullanılınca konvülsiyonlara ve solunum felcine sebebiyet verir. Lidocaine zehirlenmesinde eksitasyondan daha çok SSS depresyonu belirtileri vardır. Sonraki dönemde konvülsiyonlar oluşturur(10). 2.6.2. Prilocin Kimyasal formülü XN-propil aminopropion-otoluidid olan prilocain, amid grubundaki en az toksik lokal anesteziktir(6). Vasodilatasyon etkisi lidocaine den azdır. Anestezi hızlı başlar ve derin bir anestezi sağlar. Diffüzyon süresi fazladır ve uzun süreli anestezi sağlar. Diş hekimliğinde lokal anestezik olarak %2 lik bir konstantrasyonda kullanılmalıdır. Lidocane e göre santral sinir sisteminde daha az toksik etkilidir. Procaine e göre anestezik etkinliği 4 tür, toksisitesi 1 dir. 18

Maksimum kullanma dozu saf olarak 400 mg, vasokonstriktör ile 600 mg dır(10). Lidocaine ile karşılaştırıldığında etki gücü açısından ona benzese de mutad dozlarda bile methemoglobinemi yapar. Diş hekimliğinde kullanılan dozlargenelde problem oluşturmaz. Plasentadan geçişi lidocaine e göre daha fazladır. Bu nedenle hamilelerde kullanılmamalıdır. Prilocaine ile pulpa anemisi daha az oluşur. Ancak yumuşak doku anestezisi daha uzun sürer(8). 2.6.3. Articaine Yapıca Prilocaine e benzer. İnfiltrasyon, regional, epidural, spinal ve topikal anestezi için kullanılır. Dokuya penetrasyonu iyi, anestezi gücü yüksektir. Anestezi sürei 45 dk ile 1,5 saat arasıdadır. Erişkinlerde maksimum doz 7 mg/kg ı geçmemelidir. Diş hekimliğinde kullanılan articaine iki tiptir. Ultracaine Dental, 1 cc de 40 mg articaine hidroklorid ve 0,006 mg. epinefrin hidroklorid içerir. Ultracaine D-s Fortiese, 40 mg articaine hidroklorid ile 0,012 mg epinefrin hidroklorid içerir(8). Artikain idiopatik ya da konjenital methemoglobinemili hastalarda, anemi, kalp, solunum sistemi problemli hastalarda kontraendikedir. Sülfür içeren ilaçlara karşı alerjisi olanlarda kesinlikle kullanılmamalıdır. Lidocaine ve articaine in anestezi etkinliği ve başlama süreleri ile ilgili yapılan araştırmalarda, articaine uygulamasında anestezinin başlama süresinin kısa olduğu ve anestezi etkisinin uzun sürdüğü saptanmıştır. Bu nedenle Lidocaine e göre daha çok tercih edilmektedir(11). 19

2.6.4. Mepivakain Amid tip bir lokal anesteziktir. Çok hızlı seviyede etki gösterir ve dokuda orta derecede kalır. Carbokain ve Polokain isimli ticari preparatları mevcuttur. Genel olarak hidrokloridle birlikte kullanılır. Vasokonstirktörsüz olarak da oldukça yeterli anestezi sağlar. Kaynatma yoluyla ya da otoklavda sterilize edilebilmektedir(10). Enjeksiyonla yapılan uygulamalarda maksimum doz 7 mg/kg (max. 400 mg.) olmalıdır. Eğer adrenalinli solüsyon uygulanırsa o zaman da 550 mg dır(8). Çocuk hastalarda dudak uyuşukluğunun kısa sürede kaybolması isteniyorsa ya da erişkinlerde herhangi bir nedenle vasokonstriktör kontraendikeyse, vasokonstriktörsüz %3 lük mepivacaine kullanılabilir(6). Yan etkileri, diğer tüm anesteziklere göre daha azdır. Karaciğerde detoksifiye edilir, hızlı metabolize olur, idrarla değişmeden atılır(12). Mepivacaine diş hekimliğinde kullanılan lokal anestezikler içinde önemli bir yer tutar. Bunun nedenleri; -Sağladığı anestezi süresi lidocaine ve prokaine göre daha uzundur. -Yan etkileri yok denecek kadar azdır. -Enjeksiyon sahasındaki lokal irritasyon yok denecek kadar azdır. -Prokain tipi lokal anesteziklere duyarlı olan hastalarda mepivacaine çapraz duyarlılık göstermez. -%3 lük mepivacaine tek başına kısa süreli diş ameliyatları için yeterli anestezi süresi sağlayabilir(13). 20

