Akciğer kanserlerinin terapötik bronkoskopisinde kriyoterapi, brakiterapi ve fotodinamik tedavinin yeri

Eur Respir J 2006; 28: 200 218 DOI: 10.1183/09031936.06.00014006 CopyrightERS Journals Ltd 2006 SERİLER GİRİŞİMSEL PULMONOLOJİ J.P. Janssen, M. Noppen ve K.F. Rabe tarafından edit edilmiştir Bu serinin ikincisi Akciğer kanserlerinin terapötik bronkoskopisinde kriyoterapi, brakiterapi ve fotodinamik tedavinin yeri J-M. Vergnon*, R.M. Huber # and K. Moghissi İÇİNDEKİLER Kriyoterapi J-M. Vergnon... 247 Brakiterapi R.M. Huber... 251 Fotodinamik terapi K. Moghissi... 255 ÖZET: Kriyoterapi, brakiterapi ve fotodinamik terapi (PDT) akciğer kanserlerinin endoluminal tedavisinde öngörülen üç farklı yöntemdir. Bu makale her bir tekniğin spesifik endikasyonlarına ve sınırlarına yönelik genel bir bakış sunmaktadır. Bu üç yöntem ilk olarak merkezi yerleşimli akciğer kanserleri bulunan inoperabl (ameliyat edilemez) hastalarda palyatif amaçla düşünüldü. Şu anda en iyi endikasyonu, erken evreli akciğer kanserlerinde küratif amaçla uygulanmasıdır. Üçünden birisi olan kriyoterapi en ucuz yöntemdir. Prob çevresinde 3 mm yarıçapında hücre nekrozunu uyarmaktadır ve yüzeysel tümörlerin tedavisi için uygundur. Bununla birlikte, klinik çalışmalar sınırlıdır. Tersine, birçok klinik çalışma yüzeysel akciğer kanserlerinin tedavisinde PDT nin etkinliğini doğrulamıştır. Brakiterapi bronş duvarına daha derin yayılımlı daha saldırgan tümörleri tedavi edebilir. Ne yazık ki, hiçbir karşılaştırmalı çalışma yayınlanmamıştır. Bu yöntemlerden her biri gecikmiş tümör nekrozunu uyarır ve bu nedenle hiçbirisi akut dispne ile birlikte olan tıkayıcı tümörlerin tedavisinde endike değildir. Birçok durumda, özellikle kriyoterapi ve brakiterapi veya PDT ve brakiterapi için bu yöntemler bütünleyicidir (tamamlayıcıdır). Akciğer kanserlerinin tedavisinde endoskopik yöntemlerin adjuvan rolünü teşvik etmek için, bu endosopik yöntemlerin kemoterapi ile kombinasyonu geniş olarak test edilmelidir. İLGİLİ KURUMLAR *Dept of Chest Diseases and Thoracic Oncology, Hôpital Nord, St. Etienne University Hospitals, Saint - Etienne, France, # Division of Respiratory Medicine, Klinikum der Universitãt München - Innenstadt, University of Munich, Munich, Germany. The Yorkshire Laser Centre, Goole & District Hospital, Goole, UK. İLETİŞİM ADRESİ J-M. Vergnon Dept of Chest Diseases and Thoracic Oncology Hôpital Nord St. Etienne University Hospitals Saint-Etienne France Fax: 33 477828090 E-mail: vergnon@univ-st-etienne.fr Geliş Tarihi: 30 Ocak 2006 Kabul Tarihi: 29 Mart 2006 ANAHTAR SÖZCÜKLER: Brakiterapi, bronkoskopi, kriyoterapi, akciğer kanseri, fotodinamik terapi K riyoterapi, brakiterapi ve fotodinamik terapi (PDT) spesifik endikasyonları bulunan üç farklı endobronşiyal tekniktir. Bunların her birisi gecikmiş yanıtı uyardığından akut dispne ile birlikte bulunan tıkayıcı tümörlerin tedavisinde endike değildir. Bu makalenin amacı her bir yöntemi, endikasyonlarını ve sınırlarını açıklayarak ilgili her durum için en iyi tedavi seçeneğinin tercih edilmesini sağlamaktır. KRİYOTERAPİ Endobronşiyal tümörleri tedavi etmede kullanılan diğer yöntemlerle karşılaştırıldığında, kriyoterapi tektir. Bu yöntem, elektrokoterden daha ucuz maliyetle ve kollajen hasarını veya bronşiyal duvar perforasyonunu uyarmadan, PDT ye benzer şekilde güvenli gecikmiş tümör yıkımını sağlar. Bu nedenle kriyoterapi in situ kanserler dahil infltratif tümörleri tedavi etmek için kulanı- European Respiratory Journal Print ISSN 0903-1936 Online ISSN 1399-3003 247

AKCİĞER KANSERLERİNİN TERAPÖTİK BRONKOSKOPİSİ J-M. VERGNON VE ARK. lır. Kriyoterapinin apopitozis ve kötü damarlanmış (kötü vaskülarize) tümör hücreleri üzerine spesifik etkisi, kriyoterapinin ışın tedavisi veya kemoterapi ile kombinasyon şeklinde kullanılmasını sağlamaktadır. Temel Bilgiler Soğuk uygulamasının analjezik (ağrı kesici) ve anti-inflamatuvar (yangı giderici) özellikleri yüzyıllardır bilinmektedir. Larrey 1812 de Rusya kampanyası sırasında cerrahi ampütasyonlarda hemostatik ve analjezik etkileri elde etmek için bu özellikleri kullandı. 1851 de ARNOTT [1] tümörlerin yıkımını sağlamak için düşük sıcaklıkların oynadığı role gönderme yaptı. 1959 da kapalı devre problar kullanarak beyin tümörleri üzerindeki ilk klinik uygulama yayınlandı [2]. Daha sonra kriyoterapi çeşitli tümörlerin tedavisinde yaygın olarak kullanıldı. 1968 de GAGE [3] ABD de bronşiyal tümörde ilk endoskopik tedaviyi bildirdi. Aynı konuyla ilgili olarak 1962 den 1983 e kadar birkaç yayın bulunması gerçeğine rağmen [4 8], her iki makale [2, 3] çok az ilgi gördü. Lazer terapisi tercih edildi. Bronşiyal kriyoterapi, 1986 da Fransa da HOMASSON [9] tarafından yapılan çalışmaları takiben yenilendi. O zamandan beri Fransa ve İngiltere de 1,500 ten fazla hasta tedavi edilmiştir [10 14]. Bu klinik deneyime dayanarak, kriyoterapi teknikleri ve sınırları hem kitleli tümörlerde hem de erken evreli lezyonlarda tanımlandı. Ardından radyasyon veya kemoterapi ile kriyoterapi kombinasyonu insanlarda test edildi ve yüreklendirici sonuçlar meydana getirdi [15, 16]. 1996 dan beri esnek probların uygulamaya girmesiyle ABD de kriyoterapiye duyulan ilgi artmıştır [17]. Şu anda kriyoterapinin sitotoksik mekanizması ve kemoterapi ile birlikte sinerjistik etki potansiyeli in vivo çalışmalar yoluyla araştırılmaktadır [18]. İlkeler Kriyoterapi canlı dokuda soğuğun sitotoksik etkilerine dayanan tek yöntemdir. Doku üzerine düşük sıcaklıktaki bir probun uygulanması önce prob ile doku arasında erken yapışmayı ŞEKİL 1. Sağ üst lobda tümöral tıkanıklığı tedavi etmek için kullanılan esnek kriyoprob. uyarmaktadır ve ardından hücre içi ve dışı buz kristalleri görülür [19 23]. Bu kristaller hücre içi organellere, özellikle mitokondriye zarar verir. Saf hücre dışı buz kristallerinin oluşumu, hücresel dehidrasyon (su kaybı) ile sonuçlanan ek iyon ve su hareketine sebep olur. Maksimal Letal (öldürücü) etkiyi elde etmek amacıyla, özellikle hücre içi seviyede olmak üzere büyük buz kristallerine sahip olmak gerekir. Bu etki dokunun hızla soğutulması ve ardından yavaş şekilde eritme yoluyla elde edilir [10]. Bu ilke kriyoprezervasyon (kriyo ile koruma) işleminin tersidir. Tümör dokusunda, soğuk dalgalarının kriyoprobun uygulandığı nokta etrafında radyal (dairesel) olarak hareket ettiği vaskülarizasyon (damarlanma) yoluyla erime meydana gelir. Her noktada, hücre yıkımı dondurma ve eritme hızına göre değişmektedir. Geçirgen damarların yakınında olduğu zamanların yanı sıra uygulama merkezine olan mesafe arttıkça sitotoksite azalır [18, 19]. Bu fiziksel ve hücresel fenomen (olgu) vasküler etki ile eşlenir: başlangıçta vazokonstrüksiyon meydana gelir ve bunu vazodilatasyon izler. Tam vasküler tromboz 6-12 saat sonra ortaya çıkar ve böylece lokal enfarksiyonun uyarılmasıyla fiziksel hücre yıkımı tamamlanır [19 23]. Daha periferik bölgede, yıkım birörnek (homojen) değildir ve geçirgen olarak kalan damarlar bazı perivasküler hücreleri yıkıma karşı korur [21]. Bu bölgede ana fenomenin apopitozis olduğu gösterilmiştir [18]. 3 mm çaplı prob kullanıldığı zaman, kriyoterapi yoluyla yıkım bölgesinin çapı 1 cm dir [9]. Bir bronş duvarı ile lateral (yan) temasta olduğunda, 3 mm derinliğe kadar sitotoksitenin tam olduğu değerlendirilebilir. İşlemi izleyen 8-15 gün boyunca kanamalı olmayan (non-hemorajik) doku nekrozu meydana gelir. Kollajen, kıkırdak veya kötü damarlanmış dokular çok kriyo-rezistandır (kriyo işlemine karşı dirençlidir) [11]. Bu veriler kriyoterapinin önemli özelliklerini açıklamaktadır: geç doku nekrozuna ve önemli geç hemostatik etkiye yol açan küresel saf sitotoksik etki. Bronş yapısını destekleyen yüksek soğuk direnci bu yöntemin güvenliğini ifade etmektedir. Bronşiyal perforasyon veya kalan fibröz stenoz ile birlikte skarlaşma riski bulunmamaktadır. Soğuk dalgası kötü damarlanmış hücreleri öldürür ve perivasküler hücrelere zarar vermez. Böylece, kalan tümör içerisinde damar yoğunluğu artar. Bu makalenin yazarı da kalan tümör hücreleri içinde vasküler endotelyal büyüme faktörü ekspresyonunun arttığını gözlemledi. Bu sonuçlar kriyo-radyoterapi ilkelerini [16] ve kriyo-kemoterapi çalışmalarını [15] desteklemektedir. Materyaller ve yöntemler Cihazlar İki tip prob vardır: çok güçlü fakat kullanılması tehlikeli olan sıvı azotlu (nitrojenli) problar ve azot protoksit li (nitröz oksit) (N 2 O) kriyoproblar (Şekil 1 ve Şekil 2). Soğutma, bir gazın yüksek basınçlı bölgeden düşük basınçlı bölgeye ani genleşmesi yoluyla soğumanın oluştuğu Joule Thompson ilkesine göre gerçekleşir. Çapı 2-3 mm olan esnek kriyoproblar esnek fiberoptik bronkoskop üzerinde kullanılabilir [18]. Yakın zamanda, yapışma fazından sonra tümör parçalarını çıkarmak için güçlendirilmiş kriyoproblar üretildi [24]. Bu makalenin yazarı, kişisel olarak, sert bronkoskop üzerinde kullanılan sert kriyoprobları tercih etmekte ve önermektedir. Sert kriyoprob esnek probdan daha güçlüdür. Ayak pedalı veya sapındaki tetik, soğutma sonrasında probun hemen ve aktif erimesini sağlar. Bu, eritmenin pasif olduğu esnek probların tersine bir 248

