Antibiyotikler Sercan ULUSOY G R fi Antibiyotik tedavisi birçok infeksiyon hastal nda klinik seyir ve prognozu etkileyen en önemli faktördür. Tedaviden en fazla yarar elde edebilmenin temel koflulu do ru antibiyoti in seçilmesidir. Do ru antibiyoti in seçiminde amaç klinik duruma göre infeksiyon etkeni mikroorganizmaya etkinli i en yüksek, buna karfl l k yan etkileri en az, en ucuz ve en dar spektrumlu ilac n belirlenmesidir (1,2). Antibiyotiklerin klinik kullan ma girmesinden k sa bir süre sonra bakterilerde direnç ortaya ç km flt r. Gelifltirilen her yeni antibiyotikle birlikte bakterilerde de yeni direnç mekanizmalar tan mlanm flt r. Bugün çok iyi bilinmektedir ki; antibiyotiklerin bilinçsiz kullan lmas dirençli bakteri kökenlerinin h zla yayg nlaflmas na yol açan en önemli faktördür (1,5). Bilinçsiz antibiyotik kullan m n n en yayg n flekli endikasyonsuz kullan md r. Antibiyotik tedavisinin iki uygulama alan vard r. Birincisi, saptanm fl olan bir infeksiyon hastal n n tedavisi; ikincisi geliflmesi olas bir infeksiyonun önlenmesidir (1,3,5). Antibiyotik profilaksisinin iyi tan mlanm fl, oldukça k s tl endikasyonlar vard r (2,6): 1. Cerrahi profilaksi: Baz cerrahi giriflimler s ras nda belirli kurallara göre uygulanan profilaksidir. Gereksiz antibiyotik kullan m na en s k baflvurulan durumdur. S kl kla endikasyon olmad halde profilaksi uygulanmakta, gerekli olandan daha genifl spektrumlu antibiyotikler tercih edilmekte, ya da süre gereksiz yere çok uzat lmaktad r. 2. Cerrahi d fl profilaksi: Bafll ca örnekleri; infektif endokardit, post streptokoksik komplikasyonlar, meningokoksik menenjit, s tma, tüberküloz ve AIDS li hastalarda P. carinii profilaksisidir.
126 Solunum Sistemi nfeksiyonlar Profilaktik antibiyotik kullan m nda dar spektrumlu yani sadece hedef al nan mikroorganizmaya etkili ilaçlar seçilmeli, uygun doz ve sürede kullan lmal d r. Tedavi amaçl antibiyotik kullan m da iki flekilde yap l r (1,5): 1. Etkene yönelik (spesifik) tedavi: Klinik olarak tan mlanm fl ve mikrobiyolojik olarak kan tlanm fl bir infeksiyon hastal vard r. Bu durumda etken belirlenmifltir ve antibiyotik duyarl l da bilinmektedir. Etkene yönelik tedavide do ru antibiyotik seçimi daha kolayd r. Olanaklar elverdi i ölçüde bakteriyolojik incelemeleri yapmaya ve spesifik antibiyotik tedavisi olanaklar n zorlamaya özen gösterilmelidir. 2. Ampirik tedavi: Klinik bulgular ve nonspesifik laboratuvar incelemeleri ciddi bir infeksiyon hastal n kuvvetle düflündürmektedir. nfeksiyonun lokalize oldu u organ ve sistemler belirlenmifl veya belirlenmemifl olabilir. Fokal infeksiyon hastal klar nda ampirik tedavi belirli lokalizasyonlarda s k rastlanan infeksiyon etkenleri ve bu mikroorganizmalar n bilinen antibiyotik duyarl l k paternlerine göre planlan r. mmün süprese hastada geliflen infeksiyonlar (febril nötropeni) ve sepsis durumlar nda ampirik olarak genifl spektrumlu kombine antibiyotik tedavisine baflvurmak zorunludur (1,2,7). Her durumda tedaviye bafllamadan önce mikrobiyolojik inceleme için klinik örneklerin al nmas mutlaka gereklidir. Ampirik tedavi sürdürülürken elde edilecek bakteriyolojik inceleme sonuçlar bazen gerekebilen tedavi de iflikliklerinde yol göstericidir (1,2,7). Antibiyotik tedavisinde baflar, ilac n antimikrobik aktivitesinden baflka farmakokinetik özelliklerine de ba l d r. Farmakokinetik parametreler ilac n emilimi, dokulara da l m ve eliminasyonuna iliflkin de erlerdir. Kullan lan antibiyoti- in hedef al nan infeksiyon bölgesinde oluflturdu u doku konsantrasyonu tedavinin etkinli ini belirler. Hedef dokuda etken mikroorganizman n M K de- erlerinden daha yüksek yo unluklara ulafl lmas gereklidir. Antibiyotik penetrasyonunun k s tl oldu u dokularda, kapal vücut s v lar nda ve intrasellüler mikroorganizmalar ile oluflan infeksiyonlarda serum konsantrasyonundan çok doku ve hücre içi antibiyotik düzeyleri önem tafl maktad r (8). Akci erler vaskülarizasyonu ve kanlanmas iyi olan, oral veya parenteral kullan lan birçok antibiyoti in yüksek düzeyde penetre olabildi i organlard r. Ancak baz antibiyotikler balgam ve bronfliyal sekresyonlarda, alt solunum yolundaki tüm doku kompartmanlar nda ayn yo unlu a ulaflamaz. Dokuda inflamasyon olmas antibiyotiklerin penetrasyonunu etkileyen önemli faktörlerden biridir. Bunun yan nda inflamasyon, dokuda asidoz, hipoksi gibi de iflikliklere de neden olur. Bu de ifliklikler antibiyotiklerin aktivitelerini etkileyen faktörler-
Antibiyotikler 127 dir; antibiyotik seçiminde, doz ve doz aral klar n n ayarlanmas nda dikkate al nmas gerekir (8,9). Antibiyotik seçiminde dikkate al nmas gereken bir baflka boyut da hastan n yafl, organ fonksiyonlar, metabolik aktivite, infeksiyona efllik eden baflka hastal klar n bulunmas gibi özelliklerdir. Birçok antibiyotik için karaci er ve böbrek fonksiyonlar na bak larak doz ayarlamas gereklidir. Antibiyotik seçiminde gebelik, laktasyon gibi fizyolojik de iflikliklere de dikkat edilmelidir (1,3,8,10). I- BETA-LAKTAM ANT B YOT KLER Beta-laktam antibiyotikler antibakteriyel etki alanlar, kimyasal yap lar ve farmakokinetik özellikleri farkl birçok antibiyoti in bulundu u çok genifl bir gruptur. Bu grubun üyelerinin ortak özellikleri tümünün yap s nda bir beta-laktam halkas bulunmas, etki mekanizmalar ve kendilerine karfl geliflen direnç yollar d r. Bu genifl grup içinde yer alan antibiyotikler flunlard r. a) Penisilinler b) Sefalosporinler c) Monobaktamlar d) Karbapenemler Beta-laktam antibiyotiklerin etki mekanizmalar Tüm beta-laktam antibiyotikler bakterilerde hücre duvar sentezinden sorumlu penisilin ba layan proteinlerin (PBP) transpeptidaz aktivitesini bloke ederek peptidoglikan sentezini engellemek suretiyle etki ederler. Sonuçta hücre duvar sentezi yap lamayan bakteri lizise u rar ve ölür. Beta-laktam antibiyotikler bakterisidal etkilidirler ve bu etkileri yavaflt r. Öldürme h zlar dozdan çok süreye ba l d r. Yani, infeksiyon bölgesinde yüksek konsantrasyondan çok uzun süreli beta-laktam antibiyotik varl bakteri ölümünde daha etkilidir. Yaln z üreme faz ndaki bakterilere etkilidirler ve maksimum etkileri minimum inhibisyon konsantrasyonlar n n (M K) dört kat na ç kt klar nda görülür (1,2,5). Bakterilerde beta-laktam antibiyotiklere karfl direnç mekanizmalar Beta-laktam antibiyotiklere karfl bakteriler bafll ca üç yolla direnç gelifltirirler. 