2.6.5. Bupivakain Amid grubu bir lokal anesteziktir.uzun süreli ve etkili anestezi sağlar(8). Eğer yapılacak anestezi postoperatif dönemde uzun süreli analjezi gerektiriyorsa (6 saat) tercih edilir; yüzeyel anestezi için kullanılmaz. Bupivakainle bu sayede postoperatif dönemde analjezik kullanımının azaldığı gözlenmiştir(6). Dişhekimliğinde tek başına veya vasokontrüktör ilavesiyle kullanılır. Topikal kullanımı yoktur. Çocuklarda ve mental retardasyonlularda kontraendikedir(14). Santral sinir sistemi depresanları ile birlikte çocuklarda ve yüksek dozda kullanıldığında santral sinir sistemi depresyonunda artma; vasokonstrüktör içeren solüsyon damar içine verildiğinde veya trisiklik antidepresan, monoaminooksidaz inhibitörü, beta-bloker kullananlarda kardiyovasküler yan etki oluşturma riski bulunmaktadır. Kontrol altında olmayan hipertiroidizm, diyabet, anjina veya hipertansiyonda vazokontrüktör ile birlikte kullanılmamalıdır(15,16). 3. ANTİHİPERTANSİFLER İlaç tedavisini gerektiren hipertansiyon, ya sistolik kan basıncının (SKB) sürekli olarak 140 mmhg nın üstünde olması yada diastolik kan basıncının (DKB) sürekli olarak 90mmHg dan yüksek olması olarak tanımlanır. Hipertansiyon, arteriyoler direncin artmasına ve venöz sistem kapasitansının azalmasına neden olan periferik damar düz kas tonusunun artması sonucu ortaya çıkar. Yüksek kan basıncı, çok sık rastlanan bir sağlık sorunudur. Bu hastaların pek çoğunda, herhangi bir belirti 21

görülmediği halde, kronik hipertansiyon-sistolik veya diastolik-konjestif kalp yetmezliğine, myokard infarktüsüne, böbrek dokusunda hasara ve serebrovasküler olaylara rastlanabilir. Eğer hipertansiyon erken teşhis edilir ve uygun tedavi edilirse morbidite ve mortalite insidansı önemli derecede düşer. Hipertansiyonun ilerleyici doğasının tanınmasında, Ulusal Komite nin 7.Raporu; tedavinin düzenlenmesi için hipertansiyonu 4 kategoride sınıflandırır. Bu kategoriler; - Normal (SKB/DKB, <120/ <80) - Prehipertansiyon (SKB/DKB, 120-139/80-89) - Evre 1 Hipertansiyon (SKB/DKB, 140-159/90-99) - Evre 2 Hipertansiyon (SKB/DKB, >160/ >100)(17). 3.1. Hipertansiyonun Etyolojisi Hipertansiyon, bazı hastalıklara ikincil olarak ortaya çıkabilse de hastaların yüzde doksanından fazlasında, kan basıncını düzenleyen mekanizmaları etkileyen neden saptanamaz ve esansiyel hipertansiyon olarak adlandırılır. Hipertansiyonla ilgili aile öyküsü olanlarda hipertansiyonun ortaya çıkma olasılığı daha yüksektir. Esansiyel hipertansiyona zencilerde beyaz ırka oranla 4 kat daha sık rastlanır. Orta yaştaki erkeklerde, aynı yaş grubundaki kadınlara göre daha yaygın rastlanır. Stresli yaşam tarzı, yiyeceklerle bol miktarda tuz alınması, obezite ve sigara gibi çevresel faktörler, hipertansiyonun ortaya çıkmasını kolaylaştıran faktörlerdir(17). 22

3.1.1. Etyolojik Faktörleri 1) Esansiyel (primer) hipertansiyon Heredite Tuz alımı Şişmanlık Yaş Irk Stres 2) Renal hipertansiyon - Parankimal hipertansiyon Akut glomerulonefrit Kronik glomerulonefrit ve pyelonefrit İrradyasyon,lupus eritematosus Polikistik böbrek Hidronefroz Renin salgılayantümörler Diyabetik nefropati - Renovasküler Fibromuskuler arteriyel stenoz Aterosklerotik arteriyel stenoz Renal infarktüsler Poliarteritis - Travma Perirenal hematom Renal arter trombozu 23

3) Endokrin kaynaklı hipertansiyon - Tiroid Hipertiroid Hipotiroid - Adrenal Feokromostoma Primer aldesteronism Adenoma Hiperplazi Glukokortikoidle supresyon Hiperaldesteronism Konjenital adrenal hipoplazi 11-beta hidroksilasyon eksikliği 17-alfa hidroksilasyon eksikliği Cushing hastalığı - Paratiroid 4) Nörolojik Respiratuvar asidoz Beyin tümörü Ensefalit Bulber polimyelitis Familiyal disotonomi Akut porfiri Kuadripleji Ekstraadrenal paraogangliomalar 24