J-M. VERGNON VE ARK. AKCİĞER KANSERLERİNİN TERAPÖTİK BRONKOSKOPİSİ Yöntemler St. Etienne Üniversitesi Hastanesinde (St. Etienne, Fransa), hastalar tedaviden bir gün önce hastaneye yatırıldı ve ertesi gün taburcu edildi. İşlemler sert bronkoskop içerisine sert kriyoprob uygulanarak gerçekleştirildi. Kriyoterapi sırasında herhangi bir kısıtlama olmaksızın yüksek oksijen konsantrasyonları temin edilebilmektedir. Esnek bronkoskop üzerinden kriyoterapi gerçekleştirilirken yalnızca lokal anestezi kullanılmaktadır. Kriyoterapinin ağrılı bir işlem olmadığını belirtmek gerekir. Çıkarılacak lezyon bulununca kriyoprobun ucu çıkıntı yapan ekzofitik tümör içerisinde itilebilir veya infiltratif tümörler ve in situ karsinomlar üzerine lateral (yanal) olarak uygulanabilir. Genel olarak, her bir yerleşimde üç dondurma ve eritme döngüsü gerçekleştirilir. Her bir dondurma dönemi kısadır ve 20 saniyedir. Bir empedans ölçer kullanıldığı zaman, empedans platosuna ulaşılınca dondurma fazı durdurulur. Üç döngü sonrasında probun ucu tümöre komşu kısma dokundurulmak üzere hareket ettirilir. Elde edilen buz küreleri 10 mm çapında olmasına rağmen, buz kürelerini üst üste bindirmek için, probun komşuluğuna etkisi ilk etkiden 5 mm mesafede olmalıdır. Tüm tümör yüzeyinin kapsanması önemlidir (sıklıkla 30 veya daha fazla döngü gerekir). Erken evreli akciğer kanseri olgularında, lezyon sınırları otofloresans endoskopi yoluyla belirlenmelidir. Bu teknik olmadan, görülebilir tümör sınırları etrafında 5 mm kenar tedavi edilmelidir. Karinada yerleşik bir tümör bulunması durumunda, karinanın ve kristanın (tepenin) iki tarafı tedavi edilmelidir. İşlem sonunda tümör zarar görmemiş görünümdedir. Aslında kriyotromboz birkaç saat gecikmektedir. Bu makalenin yazarının fikrine göre, bu evrede tümörün herhangi bir kısmının mekanik olarak çıkarılması tehlikelidir. Bu nedenle, hastalar akut nefes darlığı ile başvurduğu zaman kriyoterapi önerilmez. Büyük tümör tedavisinde bile sert kriyoprob kullanılan (aktif ani eritmeli) kriyoterapi seansının süresi 20 ile 45 dakika arasında kısa olmaktadır. Kriyoterapiden 8-10 gün sonra, dökülen nekrotik doku ekspektorasyon yoluyla ortadan kaldırılır ya da izlem sırasında yapılan fiberoptik bronkoskopi sırasında forseps ile çıkarılır. Genellikle, kriyoterapi tek başına kullanıldığı zaman kalan tümörü ortadan kaldırmak için ikinci bir seans planlanmalıdır. ŞEKİL 2. Sağ alt lob karinasında yerleşik erken evre akciğer kanserinin kriyoterapisi için sert prob. durumdur. Böylece, esnek problar ile her dondurma ve eritme döngüsü sert probun döngüsüne kıyasla iki kat zaman alır. Bu makalenin yazarı tarafından kullanılan sert prob 60 cm boyunda ve 3 mm çapındadır. Dokuların dondurulmasını sadece 1 cm lik prob ucu sağlamaktadır; probun kalanı yalıtımlıdır. Probun ucunda elde edilen dış sıcaklık <-40 0 C dir ve bu 1-2 sn içinde elde edilir [22, 23]. Prob 50 bar basınçtaki saf N 2 O tüpüne bağlıdır. Ana ekipman ERBE (Tübingen, Almanya) tarafından ve diğer ekipmanlar DATE (La Motte d Aveillans, Fransa) veya Spembly Medical Ltd (Andover, İngiltere) tarafından sağlanmaktadır. Kriyoterapi endikasyonları ve komplikasyonları Endikasyonlar Kriyoterapinin etkileri gecikmelidir. Bu nedenle bu teknik tıkayıcı bir tümör kitlesinin acil çıkarılması için uygun değildir. Bu olgularda tümör öncelikle lazer ışını veya elektrokoter ile koagülasyon (gerekirse) sonrasında, sert bronkoskobun ucuyla mekanik olarak çekirdeği çıkarılacaktır. Bu birinci adım sonrasında ve aynı seans içinde tümörün kalan infiltratif kısmına kriyoterapi uygulanabilir (Şekil 3). Kriyoterapi, bronş karsinomları, karsinoidler (Şekil 4a ve b), adenoid kistik karsinomlar veya granülomlar gibi sellüler (hücre içeren) ve iyi damarlanmış tümörlerde çok etkilidir. Bu makalenin yazarının deneyiminde, 18 endoluminal tipik karsinoid vakası, lazer yardımlı mekanik rezeksiyonu takiben kriyoterapi kombinasyonu ile tedavi edilmiş ve kür sağlanmıştır. Medyan izlem süresi 30 aydı. Akciğer kanserlerinde hücre tipinden veya endoluminal açıdan ilgisiz olarak kriyoterapi etkinliği %75 e ulaşmaktadır [12, 14, 19, 23]. Bronş duvarında tümör hücrelerine karşı derin (3 mm) ve güvenli sitotoksik etkisine bağlı olarak, bu yöntem in situ ve mikro invaziv karsinomları tedavi etmek için güvenle kullanılabilir (şekil 2). Toplam 35 vakadan oluşan çok merkezli Fransız çalışmasının sonuçları bildirilmiştir [25]; ortalama 32 aylık izlem ile %80 tam kür görüldü. Kriyoterapinin tümör damarlanması üzerine belirgin etkisi de bunun hemoptizi üzerinde etkinliğini açıklamaktadır. Kontrol %60 86 arasında değişiyordu [12, 19, 23]. Bu makalenin yazarı, PDT nin yanı sıra bu kriyoterapi yönteminin artık rezeke edilmiş tümörlerin saplarının veya erken evreli akciğer kanserlerinin tedavisi için uygulanabileceğine inanmaktadır. ŞEKİL 3. Kalan sap kısmına uygulanan a) lazer yardımlı rezeksiyon ve ardından b) kriyoterapi ile tedavi edilen, trakeadaki metastatik böbrek tümörü. 249

AKCİĞER KANSERLERİNİN TERAPÖTİK BRONKOSKOPİSİ J-M. VERGNON VE ARK. ŞEKİL 4. Tek başına kriyoterapi ile tedavi edilen sağ üst lobun tipik karsinoidi: hiçbir darlık olmadan mükemmel sonuç gösteren, a) tedaviden önce ve b) tedaviden 2 hafta sonra. (R. Jean-Francois in izniyle sağlanmıştır, Montreal Üniversitesi Hastanesi, Montreal, Kanada.) Kollajen dokusu, kötü sellüler tümörler ve fibröz skarlar o kadar kriyoya duyarlı değildir, bu nedenle fibromların, lipomların veya entübasyon sonrası darlığın sebep olduğu trakea ve bronşların benign darlıklarında tek başına kriyoterapi endike değildir. Kriyoterapi bronşiyal ağacın dıştan basılarında endike değildir. Bununla birlikte, kriyoterapi hava yollarından birçok yabancı cismin çıkarılmasında yararlıdır (Şekil 5). Haplar, gıdalar, kan pıhtıları veya fıstık gibi gözenekli yapılar ile etkin kriyo-aderans (kriyo yapışması) gözlenmektedir. Tersine, kemik, metal veya dişler ile kriyo-aderans daha az etkindir. Komplikasyonlar Kriyoterapi, çevresel tedavi sonrasında bile perforasyon veya kalan stenoz riski olmayan güvenli bir yöntemdir. Yumuşak modda bile perforasyon veya kalan stenoz riski bulunan elektrokoterin tersi bir durumdur. Kriyoterapinin iki yan etkisi görülmüştür. 1) Kriyoterapiden hemen sonra görülen geçici ateş. İlginç olarak, bu ateş işlem sırasında verilen kortikosteroid uygulamasıyla önlenebilir. Bu makalenin yazarı, bu ateşin hücre nekrozu ve tümör nekroz faktörü serbestleşmesiyle ilişkili olabileceğini ileri sürmektedir. 2) Kriyoterapi sonrası çürüme materyalinin hava yolundan uzaklaştırılması bir sorun olarak kalmaktadır. PDT ile benzer durum görülmektedir. Çürüyen doku sıklıkla çok miktardadır ve hava yolu lümenine çıkmakta ve hatta tıkamaktadır. Öksürük ve nefes darlığını uyarabilir. Kriyoterapiden 8-10 gün sonra esnek fiberoptik bronkoskop ile bronşiyal bakım önerilmektedir. Tedavi ilişkileri Kriyoterapi, kemoterapi veya radyasyon terapisi gereken hastalarda yararlı olabilir, fakat bu hipotezin kanıtlanması gereklidir. Hayvanlardaki ve insanlardaki ön raporlar, kriyoterapi ile ön tedavinin, tümör içerisindeki kemoterapi ajanının konsantrasyonunu arttırabildiğini göstermiştir [15, 26]. Nekroz yoluyla veya apopitozis yoluyla hücre ölümünün arttırılması için kemoterapi ile kriyoterapiyi kombine etmenin yararlı olduğu, bir fare modelinde de bulunmuştur [18] (Şekil 6). Radyasyon ile prospektif (ileriye dönük) bir çalışma yapılmış [16] ve kriyoterapi radyasyon kombinasyonunun artmış sağkalım ile birlikte tümörün endoluminal kontrolünü çok etkili şekilde arttırdığını göstermiştir. Bu sonuç MAIWAND ve HOMAS- SON [12] tarafından yapılan bir başka çalışmada doğrulanmıştır. Aynı sonuçlar farelerde de gözlenmiştir (Şekil 7). Ne yazık ŞEKİL 5. Sert kriyoprob ile sol ana kök bronşunda yerleşik bir pıhtının çıkarılması. ki, bu ön çalışmaları daha büyük randomize prospektif protokoller izlememiştir. Yorum 2006 da diğer endobronşiyal tedavilere kıyasla kriyoterapinin rolü hâlâ sınırlıydı. En güvenli ve en ucuz yöntemdi, fakat elektrokoter kadar çok yönlü değildir. Erken evreli akciğer kanserlerini tedavi etmek için mükemmel bir yöntemdir, fakat deneyim sınırlıdır ve prospektif randomize çalışmalarla doğrulanmalıdır. Akciğer kanserinde, kriyoterapi ile kemoterapi veya radyasyon arasındaki kombinasyon sonuçları çok yüreklendiricidir, fakat geniş prospektif insan çalışmalarının yapılmasını gerektirir. ŞEKİL 6. İki insan akciğer adenokarsinomu gösterilen şekilde SKID farenin sırtına ksenograf şeklinde nakledildi. İki tümörün başlangıçtaki büyüklüğü benzerdi. Gösterilen tümörlerin görünüşü i.v. vinorelbin (Navelbine1; Pierre Fabre Laboratories, Gaillac, Fransa) ile tedaviden iki hafta sonrasına aittir. Yalnızca soldaki tümör önceden üç kriyoterapi döngüsü ile birlikte kemoterapi uygulanarak tedavi edildi. 250

J-M. VERGNON VE ARK. AKCİĞER KANSERLERİNİN TERAPÖTİK BRONKOSKOPİSİ bir zaman aralığı bulunmasıdır. Akut yan etkiler çok seyrektir ve bronkoskopiye bağlıdır; geç etkileri kanama, fistül oluşumu, radyasyon bronşiyoliti ve bunu izleyen hava yolu darlığı olabilir. Çok erken yüzeysel kanserlerde küratif olabilir. Malign olmayan trakea ve bronş tıkanıklıkları için de kullanılabilir. Brakiterapi torakal malignitelerde kullanılan diğer yaklaşımların tümüyle kombine edilebilir. Etki lümen içindeki tümöre sınırlıdır ve uzun süre kalıcıdır. Küçük radyasyon hacmi ve radyasyon dozunun hızlı azalması nedeniyle, harici ışın radyoterapisi (EBRT) maksimal dozunu zaten almış olan hastalarda öksürük, hemoptizi ve dispne gibi semptomları rahatlatmak için de endikedir. Temel bilgiler Günümüzde mevcut olan girişimsel bronkoskopi işlemleri arasında, endobronşiyal brakiterapi en eski olan tekniklerden birisidir. Radyum kapsüllerinin ilk başarılı endobronşiyal implantasyonu (jinekolojik implantlardan elde edilen fikirler kullanılarak) 1922 lerde belgelendi ve interstisiyel terapi konusundaki ek raporlar bunu izledi [27, 28]. 1960 larda, kobalt-60 çekirdekleri en sık kullanılan radyasyon kaynağıydı. Hem radyum hem de kobalt implantları oldukça düşük hızda doz temin etmektedir ve bu nedenle hava yollarında uygulanması için uygun olmayan, günlere varan uzun tedavi süreleri gerektirmektedir. Ayrıca sert bronkoskopi ve genel anestezi gereklidir. ŞEKİL 7. Çıplak farenin sırtına ksenograf olarak konulan insan küçük hücreli akciğer kanserinin radyasyonunun ardından kriyoterapi uygulaması. Üstteki fare yalnızca radyasyona tabi tutuldu. Alttaki farede radyasyonu takiben kriyoterapi uygulandı. BRAKİTERAPİ Giriş Trakeobronşiyal ağacın her bir spesifik endo- veya paraluminal tümörü için farklı endobronşiyal girişim yöntemleri mevcuttur. Bu girişimler hasta ve personel açısından hızlı, etkili ve uygun olmalıdır ve özellikle en sık olarak palyatif ortamda olmak üzere düşük komplikasyon riski taşımalıdır. Bu yöntemlerden birisi endoluminal brakiterapidir. Brakiterapi (braki (Yunanca) kısa demektir), lokal radyasyon temini için endobronşiyal/parabronşiyal malignite içerisine veya yakınına radyoaktif kaynak (genellikle iridyum-192 yüksek doz oranında (HDR)) yerleştirilmesi demektir. Radyoaktif kaynak cerrahi rezeksiyon sonrasında tümör yatağına konulan veya endoluminal endoskopi yoluyla uygulanan şekilde, direkt olarak tümör içerisine implante edilebilir. HDR sistemi ile endoskopik brakiterapi, poliklinikte gerçekleştirilebilen minimal invaziv bir işlem olma avantajı taşımaktadır. Ayrıca kötü performans durumu bulunan hastalar için uygundur. Üstelik ekipman çok pahalı değildir. Dezavantajı ise girişim ile tümör üzerindeki makroskopik etkileri arasında Brakiterapi kullanarak çevredeki normal dokuya minimum doz ile tümöre maksimum doz temin etmek olasıdır. Bununla birlikte, bu yöntemin majör dezavantajlarından birisinin, tıbbi personelin maruz kaldığı yüksek radyasyon seviyesi olduğu bulundu. Bu nedenle, yaygın brakiterapi uygulaması için 196-4 te uzaktan yükleme tekniğinin geliştirilmesi önemlidir [29]. HDR ile temin olasılığı ile birlikte iridyum-192 radyoizotop uygulamasının ortaya çıkması ve otomatik, bilgisayar kontrollü yönetim cihazları kullanılarak yükleme aparatının geliştirilmesi, önemli ilerlemelere yol açmıştır [30]. Yüksek aktiviteli (tedavi başlangıcında 10 Gy) ve HDR li iridyum kaynağının küçük boyutu, bunun esnek bir bronkoskop yoluyla lümen içerisine kolayca yerleştirilebilen içi boş kılavuz kateter içerisine konulmasına izin vermektedir. Bununla birlikte, endobronşiyal ve parabronşiyal tümörlerin palyatif tedavisi için endoluminal brakiterapiyi daha sık olarak kullanan, tümör darlıklarının itriyum-alüminyum-lal taşı (Nd-YAG) lazer rekanalizasyonu uygulanıncaya kadar durum böyle değildi. Burada brakiterapi, Nd-YAG lazer terapisinin tekrar kanalize edici etkisini stabilize etmektedir. Erken evreli endobronşiyal tümörler gibi daha küratif bir ortamda tek başına veya diğer yöntemlerle kombinasyon şeklinde kullanılabilir. Deneyimli bir endoskopist tarafından gerçekleştirilen HDR brakiterapisi, rutin fiberoptik bronkoskopi ile aynı yan etkilere sahiptir ve poliklinik ortamında kolaylıkla uygulanabilir. Işınlama (irradyasyon) yalnızca birkaç dakika sürer. İlkeler Brakiterapi, yüksek dozlu radyasyon kaynağının malign doku içerisinde veya çok yakınında olduğu bir radyasyon terapisi biçimidir. Üretilen birincil radyasyon gama ışınlarıdır. Bu radyoaktif izotopların fiziksel özellikleri, doz oranının kaynak merkeze olan mesafenin karesinin tersinin bir fonksiyonu olarak azaldığı anlamına gelen, karesinin tersi kanunu ile karakterizedir. Bu, perifere doğru hızla azalan, radyasyon kaynağının merkezinde yüksek ışınlama dozunu başarmayı olası hale 251