1. PBP lerde modifikasyon veya yeni bir PBP sentezlenmesi: Bakteri kromozomal mutasyonla PBP lerinin yap s n de ifltirebilir veya yeni bir PBP sentezleyebilir. Sonuçta antibiyoti in PBP lere karfl affinitesi azal r veya kaybolur. Pnömokoklardaki penisilin direnci PBP lerdeki de iflikli e, stafilokoklardaki metisilin direnci ise yeni bir PBP sentezlenmesine ba l dirence örnektir. 2. Beta-laktamaz enzimleri ile antibiyoti in enzimatik yolla inaktivasyonu: Beta-laktam antibiyotiklere karfl bakterilerin en s k kulland klar direnç mekanizmas d r. Streptococcus pyogenes ve Streptococcus pneumoniae
128 Solunum Sistemi nfeksiyonlar d fl ndaki hemen tüm bakteriler beta-laktam antibiyotikleri hidrolize eden beta-laktamaz enzimleri sentezler. Beta-laktamaz üretimi plazmid veya kromozomal kaynakl olabilir. Kromozomal beta-laktamazlar Escherichia coli, Shigella türleri ve Proteus mirabilis de oldu u gibi devaml ama az miktarlarda üretilebilir veya Enterobacter, Citrobacter, Serratia ve Morganella türlerinde oldu u gibi bir beta-laktam antibiyotik varl nda indüklenebilir ve fazla miktarlarda üretilebilir özellikte olabilir. Örne in, sefoksitin, imipenem ve birinci kuflak sefalosporinler beta-laktamaz üretimini bu bakterilerde güçlü biçimde indükler. 3. Bakterinin d fl membran porinlerinde oluflturdu u de iflikliklerle hücre içine antibiyotik giriflinin engellenmesi veya azalt lmas : Bu tür direnç baz Pseudomonas ve Enterobacter kökenlerinde görülür ve nadir gözlenen bir dirençtir. PEN S L NLER lk kez 1928 de Fleming taraf ndan Penicillium notatum ad ndaki bir mantar n stafilokoklar n lizisine neden olan bir antibakteriyel madde salg lad farkedilmifl ve buna penisilin ad verilmifltir. Daha sonra 1940 l y llarda saflaflt - r larak klinik kullan ma girmifltir. Tüm penisilinlerin temel yap s n 6-aminopenisilanik asit (6-APA) oluflturur. Bu çekirdek bir beta-laktam halkas ve buna ba l beflli tiazolidin halkas ndan oluflur. Bu temel yap ya de iflik yan zincirlerin eklenmesiyle antibakteriyel etki alanlar ve farmakolojik özellikleri farkl birçok penisilin türevi elde edilir. Penisilinler befl grupta incelenirler: 1. Do al penisilinler Klasik do al penisilinler penisilin G ve penisilin V dir (fenoksimetilpenisilin). Penisilin G mide asidinde inaktive oldu undan sadece parenteral yolla kullan l r. Klinik kullan ma uygun üç formu vard r. Kristalize penisilin G h zl etki ve yüksek serum düzeyi gerektiren durumlarda (menenjit ve endokardit gibi) sadece intravenöz (IV) yoldan uygulan r. K sa yar lanma ömrüne sahiptir ve bu nedenle s k aral klarla (4-6 saat aral klarla) kullan l r. Prokain penisilin G, yüksek kan düzeyi gerektirmeyen buna karfl n uzun etki süresi istenen (penisiline duyarl pnömokok pnömonisi gibi) durumlarda tercih edilir ve yaln z intramusküler yolla uygulan r. Depo penisilin olarak bilinen benzatin penisilin ise 3-4 haftal k aral klarla intramusküler (IM) olarak uygulan r. Klasik kullan m alanlar aras nda sifiliz tedavisi ve akut romatizmal atefl profilaksisi say labilir. Penisilin V (fenoksimetilpenisilin) oral yolla kullan labilen tek do al penisilindir. Yüksek serum düzeylerine ulaflamad ndan ciddi sistemik infeksiyonlarda kullan lmas önerilmez. Daha ziyade hafif ve orta fliddetteki üst solunum yolu ve yumuflak doku infeksiyonlar nda tercih edilir.