Von Recklinghausen hastalığı 5) Mekanik nedenler A.V. fistüller Aort koarktasyonu Arterosklerotik sistolik hipertansiyon 6) Eksojen - Zehirlenme Kurşu Talyum - İlaç tedavisi MAO inhibitörüne ilaveten efedrin, tiramin ya da tiramin ihtiva eden peynir, kırmızı şarap gibi maddeler Doğum kontrol hapları Yüksek doz prednizon - Gıdalar - İyatrojenik Böbrek yetmezliğinde su yüklenmesi 7) Gebelik toksemisi 8) Çeşitli nedenler Polisitemi Rubra Vera Yanıklar Karsinoid sendromu(18). 25

3.2. Kan Basıncının Kontrolünü Sağlayan Mekanizmalar Arteriyal kan basıncı, dokulara yeterli perfüzyonu sağlarken damar sistemine, özellikle arter intimasına zarar vermeyecek şekilde dar bir aralıkta kontrol edilir. Arteriyal kan basıncı, kan debisi ile periferik vasküler direncin çarpımıyla doğru orantılıdır. Hem normal hem de hipertansif kişilerde,kalp debisi ve periferik direnç birbiriyle iç içe iki mekanizma tarafından kontrol edilir; sempatik sinir sisteminin ilettiği barorefleksler ve renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi. Çoğu antihipertansif ilaç kalp debisini düşürerek ve/veya periferik direnci azaltarak kan basıncını düşürür. 3.2.1. Baroreseptörler ve Sempatik Sinir Sistemi Sempatik sinir sistemiyle iletilen barorefleksler; kan basıncının hızlı, anlık kontrolünü sağlar. Kan basıncındaki düşüşü, basınca duyarlı nöronların (aort kavsi ve karotid sinüsteki baroreseptörler) medulla spinalisteki kardiyovasküler merkezlere daha hızlı uyarı göndermesine neden olur. Bunu sonucunda; refleks yanıt olarak kalp ve damarlara ulaşan sempatik aktivite artar ve sempatik aktivite azalarak vasokonstriksiyon ve kalp debisinde artış sağlanır. Bu değişiklikler kan basıncında dengeleyici bir artış sağlarlar. 3.2.2. Renin Anjiyotensin Aldosteron Sistemi Böbrekler, kan hacmini değiştirerek kan basıncının uzun dönem kontrolünde rol oynar. Böbreklerdeki baroreseptörlerin arteriyal kan basıncındaki düşüşe yanıtları (ve ß-adrenoseptörler aracılığıyla sempatik uyarıya yanıtları) bir enzim olan renin salgılanması şeklindedir. Bu peptidaz, anjiyotensinojeni anjiyotensin I e çevirir ve bu 26

da anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) tarafından anjiyotensin II ye dönüştürülür. Anjiyotensin II vücutta dolaşımda bulunan ve kan basıncında artış sağlayan en güçlü vazokonstriktör maddedir. Aynı zamanda, anjiyotensin II aldosteron salgılamasını artırır ve böbrekten sodyum tutulumunu ve dolayısıyla kan hacmi artar. Bu mekanizma da kan basıncındaki artışa neden olur(17). 3.3. Tedavi Yaklaşımları Antihipertansif tedavinin amacı;kardiyovasküler ve renal morbidite ve mortaliteyi azaltmaktır. Kan basıncı ile kardiyovasküler olayın riski arasındaki ilişki süreklidir. Sınıflandırmaya yeni eklenen prehipertansiyon bu ilişkiyi tanımlar ve toplumsal eğitimle ve kan basıncı düşürücü alışkanlıklarla kan basıncının azaltılmasının gereği vurgulanır. Hafif hipertansiyon genellikle tek bir ilaç ile kontrol edilebilir. Güncel tedavi rejimleri, diğer ilaç kullanımlarını gerektirecek neden yok ise, bir diüretikle başlamasını önermektedirler. Eğer kan basıncı yeterli düzeyde kontrol edilmezse, kombine rejimlerin yol açabileceği istenmeyen etkileri en aza indirecek şekilde seçilmiş ikinci bir ilaç eklenir. Eğer başlangıç ilacı bir diüretik ise, yanına genellikle bir ß-bloker eklenir, ya da başlangıç ilacı eğer bir ß-bloker ise, yanına genellikle bir diüretik eklenir. Bu tedaviyle de yeterli kontrol sağlanamazsa tedaviye bir vazodilatör eklemek yararlı olacaktır. 3.3.1. Hastaya uygun tedavinin seçimi Hipertansif hastaların belli alt grupları, tedavide farklı ilaç gruplarına farklı yanıtlar verirler. Örneğin, zenciler diüretik ve kalsiyum kanal blokerleri ile tedaviye çok iyi 27