AKCİĞER KANSERLERİNİN TERAPÖTİK BRONKOSKOPİSİ J-M. VERGNON VE ARK. ŞEKİL 9. Akciğerin sol üst lobuna yükleme kateterinin yerleştirilmesi. ŞEKİL 8. Yüksek doz hızlı brakiterapide izodoz ilkeleri. Turuncu: 5 Gy; yeşil: 10 Gy. #: 7 cm. getirmektedir. İzodozların tipik dağılımı Şekil 8 de gösterilmektedir. Genellikle radyasyonun etkileri, hücreleri direkt öldürmek değildir, apopitozis ile sonuçlanan DNA da tek zincir kırılmaları ve hücre proliferasyonunda azalma şeklindedir. Bu nedenle, iridyum-192 HDR ile brakiterapinin gözle görünen etkileri gecikmiştir, maksimum gözle görülen ve histolojik değişiklikler uygulamadan 3 hafta sonra gerçekleşir. Bu etkiler normal malign olmayan dokuda kesinlikle daha az belirgindir [31, 32]. Materyaller ve yöntemler Cihazlar Radyasyon kaynağını konumlandırmak için, farklı çaplarda bulunabilen fakat genellikle 2-3 cm dış çaplı yükleyici polietilen prob kullanılır. Probun radyolojik kontrol ile yerleştirilmesi sırasında sökülebilir bir taklit, radyasyon yolunu simüle eder (Şekil 9). Kateter veya kısaltılmış gastrik tüp gibi bir borunun yerleştirilmesi için bir vasküler kılavuz teli yardımcı olur ve normal doku ile direkt teması önlemek için yararlıdır [33]. Radyoaktif kaynağı bronş lümeninde tutmak ve doz düzensizliklerini önlemek için balonlar, kafesler veya kılıflar gibi merkezleme aygıtları kullanılabilir [34]. Torakal malignitelerin endoluminal brakiterapisi için genellikle yüksek iridyum-192 aktivitesine sahip bir HDR kaynağı kullanılmaktadır. Uzaktan brakiterapi, dışarıdan oksijen satürasyonu, nabız hızı veya elektrokardiyogramı devamlı olarak izlenen ve video kamera yoluyla direkt görsel kontrol altında olan hastaya devamlı oksijen temin edilen korumalı bir odada gerçekleştirilir. Manken çekirdeğin çıkarılmasından sonra, aplikatör radyasyon kaynağını içeren iridyum-192 uzaktan yükleme ünitesine bağlanır. Radyasyon kaynağı ( 1 mm çapında) bilgisayar kontrolü altında istenen konuma ilerletilir ve ardından 5 mm aralıklarla geriye çekilir. Her pozisyonda bilgisayarlı olarak ayarlanan dozu uygulamak için gerekli süre boyunca bırakılır. Kaynak pozisyonunu ve bekleme süresini değiştirerek, bireysel olarak belirlenen bilgisayar yardımlı doz dağılımı başarılabilir (Şekil 10). Gerektiği zaman tedaviye ara verilebilir ve tekrar başlatılabilir. Enerji seviyeleri, dozlar ve fraksiyonasyon (kısımlara ayırma) 1980 lerin ortasına kadar, brakiterapi için düşük enerjili radyoaktif kaynağı kullanıldı. Bugün daha yüksek enerjili kaynaklar, genellikle iridyum-192 mevcuttur. Farklı enerji seviyelerindeki radyasyonlar arasındaki ayırım, düşük doz oranı (LDR), orta doz oranı ve HDR terimleri kullanılarak yapılabilir. LDR brakiterapi, 3 güne kadar süre boyunca verilen <2 Gy saat -1 ve toplam 1,500 5,000 cgy dozunu belirtmektedir [8]. Orta doz oranları 2 10 Gy saat -1 arasında değişmektedir [35]. Uluslararası Radyasyon Üniteleri Komisyonu, HDR yi 300 1,000 cgy (kaynak ekseninden 10 mm mesafede hesaplanır) arasında değişen, seans başına >12 Gy saat -1 değerinin temin edilmesi anlamına gelen, >20 cgy dk -1 (1 rad=1 cgy) olarak tanımlamaktadır [36]. İridyum-192 en sık kullanılan kaynaktır. Kaynak daha kısa süre pozisyonunda kaldığında, kateterin yerinden oynama şansı daha az olacaktır. Daha kısa tedavi süresi hasta toleransını da artırır ve tedavi masraflarını azaltır. LDR nin aksine, HDR brakiterapi genellikle etkinliği optimize etmek ve yan etkileri en aza indirmek amacıyla bir seri doz fraksiyonu şeklinde temin edilmektedir. Çok çeşitli tedavi programları kulanılmıştır; genel olarak hastalar daha sık bronkoskopiler ile ilişkili 252

J-M. VERGNON VE ARK. AKCİĞER KANSERLERİNİN TERAPÖTİK BRONKOSKOPİSİ hâlâ devam etmesine rağmen, eğer geçirilmiş lazer tedavisi varsa, brakiterapi tedavisine başlanmadan önce 3 gün beklenmesi önerilir [38, 39]. Endoluminal ışınlama gözle görünen endobronşiyal tümör uzunluğunun her iki ucunda 1 güvenlik sınırı ile temin edilmelidir. HDR brakiterapi durumunda aktif uzunluk, iridyum kaynağının ilk ve son giriş noktası arasındaki mesafeye karşılık gelir. Bronkoskopist tarafından tümörün distal ucu her zaman görülemediği için, radyasyon uzunluğunun distal uç noktası sık olarak önceki göğüs röntgenlerinden veya bilgisayarlı tomografi taramalarından tahmin edilmeli ve bronkoskopi süresince floroskopi yoluyla kontrol edilmelidir. Aplikatörün yerleştirilmesi Işınlama uzunluğu, floroskopi yoluyla dış işaretler ile işaretlenir. Bronkoskopun çalışma kanalından daha sonra çıkarılacak olan bir kılavuz teli yerleştirilir. Kısmen tıkalı lümen üzerinden kılavuz telinin ve sonrasında aplikatörün manipülasyonu, özellikle üst lob bronşlarda beceri gerektirir. Bununla birlikte, bu teknikle diğer rekanalizasyon yöntemleri kullanılarak ulaşılamayan bölgelere erişilebilir. Yükleme probunun daha iyi uyumu için, Seldinger tekniğiyle kılavuz teli üzerinden genellikle 5 mm dış çaplı kısaltılmış bir mide tüpü yerleştirilir. Mide tüpü tümör kitlesinin içine yerleştirilmelidir. Ardından tüp içerisine ışınlama aplikatörü yerleştirilir ve kaymasını önlemek için burun ucuna bantlanır. Bu işlem görsel floroskopi kontrolü altında gerçekleştirilmelidir. ŞEKİL 10. İzodoz dağılımı ile tedavi planlaması (değerler Gy cinsindendir). rahatsızlık ve lojistik güçlükler nedeniyle 1-2 haftada birden fazla olmayan sürelerle tedavi edilir. Doz oranın, bölümlendirmenin ve yükleme kateteri yerleşiminin sağkalım oranına, lokal kontrole ve komplikasyonlara etkisini değerlendirmek için tek bir kontrollü, randomize çalışma bulunmaktadır. Bu tek çalışmada [37], 15 Gy karşılaştırılabilir toplam radyasyon dozu (kaynak ekseninden 1 cm mesafede) kullanan fakat fraksiyon başına farklı dozlar uygulayan (haftada bir 3.8 Gy dört bölüme karşı 3 hafta arayla 7.2 Gy iki bölüm) iki tedavi rejimi karşılaştırıldı. Her iki grupta benzer sağkalım süresi (19 hafta) ve lokal kontrol süresi ile birlikte, daha kısa bölümlendirme rejimi için hiçbir dezavantaj bulunmuyordu. Tüm hastaların %21 inde meydana gelen ölümcül kanama ile birlikte, komplikasyon oranı da benzerdi. Yöntemler Hasta açısından tanısal bronkoskopiden daha zorlayıcı olmadığı için, genelde esnek bronkoskopi ve HDR rejimi kullanan endoluminal brakiterapi poliklinik ortamında gerçekleştirilebilir. LDR brakiterapi durumunda, genellikle birkaç gün hastanede yatırılması gerekir. İşlem için hazırlıklar Esnek bronkoskopi radyasyon için tümör bölgesinin konumlandırılması (lokalize edilmesi) amacıyla gerçekleştirilir. Yükleme kateterlerinin dış çapı 2 3 mm dir. Eğer submukozal veya ekzofitik tümör büyümesi nedeniyle bronşlarda subtotal darlık varsa, aplikatörün daha iyi yerleştirilmesi için bazen balon dilatasyonu gerçekleştirilmesi veya diğer rekanalizasyon yöntemlerinin kullanılması gerekir. Bu konudaki tartışmalar Yükleme probunun yerleştirilmesinden sonra, bir taklit çekirdek yerleştirilir ve kateterin tümör kitlesi içine doğru yerleşimini belgelemek ve dış işaretler ile belirtilen gerekli ışınlama uzunluğunu tespit etmek için, bir set ortogonal göğüs röntgeni çekilir (Şekil 9). Genellikle kaynak ekseninin ortasından 1 cm mesafede alınan derinlikte tanımlanan tedavi dozuna, radyasyon onkoloğu tarafından karar verilir [40]. Teknik zorluklardan birisi, trakeo-bronşiyal ağacın farklı segmentlerinin lümen çaplarındaki belirgin farklılıktır. Bu farklılıklar için ayarlama yapılması alışılmadık bir durum değildir. Fakat SAITO ve ark. [41], trakeo-bronşiyal ağacın farklı segmentlerinde farklı çapları ayarlayarak ve lezyon yerinde doz değerlendirme noktasını lümen çapına göre ayarlayarak, bu problemi yanıtlamaya çalıştı. Taklit çekirdek çıkarıldıktan sonra, iridyum radyasyon kaynağına bağlanan aplikatör (çap 1 mm) bilgisayar kontrolü altında istenen pozisyona ilerletilir, ardından 5 mm aralıklarla geriye çekilir. Kaynak her pozisyonda bilgisayarla belirlenen dozu uygulamaya yetecek süre boyunca kalır. Kaynak pozisyonunu ve giriş süresini değiştirerek, bireysel ve bilgisayar yardımlı doz dağılımı meydana getirilebilir (Şekil 10). İzlem Brakiterapi seansının maksimal etkisi 3 hafta sonra görülür. Bu nedenle, genellikle planlanan tedavi serilerinin bitişinden 3 6 hafta sonra bir bronkoskopi uygulanır. Brakiterapi endikasyonları ve kontrendikasyonları Endikasyonlar Brakiterapinin etkileri gecikmiş olarak ortaya çıkar. İlk etkiler 1 hafta sonra görülebilir ve maksimum etkiye ancak 3 hafta sonra ulaşılır. Bununla birlikte, brakiterapi olasılıkla uzun süre kalıcı etkiye sahiptir ve diğer tümör lizis tekniklerinden daha büyük doku penetrasyonu bulunmaktadır. Ayrıca bronş du- 253

