Başkent Üniversitesi Ankara hastanesinde 2008 2009 yılları arası PAP test sonuçlarının geriye dönük olarak irdelenmesi ve normal serviks ile atipi gösteren PAP testlerin karşılaştırılması Bengisu KAYA, Ceren KILIÇ, Zekiye İPEK, Meltem ÇETİN, Ezgi YILMAZ Prof. Dr. B. Handan Özdemir Serviks kanseri kadınlarda, meme kanserinden sonra en sık görülen kanserdir. Serviks kanseri bir yıl içinde özellikle gelişmekte olan ülkeler başta olmak üzere 250000 den fazla ölüme neden olmaktadır. Servikovaginal smearle preinvaziv lezyonların erken tanısı, büyük oranda kanser gelişimini önlemektedir. Taramaların düzenli yapıldığı gelişmiş ülkelerde, servikal kansere bağlı mortalite ve morbidite oranlarında son yıllarda belirgin azalma saptanmıştır. Ülkemizde servikal kanser taramaları genellikle hekimlerin yönlendirmesi veya hastaların kendi istekleri ile yapılmaktadır ve yetersiz kalmaktadır. Bu konuya dikkat çekmek ve atipi gösteren PAP testler ile normal serviks arasındaki farklılıkları öğrenmek amacı ile bu çalışmayı planladık. Bizim çalışmamızda Başkent Üniversitesi Ankara hastanesi patoloji bölümünde Ocak 2008 Aralık 2009 tarihleri arasında incelenmiş toplam 10954 adet PAP test çalışmaya dahil edildi. Tanı almış toplam 10954 adet PAP testin geriye yönelik olarak incelenmesi sonucu 181 vakanın PAP testinde atipik hücre saptanmıştır. Geriye kalan PAP testlerde normal sitolojik bulgu, inflamasyon ve/veya reaktif hücresel değişiklikler izlenmiştir. 181 vakanın 70 inde ASC-US (%0,6), 88 inde LSIL (%0,8), 17 sinde HSIL (%0,15) ve 6 sınde skuamöz hücreli karsinom saptanmıştır. LSIL tanısı alan vakalarda biyopside CIN saptanması %93 iken, HSIL veya karsinom tanısı alanlarda bu oran %100 dür. ASC-US tanısı alanlardan sadece bir vakada biyopside CIN saptanmıştır. Serviks kanseri taramasının Bethesda sistemi kullanılarak değerlendirildiğinde belirlenen oranlarda prekanseröz lezyonun yakalanma başarısı sorgulandı ve smearlerde atipik hücre tanısı alanların, biyopsi karşılıkları incelendiğinde prekanseröz lezyon yakalanma başarısının yüksek olduğu görüldü. Sonuç olarak PAP test taraması prekanseröz lezyonların erkenden tanınmasını sağlayabileceği için servikse bağlı kanser ölümlerinin önlenmesinde önemli bir araçtır Anahtar Kelimeler: Serviks, PAP Smear, Sitoloji, Kanser, Tarama, CIN, LSIL, HSIL
GİRİŞ Serviks kanseri kadınlarda en sık görülen kanserdir. Uluslararası Kanser Araştırma Ajansı nın (IARC) (The International Agency for Research on Cancer) yaptığı çalışmalar ışığında baktığımızda; serviks kanseri 15 44 yaş arası kadınlarda en yaygın görülen ikinci kanser türü olup, yılda yaklaşık 500,000 yeni olguya rastlanmaktadır. Dünyada her 2 dakikada bir, 1 kadın serviks kanserinden hayatını kaybetmektedir. Ayrıca serviks kanseri kadınlarda kanserden ölümlerin, önde gelen üçüncü nedeni olarak görülmektedir (1). Serviks taramaları, serviks kanserinin ve prekanseröz lezyonlarının erken tanısında kullanılan en önemli metottur (2). İngiltere de 1997 de 1988 e göre serviks kanseri insidansında %42 lik bir düşüş olmuştur. Gelişmekte olan ülkelerde hem yıllık serviks kanseri insidansı fazladır, hem de kansere bağlı ölüm oranı yüksektir. Aradaki bu farkın gelişmiş