yanıt verirlerken, ß-bloker ve ACE inhibitörleri bunlarda daha az etkili olabilmektedir. Benzer şekilde, kalsiyum kanal blokerleri ACE inhibitörleri ve diüretikler ileri yaştaki hastaların tedavisinde yararlı olurken, ß-blokerler ve α-antagonistleri bu hasta gurubu tarafından daha az tolere edilmektedir. Hatta bazı antihipertansif ilaçların kullanımı, hipertansiyona eşlik eden diğer hastalıkları ağırlaştırabilir. 3.3.2. Hastaların antihipertansif tedaviye uyumu Antihipertansif tedavinin başarısızlığa uğramasının en önemli nedeni, hasta uyuncunun az olmasıdır. Hipertansif hasta genellikle belirtisizdir ve klinik olarak belirgin organ hasarı meydana gelmeden önce, rutin taraması sırasında teşhis edilir. Bu yüzden tedavi hastanın mevcut belirtilerini gidermekten çok, hastalığın yol açacağı hasarı (ki gelecekte oluşacaktır) önlemeye yöneliktir. İlaçların istenmeyen etkileri hastayı geleceğe yönelik yararlarından daha çok etkileyebilir. Örneğin, ß- blokerler özellikle orta ve ileri yaştaki hastalarda libidoyu azaltarak, cinsel işlev bozukluğuna neden olabilir. İlaca bağlı cinsel işlev bozukluğu, hastayı özellikle ilacı kesmeye yönlendirir. Hasta uyuncunu artırmak için, istenmeyen etkileri ve alınan günlük ilaç dozunu en aza indirecek ilaç düzeninin seçimi çok önemlidir. Hipertansiyon tedavisiiki şekilde uygulanır. Bunlar nonfarmakolojik ve farmakolojik tedavidir(18). 28

3.3.3. Nonfarmakolojik tedavi - Stresin ortadan kaldırılması; Heyecanlanma, sinirlenme gibi emosyonel durumlar, kan basıncında yükselmelere neden olur. Stres faktörünün önemine bir örnek olarak, hastaneye yatırılan hipertansif hastalarda gözlenen spontan kan basıncı düşmesi gösterilebilir. Emosyonel streslere yol açan olaylar araştırılmalı ve olanaklar ölçüsünde bu olayların kaldırılmasına çalışılmalıdır. İstirahat, çalışma ve yaşama ortamının değiştirilmesi bu yönden yarar sağlayabilir. Trankilizan ilaçlar kullanılır(18). - Diyetin kontrol altına alınması; Burada 3 ana prensip vardır. Bunlar kabaca; sodyum alımının kısıtlanması, kalori alımına dikkat edilmesi ve egzersiz yapılmasıdır. Sodyum iyonunun hipertansiyon patogenezinde önemli rol oynadığı düşünülmektedir. Günlük sodyum alımının kısıtlanmasıyla ekstrasellüler sıvı hacminde ve arteriollerin vasokonstriktör uyaranlara karşı cevaplılığında azalma olduğu düşünülmektedir. Tuz kısıtlaması, ilaçlarla meydana gelen hipovolemi ve ortostatik hipotansiyonun daha belirgin hale gelmesini sağlar. Kuvvetli diüretiklerin kullanılması sayesinde artık çok katı tuz kısıtlamalarına gerek kalmamaktadır. Hastaya tuzdan zengin gıdalar almaması söylenir. Tuzdan başka, sodyum içeren gıdalarda da kısıtlamaya gidilmelidir. Fazla kilolu hastalarda ise kalori kısıtlaması yapmak gerekir. Doymuş yağlar ve kolesterolden zengin gıdalar ateroskleroz gelişmesinde katkısı olan en önemli faktördür. Ayrıca sigara kullanımı da yasaklanmalıdır. Çay, kahve ve alkole az miktarda izin verilebilir. Hafif egzersizler hastanın zayıflamasına yardımcı olur ve aynı zamanda periferik direnci azaltarak kan basıncını düzeltebilir(18). 29