AKCİĞER KANSERLERİNİN TERAPÖTİK BRONKOSKOPİSİ J-M. VERGNON VE ARK. varı dışındaki ve kıkırdağın arkasındaki tümörü de yıkıma uğratır. HDR brakiterapi, komşu akciğer parankimini etkilemeden tümör bölgesine kısa süreyle yüksek doz radyasyon temin etme avantajına sahiptir. Bu teknik tıkayıcı bir tümör kitlesinin acil çıkarılması için endike (uygun) değildir. Bu nedenle, yakında trakeal veya bronşiyal tıkanmaya yol açacak merkezi tümörlerde, tümörü hızlı şekilde yıkıma uğratacak yöntemler veya stent yerleştirme işlemi uygulanmalıdır. Sonrasında, hem bronş duvarının içinden hem de dışından tümör üzerine uzun süreli etki meydana getirmek amacıyla brakiterapi gerçekleştirilebilir. Endobronşiyal brakiterapi kontrendikasyonları, bronşlar ile diğer yapılar arasında fistüllerin bulunmasını veya yakın zamanda fistül oluşma tehlikesini içerir. Palyatif ortam Çoğu vakada, brakiterapi palyatif ortamda uygulanmaktadır. Performansı kötü olan hastaların metastatik hastalıklarındaki durum budur. Daha sonra birincil veya ikincil malign tümörler nedeniyle majör hava yolu tıkanmalarından kaynaklanan nefes darlığını rahatlatmak için, HDR endobronşiyal brakiterapi değerlendirilir. Maksimal doz EBRT almış olan hastalarda öksürük, hemoptizi ve dispne gibi semptomları rahatlatmak için de endikedir. Küratif endikasyonlar Eğer mikroskobik olarak pozitif rezeksiyon kenarları varsa, cerrahi sonrasında brakiterapi uygulanabilir. Brakiterapi EBRT ye endobronşiyal destek olarak da kullanılabilir [41 45]. HDR brakiterapisi birincil olarak EBRT ile birlikte, sıklıkla tıkanıklığı hızlı şekilde rahatlatmak ve ışınlanan normal akciğer dokusunun hacmini azaltmak amacıyla, önceden tedavi edilmemiş olan hastalarda kullanılmıştır. Brakiterapi, özellikle ana veya lober bronşun tıkanması nedeniyle oluşan atelektazi gerçek tümör kenarlarını belirsiz hale getirdiği zaman olmak üzere, geniş eksternal (dış) ışınlama sahaları nedeniyle normal akciğer dokusunun kalıcı fibrozisini azaltmaya yardım edebilir. Bu işlemin normal dokuların ışınlanmasını ortalama %32 azalttığı hesaplanmıştır [46]. Lokal darlık tedavisinden ayrı olarak, dış ışınlama ile kombinasyon şeklinde kullanıldığı zaman, brakiterapinin lokal kontrolü ve sağkalım süresini artırma potansiyeli vardır. Bugüne kadar yayınlanmış olan çalışmalardan hiç birisi bu kombine yaklaşımla tedavi edilen seçilmemiş hastalarda sağkalım açısından net bir avantaj göstermemesine rağmen, ek olarak endoluminal brakiterapi yapılan hastalarda en azından lokal kontrolün daha iyi olduğu endikasyonlar bulunmaktadır [47]. Çok erken yüzeysel kanserlerde, brakiterapi küratif olabilir. Erken evreli küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde (NSCLC) tercih edilen tedavi olarak, cerrahi rezeksiyon yaygın kabul görmüştür. Bununla birlikte, çoğunlukla gizli karsinoma in situ veya küçük invaziv endobronşiyal lezyonlar öksürük veya hemoptizi gibi semptomlar nedeniyle yapılan bronkoskopi sonucunda şans eseri keşfedildiği zaman, tek başına veya EBRT ye destek olarak uygulanan HDR brakiterapi [41], iyi sonuçlar, düşük morbidite, düşük maliyet ve hasta açısından daha az uygunsuzluk ile birlikte bir tedavi seçeneği sunmaktadır. Özellikle nodal tutulum bulunmayan karsinoma in situ veya sınırlı invaziv tümörlerde, daha derin ve sınırsız penetrasyonu sayesinde HDR brakiterapi kesin tedaviyi temsil edebilir. Diğer tedavi yaklaşımlarıyla olduğu gibi, erken evreli NSCLC de intraluminal brakiterapi konusunda yayınlamış veriler sınırlıdır [41, 47 51]. Malign olmayan endikasyonlar HDR brakiterapi malign olmayan trakea ve bronş tıkanıklığı için de kullanılabilir. Tipik uygulamalar stent içinde ve çevresinde nüks eden granülasyon dokusunun veya akciğer nakli sonrasında bronşiyal anastomozdaki granülasyon dokusunun tedavisidir [52, 53]. Etkinlik Palyatif endikasyonlarda, tüm hastaların %65-95 inde genel düzelme ve semptomların kaybolduğu görülmüştür. Hemoptizi yüksek başarı oranıyla tedavi edilebilir; bu tıkalı bronşların tekrar açılması için de geçerlidir. Öksürüğün, nefes darlığının ve ağrının düzelmesi daha az derecede gözlendi. Palyasyon hastaların yüksek oranında korunabilmektedir [35, 39, 43, 45, 54, 55]. Bu durum bronkoskopi (Şekil 11a ve b) veya solunum fonksiyon testi yoluyla da doğrulanabilir [56 58]. Seçilmiş vakalarda sağkalım avantajı açısından ipuçları bile bulunmaktadır [42, 59]. Komplikasyonlar Yerleştirme işlemlerinin akut yan etkileri şiddetli öksürüğü ve artmış bronşiyal sekresyonu içermektedir. Bunlar rutin tanısal esnek bronkoskopi sırasında meydana gelenlerden daha sık değildir. Yükleme kateterinin yerleştirilmesi ve HDR ortamında bunu izleyen uzaktan ışınlama işlemi genellikle iyi tolere edilir. Bununla birlikte, kötü performans durumu ve ciddi solunum yetmezliği bulunan hastalar, uzamış işlem nedeniyle daha yüksek risk altındadır. Kılavuz teli veya aplikatör çok şiddetli şekilde yerleştirildiği zaman, geçici plöretik ağrı veya pnömotorakslar bile açıklanmıştır. Bununla birlikte, bu makalenin yazarı >2,000 yükleme probunun yerleştirilmesi sırasında asla bu tip ciddi yan etkiler gözlemlememiştir. ŞEKİL 11. Tümör a) birinci brakiterapi seansından önce ve b) 3 hafta sonra (ikinci seanstan önce). EBRT ile olduğu gibi [59], terapiden günler veya haftalar sonra radyasyon bronşiti ve stenoz meydana gelebilir ve öksürük veya hırıltı ile belirti verebilir (Şekil 12). Histolojik değişiklikler hafif mukoza yangısından ciddi bronşiyal fibrozise kadar değişen durumlardan oluşur. Risk faktörleri büyük hücreli karsinom histolojisini, brakiterapinin küratif amaçlı kullanılmasını, önceden yapılan lazer rezeksiyonunu ve birlikte bulunan harici ışın radyasyonunu içerir [35]. Akciğer kanseri için 254

J-M. VERGNON VE ARK. AKCİĞER KANSERLERİNİN TERAPÖTİK BRONKOSKOPİSİ ve özellikle azalmış performans durumu bulunan hastalarda iyi tolere edilen bir tedavi seçeneği olarak değerlendirilebilir. ŞEKİL 12. a) Radyasyon bronşiti ve b) stenoz. HDR EBRT sonrasında hastaların %10 unda genel bronşiyal stenoz meydana geldiği gösterilmiştir [60]. Bu radyasyon sonrası etkilerin tedavisi, inhale steroidler ve antibiyotikler gibi geleneksel tedaviden veya stenoz (darlık) için balon dilatasyonu, lazer rezeksiyonu ve stent konulmasını içerir. Brakiterapinin en önemli potansiyel yan etkileri ölümcül (fatal) hemoptizi ve fistül oluşumudur. Bu tip istenmeyen sonuçlar, %10 genel prevalans ile birlikte hastaların %0 32 sinde bildirilmiştir [56]. Bu rakamların yorumlanması için, yayınlanmış olan çalışmaların çoğunun randomize olmadığı ve hatta prospektif olmadığı akılda tutulmalıdır. Çalışmalar ön tedavi, kateter yerleştirilmesi, dozajlar, fraksiyonasyon, lokalizasyon ve histoloji ile ilgili farklı seçim kriterlerini kullanmaktadır. Ölümcül hemoptizi meydana gelmesi genellikle hastalığın kendisine bağlı olmayan ve tedavinin bir komplikasyonu olarak değerlendirilmektedir. Bununla birlikte, akciğer kanserinin doğal sonucu konusundaki veriler çok azdır ve sıklıkla tedavi komplikasyonları ile tümör ilerlemesi arasında ayırım yapmak zordur. Ölümcül hemoptizi insidansının, örneğin pulmoner damarlara tümör invazyonuna bağlı olduğu veya uygulanan ışınlama dozuna ve bölümleme rejimine bağlı olduğu, hatta brakiterapi alan hastaların daha uzun sağkalıma bile bağlı olduğu tartışılabilir. Ana kök bronşlarındaki skuamoz histoloji ve tümör lokalizasyonu ölümcül kanamaya yatkınlık yaratır [61, 62]. Bu lokalizasyon, daha sık kanamalara yönelik daha olumsuz bir seçimi temsil eder. Eksternal ve endoluminal radyasyon kombinasyonunun kanamaların sıklığını arttırması olasıdır. Bununla birlikte, bir randomize çalışma tek başına eksternal radyoterapiyle kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gösteremedi [27]. Hemoptizi açısından ilgili faktörlerden birisi radyasyonun lokalizasyonudur, özellikle endobronşiyal brakiterapi aplikatörü ile büyük damarların çevresindeki trakeo-bronşiyal duvarlar arasındaki direkt temastır [63]. Ayrıca, kaynak ekseninden 10 mm mesafede 10 Gy üzerindeki fraksiyon başına doz artışı, kanama riskini dramatik olarak artırmaktadır [64]. Genel olarak, ölümcül kanama insidansı yüksektir ve endobronşiyal brakiterapinin potansiyel yan etkilerini en aza indirmek için gösterilen bütün çabalar güçlendirilmelidir. Bununla birlikte, genel dozajlar ve bölümleme ile birlikte, ölümcül kanamanın endoluminal brakiterapi ile değil, daha uzun sağkalımın doğal seyri ile daha fazla korele olduğu görülmektedir. Genel olarak, endobronşiyal brakiterapinin hastaya çok az rahatsızlık veren poliklinik ortamında gerçekleştirilmesi kolaydır Diğer endobronşiyal yöntemler ve kemoterapi ile kombinasyon Nd-YAG lazer terapisine brakiterapinin eklenmesi lokal kontrolü artırmaktadır [65]. Ayrıca, erken akciğer kanserinde lazer terapisi ve brakiterapi kombinasyonunun, herhangi birisinin tek başına uygulanmasına göre önemli sağkalım avantajı sağladığı görülmektedir [66]. Bu durum PDT ile 6 hafta sonra HDR brakiterapi kombinasyonu için de rapor edilmiştir [67]. Sistemik kemoterapi ile kombinasyon uygundur ve radyosensitizasyon (radyasyona karşı duyarlılık) sağladığı görülmektedir [68]. Yorum HDR formundaki bronkoskopik brakiterapi, endoluminal and paraluminal tümörler için gerçekleştirmesi kolay olan bir poliklinik tedavisidir. Dispne, hemoptizi dayanılmaz öksürük, atelektazi ve tıkanma sonrası pnömoni gibi semptomları rahatlatmada etkilidir. Brakiterapi diğer tüm tümör tedavi yaklaşımlarıyla, örneğin eksternal ışın radyasyonu, Nd-YAG lazer terapisi, PDT veya kemoterapi ile kombine edilebilir ve palyasyonun derecesini ve süresini artırabilir. Küçük tümörlerde brakiterapi ile kür sağlanabilir. Ne yazık ki, diğer endobronşiyal tedavi yaklaşımlarıyla olduğu gibi, deneyim sınırlıdır ve daha fazla randomize çalışmalar gereklidir. Brakiterapi, radyasyon onkoloğu ile göğüs hastalıkları uzmanı arasında yakın teması gerektiren, devamlı interdisipliner bir mücadeledir. Optimal doz bölümlemesini ve tekniğin ideal ek kullanımını belirlemek için daha fazla araştırmalar gereklidir. FOTODİNAMİK TERAPİ Temel bilgiler Güneş ışığının iyileştirici gücü ve ışıkla aktifleşen kimyasal bileşiklerin tedavi edici etkisi tarih boyunca ve eski uygarlıklar tarafından fark edilmiştir [69]. Bununla birlikte, ışık tedavisinin bilimsel temeli (fototerapi) 20 inci yüzyıldan köken alır. 20 inci yüzyıl başlarında, Danimarkalı bir fizikçi olan FINSEN [70], tüberküloz lezyonlarının kış mevsimi boyunca daha sık olarak meydana geldiğini belirtti. Bu onu pek çok durumda, özellikle o zamanlar İskandinavya da sık olarak meydana gelen çiçek hastalığı, tüberkülozun kütanöz formları, lupus vulgaris gibi hastalıklarda ışığın etkilerini araştırmaya yöneltti. FINSEN [70] güneş ışığından ve elektrik arkı lambasından ultraviyole (mor ötesi) spektrumdaki ışığı kullandı ve böylece fototerapinin temellerini attı; 1903 te çalışmasında dolayı Fizyoloji ve Tıp dalında Nobel Ödülünü aldı. Bunu Finsen Terapisi olarak bilinen ve dünyadaki birçok şehir hastanesinde, özellikle Kopenhag da (Danimarka), kendisinden sonra The Medical Light Institute (Medikal Işık Enstitüsü) adını alan ışık terapisi bölümlerinin kurulması izledi. Finsen fototerapisinin gelişimiyle paralel olarak, diğer bilim adamları canlı dokuda ışıkla aktifleşen kimyasal bileşiklerin biyolojik etkileri (fotokemoterapi) üzerine odaklanıyordu. Bu alanda RAAB [71] ve VON TAPPEINER ve çalışma arkadaşları [72 74] infusoria üzerinde kimyasal bileşiklerin etkisini inceliyordu. İkisi PDT geliştirilmesinde önem taşıyan pek çok gözlem yaptılar. Akridin kimyasal bileşiğinin paramecia nın biyolojik davranışını etkileyebildiğini ve preparat gün ışığına maruz kaldığı za- 255