ülkelerde tarama yöntemlerinin yaygın kullanımına bağlı olduğu düşünülmektedir (3). Yıllık PAP smear testi ile bir kadının serviks kanserinden ölme riskinin 4/1000 den, 5/10000 e düştüğü tahmin edilmektedir. Dünya sağlık örgütünün yayınladığı bir analizde 10 yılda bir yapılacak tarama ile dahi serviks kanseri insidansının %64 azaltılabileceği belirtilmektedir (4). PAP smear serviks kanserini taramaya yönelik birçok ülkede yaygın kullanılan basit bir testtir. İlk kez 1930 lu yıllarda Dr. George Papanicolaou tarafından tanımlanmıştır. Smear alınması son derece basit bir yöntemdir. Jinekolojik muayene esnasında vajinal spekulum yerleştirildikten sonra portio ve servikal kanaldan örnekleme yapılır (Resim 1). Servikal kanser taraması ilk cinsel ilişkiden 3 yıl sonra başlanmalıdır. 30 yaşından büyüklerde ardışık 3 smear sonucunun negatif olduğu durumda en az 2 3 yılda bir tekrarlanmalıdır. PAP smear taramasında son yıllarda Bethedsa sınıflaması kullanılmaktadır (5). İlk defa 1989 da geliştirilen Berhesda sistemi en son 2001 de yeniden gözden geçirilmiş ve son halini almıştır. PAP smear bir tanı yöntemi değildir ve sadece servikse ait lezyonların taranması için geçerli olan bir tekniktir.
Smear alma tekniği: Spekulum takılıp serviks görüldükten sonra önce endoservikal kanaldan (1), sonra ektoserviksten (2) örnek alınıp lama yayılır (3). RESİM 1: Smear alma tekniği PAP smear testi anormal çıktığı zaman tanıya göre değişik yollar izlenmektedir. Vaka ASC-US tanısı almışsa PAP smear tekrarı veya hemen kolposkopi yapılabilir. LSIL (low grade squamous intraepithelial lesion) tedavi edilmediği durumlarda spontan düzelebilir ve %1 invaziv kansere ilerleme riski vardır. Kolposkopi uygulanır ve biyopsi alınırsa %15-30 CIN varlığı saptanır. HSIL (High grade squamous intraepithelial lesion) vakalarında kolposkopi ve biyopsi yapılmalıdır. Vakaların %75 inde yüksek dereceli displazi ve %1-2 sinde invaziv kanser izlenir. Serviks kanseri için; tedavi edilmemiş HSIL (yüksek dereceli intraepitelyal lezyon) olgularında hayat boyu risk yaklaşık 1/3 iken, düzenli takip edilen LSIL (düşük dereceli intraepitelyal lezyon) olgularında 1/500, CIN (servikal intraepitelyal neoplazi) tedavisi sonrası ise 1/250 olarak saptanmıştır (6). Serviks kanserinin ve intraepitelyal lezyonların başlamasında ve/veya gelişmesinde en çok suçlanan ajan HPV dir (7,8). HPV nin birçok alt tipi vardır ve serviks kanseri açısından yüksek riskli olanlar HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56 ve 58 dir. Özellikle HPV 16 ve 18 pozitifliği serviks kanseri açısından en yüksek riskli olanlardır (7,8). Rutin PAP testi ile serviks kanseri henüz intraepitelyal lezyon düzeyinde iken yakalanabilir, hem mortalitede hem de morbiditede azalma sağlanabilir. Taramaların düzenli yapıldığı gelişmiş ülkelerde, servikal kansere bağlı mortalite ve morbidite oranlarında son yıllarda belirgin azalma saptanmıştır. Ülkemizde servikal kanser taramaları genellikle hekimlerin yönlendirmesi veya hastaların kendi istekleri ile yapılmaktadır ve yetersiz kalmaktadır. Bu konuya dikkat çekmek ve atipi gösteren PAP testler ile normal serviks arasındaki farklılıkları öğrenmek amacı ile bu çalışmayı planladık.