3.3.4. Farmakolojik Tedavi Çoğu zaman hipertansiyonun ilaçlarla tedavisi gerekir. Antihipertansif ilaçların etkileri ve yan etkileri iyi bilinmelidir. Antihipertansif ilaçlarla tedavi etkileri şunlardır; - Hafif hipertansiyonlu hastalarda sadece diüretiklerle kan basıncının kontrol altına alınması denenmelidir(18). - Hastaların çoğunda diüretiklere ilave başka bir antihipertansif kombinasyonu gerekebilir(19). - Verilen ilaçların dozu, yan etkileri incelenmeli, ne kadar süredir kullanıldığı kaydedilmelidir. Bir ilacı kesmeden diğerine geçmek yan etkilerinin birbirine karışması yönünden sakıncalıdır(18). - İlaç verilmesi ile birlikte hastanın tuz alımı, obezite durumu, aldığı alkol miktarı bilinmelidir. Bunların dışında aldığı ilaçların önemi vardır. Bunların antihipertansif etkili olup olmadığı kontrol edilmelidir(18). - Tedaviye en düşük dozda başlanmalı, hastanın toleransına göre yeterli kan basıncı sağlanıncaya kadar artırılmalıdır. - Yan etkileri azaltmak ve etkiyi arttırmak için uygun kombinasyonlar kullanılmalıdır. Sabit düşük doz kombinasyonlardan yararlanılabilir. - Yeterli yanıt alınamazsa veya yan etkiler nedeniyle kullanılamazsa, dozu arttırmak yerine başka gruptan bir antihipertansif seçmek mantıklıdır. - Hasta uyumunu arttırmak için uzun etkili, günlük tek doz ilaçlar tercih edilmelidir(20). Hipertansiyonda tedavinin antihipertansif ilaçlarla yapılması esastır. Hastalığın, arteriyal kan basıncının yüksekliğinden başka bir belirtisinin bulunmadığı ve bazen 30

uzun yıllar süren komplikasyonsuz döneminde bir şikayet ve semptom yok diye tedaviye başlamamak hatadır(18,20). Hipertansiyonlu hastada ilaçla tedavide ilke olarak, kan basıncının 140/90 mmhg lik sınırın altındaki normal tansiyon düzeyine düşürülmesi öngörülür. Diyabetliler ve böbrek fonksiyon bozukluğu oluşmuş hastalar gibi yüksek risk grubunda kan basıncının 130/85 mmhg nın altına düşürülmesi tavsiye edilir(18,20). Kan basıncının hızlı bir şekilde veya fazla düşürülmesi ortostatik hipotansiyona bağlı şikayetleri artırır. Hipertansiyonlu hastada damar çeperinin uzun süre yüksek basınca maruz kalması ateroskleroz gelişmesinde bir risk faktörüdür. Kalbin önündeki yükün artması, zamanla adaptif bir mekanizma ile sol ventrikül hipertrofisine neden olur(18,20). Bütün antihipertansif ilaç gruplarının arteriyal kan basıncını düşürmelerine karşın, sol ventrikül hipertrofisi ve onun komplikasyonları üzerine etkileri farklı olur. Kalsiyum kanal blokerleri, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri, beta blokerler ve prazosin kan basıncı düşmesine paralel olarak sol ventrikül hipertrofisini azaltırlar. En fazla azalma, ADE inhibitörü ile tedavi edilenlere olur(18,20). 3.4. Hipertansiyonda Kullanılan İlaçlar Antihipertansif ilaçlar, vasodilatör etki oluşturma mekanizmaları ve primer etki yerleri dikkate alındığında 8 gruba ayrılır. Bunlar; - Diüretikler - Adrenerjik reseptör blokerleri - Adrenerjik nöron blokerleri 31

- Santral etkili sempatolitik ilaçlar ve diğer sempatolitikler - Kalsiyum kanal blokerleri - Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ve reseptör blokerleri - Direk etkili vasodilatörler ve potasyum kanalı açıcı ilaçlar - Sadece hipertansif kriz tedavisinde kullanılan ilaçlar(21). 3.4.1. Diüretikler Etki Mekanizması: Başlangıçta idrar sodyum atılımını artırarak plazma volümünü, ekstrasellüler sıvı volümünü ve kalp debisini düşürürler. 6-8 hafta sonra plazma, ekstrasellüler sıvı volümü ve kalp debisi normale döner. Kan basıncı düşüşü, periferik direnç düşüşü ile ilişkilidir(20). Tercih Edildiği Hipertansiyon Olguları: Yaşlılarda, zencilerde, kalp yetmezliği olgularında, hipervolemik olgularda, böbrek yetmezliği ve akut hipertansif kriz tedavisinde, loop diüretikleriyle beraber kullanılır(20). Yan Etkileri: Hipokalemi, hipomagnezemi, hiponatremi, hiperkalsemi, hiperürisemi, hiperkolesterolemi, glukoz toleransında azalma, postural hipotansiyon, prerenal azotemi, impotans(20). Kontraendikasyonları: Hipovolemide, hipokalemide, ventriküler aritmilerde, proaritmik ilaçlarla birlikte, hamilelikte kontraendikedir(20). 32

