T. C. SAĞLIK BAKANLIĞI. Zeynep Kamil Kadın - Doğum ve Çocuk Hastalıkları. Eğitim ve Araştırma Hastanesi. Klinik Şefi: Doç. Dr.

T. C. SAĞLIK BAKANLIĞI Zeynep Kamil Kadın - Doğum ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Klinik Şefi: Doç. Dr. Özay Oral POSTMENOPOZAL RALOKSİFEN HCl KULLANIMININ SERUM HOMOSİSTEİNİ, LİPİD PROFİLİ, KOAGÜLASYON PROFİLİ VE KEMİK MİNERAL YOĞUNLUĞU T SKORLARI ÜZERİNE ETKİSİ (Uzmanlık Tezi) Dr. HÜSAMETTİN USLU İSTANBUL 2004

ÖNSÖZ Uzmanlık eğitimim sırasında mesleki ve bireysel olarak bilgi, davranış ve tecrübeleri ile gelişmemde büyük emeği olan değerli hocam ve klinik şefim sayın Doç. Dr. Özay Oral a minnet ve saygılarımı sunarım. Çalışmalarım boyunca bizlere uygun eğitim olanakları sağlayan hastanemiz başhekimi sayın Op. Dr. Sadiye Eren e, değerli hocalarım sayın Op. Dr. Vedat Dayıcıoğlu na, sayın Doç. Dr. Ateş Karateke ye, sayın Doç. Dr. Cem Fıçıcıoğlu na ve sayın Op. Dr. Mehmet Uludoğan a teşekkürü bir borç bilirim. Tezim konusunda her zaman bana ışık tutan, sabırla bilgi ve deneyimlerini esirgemeyen sevgili başasistanım Op. Dr. Deniz Köse ye saygılarımı sunar, teşekkür ederim. Asistanlığa başladığım ilk günden itibaren sıcak, özverili tavırları ile çalışmaktan büyük zevk aldığım tüm klinik şef muavini, başasistan ve uzmanlarıma; iyi ve kötü günler paylaştığım değerli asistan arkadaşlarıma ve bana desteklerini esirgemeyen hemşire ve hastane personeline teşekkür ederim. Her zaman yanımda olan, benim bu günlere gelmemde katkılarını bir gün olsun eksik etmeyen sevgili eşim ve aileme sonsuz sevgi ve saygılarımı sunarım. Kasım 2004 Dr. Hüsamettin USLU

İÇİNDEKİLER GİRİŞ 1 GENEL BİLGİLER 4 MATERYAL METOD 49 BULGULAR 52 TARTIŞMA 62 SONUÇ 73 ÖZET 74 KAYNAKLAR 75

GİRİŞ Menopoz, Yunanca da kelime anlamı olarak aydan (men) kesilme (pausis) olarak tarif edilir. Normal adet kanamalarının düzensizleşmesi ile perimenopozal geçiş dönemi başlar. Klimakterium, perimenopozal geçiş dönemi, menopoz ve menopoz sonrası dönemi içine alan Yunanca da merdiven anlamına gelen bir zaman dilimidir. Menopoz bu zaman diliminde bir nokta olmanın yanında overlerdeki fizyolojik değişimler ile birlikte kadınlarda ortaya çıkan sağlık problemlerinin başlangıcı olarak kabul edilir. M.Ö. 1000 yılında 18 yıl olarak bilinen insan ömrü, M.Ö. 100 yılında 25 yıla, 1900 lü yıllarda ise Amerika Birleşik Devletleri nde (ABD) 49 yıla çıkmıştır. (1) Günümüzde kadınların menopoz sonrası geçirdiği yıllar uzadıkça yaşam kalitesinin iyileştirilmesine yönelik çalışmalar hız kazanmıştır. Klimakterik dönemde iki nedene bağlı organ ve sistem değişiklikleri olmaktadır. Yaşlanmaya bağlı oluşan morfolojik değişiklikler ve overlerdeki östrojen eksikliğine bağlı oluşan genital ve ekstragenital değişiklikler. Kardiovasküler ve kemik dokuda oluşan değişiklikler postmenopozal dönemde kadın hayatını etkileyen önemli değişikliklerdir. Dünyada ortalama insan ömrünün uzamasının doğal sonucu olarak kronik dejeneratif hastalıkların prevalansında artış olduğu saptanmıştır. (2)

Osteoporoz tüm dünyada önemli bir toplum sağlığı sorunudur. (3) Osteoporoz, kemik kırılganlığı ve kırık olasılığının artışı, düşük kemik yoğunluğu ve kemik mikroçevresinin bozulması ile karakterize, ilerleyici bir iskelet hastalığıdır.(4) Dünya Sağlık Örgütü osteoproz ile ilgili 4 tanı kriteri kabul etmiştir.(4) 1- Normal kemik yoğunluğu: Kemik mineral yoğunluğu veya kemik mineral içeriği genç erişkin ortalama değerlerine göre 1 standart sapmadan (SD) daha az sapma gösterenler. 2- Düşük kemik kitlesi (Osteopeni): Kemik mineral yoğunluğunun genç erişkin ortalama değerlerine göre 1SD ile 2.5 SD arasında olduğu değerler. 3- Osteoporoz : Kemik mineral yoğunluğunun genç erişkinlerin ortalama değerlerine göre -2.5 SD ve daha düşük olduğu değerler. 4- Yerleşmiş osteoporoz: Kemik mineral yoğunluğu genç erişkin ortalama değerlerine göre -2.5 SD veya daha fazla düşük olduğu değerler ve beraberinde bir veya daha çok kırığın eşlik etmesi. Osteoporozun önlenmesi ve tedavisinde kullanılan çeşitli tedavi seçenekleri mevcuttur. Tedavi seçeneklerinin başlıcaları; hormon replasman tedavisi, selektif östrojen reseptör modülatörleri, kalsiyum, vitamin D, bifosfonat, kalsitonin, florid, tiazid ve büyüme hormonudur. (1)

Postmenopozal osteoporozun önlenmesi ve tedavisinde kullanılan Raloksifen HCl, selektif bir östrojen reseptör modülatörüdür. Lipid ve kemik metabolizması üzerinde östrojenik etkilere sahipken, meme ve endometrium üzerindeki etkileri en düşük seviyededir. (5,6) Bu çalşımada, Türkiye de son yıllarda kullanılmaya başlanan Raloksifen HCl nin (60mg) postmenopozal dönemde 1 yıllık kullanımının çeşitli biyokimyasal parametreler, koagülasyon profili ile kemik yoğunluğu T skorları üzerine olan etkisi incelenmiştir.

GENEL BİLGİLER MENOPOZ Menopoz Yaşı: Menopoz yaşını belirlemek için pek çok çalışma yapılmıştır. Gerek retrospektif anamnez, gerekse subjektif değerlendirmeler nedeniyle menopoz yaşını belirlemek güçtür. Massachusetts Women s Health Study adıyla yapılan 2570 kadını kapsayan bir çalışmada ortalama menopoz yaşı 51,3 olarak bulunmuştur. (7) Treolar ortalama menopoz yaşını, %95 kadında 44 ile 56 arasında olmakla beraber 50,7 olarak belirlemiştir. (8) Hollanda da yapılan bir çalışmada ortalama menopoz yaşı 50,2 olarak bulunmuştur. (9) Türkiye de Ekmekçi ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada ise ortalama menopoz yaşı 45,6 ± 5,6 olarak tespit edilmiştir. Aynı çalışma ülkemizdeki kadınların ortalama ölüm yaşını 72 olarak belirlemiştir. (10) Gelişmiş ülkelerde ölüm yaşı ortalaması ülkemize oranla biraz daha uzun olup 81, 82 yıla ulaşmaktadır. (11) Bu çalışmalar postmenopozal dönemin kadın hayatının neredeyse %30 luk kısmını kapsadığını göstermektedir. Günümüzde ortalama yaşam süresinin artması ile kadınların postmenopozal dönemi rahat ve sağlıklı geçirmeleri büyük önem kazanmıştır. Menopozal Semptomlar: Menopozal yıllar süresince bazı kadınlarda belirgin semptomlar ortaya çıkarken, bir kısım kadında hafif semptomlar olabilir, hatta hiçbir semptom bulunmayabilir. Erken dönemde over fonksiyonlarının bozulmasıyla birlikte östrojen eksikliği semptomları ortaya çıkar. Kadınların

yaklaşık %70-80 inde östrojen yetmezliği semptomları izlenmektedir.(1) Geç dönemde ortaya çıkan kardiovasküler ve kas-iskelet sistemi hastalıkları postmenopozal dönemde mortalite ve morbiditeyi artıran faktörlerdir. Erken Dönem Bulguları: 1- Vazomotor Değişiklikler: Ateş basması, terleme, baş ağrısı, baş dönmesi, çarpıntı, bulantı 2- Atrofik Değişiklikler : Vajinal kuruluk, dispepsi, üretral sendrom, ciltte kuruluk, saç kuruluğu ve dökülmesi, tırnaklarda kırılma 3- Psikolojik Değişiklikler : Anksiete, irritabilite, depresyon, iştahsızlık, uykusuzluk, mental kapasite ve bellek kaybı, konsantrasyon eksikliği, libido kaybı, değişken ruh hali Geç Dönem Bulguları: 1- Kardiyovasküler Hastalık 2- Osteoporoz