AKCİĞER KANSERLERİNİN TERAPÖTİK BRONKOSKOPİSİ J-M. VERGNON VE ARK. TABLE 1 Tedavi Helioterapi Fototerapi Fotokemoterapi Fotodinamik terapi Fotodinamik terapinin evrimi ve ışıkla ilgili tedavilerin tanımı Tanım/bileşen Tedavi için güneş ışığının kullanılması Spesifik ışık (örneğin ultraviyole) kullanarak tedavi Spesifik bir ışık ve kimyasal bir bileşik kullanarak ve hava/oksijen varlığında non-spesifik ışık kullanarak tedavi Kimyasal fotosensitize edici ajan (ilaç) + spesifik dalga boyundaki ışığa eşleme (lazer/lazer dışı, örneğin ayrılmış/ayrılmamış ışık) + oksijen (canlı doku ortamında vardır) kullanarak tedavi man organizmanın öldüğünü belirttiler. Ayrıca akridin artı ışık ortamında paramecia nın ölmesi için havanın (oksijenin) gerekli olduğunu da keşfettiler. Yazarlar bu fenomene Photodynamisch Wirkung (fotodinamik reaksiyon/etki) adını verdi. 1966 da LIPSON ve ark. [75] tarafından bildirilen ilk klinik PDT vakası ile birlikte, 1960 lar ve 1970 ler boyunca bu ve sonraki gözlemler sonucunda deneysel ve klinik PDT evrimleşti. Vaka, hematoporfirin türevinin (HPD) enjeksiyonunu takiben filtre edilmiş ksenon ark lambasına maruz bırakılarak tedavi edilen, büyük, nüks eden, ülserleşen meme tümörüydü. 1970 lerde, pek çok araştırmacı farklı kimyasalların fotodinamik etkileri ve bunların karşılık gelen aktifleştirici ışığı konusunda çalışıyordu. Hayvan modelinde ve klinik durumda fotodinamik etki sağlamak için, HPD ve kırmızı spektrumdaki ışığın en uygun kombinasyon olduğu ortaya çıktı [76, 77]. DO- UGHERTY ve ark. [78], sistemik HPD uygulamasının ardından ksenon ark lambasından gelen kırmızı ışığa maruz bırakmanın, transplante edilen sıçanlardaki meme tümörünü tümörü çevreleyen normal dokuda çok fazla değişiklik meydana getirmeden eradike ettiğini (ortadan kaldırdığını) gösterdi. Aynı grup, çeşitli malign büyümelerde PDT nin etkinliğini gösteren klinik çalışmalara 1976 yılında Roswell Park Memorial Institute (Buffalo, NY, ABD) kurumunda başladı [76, 78, 79]. Bronkoskopik PDT uygulaması, HAYATA ve arkadaşlarının operabl erken akciğer kanseri bulunan fakat cerrahi girişimi reddeden bir hastayı tedavi ettiği 1982 de Tokyo Tıp Üniversitesi nde (Tokyo, Japonya) başladı [80]. Tedavi tümörün tam eradikasyonuyla gerçekleştirildi. Yaklaşık dört yıl sonra hasta kanser dışı nedenlerden dolayı öldü [81]. O zamanlarda, PDT klinik çalışmalarının birçoğu deri ve derialtı kanserlerine odaklanıyordu. Bununla birlikte, yüksek insidans, gelişte hastalığın ileri evresi ve yüksek derecede rezeke edilemezlik oranı sayesinde, akciğer kanseri PDT çalışmalarında hedeflenecek ilk kanserlerden birisi haline geldi [82 85]. Bu kısa tarih, klinik PDT nin fototerapi ve fotokemoterapi üzerinden nasıl evrimleştiğini göstermektedir (Tablo 1). Kanserde PDT nin tanımı ve etki mekanizması PDT, dalga boyu ışığın absorpsiyon bandına karşılık gelen uygun bir ışıkla kimyasal fotosensitize edicinin (ilaç) uyarılmasına dayanan bir tedavi yöntemidir. Hücre nekrozuna yol açan fotodinamik reaksiyon tekli (singlet) oksijenin serbestleşmesine ve diğer oksijene bağımlı sitotoksik ajanların oluşumuna bağlı olduğu için, PDT de oksijen çok önemlidir. PDT de kanser yıkımı ve tümör nekrozu ile ilgili mekanizma, 30 yılı aşan devamlı araştırma konusu olmuştur. VON TAPPEINER ve çalışma arkadaşlarının 20 inci yüzyıl başlarındaki gözlemleri [72 74], fotodinamik fenomende yıkıcı gücü gösteren fotodinamik etkinin açıklanmasına yol açan temel başlangıç adımlarıydı. Bununla birlikte, infusozia gibi basit bir organizmadaki ölüm mekanizması ışıkla aktifleşen kimyasalın direkt sitotoksitesine bağlı olmakla birlikte, memelilerde olduğu gibi kompleks çoklu sistemleri bulunan türlerde, bu tip doku yıkımının pek çok ek faktöre bağlı olması beklenir. İnsan türlerinde, PDT etki mekanizması ve bunun sonucundaki hücre ölümünün aşağıdakilerle düzenlendiği görülmektedir. 1) ışık ve oksijen ile fotokimyasal etkileşim sonucunda singlet oksijenin ve diğer toksik oksijen türlerinin oluşumu. 2) Direkt subsellüler hasar ve hücrenin biyomoleküler yapıları. 3) Etkilenen dokunun vasküler kapanması sonucunda indirekt iskemik etkiler ve yaralanmalar. 4) Işıkla aktifleşen kimyasalın indirekt etkileri ve yangısal ve bağışıklık yanıtının teşviki. 5) Apopitozis. Bu nedenle fotodinamik reaksiyon mekanizmalarının hem direkt yoldan bozulmuş hücre metabolizması üzerinden hem de indirekt olarak hücre çevresinin milieu interior (iç ortamını) meydana getiren vasküler ve hücre dışı sıvısı üzerinden düzenlendiği görülmektedir. Yöntem Akciğer kanseri için bronkoskopik PDT, iki aşamalı işlem olarak, yani fotosensitizasyon ve ışıklandırma şeklinde gerçekleştirilir. Fotosensitizasyon aşaması Bu aşama hastaya uygun bir fotosensitize edicinin (ilaç) damar içi (intravenöz) uygulamasıyla başarılır. Bronkoskopik PDT için ilk kullanılan fotosensitize edici, porfirin ailesinden türetildi. HPD çeşitli doz oranlarında (2 4 mg kg -1 vücut ağırlığı) damar içi enjeksiyon yoluyla sistemik olarak kullanıldı [85]. Manipülasyon ve saflaştırma sonrasında, HPD Photofrin (Axcan Pharma Inc., Houdan, Fransa) ve Photosan (Seehof Laboratorium Forschungs- und Entwicklungsgesellschaft GmbH, Wesselburenerkoog, Almanya) etiketleri altında ticari satışa sunuldu. Fakat birkaç Photofrin (Porfimer Sodium) ileri evre akciğer kanserinde kullanılmak üzere Gıda ve İlaç Kurumu ve Avrupa Birliği Ruhsat Kuruluşları tarafından ruhsatlandırıldı. Şu anda, Photofrin bronkoskopik PDT için en sık kullanılan fotosensitize edicidir ve uzun süreli güvenlik kayıtları bulunmaktadır [69, 85 87]. Önerilen Photofrin dozu 2 mg kg -1 vücut ağırlığıdır. Bu dozda ilaç güvenli, güvenilir ve non-toksiktir. Bununla birlikte, yüksek derecede selektif (seçici) değildir ve ayırım yapılmadan ışıklandırma normal komşu bölgelere kollateral zarar vererek bronş duvarlarında ödem ve yangı (inflamasyon) ile sonuçlanabilir. Klor ailesi Porfirin bazlı fotosensitize ediciler bronkoskopik PDT için kullanılan birinci nesil sensitize edicilerdir. Diğer birçok sensitize edici hazırlanmış ve laboratuvar ortamında test edilmiştir; çoğu klinik çalışma seviyesine ulaşmamasına rağmen, birkaç tanesi bu noktaya gelmiştir. Klinik çalışma seviyesine gelenler arasında, bronkoskopik PDT için genel kullanımı olmayan meta-tetra(hidroksifenil)klor (Foscan ; Scotia Pharmaceuticals, Stirling, İngiltere) bulunmaktadır. Bir grup, Foscan i net başarı ile bir seri hastada uygulamıştır ve hiçbir majör dezavantajı yoktur [88]. Bununla birlikte, bunun bronkoskopik 256

J-M. VERGNON VE ARK. AKCİĞER KANSERLERİNİN TERAPÖTİK BRONKOSKOPİSİ ŞEKİL 13. Sağ üst lobda tümör kitlesi a) tümör içerisinde silindirik difüzör ile birlikte ve b) devam etmekte olan ışıklandırma ile birlikte. PDT için kullanımı konusundaki ayrıntılı bilgiler henüz yayımlanmamıştır. Işıklandırma Işıklandırma, önceden sensitize edilmiş tümörün spesifik dalga boyundaki ışığa bronkoskopik olarak maruz bırakılmasıdır. Genel etki tümör nekrozudur. Temel olarak iki ışıklandırma yöntemi bulunmaktadır: interstisiyel ve yüzey ışıklandırması. Birincisinde ışık uygulaması tümör kitlesi içerisinden; ikincisinde ise tümör yüzeyinden yapılmaktadır (Şekil 13a ve b). Işık kaynakları Fotodinamik reaksiyon, uygun dalga boyundaki ışıkla fotosensitize edicinin aktifleşmesine bağımlıdır. Fotodinamik reaksiyon için anahtar, spesifik dalga boyundaki ışık ve kimyasal fotosensitize edici ile absorpsiyon bandı arasındaki uyumdur. Fotosensitize edici ışık ile kenetlenir, nekroz ve hücre ölümü ile sonuçlanan bir zincir reaksiyon başlatır. Porfirin bazlı fotosensitize ediciyi aktifleştiren ışık, kırmızı ışık spektrumu bölgesi içindedir (630 nm). Bu kırmızı ışığın tümöre sağlanması için, argon/boya lazerlerini, metal buharı lazerlerini ve daha yakın zamanda diyot lazerlerini içeren pek çok ışık kaynağı kullanılmıştır [89]. Diğer fotosensitize ediciler için, uygun eşlenen dalga boyunda ışık oluşturan diyot lazerler de bulunmaktadır. Işık temin sistemi Lazer tarafından meydana getirilen ve yayılan ışık, silindirik difüzyon yapan ucu veya mikro-lensleri bulunan optik fiberler yoluyla endobronşiyal tümöre uygulanır. Silindirik difüzörler ışığı dairesel olarak dağıtır ve difüzör tümör kitlesi içerisine yerleştirildiği zaman interstisiyel tedavi için kullanılabilir. Mikro-lens ileri yönde ışık yayar ve yüzeysel büyümeleri tedavi etmek için yüzey uygulaması amacıyla kullanılır (Şekil 14a ve b). Her iki durumda da temin edici fiber, tümöre erişimi sağlayan fiberoptik bronkoskopun biyopsi kanalı üzerinden uygulanır (Şekil 15). Temin noktasındaki ışık dozunun, lezyona göre 200 J cm -1 veya temin cihazının eşdeğer uzunluğu olduğu hesaplanmıştır [89]. Bu genellikle 400 mw6500 sn miktarından oluşur (1 J = güç (mw) x zaman (sn)). ŞEKİL 14. a) Erken kanserin bronkoskopik görünümü ve b) yüzey ışıklandırması ile birlikte görünümü. Anestezi ve enstrumantasyon Önceden sensitize edilmiş endobronşiyal kanser için erişim yolu, ışık temin eden optik fibere uyum sağlayan, esnek fiberoptik bronkoskobun (FFB) biyopsi kanalıdır. Bu tip bronkoskopik ışıklandırma, aşağıdaki iki yöntemden birisiyle başarılabilir. Yöntem 1 FFB yi hasta normal solunum yaparken topikal anestezi ve sedasyon altında gerçekleştirilir. Bu, bronkoskopistlerin uyguladığı tanısal bronkoskopiye benzer. Yöntem 2 genel anestezi ve bir jet ventilatör üzerinden veya el ile kontrol edilen enjektör vasıtasıyla sağlanan kontrollü pozitif basınçlı ventilasyonu kullanır. Bu yöntemde, önce açık uçlu sert bronkoskop ventilasyon için trakea içerisine yerleştirilir. Ardından lezyonun kesin olarak görülmesi ve ışıklandırma için bronkoskop aracılığıyla uygulanır (Şekil 15). Her yöntemin avantajları ve dezavantajları vardır (Tablo 2). Genel anestezi kullanılması bir anestezist ve daha ayrıntılı ekipman bulunmasını gerektirir, fakat hasta açısından rahat bir ortam sağlar ve ameliyat işlemini kolaylaştırır. Genel anestezi ve sert enstrüman kullanılması operatöre daha fazla zaman kazandırır ve lezyonlara daha iyi erişim ile birlikte kitleli tümörlerin ve/veya çoklu lezyonların bulunduğu hastalarda, temin için kullanılan fiberin yer değiştirmesi riskini azaltır. Bununla birlikte, sınırlı miktardaki tek odaklı (unifokal) yüzeysel lezyonlar topikal anestezi altında FFB kullanılarak kolaylıkla tedavi edilebilir. Bu makalenin yazarının deneyimine göre, genel anestezi altında kombine sert ve esnek gereçlerin kullanılması, majör hava yolunun (trakea ana kök bronşlarının) tıkayıcı ekzofitik tümörünün bulunduğu hastalar için en iyi seçenektir. Diğer vakalar için tercih, operatörün deneyimine ve hastanın tercihine bağlıdır. Bronkoskopik PDT ile ilgili literatür derlemesinin [85] şunları belirttiği görülmektedir. 1) Serileri baskın olarak ileri evre hastalığı ve majör hava yollarının endoluminal tıkanıklıkları bulunan hastalardan meydana gelen birçok yazar, genel anesteziyi ve bununla ilgili gereçleri kullanmıştır. 2) Erken yüzeysel lezyonları tedavi eden yazarlar topikal anestezi ve FFB kullanmıştır. Pratikte bronkoskopik PDT Bronkoskopik PDT için seçilen hastalarda, tanısal bronkoskopiyi ve malign tümörün histolojisini/sitolojisini içeren standart akciğer kanseri çalışması yapılacaktır. Fotosensitizasyondan önce, tümörü ve büyüklüğünü ayrıntılandırmak amacıyla beyaz ışık ve (varsa) floresans bronkoskopi kullanılarak ek bronkoskopik inceleme gerçekleştirilir (Şekil 16a ve b). Ana odağa komşu veya daha uzak yerlerdeki birlikte bulunan lezyonların haritasını çıkarmak amacıyla, bronşiyal ağacın tamamen incelenmesi önemlidir. Fotosensitize edici ilaç uygulandıktan sonra, emilimi ve seçici şekilde tümör içerisinde alıko- 257