3.4.2. Adrenerjik Reseptör Blokerleri 3.4.2.1. Beta adrenerjik reseptör blokerleri Etki mekanizması; Etki mekanizmasının kompleks olduğu ve hastaya göre değişkenlik gösterdiği düşünülmektedir.yine de, renin salgılanmasının inhibisyonu,baroreseptör duyarlılığının artırılması, sempatik sinir uçlarından noradrenalin salınımının azalması, sempatik merkezlerin inhibisyonu beta adrenerjiklerin etkisiyle oluşmaktadır(20). Tercih edildiği hipertansiyon olguları; Gençler, taşikardik olgular, koroner kalp hastalığı olanlar(20). Yan etkileri; Bronkospazm, periferik vazospazm, depresyon, ağız kuruluğu, somnolans, impotans, bradikardi ve arteria-venöz (A-V) bloklar, hiperlipidemi ve hipoglisemi belirtilerini maskeleme(20). Kontraendikasyonları; Hipotansiyon, bradikardi ve A-V bloklar, astım, KOAH, ağır kalp yetmezliği, periferik damar hastalığı ağır depresyon, insülin alan diyabetikler(20). Günümüzde antihipertansif olarak daha çok kardiyoselektif olanlar tercih edilmektedir (metoprolol, atenolol, nebivolol ve bisoprolol)(20). 3.4.2.2. Alfa reseptör blokerleri Etki mekanizması; Post sinaptik alfa reseptör blokajı yoluyla vazodilatasyon yaparlar(20). 33

Tercih edildiği hipertansiyon olguları; Selim prostat hipertrofisi olan erkek hipertansif hastalar, dislipidemili olgularda, diyabetik olgularda, kalp yetmezliği olgularında ve dirençli hipertansiyon olgularında kombinasyonlarda tercih edilmektedirler(20). Yan etkileri; İlk doz hipotansiyonu,ortostatik hipotansiyon(20). Kontraendikasyonları; Koroner yetersizliği bulunan olgular(20). 3.4.3. Adrenerjik Nöron Blokerleri Veziküler amin pompasını irreversibl biçimde bloke ederek etki gösterir. Günümüzde pek tercih edilmezler. Burun tıkanıklığı, yüzde ve boyunda kızarıklık, üşüme, titreme gibi yan etkileri görülebilir(21). 3.4.4. Santral Etkili ve Diğer Sempatolitikler Periferik vasküler rezistansı düşürürler, kalp fonksiyonlarını inhibe ederler, kapasitans damarlarda venöz göllenmeyi artırırlar ve bu şekilde etki gösterirler. En sık görülen yan etkileri, ortostatik hipotansiyon, yorgunluk duyumsama, sedasyon ve erkeklerde seksüel disfonksiyondur(20). 3.4.5. Kalsiyum Kanal Blokerleri Damar düz kaslarındaki kalsiyum kanallarından, kalsiyum geçişini engelleyerek vasodilatasyon sağlarlar(20). 34

Tercih edildiği hipertansiyon olguları; Yaşlılar, izole sistolik hipertansiyonlu olgular, zenciler, koroner kalp hastalığı bulunanlar, periferik damar hastalığı olanlardır(20). Yan etkileri; Başağrısı, sıcak basması, yüz kızarması, kabızlık (özellikle verapamil), kaşıntı (özellikle diltiazem), bradikardi (verapamil ve diltiazem), refleks taşikardi (özellikle dihidropridinler)(20). Kontraendikasyonları; Gruba göre değişir. Non-dihidropridin grubunda konjestif kalp yetersizliği, hipotansiyon, hasta sinüs sendromu, sinüs bradikardisi ve A-V iletim kusurunda kesin, aort darlığında ve gebelikte relatif kontraendikasyonu oluşturur. Dihidropridin grubunun aort darlığında, idyosenkrazide, hipotansiyon durumunda kesin, gebelik ve konjestif kalp yetersizliğinde rölatif kontraendikasyonu vardır(20). 3.4.6. Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim ve Reseptör İnhibitörleri 3.4.6.1. Enzim inhibitörleri Etki mekanizması; Renin Angiotensin Aldosteron Sisteminde (RAAS) anjiyotensin I den anjiyotensin II oluşmasını inhibe ederler. Aynı zamanda bradikininin yıkımını engelleyerek kanda birikmesini sağlarlar(20,21). Tercih edildiği hipertansiyon olguları; Diyabetikler, kalp yetmezliği bulunanlar, post infarktüs remodeling, sol ventrikül hipertrofisi varlığı, kollajen doku hastalıkları, genç olgular, metabolik hastalığı olanlardır(20,21). Yan etkileri; Kuru öksürük, en sık görülen komplikasyonudur. Sigara içmeyen kadınlarda daha sık görülür. Gece daha sıktır, nonprodüktiftir. %4-30 oranında rastlanır(20). 35