SÜRE SİSTEM SEMPTOM Akut Vazomotor *Sıcak basması (aylar) *Gece terlemesi *Çarpıntı *Başağrısı değişiklikleri Psikolojik Ürogenital KVS *Hafıza kaybı *İnsomnia *Anksiyete *Mood *Atrofi *Kuruluk *İnkontinans *Miyokard İnfarktı Kronik (yıllar) Kas-İskelet *Eklem ağrıları *Sırt ağrısı *Osteoporoz Şekil 1- Klimakterik semptomların ortaya çıkış zamanları Kardiyovasküler Hastalık Kadınlarda görülen ölüm sebepleri başında koroner arter hastalıkları gelmektedir. Malign neoplazmlar, serebrovasküler hastalıklar ve trafik kazaları sık görülen diğer nedenlerdir. 1984 den sonra kadınlarda görülen kardiyovasküler hastalıklara bağlı ölümler erkekleri geçmiştir. ABD de her yıl 65 yaş altı kadınlarda miyokard infarktüsüne bağlı 20000 ölüm

bildirilmektedir. Koroner arter hastalıklarına bağlı ölümler akciğer ve meme kanserine bağlı ölümlere oranla 3 kat daha fazladır. Kardiyovasküler hastalıklar genellikle atherosklerosis nedeniyle oluşmaktadır. Risk faktörleri erkek ve kadın için aynı olmakla beraber, erken yaşlarda erkeklerdeki risk kadınların 3,5 katıdır. Yaş ilerledikçe bu risk göreceli olarak eşitlenir. (1) Yüksek kolesterol Şekil 2- Aterosklerotik plak ve trombus oluşum mekanizması Yüksek LDL HDL seviyesinin östrojen etkisiyle, yetişkin dönemdeki kadınlarda yüksek olması, kadınlarda erkeklere oranla miyokard infarktüsü ve ani ölüm gelişmesi riski açısından 20 yıllık bir avantaj sağlamaktadır. Kadınlarda HDL seviyeleri erkeklere göre postmenopozal döneme kadar 10mg/dl daha yüksek LDL oksidasyonu seyretmektedir. Postmenopozal kadınlarda total kolesterol ve LDL Endotele LDL girişi seviyeleri erkeklere göre düşük olmasına rağmen menopoz ile birlikte aradaki fark dereceli olarak kapanmaya başlamaktadır. (12,13,14,15) Monosit adheransı ve Östrojenin kardiovasküler sistem üzerine olan etkileri makrofaja aşağıdadır: dönüşüm (1) Endotelyal hasar ve 1- HDL kolesterol disfonksiyon seviyeleri artar, LDL kolesterol Köpük ve total hücreleri kolesterol seviyeleri azalır. (foam cells) 2- Arterler üzerine direkt antiaterosklerotik etki 3- Nitrik oksit ve prostasiklin artışı ile vazodilatasyonu arttırır, trombosit agregasyonunu Yağ birikintileri azaltır. 4- Büyük damarlar ve kalp üzerine direkt inotropik Düz etki kas hücre çoğalması ve göçü 5- Dolaşımdaki insulin değerlerini azaltarak periferik glukoz metobolizmasında düzelme sağlar Vazokonstriksiyon Trombus Atherosklerotik fibröz plak 6- Antioksidan etki 7- Fibrinolitik aktivitede artış 8- Vasküler düz kas büyümesini inhibe eder

9- Endotelyal hücre hasarını önler 10- Makrofaj köpük hücre oluşumunu önler 11- Anjiyotensin converting enzim(ace) ve renin düzeylerini düşürür 12- P-selektin düzeylerini azaltır 13- Homosistein düzeyini azaltır. Homosistein metioninin demetilasyonu sonrası ortaya çıkan disülfid bağı olan ve tiol grubu içeren bir aminoasittir.(16,17) H H H -------- C------ S------- CH3 H------ C------ S------ H CH2 CH2 CNH2 CNH2 COOH COOH METİONİN HOMOSİSTEİN Şekil 3- Metionin ve Homositeinin yapısı Homosistein in kardiyovasküler hastalıklar ile ilişkisi özellikle 90 lı yıllardan sonra yapılan çalışmalarda araştırılmıştır. Homosistein bir sülfür aminoasididir ve homosistein düzeyindeki artış kardiyovasküler hastalıklar için bağımsız bir risk faktörüdür. (18) van der Mooren ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada hormon replasman tedavisi (HRT) alan kadınlarda homosistein seviyesinin düştüğü gösterilmiştir.(19).

Östrojen varlığı homosistein seviyesi ile ilişkilidir.homosistein düzeylerinin premenopozal kadınlarda, postmenopozal kadınlara ve erkeklere göre daha düşük olduğu gösterilmiştir.(20) Plazma homosistein düzeyleri genetik ve non-genetik olarak belirlenir. Non-genetik nedenler içinde, folik asit ve vitamin B eksiklikleri, östrojen eksikliği, karaciğer ve renal disfonksiyonlar homosistein düzeyini arttıran durumlardır.(21) Homosisteinin atheroskleroz gelişimi ve trombus oluşumunu nasıl tetiklediği konusunda pek çok mekanizma tanımlanmıştır. Homosistein arter duvarında LDL kolesterolün oksidatif modifikasyonu ve hücre içine alımını artırır ve düz kas hücrelerinin çoğalmasını uyarır.(22) Protein C sisteminin aktivasyonu ve trombomodulin inhibisyonu ile trombojenik etkisi mevcuttur.(23). Bunlara ek olarak homosisteinin nitrik oksiti azaltarak endotel bağımlı vazodilatasyonu azalttığı gösterilmiştir. (24) Bu çalışmada postmenopozal dönemde 1 yıl Raloksifen HCl tedavisi alan kadınlarda homosistein düzeyleri de araştırılmıştır. OSTEOPOROZ Osteoporoz dünyada en sık görülen iskelet sistemi hastalığıdır.(3) M.Ö. 400 yılında Hipokrat hastalığın tanrılar tarafından gönderilen bir ceza olmadığını söyleyen ilk kişidir ve günümüzdeki bir çok medikal durumu ilkel metodlar ve gözlemleyerek belirlemiştir. O zaman diliminde kadınlar ortalama 30 yıl yaşamaktaydı ve osteoporozun çok nadir olduğu sanılmaktadır. (25)

Osteoporoz ilk kez Lobstein tarafından 1829 da gözeli kemik (porous bone) olarak tanımlanmıştır. Daha sonra 1948 de Albright too little bone in bone ( kemik içinde çok az kemik) tanımlamasını yapmıştır. Kelime anlamı olarak osteoporoz, gözenekli-delikli (porous), kemik (os) demektir.(26) WHO 1994 te kemik yoğunluğu ölçümlerinin skorlarını, yani 30 yaş genç erişkin değerlerini kullanarak beyaz (Caucasian) kadınlarda, Dual Energy X-ray Absorpsiometre yöntemi ile osteoporoz tanımını geliştirmiştir. Sınıflandırma: * Yaşa göre - juvenil osteoporoz - erişkin osteoporoz - senil osteoporoz * Lokalizasyona göre - genel osteoporoz - bölgesel osteoporoz * Tutulan kemik dokuya göre - trabeküler osteoporoz - kortikal osteoporoz * Etyolojiye göre - primer osteoporoz - sekonder osteoporoz * Histolojik görünüme göre - hızlı döngülü osteooporoz - yavaş döngülü osteooporoz Günümüzde daha yaygın olarak etyolojiye göre yapılan sınıflandırma kullanılmaktadır.