AKCİĞER KANSERLERİNİN TERAPÖTİK BRONKOSKOPİSİ J-M. VERGNON VE ARK. TABLO 2 Bronkoskopik fotodinamik terapi için iki ışıklandırma yönteminin karşılaştırması (ayrıntılar için metne bakınız) Anestezi aygıtı Hasta açısından kolaylık ve rahatlık Uygulama kolaylığı Anestezi riski OF yerinden oynaması/ öksürük riski Hava yolu temizliği Komplikasyon (kaza ile başa çıkma) Ekipmanın karmaşıklığı Işıklandırma/ debridman sonrası FFB/topikal ± ± (zamana bağlı) ± + -/olası - (yeterli değil) - Zor Sert + FFB/ Genel ++ ++ + - + (iyi) ++ (çok yeterli) + Kolay OF: optik fiber; FFB: esnek fiberoptik bronkoskop. ±: hafif/daha fazla veya daha az pozitif; +: pozitif; -: negatif; ++: çok pozitif. nulması için zaman verilir. Bu latent dönemin süresi büyük oranda fotosensitize edicinin bileşimine (kompozisyonuna) bağlıdır. Photofrin için bu süre 24 72 saattir. Bu dönemin ardında, bronkoskopik ışıklandırma gerçekleştirilir. Bu işlem, önceden açıklandığı gibi önceden sensitize edilmiş tümörün (veya tüm tümör bölgelerinin) lazer ışığına maruz bırakılmasından meydana gelir. PDT sonrası tedavi Hava yollarının temizlenmesi, debridman Işıklandırmadan hemen sonra, hava yollarının temizlenmesine, biyopsi forsepsleri kullanarak, ardından aspirasyon ve normal tuzlu su çözeltisi ile lavaj uygulayarak, tedavi edilen bölgeden ve ötesinden debrisin uzaklaştırılmasına dikkat edilmelidir (Şekil 17). İnterstisiyel tedavi gerektiren ekzofitik endoluminal tıkayıcı tümörlerin bulunduğu hastalarda, bu işlemi yalnızca ışıklandırmadan hemen sonra değil, aynı zamanda birkaç gün sonra da gerçekleştirmek gerekir. Bu sırada, bronşiyal tıkanıklığın arkasında toplanan enfekte sekresyonların boşalmasının yanı sıra bir miktar tümör nekrozu da meydana gelir. Kitleli tümörlerin bulunduğu hastalarda hava yollarının temizlenmesi, en etkili olarak sert bronkoskop ve aksesuvarlarının kullanılmasıyla gerçekleştirilir. Tekrar ışıklandırma Gerekli görüldüğü zaman, örneğin kalan tümör adaları bulunduğunda PDT sonrası debridmandan sonra tekrar ışıklandırmanın değerlendirilmesi önemlidir. Bu tip ışıklandırmanın, tümör dokusundaki fotosensitize edici (ilaç) konsantrasyonunun terapötik seviyede olması için belirtilen zaman içerisinde (damar için Photofrin enjeksiyonundan sonra 6-7 gün içinde) olması gerektiği vurgulanmalıdır. Bronkopulmoner enfeksiyonun önlenmesi Bu konu özellikle önemli lober veya segmental tümör tıkanıklığı (obstrüksiyonu) bulunan hastalarla ilgilidir. Bu tip hastalarda, PDT sonrası nekroz, hava yolundaki ve özellikle tıkayıcı lezyonun arkasındaki organizmalar için iyi bir kültür ortamı yaratır. Fizyoterapi, solunum egzersizleri ve bazen antibiyotiklerin kullanılması gerekebilir. Bronkoskopik PDT için endikasyonlar ve hasta seçimi Tümör onkolojik ve teknik olarak rezeke edilebilir olduğu zaman ve hastanın ameliyat için uygun olması ve onay vermesi koşuluyla, akciğer kanseri için cerrahi rezeksiyonun tercih edilen tedavi olduğu konusunda genel fikir birliği vardır. Bu göz önüne alınarak, akciğer kanseri popülasyonunun %15 20 sini oluşturan hastaların sadece küçük bir kısmında rezeksiyon ameliyatının uygun olabildiği belirtilmelidir. Bu nedenle, ileri evreli hastalığın doğası, kötü genel durum veya tercih sebebiyle, akciğer kanseri hastalarının %80 85 i inoperabl (ameliyat edilemez) olarak sınıflanmaktadır. Bu, sadece İngiltere de yılda >25,000 kişiye karşılık gelen çok büyük bir popülasyondur. Bu popülasyonun %50 60 ında tümör merkezîdir, bronş lümenine ilerler, bronkoskopik olarak gözle görülebilir ve bronşiyal biyopsi ile tanı konulabilir. Girişimsel bronkoskopi amacıyla (Bronkoskopik PDT dahil), direkt olarak bronkoskopi ile tanı konulamayan periferik tümörler olan tip II kanserin aksine, bu makalenin yazarı, bu tümörleri tip I akciğer kanseri olarak sınıflamaktadır. Bronkoskopik PDT için ön koşul, sitohistoloji yoluyla doğrulanmış malign endobronşiyal lezyonun varlığıdır. Vurgulama olarak, yalnızca merkezi (tip I) akciğer kanseri bulunan hastalar PDT için uygundur. Teorik olarak, eğer genel durumları ŞEKİL 15. Kombine sert ve esnek bronkoskop kullanılan bronkoskopik fotodinamik terapi. Ucundaki difüzör ile birlikte optik fiberin ışıklandırma için fiberoptik bronkoskobun biyopsi kanalından çıkışına dikkat edin. ŞEKİL 16. a) Sol üst lob karsinoid vakasının beyaz ışıklı bronkoskopik görünümü. b) daha yaygın mukoza değişikliği gösteren aynı vakanın Xillix LIFE-Akciğer Floresans Endoskopi Sistemi (Xillix Technologies Corp., Richmond, BC, Kanada) kullanılarak yapılan floresans bronkoskopi görünümü. 258

J-M. VERGNON VE ARK. AKCİĞER KANSERLERİNİN TERAPÖTİK BRONKOSKOPİSİ ŞEKİL 17. a) Neredeyse tamamen sağ ana bronşu tıkayan tümörü gösteren bronkoskopi görünümü. b) Bronkoskopik fotodinamik terapiden 1 ay sonra bronşun temizlenmesi. c) Bronkoskopik fotodinamik terapiden 1 hafta sonra çıkarılan fibrin pıhtısı ile karma tümör debrisi. ŞEKİL 18. a) Sağ ana bronşta tıkayıcı tümörün beyaz ışıklı bronkoskopi görünümü. b) Sağ akciğerin tam kollapsını (atelektazi) gösteren aynı hastanın tedavi öncesi göğüs röntgeni. c) Tedaviden 1 hafta sonra beyaz ışıklı bronkoskopi görünümü. d) Tedavi sonrası göğüs röntgeni. bronkoskopik operasyona izin veriyorsa, tip I akciğer kanseri bulunan her hastada PDT endikedir. Pratikte ise, şu anda Bronkoskopik PDT için hastalığın büyüklüğüne ve evresine göre cerrahi için uygun olmayan hastalardan (inoperabl/rezeke edilemez hastalar) seçim yapılmaktadır. Bu inoperabl hastalar iki gruba ayrılır. 1) Gelişte ileri evreli hastalığı (evre III ve IV) bulunanlar [90] (grup/alt tip A). Onkolojik olarak rezeke edilemez olmaları nedeniyle bu hastalar inoperabldır. 2) Onkolojik ve teknik olarak rezeke edilebilir kanserleri bulunan fakat çeşitli nedenlerden dolayı cerrahi rezeksiyon için uygun olmayan, erken evreli hastalığı bulunanlar (grup/alt tip E). PDT her iki grupta da endikedir fakat farklı amaçlarla uygulanmaktadır. Grup A hastalar için amaç semptomların rahatlatılması iken, grup E hastalar için amaç sağkalım yararı ve küratif niyettir. Grup A hastalar Grup A hastalarının çoğunluğunda tıkayıcı endobronşiyal lezyon vardır ve genellikle nefes darlığı, öksürük ve hemoptizi ile birlikte semptomatiktir; tıkanıklığın azaltılması semptomları azaltacaktır (Şekil 18). 1980 lerdeki bronkoskopik PDT başlangıç çalışması, majör tıkanıklıklara sebep olan endoluminal ekzofitik tümörleri bulunan semptomatik hastalara yönelikti [83]. Sonraki ve daha yakın zamandaki deneyimler ışığında, bu gruptaki PDT endikasyonları daha katı hale gelmiştir. Bugünkü seçim kriterleri şunlardan oluşmaktadır: 1) mevcut veya yakında ortaya çıkacak ilgili semptomlar ile birlikte inoperabl/rezeke edilemeyen tümörün bulunduğu hastalar; 2) İyi performans durumu bulunan hastalar (Karnofsky performans durumu indeksi >%50 veya Dünya Sağlık Örgütü (WHO) ölçeği 3); ve 3) toraks dışı metastatik hastalığı bulunmayan hastalar. Geçirilmiş cerrahi operasyon, kemo-/radyoterapi veya diğer endoluminal terapiler ihraç (çıkarma) kriterlerini meydana getirmez. Işıklandırma için bronkoskopik olarak lezyona erişilebilmesi koşuluyla, küçük hücreli kanser dahil tüm histolojik tipler PDT ye yanıt verir. Grup E hastalar Bronkoskopik PDT kapsamında, tümörlerin bronşiyal ağaca sınırlı olduğu ve derinlik olarak iç bronş duvarına sınırlı olduğu vakaları açıklamak için erken kanser terimi kullanılmaktadır. Yukarıdaki tanıma göre, standart araştırma yöntemlerinin erken evreli kanserin kesin tanısını sağlamayabileceğini vurgulamak gerekir. Bronş epitelinin yüzeysel tabakalarını tutan karsinoma in situ radyolojik olarak gizli olabilir ve beyaz ışık kullanarak incelendiği zaman bronkoskopik olarak görülebilir. Ayrıca yüzeysel senkron (multifokal) endobronşiyal lezyonları bulunan bir vakanın, bronkoskopik PDT açısından, standart tümör nodu sınıflamasına dayanarak bile erken evreli kanser olarak değerlendirilmesi gerektiğini [90], evre I olarak sınıflanamayacağını vurgulamak gerekir. Yakın zamanda geliştirilmiş olan iki yöntem, erken kanserin bronkoskopik tanısına katkı yapmaktadır. Floresans bronkoskopi. Beyaz ışıklı olana göre daha büyük ayırt etme gücü ile birlikte mavi ışık kullanır. Bu yöntem mukoza anormalliklerini beyaz ışıklı bronkoskopiden daha doğru şekilde gösterir [91, 92] ve hem PDT öncesi erken endobronşiyal kanser tanısı için hem de tedaviye verilen yanıtı izlemek için kullanılır. İkinci gelişme endobronşiyal ultrasonografidir. Bu yöntem bronş 259

AKCİĞER KANSERLERİNİN TERAPÖTİK BRONKOSKOPİSİ J-M. VERGNON VE ARK. TABLO 3 Bronkoskopik fotodinamik terapi (PDT) mortalitesi ve morbiditesi Seriler Ref. Mortalite Komplikasyonlar Operatif 30 gün Deri yanığı% Kanama % Solunum Diğer Kişisel seriler 160 hasta# [87, 96] 0 1(0.6) 4 0 8 (5) 0 Literatür derlemesi 1153 hasta [85] 0 10(<0.9) 5-41+ 2.4 FH 0.3 30 (29) 1 Anafilaktik Veriler aksi belirtilmedikçe n veya n(%)olarak sunulmaktadır. FH: Ölümcül kanama. #: 280 PDT; : yaklaşık 2000 PDT; +: derleme makalelerinin %40 ı konuyu belirtmemektedir. duvarının tümöral tutulumun derinliği konusunda görüntüleme ve tahmin olanağı sağlar [93 95]. Makalenin yazılması sırasında, erken evreli akciğer kanserinde bronkoskopik PDT endikasyonları ile ilgili olarak bir miktar konsensus vardır. Bunlar: 1) genel durumları kendilerine rezeksiyon cerrahisi önerilmesini önleyecek şekilde yüksek risk kategorisine sokan; 2) yetersiz beklenen ameliyat sonrası (rezeksiyon sonrası) solunum fonksiyonları bulunan (bu tip hastalar ameliyatla iyi düzelme gösterebilir fakat ameliyat sonrasında kabul edilemez derecede yaşam kalitesi ile birlikte solunumu sıkıntılı hale gelebilir); 3) cerrahi rezeksiyonu teknik olarak imkansız veya çok geniş akciğer parankimi kaybına yol açacak olan multifokal endobronşiyal erken kanseri bulunan; 4) önceki kapsamlı cerrahi rezeksiyonu takiben erken evreli metakronöz kanser ortaya çıkan; ve 5) cerrahi rezeksiyondan çekinen fakat PDT için onay veren hastalardır. Erken akciğer kanseri bulunan bazı hastalar öksürük, kanlı balgam ve nefes darlığı ile gelir. Sonuncusu genellikle endobronşiyal tümörlerle ilgili değildir, fakat kronik obstrüktif akciğer hastalığı gibi birlikte bulunan durumlarla ilişkilidir. Sonuçlar/seyir Bronkoskopik PDT sonuçları aşağıdaki parametreler kullanılarak değerlendirilmektedir: 1) mortalite ve morbidite; 2) tedaviye lokal patolojik yanıt; ve 3) hasta tatmini ve klinik etki. Mortalite ve morbidite Yıllar boyunca elde edilen deneyim göstermiştir ki, bronkoskopik PDT güvenli bir tedavi yöntemidir. Teknik olarak bronkoskopistlerin büyük çoğunluğu işlem konusunda ustalaşmıştır. İşlem ile ilişkili hiçbir ölüm bulunmamaktadır ve 30 günlük mortalite oranı (ampirik olarak cerrahi ameliyatlara göre ayarlanır) <%1 dir (Tablo 3). Dünya literatüründen 25 yayın ile ilgili ve kanser için yaklaşık 2,000 bronkoskopik PDT işlemi yapılan 1,153 hastadan meydana gelen yakın zamandaki bir derleme makalesi [85] bunu doğrulamaktadır. Bronkoskopik PDT nin önemli ters reaksiyonları Tablo 3 te sunulmaktadır. Bronkoskopik PDT morbiditesi büyük oranda deri yanığına bağlıdır, örneğin güneş ışığına maruz kalan derinin fotosensitivite reaksiyonu. Bu, çok merkezli bir çalışmada Photofrin ile bronkoskopik PDT için %20 olarak bildirilmiştir. Deri yanığı, özellikle sınırlı yaşam beklentisi bulunan kanser hastalarında klinik PDT açısından önemli bir dezavantaj ve yasaklayıcı faktör olabilir. Bununla birlikte, danışmanlık ve hastaya güneşe maruz kalmaktan kaçınması yönündeki düzenli hatırlatmalar yoluyla insidansı önemli derecede azaltılabilecek, kaçınılabilen bir komplikasyon olduğu vurgulanmalıdır. Yorkshire Lazer Merkezi nde (YLC; Goole, İngiltere), sistemik olarak uygulanan fotosensitize edici kullanılan toplam yaklaşık 500 PDT ile birlikte, farklı serilerdeki deri yanığı insidansı tutarlı şekilde %3.5 5.3 olmuştur. Ayrıca son 50 hastada, hiçbir deri yanığı olgusu kaydedilmemiştir. Literatürde bildirilen diğer bronkoskopik PDT komplikasyonlar Tablo 3 te listelenmektedir. Tedaviye lokal patolojik yanıt Gelenek olarak, tedaviye lokal yanıt, tedavi edilen bölge makroskopik ve mikroskopik olarak (sitoloji/histoloji yoluyla) tümörden temizlendiği zaman, tam yanıt/remisyon (CR) olarak tanımlanmaktadır. Tedavi sonrasında tümörün makroskopik büyüklüğü %50 azaldığında, fakat sitoloji/histoloji malignite varlığını gösterdiğinde, kısmi (parsiyel) yanıt/remisyon (PR) meydana gelmektedir. Tümörün büyüklüğünde çok az (<%50) veya hiç değişiklik olmadığında ve histoloji değişmeden kaldığında, hiçbir yanıt meydana gelmez. CR ve PR nin kesin ölçütler olmadığı fakat bununla birlikte tedavinin izlenmesi açısından ve hastanın ek tedavileri için karar vermede yararlı bir kavram olduğunu belirtmek gerekir. Ayrıca, yanıtın süresiyle ve ilgili semptomatik rahatlamayla ölçüldüğü zaman, CR veya PR olarak tedaviye yanıtın anlamlı hale geldiğini de belirtmek gerekir. Hasta tatmini Hasta tatmini seviyesi, tedavinin sübjektif değerlendirmesinin yanı sıra genel bakım kalitesini yansıtır; bu nedenle bunların kaydedilmesi önemlidir. Klinik etkiler ve sağkalım İleri evre hastalığı bulunan hastalar İleri hastalığı ve önemli endoluminal bronşiyal tıkanıklığı bulunan hastalarda, PDT tıkanmayı ve buna bağlı semptomları rahatlatabilmektedir. Tıkanmanın rahatlatılmasına paralel olarak, solunum fonksiyonunda ve radyolojik temizlikte düzelme vardır [87] (Şekil 18). Patolojik olarak, histolojiden bağımsız olarak tamamında PR ve bazılarında CR bulunmaktadır [85 87]. Genellikle, sağkalım hastalığın evresine bağlıdır. Ek olarak, iki hasta alt setinin sağkalım yararı elde ettiği gösterilmiştir. Birincisi, iyi performans durumu olanlar (<2 WHO ölçeği veya >50 Karnofsky indeksi) ve ikinci olarak, toraks dışı metastazı bulunmayan hastalar [87, 96]; histolojinin sağkalımı etkilemediği görülmektedir. Bronkoskopik PDT için sevk edilen vakaların genel çoğunluğunda NSCLC bulunmakla birlikte, endoluminal tümör bulunması ve yukarıda bahsedilen kriterlerin karşılanması şartıyla, küçük hücreli kanser hastaları da işlemden yarar görebilir. Bu tip bazı vakalarda, Bronkoskopik PDT kemoterapi ile birlikte [81, 87, 95] veya kemo-/radyoterapiyi takiben gerçekleştirilmiştir. Aslında, ileri evre tip I NSCLC bulunan hastalar, kemo-/radyoterapi sonrası tümör nüksü nedeniyle PDT için sevk edilmektedir. İleri, inoperabl kanserli 100 hastadan oluşan bir seride[87], %85 ine PDT için sevk edilmeden önce kemo-/radyoterapi uygulanmıştı. Bunlar arasın- 260