MATERYAL- METOD Başkent Üniversitesi Ankara Hastanesi Patoloji bölümünde Ocak 2008-Aralık 2009 tarihleri arasında incelenmiş toplam 10954 adet PAP test çalışmamıza dahil edildi. Çalışmaya alınan tüm smearlar hastanemiz kadın hastalıkları ve doğum servisinde servibrush ile alınmış olup lam üzerine yayılarak sprey ile fiksasyonu yapılmıştır. Patoloji bölümünde tüm bu smearlar PAP tekniği ile boyanarak Bethesda Sistemi 2001 diagnostik terminolojiye göre değerlendirilmiştir. Bethesda sistemine göre yapılan taramalarda izlenen epitelyal hücre anomalileri (Tablo 1) için kullanılan tanı kategorileri aşağıdaki kriterleri içermektedir. Tablo 1: Skuamöz epitel hücre anomalileri Skuamöz Atipik skuamöz hücreler (ASC-US, ASC-H) Düşük dereceli skuamöz intraepitelyal lezyon (LSIL) Yüksek dereceli skuamöz intraepitelyal lezyon (HSIL) Skuamöz hücreli karsinom (SHK) ASC-US Kriterleri (Önemi belirli olmayan atipik skuamöz hücreler) İntermedier nükleusların 2, 5-3 katı, nükleer/sitoplazmik oranda biraz artış, hücrelerde büyüklük/şekil farklılıkları, binükleasyon, düzgün membran veya çok az (sınırlı) düzensizlik, normokromatik /hafif hiperkromatik. LSIL Kriterleri LSIL, HPV ile kontaminasyon sonrası serviks epitel hücrelerinde görülen atipinin ilk aşamasıdır. Hücreler tek tek veya tabakalar halinde olur, sitoplazma hücre sınırları belli, şeffaf perinükleer kavite ve periferal yoğun sitoplazmik zon vardır (koilositik değişiklikler), nükleus / sitoplazma oranı yüksek, birden fazla nükleus, hiperkromazi izlenir (Resim 2).
Resim 2: HPV etkisi. Koilositik atipi gösteren yüzeyel hücre. HSIL Kriterleri Hücreler tek, tabakalar, sinsitya benzeri kümeler yapar, immatür, yuvarlak hücre kenarları, LSIL hücresinden küçük boyutlardadır. Nükleus LSIL a göre büyük, ancak sitoplazma azalmış, Nükleus/sitoplazma oranı artmış, düzensiz nükleer membran, Hiperkromazi, ince-kaba, düzgün kromatin dağılımı, nükleoluslar genellikle yok (Resim 3). Resim 3: HSIL Skuamöz hücreli karsinom (SHK) HSIL ın tüm bulgularına ek olarak; belirgin makro nükleoluslar, düzensiz kromatin dağılımı, kromatinde kabalaşma, tek tek veya sinsityum oluşturan neoplastik hücreler, az oranda kümeler halinde. Tanı almış toplam 10954 adet PAP smear geriye yönelik tekrar inelenerek bu vakalardan ASC-US, LSIL, HSIL ve karsinom tanısı almış olan PAP smearların camları tek tek yeniden değerlendirlmiş ve bu vakalardaki hücresel değişiklikleri normal smearlar ile karşılaştırılarak
irdelenmiştir. ASC-US, LSIL ve HSIL tanısı almış olan vakaların takibinde yapılan işlemler dosyalarından incelenmiştir. BULGULAR Tanı almış toplam 10954 adet PAP testin geriye dönük incelenmesi sonucu 181 (%1,65) vakanın PAP testinde atipik hücrelere rastlanılmıştır. Geriye kalan PAP testlerde normal sitolojik bulgu, inflamasyon ve/veya reaktif hücresel değişiklikler izlenmiştir. Atipik hücre gösteren PAP testlerin dağılımları Tablo 2 de verilmiştir. Tablodan da izleneceği gibi 181 vakanın 70 inde ASC-US (%0,6), 88 inde LSIL (%0,8), 17 sinde HSIL (%0,15) ve 6 sınde skuamöz hücreli karsinom saptanmıştır. Tablo 2: Atipik hücre saptanan olguların dağılımı N % Tüm smearlara oranı (10954) ASC-US 70 38.7 % 0,6 LSIL 88 48,6 % 0,8 HSIL 17 9,4 % 0,15 SHK 6 3,3 % 0,05 Toplam 181 100 % 1,65 PAP smearında epitelyal hücre anomalisi gösteren 181 vakanın yaş ortalaması olup, vakaların tanılara göre yaş dağılımı Tablo 3 de verilmiştir. Tablodan da anlaşılacağı üzere LSIL tanısı alanları yaş ortalamasının ve yaş aralığının oldukça genç olduğu saptanmıştır. Ek olarak HSIL tanısı alanlarda da yaş aralığı oldukça geniş olup çok genç hastalarda da bu tanının saptandığı dikkati çekmiştir.