Kontraendikasyonları; Gebelik, bilateral renal arter darlığı, ciddi aort darlığı ve obstrüktif kardiyomiyopati, hiperkalemi(20). 3.4.6.2. Reseptör İnhibitörleri Etki mekanizması; RAAS de, güçlü vazokonstriktif anjiotensin II tarafından anjiotensin I reseptörünün etkilenmesini önleyerek etki gösterirler. Bradikinin üzerine etkileri yoktur(20). Tercih edildiği hipertansiyon olguları; Hipertansiyonu bulunan kalp yetmezliği, diyabet ve böbrek hastaları(20,21). Yan etkileri; Bradikinin birikmesine neden olmadıkları için öksürük yan etkisi yoktur(20). Kontraendikasyonları; Gebelik, bilateral renal arter darlığı, ciddi aort darlığı ve obstrüktif kardiyomiyopati, hiperkalemi(20). 3.4.7. KOMBİNASYON TEDAVİSİ Kombinasyon tedavisinin amacı iki veya üç ayrı grup antihipertansif ilacı birlikte düşük doz kullanarak sinerjetik, adaptif etkiden yararlanıp yan etkilerin azaltılmasıdır. Uygun kombinasyon şunlardır; - Anjiyotensin enzim inhibitörleri + diüretikler - Anjiyotensin II reseptör antagonisti + diüretikler - Beta blokerler + diüretikler - Anjiyotensin enzim inhibitörleri + kalsiyum antagonistleri - Beta blokerler + kalsiyum antagonistleri 36

- Alfa ve beta bloker kombinasyonu(20). 4. İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ İki ilaç bir arada kullanıldıklarında ya birbirlerinden bağımsız olarak etkilerini gösterirler ya da birbirleriyle etkileşerek biri diğerinin etkisini değiştirir. İlaçlar arası etkileşimler; biri diğerinin etkisini azaltma (antagonizma) ya da artırma (sinerjizma ve potensiyalizayson), bazen de hasta için tehlike oluşturabilecek toksik bileşiklere dönüşüm şeklinde olmaktadır. Organizma dışında da ilaçlar arasında fizikoşimik geçimsizlik ya da farmosötik etkileşim adı verilen etkileşim oluşabilmektedir. Organizmada ilaç ya da endojen moleküller arasındaki etkileşimleri farmakodinamik etkileşimler olarak iki gruba ayırmak olasıdır. 4.1. Farmakodinamik Etkileşimler İlaç ya da endojen iki molekülün birbirlerinin reseptöre bağlanmasını ya da intrasellüler tepkimelerini değiştirmeleri şeklindeki etkileşimleri zıt yönde (antagonizma) ya da aynı yönde (sinerjizma ya da potensiyalizasyon) olmaktadır. 4.1.1. Antagonizma Spesifik reseptörlere bağlanarak biyolojik etki başlatabilen agonist etkili bir ilaç molekülünün tersine, reseptörlerde etki-yanıt zincirleme olayını başlatmayan ve 37

reseptörle farklı şekilde etkileşen moleküller de vardır. Bunlar aktif endojen ya da eksojen maddelerin reseptörü aktive etmelerini engelleyerek etkilerini gösterirler. Fizyolojik ve farmakolojik olmak üzere başlıca iki tip antagonizma vardır. 4.1.1.1. Fizyolojik Antagonizma Farklı tipte reseptör topluluğuna etkiyerek bir hormon ya da mediyatörün etkisini dolaylı yoldan önleyebilen maddelerdir. Örneğin; anafilaktik şokun tedavisinde adrenalin ya da noradrenalin gibi sempatomimetiklerin kullanılması alfa ve beta adrenerjik reseptörü uyarmasına karşın histamin antagonisti bir etkinin ortaya çıkmasını da sağlar. Bu şekilde oluşan antagonizmaya fizyolojik ya da fonksiyonel antagonizma adı verilir. 4.1.1.2. Farmakolojik Antagonizma Bir grup antagonistler hormon ya da mediyatörle aynı tip reseptöre bağlanırlar, dolayısıyla aktiviteyi doğrudan etkilerler. Bu şekilde oluşan antagonizmaya farmakolojik antagonizma denir. 4.1.1.2.1. Kimyasal Antagonizma İki ilaç birlikte kullanıldığında, kimyasal etkileşim sonucu antagonist ilacın agonist ilaç etkisini azaltması ya da ortadan kaldırması olayıdır. Kimyasal antagonistler genellikle zehirlenmelerde kullanılan ve antidot (panzehir) adı verilen maddelerdir. Bu antidotlar (dimer kaprol, EDTA, deferoksamin, prolidoksim vb) genellikle toksik madde ile inert kompleksler oluşturup, absorbsiyonlarını önlemekte ya da toksik maddenin detoksifikasyonunu hızlandırmaktadır. 38