Antibiyotikler 129 Do al penisilinler bafll ca Gram pozitif bakterilere etkilidir. A grubu beta-hemolitik streptokoklarda henüz dünyada penisilin direnci bildirilmemifltir. Di er streptokoklara da çok etkindir. Ancak, pnömokoklarda penisilin direnci giderek artmaktad r. Orta düzey (M K: 0.1-1 mg/l) ve yüksek düzey (M K: 1 mg/l nin üzeri) olmak üzere iki flekilde görülen pnömokoklardaki penisilin direnci dünyan n de iflik ülkelerinde farkl l klar gösterir. Ülkemizdeki orta düzey direnç ortalama %20-25, yüksek düzey direnç ise %1 civar ndad r. Orta düzey penisilin direnci, penisilinin dozunun art r lmas yla yenilebilir (menenjitler hariç). Buna karfl l k yüksek düzey penisilin direnci varl nda penisilin kullan - m söz konusu olamaz. Stafilokoklar n ise %90 ndan fazlas salg lad klar penisilinaz enzimi ile penisilinleri inaktive eder. Bu nedenle stafilokoksik oldu u tahmin edilen bir infeksiyonun ampirik tedavisinde penisilin asla tercih edilmez. Penisilinlerin Gram negatif enterik bakterilere de etkisi yoktur. Yaln z meningokok ve gonokoklara, ayr ca Bacillus anthracis, Clostridium türleri ve spiroketlere karfl etkindir (1-5,11,12). 2. Aminopenisilinler Penisilinin etki spektrumuna ilaveten E. coli, P. mirabilis, Salmonella ve Shigella türleri gibi baz Gram negatif bakteriler de etki alan na girer. Ayr ca enterokoklara penisiline göre daha etkilidirler. Listeria monocytogenes e etkinli i oldukça iyidir. Beta-laktamaz üreten tüm bakterilere ve P. aeruginosa ya etkisizdirler. Bu grupta ampisilin, amoksisilin ve bakampisilin bulunmaktad r. Ampisilin hem oral hem parenteral kullan labilir. Di erlerinin yaln z oral kullan mlar vard r. Amoksisilinin biyoyararlan m ampisiline göre daha yüksektir. Daha yüksek kan düzeylerine ulafl l rken ishal yapma olas l da daha düflüktür (11,12). 3. Karboksipenisilinler Bu grupta tikarsilin ve karbenisilin bulunmaktad r. Aminopenisilinlerin etki alan na ilave olarak P. aeruginosa, Serratia ve Enterobacter türlerine de etkindir. Tikarsilin ülkemizde yoktur. Karbenisilinin günümüzde oldukça yüksek direnç oranlar ve yine yüksek oranlarda tuz içermesi nedeniyle kullan m yoktur. Sadece karbenisilin indanil sodyum tuzu (karindasilin) yüksek idrar konsantrasyonlar nedeniyle üriner sistem infeksiyonlar nda kullan lmaktad r (11,12). 4. Üreidopenisilinler Antipsödomonal penisilinler veya genifl spektrumlu penisilinler olarak da bilinirler. Bu grupta bulunan antibiyotikler; azlosilin, piperasilin ve mezlosilin olup, bunlar ampisilinin semisentetik türevleridir. Hepsi monosodyum tuzu fleklinde kullan l r. Ancak, karboksipenisilinlere oranla içerdikleri tuz miktar
130 Solunum Sistemi nfeksiyonlar çok daha azd r. Primer etkinlikleri Gram negatif bakteriler ve P. aeruginosa d r. En fazla etkinlik piperasilinde, daha sonra mezlosilindedir. Sadece parenteral yoldan kullan l rlar. Kullan m alanlar Gram negatif bakterilerle oluflan orta ve ciddi fliddetteki infeksiyonlar ve P. aeruginosa infeksiyonlar d r. P. aeruginosa infeksiyonlar nda bir aminoglikozidle kombine kullan lmas önerilir (11,12). 5. Penisilinaza dirençli penisilinler (Antistafilokoksik penisilinler) Stafilokoklar n hemen tamam n n salg lad penisilinaz enzimine dayan kl olan tek penisilin grubudur. Ayr ca streptokoklara da etkisi vard r. Ama bu etki penisilinden daha iyi de ildir. Hemen sadece stafilokok infeksiyonlar nda kullan l r. Bu nedenle antistafilokoksik penisilinler olarak da bilinirler. Ancak, metisiline dirençli stafilokoklara karfl tüm beta-laktamlar gibi bunlar n da etkisinin olmad unutulmamal d r. Bu grupta bulunan nafsilin, metisilin, oksasilin, kloksasilin, dikloksasilin ve flukloksasilinden sadece nafsilin