1- Primer osteoporoz * İdyopatik osteoporoz -Juvenil osteoporoz -Erişkin osteoporoz * Postmenopozal osteoporoz (Tip 1) * Senil osteoporoz (Tip 2 ) Tip 1 ve Tip 2 osteoporoz arasındaki farklılıklar tablo 1 de verilmiştir. (27) Tablo 1: Tip 1 ve Tip 2 osteoporoz arasındaki farklılıklar Tip 1 Tip 2 Kadın / Erkek 6/1 2/1 Yaş 51-65 >70 Kemik tutulumu Trabeküler Kortikal /trabeküler Kırık bölgesi Vertebra, distal radius Kalça Kemik kaybı Hızlı Yavaş PTH N, Serum Ca N N Serum P N N ALP N N İdrar Ca N Ca emilimi D vitamini metabolizması İkincil Birincil 2- Sekonder osteoporoz a- Endokrin nedenler: Hipogonadizm, over agenezisi, hipertirodi, hiperparatirodi, Cushing hastalığı, Diabetes Mellitus b- Malign nedenler: Multiple myelom, lösemi, lenfoma, mastositosis c- İlaçlar: Heparin, etanol, tiroid hormonu, antikonvülzanlar, kemoterapötikler, steroidler d- Kollajen sentez bozuklukları: Homosistinüri, Ehler-Danlos sendromu, osteogenesis imperfekta, Marfan sendromu e- Hepatik ve gastrointestinal nedenler: Primer bilier siroz, subtotal gastrektomi, hemokromatozis, malabsorbsiyon f- Beslenme: Diyette kalsiyum azlığı, proteinden zengin diyet

Epidemiyoloji g- İmmobilizasyon h- Diğer: albinizm, sigara Osteoporozun en sık görülen formu olan primer osteoporoz, genellikle 45 yaştan sonra başlar ve yaş ilerledikçe görülme insidansı artar. 50 60 yaş arasında kadınlarda prevalans %40 55, 60 70 yaş arasında %75, 70 yaş üzerinde ise %85-90 olarak bildirilmektedir. (27) Osteoporozun kırıkla olan bağlantısı özellikle yaşlı popülasyon için önemli bir toplum sağlığı sorunudur. Kemik mineral yoğunluğu azaldıkça kırık riski artar. Kemik mineral yoğunluğunun 1 SD azalması kırık riskini 3 kat artırır. 50 yaşında, beyaz (Caucasian) bir kadında osteoporoza bağlı kırık riski tüm yaşam boyu % 40 iken bu oran erkeklerde %13 tür. (27,28) İngiltere de her yıl 60.000 kalça kırığı, 50.000 radius kırığı ve 40.000 klinik olarak tanı konmuş vertebra kırığı görülmektedir. Bu rakamlar ABD için sırasıyla 300.000, 500.000, 200.000 dir. bunlara ek olarak, özellikle osteoporoza bağlı pelvis ve humerus kırığı gibi yaşlılarda önemli bir morbidite sebebi olan kırıkların toplamı İngiltere de 250.000, ABD de ise 1.500.000 dolayındadır.( 28) Osteoporoza bağlı kırık insidansında bölgesel farklılıklar önemli rol oynar. Bunun nedeni özellikle ırklar arasındaki iskelet boyutlarının farklı olması ile açıklanabilir. Asyalı ve beyaz kadınlarda osteoporoz yaygın iken, Afrika kökenli Amerikalı siyah kadınlarda nadir olarak izlenmektedir. (28)

Kemik Yapısı Vücut için destek oluşturmasının yanında, iskelet sistemi kalsiyum, fosfat ve mineral deposu olarak görev yapar. Kemik organik ve non-organik bileşimlerden oluşur. (Şekil 4) (29) Şekil 4: Kemiğin yapısı KEMİK DOKUSU ORGANİK NONORGANİK Kemikte spongioz ve kompakt tabakalar mevcut olup, spongioz kemikte trabekül mekanik (%30) (%70) yüklere direnç gösterebilmek için tasarlanmış dantelimsi bir mimari gösterir. Kortikal kısım spongioz kısım etrafında koruyucu bir tabaka oluşturur. Kortikal kemik total kemik kütlesinin % 80 ini HÜCRELER teşkil eder. Vertebral (%2) yapıda bulunan MATRİKS trabeküler (%98) kemik ise birim hacim MİNERALLER başına daha fazla yüzey *Osteoblastlar alanı sağlayan bal-peteği * Tip benzeri I kollajen yapı gösterir. (%95) Genelde trabeküler * Hidroksiapatitler kemiğin *Osteositler Kalsiyum fosfat (%95) metabolizması *Osteoklastlar kortikal kemikten 4 *Kollajen 8 kat daha dışı hızlı proteinler gerçekleşir. Osteoporotik * Az miktarda kemikte hem *osteokalsin Magnezyum kortikal hem spongioz tabakada belirgin *osteonektin bir incelme bulunur. (29) Sodyum *kemik proteoglikan Potasyum *kemik morfojen proteini Florür *kemik proteolipidi Klorür *kemik fosfoproteini Kemik kütlesinin genetik ve çevresel faktörler tarafından nasıl etkilendiğini anlamak için iskeletin yeniden şekillenmesi (remodelling) olayı hakkında bilgi sahibi olmak gerekir. Remodelling, büyümenin durması ile başlar. Önce kemik yıkımı ve rezorpsiyonu daha sonra yeni kemik oluşumu meydana gelir. Her remodelling döngüsü yaklaşık 90 130 gün sürer ve kemik rezorpsiyonu ve tekrar oluşumu birbirlerini dengeler. Bu döngünün bozulması belirgin kemik kaybına yol açabilir. Kemik yüzeyinde remodelling birimlerinin artışı yüksek kemik döngüsü yaratacağı için kemik kaybına yol açabilir. (30)

Kemik formasyonu ve rezorpsiyonunu etkileyen faktörler tablo 2 de gösterilmiştir. (31) Tablo 2: Kemik Formasyonu ve Rezorpsiyonunu Etkileyen Faktörler 1- Kalsiyum seviyesini düzenleyenler - Paratiroid hormon (PTH) - 1,25(OH)2D3 - Kalsitonin 2- Sistemik hormonlar - Glukokortikoidler - İnsulin - Büyüme hormonu (GH) - Seks hormonları - Tiroid hormonları - Dolaşımdaki büyüme hormonları (IGF I II ) 3- Lokal faktörler - PG-E2 - Kemik kökenli büyüme faktörü - Sitokinler - Kemik ile ilgili proteinler - Osteokalsin (OC) - Osteonektin - Kemik morfojenik proteinleri Kemik dokunun esas hücreleri olan osteoblast ve osteoklastlar mineralize olmuş kemik matriksteki lakünaların içinde bulunurlar. Diğer hücreler ise osteositler, makrofajlar, kemik dokunun öncül hücerleri ve hematopoetik serinin esas hücerleridir. (31) Osteoblastlar:

Kemik formasyonunu sağlayan, kemik matriksi sentezleyen ve mineralizasyonu düzenleyen hücrelerdir. Daha önceden osteoklastlar tarafından rezorbe edilen kemik yüzeylerinde yeni kemik oluştururlar. Fibroblast - stromal sistem hücrelerinden oluşurlar. Osteoblast kaynaklı kalsiyum ve fosfat birikimi kemik yapımında çok önemli olan kollajen mineralizasyonunda rol oynamaktadır. (31) Osteoklastlar: Kemik rezorpsiyonundan sorumlu çok çekirdekli dev hücrelerdir. Monosit yolu ile hematopoetik kök hücrelerinden köken alır. Matriks çözücü, kalsiyum ve fosfat serbestleştirici etkileri vardır. PTH ve 1,25 vit D3 osteoklastik aktiviteyi stimüle ederken, kalsitonin inhibe eder. Artmış osteoklastik aktivitenin belirleyicisi idrar hidroksiprolin ve pridinolin miktarlarıdır. Her ikiside kollajen yıkım ürünleridir. (29,31) Kalsiyum Metabolizması: a-pth: PTH, 84 aminoasitli bir polipeptit hormondur. Kemik, ince barsak, ve böbrek üzerine olan etkileri ile kalsiyum metabolizmasını düzenler. PTH ile kemiğin en fazla etkilenen hücreleri osteoklastlardır, fakat osteoklastlar üzerinde PTH için reseptör gösterilememiştir. PTH için kemik dokudaki hedef hücreler osteoblastlardır. Kan kalsiyum düzeyini, kemik rezorpsiyonunu artırarak sağlar. Yüksek konsantrasyondaki