4.1.1.2.2. Kompetitif Antagonizma Bu tür antagonizmada, agonist ve antagonist molekülleri aynı reseptör için yarışma halindedirler. Her ikisinin de reseptörle kombinasyonu reversible dır ve kitle etkisi kanununa göre oluşur. Antagonizmanın derecesi, ortamda bulunan agonist ve antagonist maddelerin molar derişimleri arasındaki orana bağlıdır. Eğer agonisitin derişimi azaltılırsa antagonizma tamamen ortadan kaldırılabilir. Bundan dolayı kompetitif antagonizma, yenilebilir bir antagonizmadır. 4.1.1.2.3. Kompetitif Olmayan Antagonizma Antagonist molekül, agonist molekülün bağlanmasını ya da reseptörün uyarılmasını engeller. Bazı antagonist moleküller farklı ya da uzak alanlara bağlanarak da reseptörlerin fizikoşimik yapılarında önemli değişikliklere yol açabilmektedirler (allosterik etki). Bu gibi antagonistler kompetitif olmayan bir antagonizma oluştururlar. 4.1.2. Sinerjizma En az iki ilacın, benzer mekanizmayla, tek başlarına oluşturdukları farmakolojik etkiden daha fazla bir etki oluşturmalarına sinerjizma ve bu ilaçların tek başlarına oluşturdukları etkilerin cebirsel toplamından çok daha fazlasını oluşturmalarına da potansiyalizasyon adı verilir. Çoğu durumlarda da ilaçların birlikte kullanılması, etkilerinde nitelik ve nicelik yönünden bir değişikliğe yol açmaz. Buna farmakolojik aldırmazlık adı verilir. İki tip sinerjizma vardır. 39

4.1.2.1. Aditif Sinerjizma (Sumasyon) İki ya da daha fazla ilacın tek başlarına oluşturdukları etkilerin cebirsel toplamına eşit bir etkinin ortaya çıkmasıdır. Buna genellikle aditif ya da sumasyon adı da verilmektedir. Örneğin, aynı farmakolojik etki oluşturan asprin ya da parasetamol kombinasyonu yapılırsa, analjezik etkilerinin sumasyonu ya da sumasyon sinerjizması meydana gelmektedir. 4.1.2.2. Parsiyel Aditif Sinerjizma (Potansiyalizasyon) Elde edilen kombine etki ilaçların, tek başına oluşturdukları etkilerin cebirsel toplamından daha düşük iki lokal anesteziğin ya da atropenik tipte ilaçların kombinasyonlarında parsiyel aditif sinerjizma elde edilmektedir. Kombine edilen iki ya da daha çok sayıda ilaç farklı mekanizmalarla etki oluşturuyorsa, karşılıklı olarak birbirinin etkilerini aşırı şekilde arttırırlar. Bu duruma potansiyalize sinerji ya da kısaca potansiyalizasyon adı verilir. Buna örnek olarak bazı antibakteriyel (penisilinstreptomisin) ya da antikanser ilaçlar (siklofosfamid-vinkristin) kombine edildiklerinde tek başlarına bu ilaçların oluşturdukları etkilerin cebirsel toplamından çok daha fazlası bazen tehlikeli bir şekilde ortaya çıkmaktadır(22). 4.2. Farmakokinetik Etkileşimler 4.2.1. Emilim Düzeyinde Etkileşimler Oral yoldan kısa aralıklarla ya da aynı anda alınan birden fazla ilaç, birbirleriyle etkileşerek emilimlerinin hızını değiştirebilmektedir. Geniş spektrumlu oral 40

antibiyotikler (tetrasiklin, kloramfenikol), barsak florasını azaltarak ve karaciğerdeki metabolizmasını değiştirerek, K vitamini sentezini azaltıp oral antikoagulanların etkisinin artmasına yol açabilmektedirler. 4.2.2. Doku İçi Dağılımda Etkileşim Enjeksiyonluk lokal anestezik solüsyonların içine vazokonstriktör maddelerin karıştırılması, bu ilaçların cilt altı dokusunda dağılımını azaltır ve etki süresini artırarak tedavi için yararlı bir ilaç etkileşimini sağlar. 4.2.3. Plazma Proteinlerine Bağlanmada Etkileşim İlaçların büyük bir çoğunluğu, plazma proteinlerine özellikle albuminlere bağlanır. Albuminler üzerine bağlanma, globülinlere bağlanmaya oranla daha az seçicilik gösterir. Bazı ilaç molekülleri ile endojen maddeler arasında, plazma proteinleriüzerindeki bağlanma alanları için yarışma olabilir. Bağlanma alanına afinitesi fazla olan, diğerinin bağlanmasını engelleyerek plazmadaki serbest konsantrasyonun artmasına yol açar. Yani bir ilaç, plazma proteinlerinde kompetisyona girdiği diğer bir ilacın plazmadaki serbest fraksiyonu ile proteinlere bağlı kısım arasındaki dengesini bozmaktadır. Bunun sonucunda, aşırı dozaj uygulamasında olduğu gibi serbest fraksiyonu artan ilacın farmakolojik etkisinde önemli artışlar meydana gelir(22). 41