ülkemizde bulunur ve parenteral kullan l r. Metisiline duyarl stafilokok infeksiyonlar nda ilk seçilecek ilaçt r (11,12). Penisilinlerin klinik kullan mlar Penisilin G: A,B,C,G grubu streptokoklarla oluflan infeksiyonlar (tonsillofarenjit, erizipel, impetigo gibi), duyarl S. pneumoniae nin neden oldu u menenjit, pnömoni gibi infeksiyonlar, N. meningitidis menenjiti, gonore, sifilis, tetanoz, flarbon, aktinomikoz gibi infeksiyonlar. Penisilinaza dirençli penisilinler: Penisilinaz yapan ama metisiline duyarl stafilokoklar n neden oldu u osteomiyelit, endokardit, sepsis, yumuflak doku infeksiyonlar, menenjit gibi stafilokok infeksiyonlar. Üreidopenisilinler: Gram negatif-bakteriler ve P. aeruginosa n n neden oldu u daha çok hastane kökenli sepsis, pnömoni, üriner sistem infeksiyonu, intra-abdominal infeksiyonlar (anti-anaerob bir ilaçla kombine), deri ve yumuflak doku infeksiyonlar. P. aeruginosa infeksiyonlar nda aminoglikozidlerle kombine olarak kullan lmas önerilir. Aminopenisilinler: Beta-laktamaz yapmayan H. influenzae nin neden oldu u menenjit, otitis media, sinüzit, pnömoni gibi infeksiyonlar, Listeria monocytogenes menenjiti, komplike olmayan üriner sistem infeksiyonlar, tifo ve basilli dizanteri gibi infeksiyonlar. Basilli dizanteride özellikle barsaktan emilimi daha az olan ampisilin tercih edilir. Penisilinlerin uygulama yollar ve mutad dozlar Tablo I de gösterilmifltir.
Antibiyotikler 131 Tablo I. Penisilinlerin uygulama yollar ve dozlar Grup laçlar Uygulama yolu Günlük eriflkin dozu Do al Penisilinler: pen G kristalize IV 6 x 4 milyon Ü/gün pen G prokain IM 2x 800.000 Ü pen G benzatin IM 1.2-2.4 milyon Ü (ayda bir) pen V PO 50.000 Ü/kg/gün (3 e bölünerek) Aminopenisilinler: ampisilin PO, IV, IM 4 x 500-1000 mg amoksisilin PO 3 x 500 mg bakampisilin PO 2 x 400-800 mg Penisilinaza dirençli nafsilin IM, IV 4 x 1-2 g penisilinler: metisilin IM, IV oksasilin PO, IM, IV kloksasilin PO Karboksipenisilinler: karbenisilin IM, IV 400-600 mg/kg/gün (4 e bölünerek) tikarsilin IM, IV 200-300 mg/kg/gün (4 e bölünerek) Üreidopenisilinler: piperasilin IM, IV 4 x 2-4 g mezlosilin IM, IV 3 x 2-3 g Penisilinlerin yan etkileri Tüm penisilinlerde karfl lafl lan bafll ca yan etki allerjik reaksiyonlard r. Penisilin kullananlarda allerjik reaksiyon geliflme oran %1-10 aras ndad r. Bunlar n da ancak %5-10 u hayat tehdit eder niteliktedir. Fatal anafilaksi oran ise 2/100 000 dir. Bu oranlar parenteral uygulamalar için geçerli olup, oral kullan mda daha da ender görülür. Ürtiker, deri döküntüleri, serum hastal gibi allerjik reaksiyonlar, ilaca ba l atefl, pozitif Coombs testi, vaskülit gibi yan etkiler tüm penisilinlerle oluflabilir. Özellikle penisilin G yüksek dozlarda nörotoksisite ve konvülziyonlara, ampisilin deri döküntüleri ve ishale, karboksipenisilinler sodyum yüklenmesine, nafsilin tromboflebit ve transaminaz yükselmesine, metisilin ise interstisyel nefrite neden olabilir. Penisilinler (tikarsilin d - fl nda) gebelerde güvenle kullan labilirler (1,3,11,12). laç etkileflimleri Ampisilin allopurinol ile birlikte kullan ld nda deri döküntüleri s kça görülür. Ampisilin ve amoksisilin oral kontraseptiflerin etkisini azaltabilir. Probenesid, indometasin, asetil salisilik asit penisilinlerin tübüler sekresyonunu bloke edebilir. Tetrasiklinlerle penisilinler aras nda belirgin bir antagonizm, aminoglikozidlerle ise belirgin bir sinerjizm vard r. Buna karfl n penisilinlerle (özellikle karboksipenisilinler) aminoglikozidler ayn solüsyon içinde birlikte verilirse her iki ilaç da inaktive olabilece inden bu iki ilac n uygulanmas aras nda yar m saat kadar bir fark olmal ve ayr ayr verilmelidir (1-3,10-12).