PTH kemik yıkımını artırırken,düşük dozdaki PTH uygulanımı kemik formasyonunu artırır. (31,32) PTH, böbrek üzerindeki etkisiyle kalsiyum salınımını inhibe eder. Böbrekte proksimal tübülde 1α- hidroksilazı aktive ederek 1,25 D3 yapımını sağlar. Aktif D vitamininin primer fonksiyonu kalsiyumun intestinal emilimini artırmak olduğundan sonuç serum kalsiyum konsantrasyonunun artması şeklindedir. (31) b-kalsitonin: Tiroid C hücreleri tarafından yapılır. Osteoklastlar üzerinde akut inhibitör etkisi mevcuttur. Böbrekte 1α- hidroksilaz aktivitesini artırıcı etkisinden dolayı 1,25 D3 yapımını stimüle eder. Kalsitoninin fizyolojik fonksiyonu büyüme, laktasyon, gebelik gibi kalsiyum gereksiniminin arttığı durumlarda iskeletin korunmasıdır.(31) c-vitamin D: Vitamin D nin doğal şekli kolekalsiferol (vitamin D3) günlük gıdalarla alınır veya derideki 7-dehidrokolesterolün ultraviyole ışığı etkisi ile vitamin D3 e dönüşmesinden elde edilir. Aktif vitamin D intestinal reseptörlere bağlanarak kalsiyum ve fosfatın intestinal emilimini artırır. Aktif vitamin D3 güçlü bir rezorptif ajandır ve osteoklastları aktive eder. (31) d-glukokortikoidler:

Yüksek konsantrasyonlarda kas kitlesini azaltırlar. İntestinal kalsiyum emilimini azalttıklarından, hipokalemiye cevap olarak artan PTH ın etkisiyle osteoklastik aktiviteyi artırırlar. 1,25 vit D3 ve gonadal steroid sentezini azaltıp kemik rezorpsiyonunu artırırlar. Sonuç olarak kemik kaybına yol açıp kırık riskini artırırlar. (30) e-büyüme Hormonu: İskelet dokusunda formasyonu artırma etkisi vardır. Dolaşımdaki IGF-I düzeylerini artırır. Büyüme hormonu kemik formasyonunda belirgin, rezorpsiyonunda ise az miktarda artmaya neden olur. (33) f- İnsulin: İnsulin anabolik bir etkiye sahiptir. Kemik formasyonunu arttırıcı etki gösterir. (33) g-tiroid Hormonları: Tiroid hormonları normal büyüme ve gelişme için gereklidir. Yüksek konsantrasyondaki tiroid hormonları kemik dönüşüm hızını arttırarak hiperkalsemiye neden olurlar. (33) h- Seks Sterodleri (Östrojen): Östrojen hem kadınlar hemde erkekler için kritik bir hormondur. Östrojen reseptör mutasyonu olan veya aromataz eksikliği olan erkeklerde kemik dansitesinin azaldığı gösterilmiştir. Postmenopozal dönemde gelişen kemik kaybı nedenleri incelendiğinde

östrojenin kalsiyum metabolizması ve kemik dansitesi üzerine olan etkileri anlaşılabilir. (34,35) Menopoz ve overlerin östrojen yetmezliğine yol açan tüm patolojileri (amenore, primer over yetmezliği, hipogonadizm, hiperprolaktinemi, hipotalamo-hipofiz-over aksındaki patolojiler) osteoporoz gelişimine neden olur. Patogenezde sorumlu olan faktör östrojendir. Östrojen düzeyi azaldığında, kemikte remodelling artar. Östrojen, remodelling üzerine basklayıcı bir etki yaparak osteoklastik ve osteoblastik aktivite arasında denge kurar. Östrojen eksikliğinde osteoklastik aktivite baskın hale gelir ve kemik rezorpsiyonu artar. Östrojenin kemik metabolizmasına olan koruyucu etkisi kesin bilinmemekle beraber moleküler düzeyde kompleks etkileşimlerin bu duruma yol açtığı konusunda yaygın görüşler vardır. (36) Vitamin D nin etkinliğinin artmasına bağlı kalsiyum emiliminin artışı ve osteoblastlar üzerindeki östrojen reseptörlerinin direkt etkisi önemli faktörlerdir. Bir çok östrojene bağlı büyüme faktörü ve sitokin kemikte remodellingde rol oynar. (36,37) Östrojen kemik rezorpsiyonunda rol oynayan IL-1 ve IL-6 düzeylerini azaltırken, kemiği stimüle eden faktörlerden IGF-I, II ve TGF-β düzeylerini artırır, kemik üzerinde vitamin D reseptör sayısını arttırarak vitamin D aktivitesini düzenler. (38) Etkisi kesinleşmemekle birlikte, östrojenin tiroid parafolliküler C hücrelerine direkt etki ile kalsitonin salınımında artışa yol açarak osteoklast aktivasyonunu inhibe ettiği ileri sürülmektedir. Postmenopoozal kemik kaybının başlıca nedenleri; (26) Serum 1,25 (OH)2 vit D3 düzeyi azalır

Kalsiyumun barsaktan emilimi azalır IL-1 ve IL-6 düzeyi artar TNF düzeyi artar İdrarda kalsiyum atılımı artar Sekonder hiperpartiroidemi gelişir IGF-I, IGF-II ve TGF-β düzeyleri azalır. Doruk Kemik Kütlesi: Doruk kemik kütlesi iskeletin tam olgunluğa vardığı dönem yani lineer büyümenin durduğu dönemdeki maksimum kemik kütlesi miktarını gösterir. Genellikle genetik faktörlere bağlı olmakla beraber, doruk kemik kütlesi hormonal faktörler, egzersiz, beslenme ve çevresel faktörlerden de etkilenir. (Şekil 5 ) Şekil 5 - Doruk Kemik Kütlesini etkileyen faktörler Genetik Etki Kalça ve vertebralardaki kemik kütlesinin neredeyse tamamı özellikle menarşı izleyen ilk yıllarda daha fazla olmakla beraber geç adolesan döneme kadar oluşmuştur. Adolesans sonrası 30 yaşına Beslenme kadar çok az miktarda kemik Doruk kütlesi Kemik oluşmaya Kütlesi devam eder. Bir Hormonal çok kadında 18 Faktörler yaşından sonra kalça ve vertebrada kemik kütlesi azalmaya başlar. (39,40) Spinal kemikte kemik kaybı 20 li yaşlarda başlar fakat menopoza kadar bu kayıp az miktardadır. Femurda ise kemik yoğunluğu Egzersiz ve 20 li Çevresel yaşların sonlarına doğru pik yapar ve 30 lu Faktörler yaşlarda azalmaya başlar. Genel olarak trabeküler kemik remodelling hızı kortikal kemiktekinden 4 8 kat fazladır. 30 yaşından sonra trabeküler rezorpsiyon, formasyondan

yılda %0,7 oranında daha fazla görülür. Bu oran menopozdan sonra %5 lere çıkar. Menopozdan sonraki 20 yılda trabeküler kemikte %50, kortikal kemikte %30 kayıp izlenir. (41,42) Erişkin kırıklarında 3 özellik vardır: 1- Kırık insidansı yaş ilerledikçe 2 100 kat artar 2- Kadınlarda erkeklerin en az 2 katı fazladır 3- Fazla miktarda trabeküler kemik bulunan bölgelerde minimal veya orta derecede bir travma dahi kırığa yol açar. Omurga, kalça, ve distal ön kol kırığı bu özelliklere sahip olup, osteoporozda en sık görülen kırıklardır. (26) a-kalça Kırığı : Kalça kırığı yaş arttıkça daha sık görülür, morbidite ve mortaliteye daha fazla sebep olur. 45 yaş üzerindeki kadınlarda kalça kırığı sıklığı aynı yaştaki erkeklerden 2 kat fazladır. Daha önceden belirtildiği gibi iskelet farklılıklarının yanı sıra kalça kırıklarının sıklığı mevsimsel bir değişkenlik gösterir. Kış aylarında muhtemelen travmanın artması sonucu yaz aylarına göre kırık daha çok artmaktadır. (43) Proksimal femur kırıkları lokalizasyon olarak sıklıkla femur boynunda veya küçük büyük trokanter arasında bir bölgede yer alırlar. Osteoporotik kırıklar genelde bu lokalizasyonlardan birinde ortaya çıkarken, çok sayıda veya asetabuler lokalizasyonda görülen kırıklar ağır travma ile ilgilidirler ve erkeklerde kadınlardan daha sık görülürler. (44). Beyaz kadınların yaşam boyu kalça kırığı olma riski yaklaşık % 16 dır. Kalça kırığı olan hastaların %15-20 si