Tablo 3: Atipik hücre saptanan olguların yaş dağılımı N Ortalama Yaş Yaş aralığı ASC-US 70 42,3 ±2,3 26 62 LSIL 88 36,3±1,8 21 51 HSIL 17 40,6±2,1 26 60 SHK 6 62,3±3,2 38 71 PAP testlerden epitelyal hücre anormalliği tanısı alan bu 181 vakanın 103 tanesine kontrol biyopsi ve 52 tanesine kontrol smear yapılmıştır. Kontrol biyopsi ve smearları yapılan vakaların dağılımı tablo 4 de verilmiştir. LSIL tanısı alan vakalarda biyopside benzer şekilde skuamöz hücrelerde displazi saptanması %93 iken, HSIL veya karsinom tanısı alanlarda bu oran %100 dür. ASC-US tanısı alanlardan sadece bir vakada biyopside displazi bulgusu saptanmıştır. Tablo 4: Atipik hücre saptanan olguların kontrol biyopsi dağılımı N Biyopsi yapılan Tekrar smear Biyopsi-dizplazi ASC-US 70 17 (%24,2) 27(%38,57) 1 (%5.8) LSIL 88 63 (%71,5) 25 (%28.5) 59 (%93) HSIL 17 17 (100) - 17 (100) SHK 6 6-6 (100)
TARTIŞMA Hücre anomalilerinin saptanması ile ilgili ilk servikovajinal çalışmalar 1927 yılında yapılmıştır (9). Papanicolaou ve Trout, 1943 yılında, altta yatan kanser ya da kanser öncüllerini saptamak için uterus serviksinin pul pul dökülen hücrelerinden alınan örneklerle uyguladıkları Pap sürüntüsü testini geliştirmiştir. Bu testin ortaya çıkışı ve yaygın kullanımından beri Birleşik Devletler'de serviks kanserinden ölümler %75 oranında azalmıştır (10). 1988 'de yeni bir sitolojik sistem Bethesda Sistemi tanıtıldı. Bu sistem 1991 ve 2001'de yeniden gözden geçirildi (5). Dünyada yaygın olarak kabul edilen görüşe göre bir patoloji laboratuarında incelenen PAP smearler içinde, ASC-US oranının %4-%5 ten fazla olmaması gerektiği bildirilmiştir. Oranın daha yüksek olduğu koşullarda laboratuvarın kalite kontrolünün yeniden değerlendirilmesinin uygun olacağı belirtilmektedir. Bizim çalışmamızda iki yıllık toplam 10954 smear içinde ASC-US tanısı alan vakaların oranı oldukça düşük olup yalnızca %0,6 dır. Amerika da yapılan oldukça kapsamlı bir çalışmada her yıl incelenen 55 milyon PAP smearın %1-%10,4 ünde ASC-US tarif edilmesi, ASC-US tanısını en yaygın olarak kullanılan anormal sitolojik tanı yapmaktadır(11). İngilizce literatürdeki değişik geniş kapsamlı çalışmalarda ASC-US oranları %2,8 ile %5,7 arasında bildirilmiştir (12-15). Türk Servikal Kanser ve Servikal Sitoloji Araştırma Grubunun 33 merkezle birlikte yürüttüğü çalışmada; ülkemizde ASCUS prevalansı ise %1.07 olarak bildirilmiştir (16). Bizim çalışmamızdaki sonuçlar (%0,6) bu oranın da altında olup ASC-US tanısının Baskent Patoloji bölümünde diğer çalışmalardaki kadar çok kullanılmadığını bize göstermiştir. Bir diğer kalite kontrol indikatörü olarak ASC-US/LSIL oranı gösterilmektedir. Bethesda Sistemi 2001 den önce ASC-US/ LSIL oranı 3/1 olarak kabul edilmekteyken, Bethesda Sistemi 2001 den sonra bu oran 1/1 olarak öngörülmüştür (17). Amerika da yapılan bir çalışmada ASC-US/LSIL oranı %0.99 4.02 (1.77) olarak saptanmıştır (18). Diğer