J-M. VERGNON VE ARK. AKCİĞER KANSERLERİNİN TERAPÖTİK BRONKOSKOPİSİ daki bazı vakalarda tümörün endobronşiyal bileşeninin kemo- /radyoterapiye yanıtsız olması ve tedavi sonrası bronkoskopik incelemede endoluminal hacmin değişmeden kalması ilginçtir. Bu gözlemler, kemo-/radyoterapiye karşı direncin veya yanıt eksikliğinin PDT ye karşı yanıttaki eksikliği belirtmediğini göstermektedir. Bunlar PDT ile kemo-/radyoterapi arasında hiçbir uyumsuzluk bulunmadığını da göstermektedir. Erken evreli kanseri bulunan hastalar Erken akciğer kanseri bulunan birçok hasta asemptomatiktir ve bu alt gruptaki sonuçların tespiti patolojik yanıta ve sağkalıma dayanmaktadır. Genel olarak, değişen sürelerle olmasına rağmen, tüm hastalarda CR başarılmaktadır. Erken evreli bronşiyal kanserde floresans bronkoskopi yardımı olmadan tedaviye yanıtın izlenmesinin zor olduğu belirtilmelidir. Bunun nedeni, tek başına beyaz ışıklı bronkoskopi kullanılmasıyla, tedavi edilen bölge lokalizasyonunun numune almak için kullanılmasının olanaksızlığıdır. Ayrıca, floresans endoskopi olmadığında, yeni gelişen erken kanser ya gözden kaçacak ya da önceden tedavi edilmiş bölgede olduğu varsayılacaktır. Bronkoskopik PDT, bronş duvarına sınırlı erken yüzeysel akciğer kanseri bulunan hastalarda, hastalığın kürü için uzun sağkalım sağlayabilir. Tokyo Tıp Üniversitesi erken akciğer kanserinde Bronkoskopik PDT konusunda en büyük deneyime sahiptir ve bu tip hastalarda yaklaşık %60 genel 5 yıllık sağkalım ve >%90 kansere spesifik sağkalım göstermiştir [81, 97]. Bu makalenin YLC deki yazarlar grubu da, daha küçük serilerle kıyaslanabilir sonuçlar göstermiştir [96]. Erken kanser için bronkoskopik PDT yapılan 650 hastayı içeren, dünya literatüründen 12 makalenin derlemesi [85], vakaların >%50 sinde >5 yıllık uzun sağkalımın başarıldığını göstermektedir. Bu makalenin yazarlarının inancına göre, uzun süreli yanıtın tutarsızlığı tümörün erken oluşunu tanımlamadaki güçlüğe bağlıdır. Yorumlar Bronkoskopik PDT nin halen çalışılan ve ruhsat alınan sensitize ediciler kullanılarak, merkezi tip (tip I) akciğer kanseri için güvenli ve etkili bir tedavi yöntemi olduğunu ifade etmek için yeterli kanıt bulunmaktadır; Photofrin (Porfimer Sodium) en sık kullanılanıdır. Fotosensitivite deri reaksiyonu (deri yanığı) engelleyici bir faktör olmamalıdır; etkili danışmanlık verilerek bunun insidansı ve şiddeti en düşük orana indirilebilir. Bronkoskopik PDT için ön koşul bronşiyal ağaçta belirlenebilen kanser ve sitoloji/histoloji yoluyla bunun malignitesinin doğrulanmasıdır. TABLE 4 Endikasyonlar Akciğer kanserlerinde terapötik endoskopi endikasyonları Lazer yardımlı rezeksiyon Yüksek frekanslı elektrokoter PDT Kriyoterapi Silikon stentler Brakiterapi Akut dispne ile birlikte trakeal tümör Akut dispne olmadan trakeal veya bronşiyal tümör ++++ +++ NO NO NO NO ++++ ++++ + +++ NO +++ Distal tümör 6fiberoskop +++ +++ NO ++++ İnfiltratif tümör NO ++ ++++ ++ NO ++++ Erken evreler + +++ +++ ++++ NO ++++ Koagülasyon +++ hemen +++ hemen +/++ gecikmiş ++++ Mümkün ++++gecikmiş Eksternal bası NO NO NO NO ++++ ++ PDT: fotodinamik terapi; NO: endikasyon yok; +: hafif pozitif; ++: kuvvetli pozitif; +++: çok kuvvetli pozitif; ++++: son derece kuvvetli pozitif TABLE 5 Akciğer kanserlerinde sonuçlar Sonuçlar Lazer yardımlı rezeksiyon Yüksek frekanslı elektrokoter PDT Kriyoterapi Silikon stentler Brakiterapi Hemoptizi kontrolü 60 90 50-60# 65-86 mümkün 80 Semptom düzelmesi 80-90 50-60 70 66 90 85 PFT düzelmesi 85 73 18-25 50 71 80 Hava yolu temizlenmesi 90; hemen 84; hemen 50-60;gecikmiş 75;gecikmiş 90; hemen 80;gecikmiş Fayda süresi, ay 2-3 ND 6-8 3-4 4 6.5 Tekrarlayabilirlik Evet Evet Evet Evet Evet Evet+ Küratif etkiler Evet (seçilmiş vakalarda) Evet (80) Evet (77-85) Evet (81) Hayır Evet (84) Veriler aksi belirtilmedikçe % olarak sunulmaktadır. PDT: fotodinamik terapi; PFT: solunum fonksiyon testleri; ND: yapılmadı. #:yalnızca submukozal damarlar sebep olduğunda.: bronşu tıkayıcı vakalarda; +:seçilmiş vakalarda 261

AKCİĞER KANSERLERİNİN TERAPÖTİK BRONKOSKOPİSİ J-M. VERGNON VE ARK. Bronkoskopik PDT merkezi tip (tip I) kanseri bulunan iki grup hastada endikedir. 1) İlerlemiş hastalığı veya mevcut ve/veya yakında ortaya çıkacak semptomları bulunan hastalar. Bu gruptaki amaç semptomların hafifletilmesidir ve PDT nin bu amacı başardığı gösterilmiştir. Hiçbir toraks dışı metastazı bulunmayan ve iyi performans durumu olan hastalar sağkalım yararı görecektir. Bu tip vakalara Nd-YAG lazer gibi diğer bronkoskopik tedavi önerilmelidir. 2) Erken evreli kanseri bulunan hastalar. Bunlardaki amaç, küratif niyettir ve PDT nin uzun sağkalımı sağladığı ve potansiyel olarak hastalık tedavisini sağlayabileceği gösterilmiştir. Son yorum Bu makalede belirtildiği gibi, kriyoterapi, brakiterapi ve fotodinamik terapi, endoluminal tümörleri tedavi etmek için üç farklı tekniği temsil etmektedir. Bunlardan hiçbirisi mükemmel değildir ve her birisinin spesifik endikasyonları vardır. Ne yazık ki, hiçbir karşılaştırmalı çalışma yayımlanmamıştır. Tablo 4 ve 5 endikasyonları ve diğerlerine kıyasla her yöntemin sonuçlarını özetlemeye çalışmaktadır. Birçok durumda bu yöntemler, özellikle kriyoterapi, brakiterapi, fotodinamik terapi ile birlikte brakiterapi birbirini tamamlayıcı olmalıdır. Akciğer kanserlerinin tedavisinde endoskopik yöntemlerin yardımcı rolünü arttırmak için, bu endoskopik yöntemlerin kemoterapi ile kombinasyonu kapsamlı şekilde test edilmelidir. TEŞEKKÜRLER Yazarlar İngilizce deki yardımlarından dolayı G. Collier e (Cardiff, İngiltere) teşekkürlerini sunar. K. Moghissi, metin üzerindeki editörlük çalışmasından dolayı K. Dixon a ve sekreterlik işlerinden dolayı E. Binnington ve J. Melvin e teşekkür eder. KAYNAKLAR 1 Arnott J. On the Treatment of Cancer Through theregulated Application of an Anaesthetic Temperature.London, J. Churchill, 1851; p. 32. 2 Rowbotham G, Haigh AC, Leslie WG. Cooling canula foruse in treatment of cerebral neoplasms. Lancet 1959; 1: 12. 3 Gage AA. : Cryotherapy for cancer. In: Rand R, Rinfret A,Von Leden H, eds. Cryosurgery. Springfield, Charles C.Thomas, 1968; pp. 376 387. 4 Cooper IS, Lee A. Cryothalamectomy-hypothermic coagulation:a technical advance in basal ganglia surgery. Preliminary report. J Am Geriatr 1962; 9: 714. 5 Sanderson DR, Neel HB, Payne WS, Woolner LB.Cryotherapy of bronchogenic carcinoma. Report of a case.mayo Clin Proc 1975; 50: 435 437. 6 Sanderson DR, Neel HB, Fontana RS. Bronchoscopiccryotherapy. Ann Otol 1981; 90: 354 358. 7 Rodgers BM, Moazam F, Talbert JL. Endotracheal cryotherapyin the treatment of refractory airways strictures. AnnThorac Surg 1983; 35: 52 57. 8 Carpenter RG, Neel HB, Sanderson DR. Cryotherapy ofbronchopulmonary structures. Chest 1977; 72: 279 284. 9 Homasson JP, Renault P, Angebaut M, Bonniot JP, Bell NJ.Bronchoscopic cryotherapy for airway strictures caused bytumors. Chest 1986; 90: 159 164. 10 Vergnon JM, Guichenez Ph, Fournel P, Emonot A.Efficiency of cryotherapy in bronchial tumors. Am RevRespir Dis 1990; 141: A402. 11 Eichler B, Savy FP, Melloni B, Germouty JD.De sobstruction tumorale par cryothe rapie souple.[tumoral tracheobronchial deobstruction by cryotherapyusing a flexible catheter]. Presse Med 1988; 17: 2138 2139. 12 Maiwand MO, Homasson JP. Cryotherapy for tracheobronchialdisorders. Clinics in chest medicine 1995; 16:427 443. 13 Homasson JP, Thiery JP, Angebault M, Ovtracht L,Maiwand A. The operation and efficacy of cryosurgical,nitrous oxide-driven cryoprobe. I. Cryoprobe physicalcharacteristics: their effects on cell cryodestruction.cryobiology 1994; 31: 290 304. 14 Walsh D, Maiwand O, Nath A, Lockwood P, Lloyd M,Saab M. Bronchoscopic cryotherapy for advanced bronchialcarcinoma. Thorax 1990; 45: 509 513. 15 Homasson JP, Pecking A, Roden S, Angebaut M,Bonniot JP. Tumor fixation of bleomycin labeled with 57cobalt before and after cryotherapy of bronchial carcinoma. Cryobiology 1992; 29: 543 548. 16 Vergnon JM, Schmitt T, Alamartine E, Barthelemy JC,Fournel P, Emonot A. Initial combined cryotherapy andirradiation for unresectable non-small cell lung cancer.chest 1992; 102: 1436 1440. 17 Mathur P, Wolf KM, Busk MF, et al. Fiberoptic bronchoscopiccryotherapy in the management of tracheobronchialobstruction. Chest 1996; 110: 718 723. 18 Forest V, Peoc h M, Campos L, Guyotat D, Vergnon JM.Effects of cryotherapy or chemotherapy on apoptosis in anon-small-cell lung cancer xenografted into SCID mice.cryobiology 2005; 50: 29 37. 19 Vergnon J-M. How I do it: bronchoscopic cryotherapy. JBronchol 1995; 2: 323 327. 20 Mazur P. The freezing of biological systems. Science 1970;168: 939 949. 21 Neel HG, Farrell KH, Payne WS. Cryosurgery of respiratorystructures 1-cryonecrosis of trachea and bronchus. Laryngoscope 1973; 83: 1062 1071. 22 Vergnon JM. Cryothe rapie endobronchique: techniques etindications. [Endobronchial cryotherapy: techniques andindications]. Rev Mal Respir 1999; 16: 619 623. 23 Homasson JP. Bronchoscopic cryotherapy. Journal Bronchol1995; 2: 145 153. 24 Schumann C, Mattfeldt T, Hetzel M, Hetzel J, Lepper PM.Improving the diagnostic yield of endobronchial biopsiesby flexible cryoprobe in lung cancer-comparison offorceps and cryoprobe technique. Eur Respir J 2004; 24: Suppl. 48, S491. 25 Deygas N, Froudarakis M, Ozenne G, Vandevenne A,Fournel P, Vergnon JM. Cryotherapy in early superficialbronchogenic carcinoma. Chest 2001; 120: 26 31. 26 Ikekawa S, Ishihara K, Tanaka S, Ikeda S. Basic studies ofcryochemotherapy in a murine tumor system. Cryobiology1985; 22: 477 483. 27 Yankauer S. Two cases of lung tumor treated bronchoscopically.n Y Med J 1922; 741. 28 Henschke UK. Interstitial implantation in the treatment ofprimary bronchogenic carcinoma. Am J Roentgenol 1958; 79:81 89. 29 Henschke UK, Hilaris BS, Mahan GD. Remote afterloadingwith intracavitary applicators. Radiology 1964; 83: 344. 262