ilk 3 ay içinde kırık veya kırık komplikasyonlarına (cerrahi, emboli, kardiopulmoner) bağlı olarak hayatlarını kaybetmektedirler. (1). Yaşayanların pek çoğunda ise kalıcı sakatlıklar ortaya çıkmaktadır. Kalça kırığının bakım ve tedavi maliyeti de diğer kırıklara oranla daha yüksektir. Bunların hepsi hastane bakımı, çoğu cerrahi tedavi gerektirir. Bu hastalarda ortalama hastanede kalım süresi 30 gündür. (44). b-omurga Kırıkları: Ağrı, boy kısalması, postural deformiteler ve bunları takiben pulmoner, gastrointestinal ve mesane disfonksiyonlarına yol açan semptomatik spinal osteoporoz kadınlarda erkeklerin 5 katı fazla görülür.(45) ABD de 50 yaş üstü beyaz kadınlarda yılda 1000 kişiden 18 inde omurga kırığı saptanmıştır. Bu sonuç kalça kırığı insidansının 3 katıdır. (kalça kırığı 100 kişide 6,2). Klinik olarak tespit edilen omurga kırıklarının sıklığı 1000 kişide 5,3 kişi, yani total sıklığının 1/3 ü olarak bulunmuştur.(26). Omurga kırıklarının ancak 1/3 ünde neden düşmedir. Genelde ağır kaldırma gibi basınç yapan nedenler ile meydana gelip tesadüfen farkına varılır.menopozdan 15-20 yıl sonra oluşanlar ağır basıçla, kollaps şeklinde ortaya çıkar ve şidettli ağrı ile birliktedir. 75 yaşın üzerindekilerde ise başlangıç akut olmayıp olay ağrısızdır. (26) Her komplet kompresyon fraktürü boyda 1 cm kısalmaya neden olur. Tedavi edilmeyen postmenopozal beyaz bir kadında ortalama 6,4 cm kısalma meydana gelir. En sık görülen omurga kırık lokalizasyonları 12.torasik ve ilk 3 lomber vertebralardır. Bu fiziksel değişimlerin yarısında vücut şeklinin deformasyonuna bağlı psikolojik rahatsızlıklarda ortaya çıkabilir.(1) c-distal Radius Kırıkları (Colles Kırıkları):

Bu kırığın insidansı kalça kırıklarına paralel olup çeşitli coğrafik bölgelerde farklılıklar gösterir. El bileği kırıklarının %85 i kadınlarda görülür. Asyalı ve Afrika kökenli siyahlarda, beyazlara oranla görülme sıklığı 3 kat daha azdır. Distal ön kolda belirli düzeyde trabeküler kemik vardır ve kırıkların % 90 ı orta dereceli bir travma ile ayakta durma yüksekliği kadar mesafede oluşur. Ev dışında ve kış aylarında karlı,buzlu zeminlerde düşme en önemli nedendir. Diğer kırıklar ile karşılaştırıldığında en az sekel bırakan bu tip kırıklardır. (26) Osteoporozda Tanı Yöntemleri Osteoporoz bir çok vakada sessiz bir hastalık olarak kalır. Hafif bir ağırlık kaldırma gibi günlük aktiviteler sırasında vertebra kırığı oluşunca veya düşme sonucu kalça kırığı gelişene kadar osteoporoz tanısı konulmayabilir. Osteoporozlu hastaların tanısı, tedavisi ve takibinde öykü ve fizik muayenin yanında kullanılan tanı yöntemleri şunlardır: A-Görüntüleme yöntemleri a-radyografik incelemeler b-kemik mineral yoğunluğu ölçümleri c-kemik sintigrafisi B-Laboratuar testleri C-Kemik biyopsisi A-Görüntüleme Yöntemleri:

a-radyografik İncelemeler: Konvansiyonel radyografiler sık kullanılan ucuz yöntemlerdir. Torakal ve lumbosakral bölgelerin ön-arka ve yan, pelvisin ise ön-arka grafilerinin alınması gerekir. Radyografilerde osteoporoz tanısı için kullanılan kriterler; radyolusens (ışık geçirgenliği) artışı, trabeküler yapıdaki değişiklikler, kemik korteksinin incelmesi, vertebra korpusu, radius distali ve femur boynu kırıklarıdır. Ancak yumuşak doku görüntülerinin süperpozisyonu, ışığın sertliği ve film özelliklerinin değişkenliği gibi nedenler ile kemik yoğunluğunun değerlendirilmesinde hassasiyeti düşüktür. b-kemik Mineral Yoğunluğu Ölçümleri: Kemik kaybı en az %30 oranına ulaşmadan radyolojik olarak osteoporoz tanısı koymak mümkün değildir. Kemik kaybının kırık riski olmadan önce saptanması önemlidir. Bu amaçla son 10 15 yılda kemik mineral yoğunluğu ölçüm yöntemleri geliştirilmiştir. Bu yöntemler ile kemik kütlesi, kemik kayıp hızı ve gelecekteki kırık riski tahmin edilebilmektedir. (46). Kemik mineral yoğunluğu ölçümü için endikasyonlar: - Premenopozal dönemde yüksek risk grubundaki kadınlar o o Amenore veya hipermenore (yoğun spor aktiviteleri) Anoreksia nevroza - Postmenopozal dönemde aşağıdaki risk faktörlerinden iki veya daha fazlasına sahip olan kadınlar o o o o Ailede osteoporoz tanısı Kısa boy, minyon tip (genelde 1,60 cm den kısa 50 kg altında) 65 yaş üzerinde olmak Boyda 2,5 cm den fazla kısalma

o o o o o Yaşam boyunca kalsiyumdan fakir besinler ile beslenmek Minör travmalar ile çok sayıda kırık öyküsü Radyografilerde osteopeni saptanması Östrojen tedavisine intolerans veya kontraendikasyon Aşırı derecede alkol, sigara ve kahve tüketimi - Cerrahi menopoz - Osteoporoz tedavisinin izlenmesinde (HRT, kalsitonin, bifosfonat, anabolik steroid, D vitamini tedavilerinde) - Dört haftanın üzerinde immobilizasyon - Romatoid artrit veya ankilozan spondilit tanısıyla beş yıldan fazla süredir izlenen hastalar - Kortikosteroid veya metotreksat tedavisi uygulanan hastalar - Beş yıldan fazla antikonvülzan kullanımı - Osteomalazi - Nefropatiler ve tubulopatiler - Hiperparatiroidi - Tiroid replasman tedavisi on yıldan uzun süren hastalar - Kemik kaybına neden olduğu bilinen diğer ilaçların kronik kullanımı (antiasit, heparin, lityum vs.) - Kalsiyum eksikliği olduğu düşünülen bireyler o o Renal taş veya kalsiüri Parsiyel gastrektomi, malabsorbsiyon

Kemik Mineral Yoğunluğu Ölçüm Yöntemleri: Tek Foton Absorpsiyometri (SPA) (Single Photon Absorptiometry) Çift Foton Absorpsiyometri (DPA) (Dual Photon Absorptiometry ) Tek Enerji X-ışını Absorpsiyometri (SEXA) (Single Energy X-ray Absorptiometry ) Çift Enerji X-ışını Absorpsiyometri (DEXA) (Dual Energy X-ray Absorptiometry) Kantitatif Bilgisayarlı Tomografi (QCT) (Quantitative Computed Tomography) Kantitatif Ultrasonografi (QUS) (Quantitative Ultrasonography) Manyetik Rezonans (MRI) (Magnetic Resonance Imaging) Tek Foton Absorpsiyometri (SPA) (Single Photon Absorptiometry): Foton olarak izotop radyoaktif madde (örneğin İyot 125) kullanılır.yalnız etrafındaki yumuşak dokusu az olan kemiklerin mineral içeriğini ölçmekte kullanıldığı için femur ve vertebrada doğru ölçüm yapamaması gibi dezavantajları vardır. (47) Çift Foton Absorpsiyometri (DPA) (Dual Photon Absorptiometry): SPA dan farklı olarak etrafında yumuşak dokusu olan kemiklerin dansitesini de ölçer. Kortikal ve trabeküler kemik ayrımı yapılamaz. Tek Enerji X-ışını Absorpsiyometri (SEXA) (Single Energy X-ray Absorptiometry ): Sadece apendiküler sistem, özellikle radius ve topuk kemik yoğunluğu için kullanılır. (48) Çift Enerji X-ışını Absorpsiyometri (DEXA) (Dual Energy X-ray Absorptiometry):