bir çalışmada ise ASC-US/LSIL oranı %0,82-%3,68 olarak bildirilmiştir (18). Bizim çalışmamızda ise ASC-US/LSIL oranı 0,75 olup, literatürdeki değerlerin altında yer almaktadır. Skuamöz hücre anomalisi gösteren tüm PAP smearlar değerlendirmeye alındığında Avrupa, Amerika ve Türkiye arasında belirgin farklılıklar olduğu dikkati çekmektedir. Inoue ve arkadaşlarının çalışmasında LSIL %6, HSIL %1,1, karsinoma %0,2 (19) iken, Dugan ve arkadaşlarının çalışmasında ASC-US %3, LSIL %10, HSIL %2 olarak bulunmuştur (20). Ülkemizde ise Yaltı ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, ASC-US %2,4, LSIL %0,2 HSIL %0,15, (21) iken Ertuğrul ve ark. ı çalışmalarında %20.46 ASCUS, %2.5 LSIL, %1.2 HSIL
tespit etmişlerdir (22). Türk Servikal Kanser ve Servikal Sitoloji Araştırma Grubu nun 33 merkezle birlikte yürüttüğü çalışmada; ülkemizde ASCUS prevalansı %1.07, LSIL %0,3, HSIL %0.17 olarak bulunmuştur (16). Bizim çalışmamızda ise smear sonuçlarımız Türk Servikal Kanser ve Servikal Sitoloji Araştırma Grubunun sonuçlarına yakın sonuçlar izlenmiş olup, ASC-US %0,6, LSIL %0,8 ve HSIL %0,15 olarak saptanmıştır. Diğer ülkelere oranla ülkemizde atipik skuamöz hücre tanısının oranlarının daha düşük çıkmasının nedeni olarak toplumumuzun sosyo-kültürel ve dini inanç farklılıkları gösterilebilir. PAP testinin yüksek dereceli lezyonlara duyarlılığı %60-80 dir, düşük dereceli lezyonlara duyarlılığı ise daha azdır (16-19). PAP smearlerde yalancı negatif tanı oranı %40 olup, en sık nedenleri örnekleme hatası, tarama hatasıdır. Sitolojik sonuçlar lezyon terimi ile tanımlanırken biyopsi ile kesin tanı konulan olgular için servikal intraepitelyal neoplazi (CIN, cervical intraepithelial neoplasia) terimi seçilmektedir. Bizim çalışmamızda LSIL tanısı alan vakalarda biyopside CIN varlığı %93 iken, HSIL veya karsinom tanısı alanlarda biyopside CIN oranı %100 olarak saptanmıştır. ASC-US tanısı alanlardan sadece bir vakada biyopside displazi izlenmiştir. Atipik skuamöz epitelyal hücre lezyonu içeren vakalarda izlenecek alternatif yollar vardır. Seçilecek yöntem hastanın almış olduğu tanıya ve risklere göre değişiklikler gösterir. ASC-US olanlarda biyopside CIN 2 ya da CIN 3 olasılığı %5-17'dir. İnvaziv kanser gelişimi ise %0,1 ile %0,2 civarında bildirilmiştir. Tedavisinde 3 seçenek vardır: PAP Testin yinelenmesi, Kolposkopi, Yüksek HPV riski olanları test etmek. LSIL (düşük dereceli skuamöz intraepitelyal lezyon) tanısı alan hastaların %15-30'unda biyopside CIN 2, 3 saptanmaktadır. Cibas ise LSIL olgularının %11'inin CIN 3' e ilerlediğini, %1'inde invaziv kanser geliştiğini bildirmiştir (23,24). Bu nedenle bu hastalarda kolposkopi ve biyopsi yapılması önerilmektedir. HSIL kolposkopiye sevk edilir. %70 75 CIN 2 ya da CIN 3, %1-2 serviks kanseri olma olasılığı vardır. Yassı epitel hücreli karsinom Pap testi sonucu alan hastalar, acilen kolposkopiye sevk edilirler.