J-M. VERGNON VE ARK. AKCİĞER KANSERLERİNİN TERAPÖTİK BRONKOSKOPİSİ 30 Hilaris BS, Nori D, Anderson LL. An Atlas ofbrachytherapy: Clinical Applications in Cancer of thelung. New York, Macmillan, 1988; pp. 184 202. 31 Bergner A, Stief J, Holdenrieder S, et al. Effects of singledoseirradiation on bronchial epithelium: a comparison ofbeas 2B cell monolayers, human organ cultures, and- Goettinger minipigs. Rad Res 2003; 160: 647 654. 32 Kotsianos D, Bach D, Gamarra F, et al. High-dose ratebrachytherapy: dose escalation in three-dimensional miniorgansof the human bronchial wall. Int J RadiationOncology Biol Phys 2000; 46: 1267 1273. 33 Fischer R, Huber RM. Interventional bronchoscopy:endoluminal brachytherapy in central lung cancer. ProgRespir Res 2000; 30: 146 158. 34 Nag S, Kelly JF, Horton JL, et al. Brachytherapy forcarcinoma of the lung. Oncology 2001; 15: 371. 35 Speiser B, Spratling L. Intermediate dose rate remoteafterloading brachytherapy for intraluminal control ofbronchogenic carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990;18: 1443 1448. 36 Speiser BL. Advantages of high dose rate remote afterloadingsystems: physics or biology. Int J Radiat Oncol BiolPhys 1991; 20: 1133 1135. 37 Huber RM, Fischer R, Hautmann H, et al. Palliativeendobronchial brachytherapy for central lung tumors: aprospective, randomized comparison of two fractionationschedules. Chest 1995; 107: 463 470. 38 Miller JI Jr, Phillips TW. Neodymium:YAG laser andbrachytherapy in the management of inoperable bronchogeniccarcinoma. Am Thorac Surg 1990; 50: 190 195. 39 Spratling L, Speiser BL. Endoscopic brachytherapy. ChestSurg Clin N Am 1996; 6: 293 304. 40 Nag S, Abitbol AA, Anderson LL, et al. Consensusguidelines for high dose rate remote brachytherapy incervical, endometrial, and endobronchial tumors. ClinicalResearch Committee, American Endocurietherapy Society. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 27: 1241 1244. 41 Saito M, Yokoyama A, Kurita Y, Uematsu T, Miyao H,Fujimori K. Treatment of roentgenographically occultendobronchial carcinoma with external beam radiotherapyand intraluminal low dose rate brachytherapy. Int J RadiatOncol Biol Phys 1996; 34: 1029 1035. 42 Huber RM, Fischer R, Hautmann H, Pollinger B,Ha ußinger K, Wendt T. Does additional brachytherapyimprove the effect of external irradiation? A prospective,randomized study in central lung tumors. Int J Radiat OncolBiol Phys 1997; 38: 533 540. 43 Hemandez P, Gursahaney A, Roman T, et al. High doserate brachytherapy for the local control of endobronchialcarcinoma following external irradiation. Thorax 1996; 51:354 358. 44 Yokomise H, Nishimura Y, Fukuse T, et al. Long-termremission after brachytherapy with external irradiation forlocally advanced lung cancer. Respiration 1998; 65: 489 491. 45 Aygun C, Weiner S, Scariato A, Spearman D, Stark L.Treatment of non-small cell lung cancer with externalbeam radiotherapy and high dose rate brachytherapy. Int JRadiat Oncol Biol Phys 1992; 23: 127 132. 46 Bastin KT, Mehta MP, Kinsella TJ. Thoracic volumeradiation sparing following endobronchial brachytherapy: a quantitative analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 25:703 707. 47 Marsiglia H, Baldegrou P, Lartigau E, et al. High dose ratebrachytherapy as sole modality for early-stage endobronchialcarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 47:665 672. 48 Sutedja G, Baris G, van Zandwijk N, Postmus PE. Highdoserate brachytherapy has a curative potential in patientswith intraluminal squamous cell lung cancer. Respiration1994; 61: 167 168. 49 Tredaniel J, Hennequin C, Zaleman G, et al. Prolongedsurvival after high dose rate endobronchial radiation formalignant airway obstruction. Chest 1994; 105: 767 772. 50 Perol M, Caliandro R, Pommier P, et al. Curative irradiationof limited endobronchial carcinomas with highdoserate brachytherapy. Results of a pilot study. Chest 1997;111: 1417. 51 Vonk-Norordegraaf A, Postmus PE, Sutedja TG.Bronchoscopic treatment of patients with intraluminalmicroinvasive radiographically occult lung cancer noteligible for surgical resection: a follow-up study. Lungcancer 2003; 39: 49 53. 52 Kramer MR, Katz A, Yarmolovsky A, Schifter D, Fenig E.Successful use of high dose rate brachytherapy for nonmalignantbronchial obstruction. Thorax 2001; 56: 415 416. 53 Kennedy AS, Sonett JR, Orens JB, et al. High dosebrachytherapy to prevent recurrent benign hyperplasia inlung transplant bronchi: theoretical and clinical considerations.j Heart Lung Transplant 2000; 19: 155 159. 54 Schray MF, Mcdougall JC, Martinez A, et al. Managementof malignant airway compromise with laser and low doserate brachytherapy. The Mayo Clinic experience. Chest1988; 93: 264. 55 Taulelle M, Chauvet B, Vincent P, et al. High dose rateendobronchial brachytherapy: results and complications in189 patients. Eur Respir J 1998; 11: 162. 56 Kelly JF, Delclos ME, Morice RC, Huaringa A, Allen PK,Komaki R. High-dose-rate endobronchial brachytherapyeffectively palliates symptoms due to airway tumors: the10-years M.D. Anderson Cancer center experience. Int JRadiat Oncol Biol Phys 2000; 48: 697 702. 57 Escobar-Sacrista n JA, Granda-Orive JI, Gutie rrez Jime nez T,Delgado JM, Rodero Banos A, Saez Valls R. Endobronchialbrachytherapy in the treatment of malignant lung tumours.eur Respir J 2004; 24: 348 352. 58 Goldman JM, Bulman AS, Rathemell AJ, Carey BM,Muers MF, Joslin CA. Physiological effect of endobronchialradiotherapy in patients with major airway occlusion bycarcinoma. Thorax 1993; 48: 110 114. 59 Miller KL, Shafman TD, Anscher MS, et al. Bronchialstenosis: an underreported complication of high doseexternal beam radiotherapy for lung cancer? Int JRadiation Oncology Biol Phys 2005; 61: 64 69. 60 Speiser B, Spratling I. Remote afterloading brachytherapyfor the local control of endobronchial carcinoma. Int JRadiat Oncol Biol Phys 1993; 25: 579 589. 61 Cox JD, Yesner R, Mietlowski W, Petrovich Z. Influence ofcell type on failure pattern after irradiation for locallyadvanced carcinoma of the lung. Cancer 1979; 44: 94 98. 62 Miller RR, McGregor DH. Hemorrhage from carcinoma 263

AKCİĞER KANSERLERİNİN TERAPÖTİK BRONKOSKOPİSİ J-M. VERGNON VE ARK. ofthe lung. Cancer 1980; 46: 200 205. 63 Hara R, Itami J, Aruga T, et al. Risk factors for massivehemoptysis after endobronchial brachytherapy in patientswith tracheobronchial malignancies. Cancer 2001; 92:2623 2627. 64 Langendijk JA, Tjwa MK, de Jong JM, et al. Massivehaemoptysis after radiotherapy in inoperable non-smallcell lung carcinoma: is endobronchial radiotherapy really arisk factor? Radiother Oncol 1998; 49: 175 183. 65 Chella A, Ambrogi MC, Ribechini A, et al. Combined Nd- YAG-laser/HDR brachytherapy versus Nd-YAG-laser onlyin malignant central airway involvement: a prospectiverandomized study. Lung Cancer 2000; 27: 169 175. 66 Mathur PN, Edell E, Sutedja T, Vergnon J-M. Treatment ofearly stage non-small cell lung cancer. Chest 2003; 123:176S 180S. 67 Freitag L, Ernst A, Thomas M, Prenzel R, Wahlers B,Macha H-N. Sequential photodynamic therapy (PDT) andhigh dose brachytherapy for endobronchial tumour controlin patients with limited bronchogenic carcinoma. Thorax2004; 59: 790 793. 68 Lee JS, Komaki R, Morice RC, et al. A pilot clinicallaboratory trial of paclitaxel and endobronchial brachytherapyin patients with non-small cell lung cancer.semin Radiat Oncol 1999; 9: Suppl. 1, 121 129. 69 Allison R, Downie G, Cuenca R, Hu XH, Childs C,Sibata CH. Photosensitisers in clinical PDT. PhotodiagnosisPhotodynamic Therapy 2004; 1: 27 42. 70 Finsen NF. Phototherapy. London, Arnold, 1901. 71 Raab O. The effect of fluorescent substances oninfusoria. ZBiol 1900; 39: 524 546. 72 von Tappeiner H, Jodlbauer A. The sensitising action offluorescent substance. An overall account of investigationson Photodynamic phenomena. Leipizig, FCW Vogel, 1907. 73 Jodlbauer A, von Tappeiner H. On the participation ofoxygen in the photodynamic effect of fluorescent substances.munch Med Wochenschr 1904; 52: 1139 1141. 74 Jesionek A, von Tappeiner H. On the treatment of skincancers with fluorescent substances. Arch Klin Med 1905;82: 223 227. 75 Lipson RL, Gray MJ, Blades EJ. Haematoporphryinderivative for detection and management of cancer. AbstrProc 9th Int Cancer Congress Tokyo 1966; Section, II- 01-a:50696. 76 Dougherty TJ, Grindey GB, Fiel R, Wishaupt KR, Boyle DG.Photoradiation therapy: II. Cure of animal tumours withhaematoporphyrin and light. J Natl Cancer Inst 1975; 55:115 119. 77 Kelly JF, Snell ME. Haematoporphyrin derivative: apossible aid in the diagnosis and therapy of carcinoma ofthe bladder. J Urol 1976; 155: 150 151. 78 Dougherty TJ, Kaufman JE, Goldfarb A, Weihaupt KR,Boyle DG, Mitleman A. Photoradiation for the treatment ofmalignant tumours. Cancer Res 1978; 38: 2628 2635. 79 Dougherty TJ, Lawrence G, Kaufman JE, Boyle D,Weishaupt KR, Goldfarb A. Photoradiation in the treatmentof recurrent breast carcinoma. J Natl Cancer Institute1979; 68: 231 237. 80 Hyata Y, Kato H, Kanoka C, et al. Fiberoptic bronchoscopiclaser photo-radiation for tumour localisation in lungcancer. Chest 1982; 82: 10 14. 81 Kato H. Photodynamic therapy for lung cancer. A reviewof 19 years experience. J Photochem Photobiol B Biol 1998; 42:96 99. 82 Hyata Y, Kato H, Konaka C, Ono J, Takizawa W.Haematoporphyrin derivative and laser photoradiation inthe treatment of lung cancer. Chest 1982; 81: 269 277. 83 Balchum OJ, Doiron ER, Huth GC. PDT for endobronchiallung cancer employing the photodynamic action of thehaematoporphyrin derivative. Laser SurgMed 1984; 14: 13 30. 84 Edell ES, Cortese DA. Bronchoscopic photodynamictherapy with haematoporphyrin for treatment of localisedbronchogenic carcinoma: a 5 year experience. Mayo ClinicProc 1987; 14: 62 68. 85 Moghissi K, Dixon K. Is bronchoscopic photodynamictherapy a therapeutic option in lung cancer? Eur Respir J2003; 22: 535 541. 86 Mccaughan JS Jr, Williams TF. Photodynamic therapy forendobronchial malignant disease: a prospective 14 yearstudy. J Thorac Cardiovasc Surg 1997; 114: 940 947. 87 Moghissi K, Dixon K, Stringer MR, Freeman T, Thorpe A,Brown S. The place of bronchoscopic photodynamictherapy in advanced unresectable lung cancer: experiencewith 100 cases. Eur J Cardiothorac Surg 1999; 15: 1 6. 88 Grosjean P, Savary JF, Mizeret J, et al. Photodynamictherapy for cancer of the upper aerodigestive tract usingtetra(m-hydroxyphenyl)chlorin. J Clin Laser Med Surg 1996;14: 281 287. 89 Mang TS. Lasers and light sources for PDT: past, present andfuture. Photodiagnosis Photodynamic Therapy 2004; 1: 43 48. 90 Uicc TNM. Classification of Malignant Tumours. 5th Edn.Chichester, Wiley-Liss Publications, 1997. 91 Lam S, Kennedy T, Ungar M, et al. Localisation of bronchialneoplastic lesions by fluorescence bronchoscopy. Chest1998; 113: 696 702. 92 Lam S, Zeng H, McWilliams A. Optical spectroscopy andimaging for early lung cancer detection: a review article.photodiagnosis Photodynamic Therapy 2004; 1: 111 122. 93 Herth F, Becker H. Endobronchial ultrasound of theairways and mediastinum. Monaldi Arch Chest Dis 2000;55: 36 44. 94 Herth F, Becker HD, Locicero J, Ernst A. Endobronchialultrasound in therapeutic bronchoscopy. Eur Respir J 2002;20: 118 121. 95 Takahashi H, Sagawa M, Sato M, et al. A prospectiveevaluation of transbronchial ultrasonography for assessmentof depth of invasion in early bronchogenic squamouscell carcinoma. Lung Cancer 2003; 42: 43 49. 96 Moghissi K, Dixon K, Thorpe JAC, Oxtoby C, Stringer MR.Photodynamic Therapy (PDT) for lung cancer: TheYorkshire Laser Centre experience. Photodiagnosis andphotodynamic Therapy 2004; (In press). 97 Kato H, Harada M, Ichinose S, Usuda J, Tschuchida T,Okunaka T. Photodynamic therapy (PDT) of lung cancer:experience of the Tokyo Medical University. PhotodiagnosisPhotodynamic Therapy 2004; 1: 49 55. 264