Ölçüm için radyoizotop madde yerine X-ışınları kullanılır. Lomber vertebraları, kalça, ön kol ve tüm vücut değerlendirilebilir. Her vertebra tek tek incelenebilir. Genellikle L1-4 vertebralar seçilmektedir. Alınan radyasyon miktarı 2 mrad ın altındadır. Süre çekilen bölgeye göre 5 15 dk arasında değişmektedir. Hata payı düşük, duyarlılık oranı yüksektir. Ölçümler gr/cm² olarak hesaplanır. DEXA ile kortikal ve trabeküler kemik ayrımı ve ölçümü yapılabilir.1993 de Hong Kong da yapılan osteoporoz sempozyumunda alınan ortak bir karara göre DEXA kemik mineral yoğunluğunu belirlemede en iyi yöntem olarak kabul edilmiştir. Kemik mineral yoğunluğu ölçümleri için T ve Z skorları kullanılmıştır. (1,46) T skoru: Hasta ve genç erişkin ortalama kemik yoğunluğu arasındaki standart sapma Z skoru: Hasta ve aynı yaş ve ağırlıktaki grupta kemik yoğunluğu arasındaki standart sapma Kantitatif Bilgisayarlı Tomografi (QCT) (Quantitative Computed Tomography): Hem aksiyal hemde apendiküler iskelette ölçüm yapabilir. Bu teknikte X-ışınları kullanılır. Trabeküler kemik, kortikal kemikten ayırt edilir. Vertebra cismindeki mineral içeriği spinal çıkntılardan, osteofitlerden ve vertebra dışındaki kalsifikasyonlardan ayrı olarak saptanabilir. Radyasyon dozu DEXA dan belirgin olarak daha fazladır. (46,48) Kantitatif Ultrasonografi (QUS) (Quantitative Ultrasonography): Radyasyonsuz bir yöntemdir. Kemik yoğunluğunu göstermez fakat kemik yapısı hakkında bilgi verir. (46,48)

Manyetik Rezonans (MRI) (Magnetic Resonance Imaging): Kemiklerin trabeküler yapısını incelemede kullanılan, radyasyonsuz, fakat pahalı bir yöntemdir. c-kemik Sintigrafisi: Özellikle osteopoprozun, kemik metastazları, osteomalazi gibi hastalıklardan ayırt edilmesinde kullanılır. Önceden oluşmuş krıkların gösterilmesinde de yeri vardır. Osteoporoz tanısında fazla spesifitesi olmayan bir yöntemdir. B-Laboratuar Testleri: Osteoporoz tanısı, tedavisi ve takibinde biyokimyasal testlerin önemli bir yeri vardır. Primer osteoporoz tanısını kesinleştirip sekonder osteoporoz olasılığını ekarte etmek için yapılması gereken laboratuar testleri aşağıdadır: Rutin olarak yapılanlar: - Tam kan sayımı, - Eritrosit sedimentasyon hızı - Serum kalsiyum, fosfor.. - Total alkalen fosfataz - Karaciğer fonksiyon testleri - Tam idrar tetkiki - Serum albumin, total protein Gerekli görüldüğünde yapılanlar: - 24 saatlik idrarda kalsiyum ve sodyum düzeyi

- Serum ve/veya idrar elektroforezi - PTH, 1,25(OH) D vitamini - TSH, FT3, FT4 - LH, FSH, Prolaktin - Plazma testesteron ve östradiol düzeyi - Serum kortizol düzeyi - Bence-Jones proteini - Kemik döngüsünün biyokimyasal belirteçleri * Kemik yapımı göstergeleri (49) Serumda: Total ve kemiğe spesifik alkalen fosfataz (TAP, BAP) Osteokalsin Prokollajen Tip 1 karboksi terminal propeptidi (PICP) Prokollajen tip 1 aminoterminal propeptidi (PINP) *Kemik yıkımı göstergeleri Serumda: Tartarat rezistan asit fosfataz (TRAP) Tip 1 kollajen telopeptid (ICTP) İdrarda:

Hidroksiprolin Pridinolin ve deoksipridinolin (PYD, DPD) Tip 1 kollajen telopeptid (INTP, NTX-1, CTX-1) Hidroksilizin glikozidleri C-Kemik Biyopsisi: Kemik biyopsisi metabolik kemik hastalıklarının tanısı ve araştırılması için önemli bir yöntemdir. Doku veya hücre düzeyinde incelemeye imkan tanıyan tek yöntemdir. Kemik biyopsisi ve histometrisinin klinik kullanımı şüpheli osteomalazi, sistemik mast hücresi hastalığı(mastositoz), renal osteodistrofi, tanısı koyulamamış osteoporoz, östrojen yetersizliği olmayan kadınlarda osteoporoz, klasik tedaviye yanıtsız osteoporoz ve tanısı konulamamış çocukluk çağı kemik hastalıkları ile sınırlıdır. (46) Osteoporozdan Korunma Kemiğin doğal gelişimi 4 fazda incelenir.(50) I.Faz: Embriyonik dönemde başlayan ve doğuma kadar olan dönemi kapsar. Bu dönemde annenin kalsiyum düzeyi önemlidir. II.Faz:

Doğumdan adölesan dönemde epifizlerin kapanmasına kadar olan dönemdir. Emziren annenin kalsiyum düzeyi, çocuğun kalsiyum, D vitamini, proteinden zengin diyetle beslenmesi ve çocuğun fiziksel aktivitesi bu dönemde kemiğin yapımını oluşturan etkenlerdir. III.Faz: Kemik kütlesinin yapısının tamamlandığı gençlik ve erişkinlik dönemidir. Kalsiyum ve D vitamininden zengin beslenme,fiziksel aktivite bu dönemde de önem taşır. Bu dönem, osteoporozun önlenmesinde çok önemli olan doruk kemik kütlesinin oluştuğu dönemdir. IV.Faz: Kemik yıkımının hızlandığı, yapımının yavaşladığı bu faz kadınlarda pre ve post menopoz dönemidir. Osteoporoz ve kırık için risk gruplarının saptanarak kalsiyum ve D vitamininden zengin, protein ve yağdan fakir, düşük kalorili beslenme ve önleyici medikal tedaviler ile fiziksel aktivitenin tavsiye edildiği dönemdir. Osteoporozdan korunmada iki yaklaşım söz konusudur; primer korunma (topluma yönelik korunma) ve sekonder korunma (yüksek risk yaklaşımı). Primer korunma (Topluma yönelik) Topluma yönelik korunma, erişkin dönemde kemik kitlesinin en üst seviyeye çıkarılması esasına dayanır ve daha intrauterin dönemde başlar. Kemik kitlesinin belirlenmesinde genetik faktörün yanında, diet, fiziksel aktivite, vitamin D ve güneş ışınlarına maruz kalma gibi çevresel faktörlerde rol oynar.