Servikal kanserlerin %50'den fazlasının daha önce hiç tarama yaptırmamış ve %60'dan fazlasının da son 5 yıl içerisinde hiç PAP smear taraması yaptırmamış kadınlarda olduğunu gösteren çalışmalar vardır. Tarama yaptırmamış kadınların %73'ü ayaktan tedavi görmüş ve %16 'sı da beş yıllık dönem boyunca hastanede yatmıştır. Bu nedenle risk altındaki kadınların PAP smear taramasıyla kapsanma oranının artırılması bakımından en iyisi, taramaların birinci basamak sağlık hizmeti içerisine alınmasıdır. Birinci basamak sağlık hizmeti verenlerin kendi uygulamaları sırasında kadınların %96'sını test yaptırmaya ikna edebildikleri gösterildiğinden, bu kişiler, servikal kansere bağlı kaçınılabilir ölümlerin ortadan kaldırılmasında önemli bir etkiye sahip olarak optimal bir konumdadırlar. PAP smear tarama yöntemi birçok ülkede devlet politikalarına da bağlı olarak temel tarama testi olmuştur. Kanser öncesi hastalık bizim çalışmamızda da izlendiği üzere en çok 25 35 yaşlarında görülmektedir. Ne yazık ki böyle etkili bir yöntem olmasına karşın, ülkemizde kadınlarımızın birçoğu bu yöntemi bilmemekte ya da göz ardı etmektedir. Pap smear eşsiz bir tarama yönteminin özelliklerine sahiptir. Ucuzdur, kolay uygulanabilir, hastalar tarafından kabul edilebilir ve toplumsal taramalarda kullanımı ile serviks kanserinden ölümleri yaklaşık %90 oranında düşürülebilir (8). Serviks kanseri taramasının Bethesda sistemi kullanılarak değerlendirildiğinde belirlenen oranlarda prekanseröz lezyonun yakalanma başarısı sorgulandı ve smearlerde atipik hücre tanısı alanların, biyopsi karşılıkları incelendiğinde prekanseröz lezyon yakalanma başarısının yüksek olduğu görüldü. Sonuç olarak PAP test taraması prekanseröz lezyonların erkenden tanınmasını sağlayabileceği için servikse bağlı kanser ölümlerinin önlenmesinde önemli bir araçtır
KAYNAKLAR 1-Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005; 55(2):74 108. 2- Sankaranarayanan R, Gaffikin L, Jacob M, Sellors J, Robles S. A critical assessment of screening methods for cervical neoplasia. Int J Gynaecol Obstet 2005; 89 Suppl 2: S4-S12. 3-National statistics. Cancer registrations in England. 2000 4-Soler ME, Graffikin I, Blummenthal PD: Cervival cancer screening in developing countries. Prim Care Update Ob Gyns 2000:7: 118 23 5-Apgar BS, Zoschnick I, Wright TC: The 2001 Bethesda system terminology. Am Fam Physician 2003: 68: 1992 8 6- Güner H. Jinekolojik Onkoloji. In: Güner Heditor. Serviksin Preinvaziv Hastalıkları. Ankara: Çağdaş Medikal Kitapevi ve Yayıncılık Hizmetleri, 3. Basım, 2002: 63 76. 7-Köse MF: Jinekolojide HPV enfeksiyonlarının yeri. MN-Klinik Bilimler & Doktor 2002: 8: 122 8 8-Nuovo J: New tests for cervical cancer screeing. Am Fam Physician 2001:64: 780-6 9- Virtej P, Vasiliu C.; Cytodiagnosis in cervicalneoplasia: from the Babes/Papanicolaou smear to the actualbethesda System. Clin Exp Obstet Gynecol. 2003; 30(4):173-7. 10-Ball C, Madden JE. Update on cervical cancer screening. Current diagnostic and evidencebased management protocols. Postgrad Med. Postgraduate Medicine 2003;113 (2):59-70 11-Rosemarie R, Fadare O. Longitudinal Cytological Folow-up of Patients With a Papanicolaou Test Interpretation of Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance That Was Followed by a Negative Reflex Test for High-Risk Human Papillomavirus Types. International Journal of Gynecological Pathology 2007; 27: 108-112. 12-Greenberg H, M. Quezada DOR. Implications regarding atypical squamous cells of undetermined significance among women residing in a US-Mexico border city.. International Gynecological Cancer 2006; 16 (3): 1014 1016. 13-Manos MM, Kinney WK, Hurley LB et al. Identifying Women With Cervical Neoplasia Using Human Papillomavirus DNA Testing for Equivocal Papanicolaou Results. J Am. Med. Assoc 1999; 281 (17): 1605 1610. 14- Chhieng DC, Elgert PA, Cangierella JF et al. Clinical Significance of Atypical Glandular
Cells of Undetermined Significance. Acta Cytol 2000; 44 (4): 557-56. 15- Stoler MH. Advances in Cervical Screening Technology. Mod Pathol 2000; 13 (3): 275 284. 16-Ayhan A, Dursun P, Kuşçu E, Mülayim B, Haberal N, Ozen O ve ark. Prevalence of cervical cytological abnormalities in Turkey. Int J Gynaecol. Obstet 2009;106 (3):206-209 17-Diane Solomon, Ritu Nayar.Diane D.Davey, M. D., George Birdsong, M.D., Henry W. Buck, M.D. Teresa Darragh, M.D., Paul Elgert, Michael Henry, M.D., Heather Mitchell, M. D., Suzanne Selvaggi, M.D. The Bethesda System for Reporting Cervical Cytology Second edition. 2004; 1-7: 1157. 18- Edmund S.Cibas, MD, Kelly H.Zou, Christopher P.Crum, MD. Using the Rate of Positive High- Risk HPV Test Results for ASC-US Together With the ASC-US/SIL Ratio in Evaluating the Performance of Cytopathologists. AM Clinic Pathology 2008; 129 (1): 97-101. 19- M. Inoue, J. Sakaguchi, T. Sasagawa. The evaluation of human papillomavirus DNA testing in primary screening for cervical lesions in a large Japanese population. International Gynecological Cancer 2006; 16 (3): 1007 1013. 20- M. A Duggan, M. Khalil, P.M.A. Brasher and J.G. Comparative study of the Thinprep Pap test and conventional cytology results in a Canadian cohort. Nation. Cythopathology 2006; 17 (2):73-81. 21- S.Yaltı, B.Gürbüz, R.Bılgıç, Y. Çakar, S.Eren. Evaluation of cytologic screening results of the cervix.. International Gynecological Cancer 2005;15 (2): 292-294 22-Ertuğrul M, Gökçe M, Güçkan G, Ateş E, Uzgören E, Ünal E ve ark., Balıkesir KETEM Fırsatçı Serviks Kanseri Taraması,<http://ukdk.org/ppt/kans_haftası 23- Wright T.C.,Cox T.J, Massad L.S,Twiggs L.B.,WilkinsonE.J.; 2001 Consensus Guidelines for the Management of Women With Cervical Cytological Abnormalities for the 2001 ASCCP- Sponsored Consensus Conference. JAMA 2002; 287:2120-2129. 24- Cibas E.S., Ducatman B.S.; Cervical and Vajinal Cytology.Cytology, Saunders, Elsevier 2.nd.Ed.2003;1-61.