Bir kez doruk erişkin kemik kütlesi kazanıldıktan sonra yeterli Ca alımı, egzersiz ve düzenli menstrüel siklusun sağlanması gerekir. Osteoporoz riskini arttırdığı bilinen sigara, yoğun alkol tüketimi, hareketsizlik, sedanter yaşam, aşırı protein alımı gibi faktörlerden kaçınılması önemlidir. (51) Sekonder korunma (Yüksek risk yaklaşımı) Postmenopozal kadınlar, yüksek riskli kişiler, düşük kemik yoğunluğu ve yüksek hızda kemik kaybı olanların belirlenmesi ve artmış olan kemik kaybı hızının yavaşlatılması amaçlanır. Çoğunlukla farmakolojik tedaviler tercih edilir. (51) Osteoporoz açısından risk altında olan kadınların karakteristik özellikleri: (29) Primer veya idyopatik Önlenemez Irk: beyaz, doğulu Aile öyküsü Menopoz Turner sendromu Fenotip: ince kemikler Hızlandırıcılar Nutrisyonel faktörler : - Kalsiyum - Vitamin D Kemik azaltan faktörler

Kafein Protein Fiber Asidifiye eden gıdalar Tuz Alkol Fiziksel inaktivite Sigara Menstruel disfonksiyon Geç menarş Oligohipomenore Egzersize bağlı amenore Geçirilmiş histerektomi ve ooferektomi Yeme bozuklukları Skolyoz Sekonder Medikal Kronik renal yetmezlik Gastrektomi ve intestinal by-pass Malabsorbsiyon sendromları Multipl myelom Endokrinopatiler Hiperprolaktinemi Hiperparatiroidizm Adreonokortikal aşırı aktivite

Diabet Medikasyonlar Antikonvülzanlar Antasitler (alüminyumlu) Tiroid ekstereleri Osteoporoz Tedavisi Osteoporoz tedavisinin amacı hastanın yakınmalarını gidermek ve yaşam kalitesini artırmak, kaybolan kemik kütlesini yerine koymaya çalışmak, komplikasyonları önlemek, geciktirmek ve oluşmuş komplikasyonları tedavi etmektir. Osteoporoz oluşumunda kemik yapım-yıkım dengesi bozulmuştur. Yıkım, yapımın önüne geçmiştir. Bu nedenle osteoporoz tedavisinde rezorpsiyonun önlenmesi daha öncelikli görünmektedir. National Osteoporosis Foundation (NOF); T skoru -2 ve altında olan hastalara ve T skoru -1,5 ile -2 arasında olup bir veya daha fazla risk faktörü olan tüm kadınlara tedavi verilmesini tavsiye etmektedir. (52). Kemik rezorpsiyonunu azaltan ilaçlar: - Kalsiyum - Vitamin D metabolitleri - Östrojenler - Kalsitonin - Bifosfonatlar

- Anabolik steroidler - Tibolon - İpiriflavon - Selektif östrojen reseptör modülatörleri Kemik formasyonunu artıran ilaçlar. - Parathormon - Anabolik steroidler - Floridler Hormon Replasman Tedavisi (HRT): Postmenopozal osteoporozda primer faktör östrojen eksikliğidir. Östrojen tedavisi, osteoporozdan korunmada ve ilerlemesinin önlenmesinde kullanılır. Östrojen, osteoklastların rezorptif aktivitesini engeller, kalsiyumun barsaktan emilimini arttırır, 1,25 dihidroksivitamind (aktif vitd) miktarını arttırır ve renal kalsiyumun tutulumunu sağlar. Östrojen tedavisi ile ön kol ve kalça kırıkları %50-60 oranında azalmaktadır. (53,54) Östrojen tedavisine Ca eklenmesi ile vertebral kompresyon kırıklarının %80 azaldığı gözlenmiştir. Bu etki özellikle 5 yılın üzerinde tedavi alanlarda daha fazladır. (55) Uzun yıllar östrojenin sadece kemik kaybını yavaşlattığı veya durdurduğu üzerinde durulmuş. Bu görüşün aksine Postmenopozal Östrojen-Progesteron Intervention (PEPI) çalışmasında 3 yıl sonunda kemik dansitesinin vertebrada %5, kalçada %2 arttığı görülmüş. (56) Kemik yoğunluğunu korumak için 1-2 mg östradiol yada 0,625 mg konjuge östrojen dozu yeterlidir. (57,58) Kemik kitlesinin devamı, kaybın önlenmesi için E2 kan düzeyi 40-60 pg/ml seviyesinde tutulmalıdır. (59)

Bazı çalışmalarda daha düşük doz konjuge östrojen (0,3 mg) veya östradiol (0,5 mg) tedavisine Ca eklendiği zaman ( total günlük Ca alımı 1500 mg olacak şekilde) vertebral kemik kaybının durduğu gözlenmiştir.(60,61) Antiöstrojenik kabul edilen progestasyonel ajanların, kemik rezorpsiyonunu azaltmakta östrojen benzeri etki yaptığı bildirilmiştir. Östrojene eklendiğinde, progestinler sinerjistik etki ile pozitif Ca dengesi oluşturup kemik formasyonunu arttırırlar. (1) PEPI çalışmasında östrojen alan grupla östrojen + progesteron alan grup kıyaslanmış, tedavi sonuçları arasında minimal fark izlenmiş. (56) HRT amacıyla kullanılan östrojenler: (62) - Doğal östrojenler 17 β östradiol Mikronize östradiol Östradiol valerat Östradiol - Konjuge östrojenler Konjuge equin östrojen - Sentetik östrojenler Etinil östrojen Dietilstilbesterol

HRT de kullanılan progestinler: (63) - Doğal progesteronlar Progesteron Mikronize progesteron Didrogesteron - Sentetik progesteronlar Estran ( noretisteron, noretisteron asetat, noretinodrel, linestrenol) Gonan (norgestrel, desogestrel, gestoden, levonorgesterol) Pregnanlar ( medroksiprogesteron asetat, medrogeston, siproteron asetat) HRT nin endikasyon ve kontrendikasyonları Tablo 3, 4 ve 5 de verilmiştir. (64) Tablo 3: HRT de yeni-modern-güncel kontrendikasyonlar.

Orijini belirlenmemiş vajinal kanamalar Aktif ciddi karaciğer hastalığı Akut derin ven trombozu Akut tromboembolik hastalık Memenin yeni karsinomu( eski karsinom için farklı düşünülebilir) Endometriumun yeni karsinomu( eski karsinom için farklı düşünülebilir) Endometriosis (karşılanmamış östrojen kullanımı) Lipid metabolizması konjenital hastalıkları Tablo 4: HRT nin geleneksel-klasik-eski endikasyonları (64) Sıcak basması, gece terlemeleri, insomnia Ruhsal değişimler, anksiete, irritabilite, hafıza ve konsantrasyon zayıflığı Genital yollarda atrofi, disparoni, üretral sendrom, libido kaybı Cilt incelmeleri, prolapsus, inkontinans Serebrovasküler atak, koroner kalp hastalığı İskelet sistemi sorunları Tablo 5: HRT nin yeni-modern-güncel endikasyonları (64)

Migren çeşitli formları Sigara kullanımı Obesite Yatağa bağımlılık Tedavi olunmamış yada tedavideki hipertansiyon Kardiovasküler hastalıklar Alzheimer hastalığı Serebrovasküler hastalık, myokard infarktüsü sonrası sekonder profilaksi Tibolon: Kemik erimesi ve sıcak basması tedavisinde etkili olan tibolon 19 nortestosteron ailesine bağlı bir steroiddir. Günde 2,5 mg tibolon devamlı şekilde uygulanır. Kemik ve vazomotor semptomlar üzerine östrojenik etkisi olan tibolonun, endometrium üzerine etkisi antiproliferasyon şeklindedir. (65,66) Kalsiyum: Kalsiyum absorpsiyonu yaş ilerledikçe özellikle menopozal dönemden sonra aktif vitd nin azalmasına bağlı olarak azalır. Osteoporozdan korunmak için pozitif Ca dengesi mutlak gereklidir. Günlük 1000 mg Ca desteği özellikle diet ile alımın az olduğu kadınlarda, kemik kaybını önleyici ve kırıkları azaltıcı etki göstermektedir. (67) Bunun yanında, östrojen kullanımı aktif vitd düzeylerini arttırarak günlük ihtiyaç duyulan Ca dozunu azaltmaktadır. Ca dengesinin sağlanması için, östrojen tedavisi alan bir kadının

günlük 1000 mg elemental Ca ihtiyacı vardır; bu ihtiyacın 500 mg ını diet ile aldığı düşünülürse, 500 mg Ca desteği uygulanmalıdır.(68,69) Postmenopozal osteoporozda optimal günlük Ca alımı östrojen replasmanı alan kadınlarda 1000 mg, almayanlarda 1500 mg ve 65 yaşın üzerinde 1500 mg olmalıdır. Piyasadaki Ca ürünleri farklı miktarlarda elemental Ca içermektedir; Ca karbonat %40, Ca laktat %13, Ca glukonat %9. Kalsiyum, 500 mg ı geçmeyen tek doz halinde ve yemekle beraber alındığında yararlanımı en fazladır. Aşırı miktarda Ca alımı böbrek taşı insidansını az miktarda arttırmaktadır. (70) Vitamin D: Kalsiyum hemostazının en önemli düzenleyicilerinden biri D vitaminidir. Yaşlılıkla birlikte deri ve böbreklerin aktif D vitamini sentez kabiliyetleri ve intestinal Ca emilimi azalır. Günde 400-800 IU Dvitamini verilerek barsaktan Ca emilimi artırılabilir, kemiğin yeniden yapılanması baskılanabilir ve sınırda vitd yetersizliği olan hastalarda kemik kitlesinde artış sağlanabilir. Chapuy ve ark ları yaşlılarda günlük 1000 mg Ca ile birlikte 800 IU vitd desteği ile fraktürlerin %30-40 oranında azaltılabileceğini göstermişlerdir. (71) Osteoporoz tedavisi amacıyla vitd nin aktif metabolitlerinden olan kalsitriol ve alfakalsitriol kullanımı vitd süplemantasyonundan farklıdır. Günlük 0,25-1 μg kalsitriol verilen hastalarda vertebra ve apendiküler kemiklerde BMD artışı saptanmıştır. (72) Kalsitonin:

Osteoklastik aktiviteyi inhibe eden kalsitonin PTH ın tersi bir etki ile hipokalsemiye neden olur. Kemik rezorpsiyonunun önlenmesi sonucunda serum Ca ve fosfat düzeyleri düşmektedir. Önceleri yerleşmiş veya kanıtlanmış postmenopozal osteoporoz tedavisinde parenteral 20-100 IU olarak önerilmiştir. Fakat parenteral uygulamanın güçlüğü göz önüne alınarak gün aşırı 50 IU olarak kullanılmış ve bu dozun kemik yoğunluğunu koruduğu belirlenmiştir. (73) Pek çok çalışma gün aşırı 50 veya 100 IU lik tedavinin etkin ve güvenilir olduğunu desteklemektedir. İntranasal sprey uygulanması, yüksek döngülü genç postmenopozal osteoporozlu kadınlarda gün aşırı 200 IU, yerleşmiş OP da ise günlük 200 IU şeklinde önerilmektedir.(74) FDA tarafından gerek postmenopozal gerekse senil OP da spinal kemik kitlesini arttırmak için önerilen günlük doz 200 IU nasal uygulamadır. Kesintili kalsitonin uygulamalarıda özellikle postmenopozal OP da devamlı tedavi ile aynı başarıyı sağlayabilmektedir. Kesintili tedavi şeması olarak iki ay kalsitonin tedavisini takiben bir ay ara veya üç ay tedavi üç ay ara şeklinde rejimler önerilmektedir. Bu rejimlerde günlük doz 100 IU dir. (73) Bifosfonatlar: Bifosfonatlar pirofosfat analogları olup oksijen yerine karbon atomu taşırlar ve iki C-P bağı ile karakterizedirler. Her iki bağın aynı karbon üzerinde olması ile P-C-P şekli ortaya

çıkar. Bifosfonatlar solid fazdaki Ca fosfatın yüzeyine sıkıca bağlanarak Ca fosfat kristallerinin oluşumunu inhibe ederler. Etki mekanizmaları henüz tam olarak anlaşılamamakla beraber osteoklast aktivitesini inhibe ettikleri ortak görüşü vardır. En sık kullanılan bifosfonatlar alendronat, etidronat, risedronat, klodronat, tiludronat, bandronat ve pamidronattır. (75) Etidronat klinik olarak ilk kullanılan bifosfonattır. Kemik kitlesini arttırmak ve özellikle vertebral kırık olasılığını azaltmak amacı ile kullanılır. Tedavide günlük 100 mg iki hafta verildikten sonra 3 ay kesilir. Üç ayda bir olan tekrarlarla 2 yıllık kullanım önerilmektedir. Son çalışmalar özellikle Alendronatın postmenopozal OP tedavisindeki etkinliğine dikkat çekmektedir. Alendronat, pamidronattan 10 kat, etidronat ve klodronattan 100 kat daha güçlüdür. Etidronattan farklı olarak kemik rezorpsiyonunu inhibe eden maksimal dozlarda bile kemik mineralizasyonunu bozmamaktadır. Alendronatın günlük dozu 10 mg olup sabah yemekten en az 30 dk önce bol su ile alınır. Son yıllarda haftalık 70 mg alendronat tedavisi kullanıma girmiştir.(75) OP tedavisi ile ilgili en önemli çalışmalardan biri Kırık Önleme Çalışmasıdır. ( FIT: Fracture Intervention Trial) FIT çalışması; en az 2 yıldır menopozda olan 55-80 yaş arası Kemik mineral yoğunluğu (BMD) düşük olan, daha önceden vertebral kırığı olan veya olmayan 6459 kadında yapılmıştır. Hastalara günlük 10 mg Alendronat uygulanmıştır. Sonuç olarak Alendronatın, radyolojik vertebral kırıkları %48, multiple vertebral kırıkları %87, herhangi bir klinik kırığı %30, nonvertebral klinik kırıkları ise %27 azalttığı ve bu etkilerin 12-18 ay gibi erken dönemde olduğu bildirilmiştir.(76) Downs ve ark larının yaptığı bir çalışmada postmenopozal OP lu kadınlarda, 12 aylık alendronat tedavisi ile, plasebo ve intranasal kalsitonine göre kalça ve vertebra BMD

değerlerinde daha fazla artış olmuş ve kemik döngüsü göstergeleri daha fazla azalmıştır. (77) Postmenopozal OP lu kadınlarda Alendronat tedavisi omurgada BMD yi hormon replasman tedavisinden daha fazla arttırmaktadır. (78) Haftada tek doz 70 mg Alendronat, günlük doz alternatifine göre terapötik olarak eşit etkinlik sağlamakta, hasta uyumunu arttırmakta ve uzun dönem tedavide rahatlık sağlamaktadır. (79) Selektif Östrojen Reseptör Modülatörleri (SERM): Bir steroid hormon olan östrojenin vücutta birçok sistem üzerinde etki gösterdiğini bilmekteyiz. Hızla ilerleyen teknoloji sayesinde östrojen reseptörlerinin belirlenmesiyle birlikte, bu hormonun etki mekanizmasıyla ilgili bilgilerimiz genişlemiştir. Vücutta uterus, vajina, tuba, overler, plasenta, meme, beyin, yağ dokusu, karaciğer, böbrek, akciğer ve kemik üzerinde östrojen reseptörlerinin varlığı gösterilmiştir. Günümüzde östrojenin etkilerini modifiye edebilen, değişik organlarda farklı etkiler gösteren ajanlar mevcuttur. Antiöstrojenler denildiğinde akla ilk gelen ajanlar meme kanseri tedavisinde kullanılan tamoksifen ve kemik yoğunluğunu arttıran raloksifendir. Bu ajanlar tedavide kullanılırken şüphesiz farklı sistemlerde etki göstermekte, bu nedenle bazı faydalı ve zararlı etkilere sebep olmaktadırlar. Antiöstrojenler, özellikle parsiyel agonistik etkilerine dayanarak vücutta östrojenin etkilerini ortadan kaldırırlar. Günümüzde artık antiöstrojen deyimi terkedilmiştir ve bu grubu en iyi tanımladığı düşünülen Selektif Östrojen Reseptör Modülatörleri (SERM) tanımı kullanılmaktadır. SERM ler şu şekilde sınıflandırılabilirler: (80) Tablo 6: SERM sınıflandırılması

Trifeniletilen türevleri Benzotiofen türevleri Saf steroidal antiöstrojenler Tamoksifen Toremifen Droloksifen TAT-59 İdoksifen Raloksifen ICI 164,384 ICI 182,780 EM-800 Raloksifenin kimyasal yapısı ve farmakolojik özellikleri: Raloksifen benzotiofen sınıfından 2. kuşak bir SERM dir. Hücre çekirdeğinde yerleşik olan östrojen reseptörlerine bağlanarak bazı dokularda östrojen agonistik etki gösterirken, diğerlerinde östrojen aktivitesini inhibe eder (antagonistik etki). Raloksifen lipid metabolizması ve iskelet sistemi üzerine östrojen benzeri, meme ve endometrium üzerine ise antiöstrojenik etki göstermektedir. (81,82,83) Günümüzde alfa ve beta olarak adlandırılan iki ayrı östrojen reseptörü olduğu bilinmektedir ve östrojenin ve SERM lerin farklı dokularda farklı reseptörleri uyararak etki gösterdikleri düşünülmektedir. (84) Raloksifen bileşiğindeki antiöstrojenik etkiden sorumlu esas bölge alkil-amino-etoksik yan zinciridir. Bu zincirde yer alan nitrojen, spesifik olarak östrojen reseptöründeki