132 Solunum Sistemi nfeksiyonlar SEFALOSPOR NLER Sefalosporinler, birçok yönden penisilinlere çok benzeyen ve çok say da ilac içeren bir gruptur. 1945 y l nda Cephalosporium acremonium dan elde edilen sefalosporin C, bu grubun ilk örne i olarak bilinir. Kimyasal yap s bir beta-laktam halkas ve buna ba l alt l dihidrotiazin halkas ndan oluflur. Bu temel çekirdek 7-amino-sefalosporinik asittir (7-APA). Bu çekirdekte yap lan modifikasyonlarla çok say da sefalosporin türevi üretilmifltir. Sefalosporinler etki spektrumlar baflta olmak üzere baz temel özellikleri göz önüne al narak dört kufla a ayr l rlar. Kabaca söylemek gerekirse kuflak say - s artt kça Gram negatif etkinlik, azald kça Gram pozitif etkinlik artar(10-13). 1. kuflak sefalosporinler: Ülkemizde bu gruptan sefalotin, sefazolin gibi parenteral, sefaleksin, sefadroksil gibi oral ve sefradin gibi hem parenteral, hem de oral kullan labilen bileflikler bulunmaktad r. Gram pozitif bakterilere en etkili sefalosporin grubudur. Streptokoklara, metisiline duyarl S. aureus ve S. epidermidis e çok etkilidir. Hatta bu nedenle antistafilokoksik sefalosporinler olarak da bilinirler. Ancak, metisiline dirençli stafilokoklara karfl tüm beta-laktamlarda oldu u gibi hiçbir etkinliklerinin bulunmad unutulmamal - d r. Ayr ca, enterokoklar tüm sefalosporinlere karfl dirençlidirler. Gram negatif etkinlikleri E. coli, Proteus mirabilis ve K. pneumoniae gibi bakterilerle k s tl d r. Bu özellikler göz önüne al nd nda, yumuflak doku infeksiyonlar gibi stafilokoksik infeksiyonlarda ilk seçilecek ilaçlar aras ndad r. Ayr ca, idrar yolu infeksiyonlar ve safra yolu infeksiyonlar nda da kullan labilirler. Duyarl bakterilerin neden oldu u solunum yolu infeksiyonlar kullan labilecekleri di er bir endikasyondur. Ancak, H. influenzae ye etkilerinin iyi olmad dikkate al nmal d r. Sefazolin, cerrahi profilaksinin seçkin ilac d r. 2. kuflak sefalosporinler: Sefaklor, sefuroksim, sefuroksim aksetil, sefprozil bu gruptand r. Ayr ca, asl nda bir sefamisin olan sefoksitin ve bir karbasefem olan lorakarbef de 2. kuflak sefalosporinler aras nda say l r. kinci kuflak sefalosporinler birinci kuflaklara yak n veya eflit bir Gram pozitif etkinli e sahiptir. Bunun yan nda Gram negatif etkinlikleri biraz daha fazlad r. Ama, as l çarp c özellikleri H. influenzae, S. pneumoniae ve M. catarrhalis gibi solunum yolu patojenlerine olan çok iyi etkinlikleridir. Ancak, sefaklorun H. influenzae ye etkinli i di erlerinden daha azd r. Sefoksitin ise di er tüm sefalosporinlerden farkl olarak oldukça iyi bir anti-anaerob etkinli e sahiptir. Sefuroksim ve sefoksitin parenteral, di erleri oral yoldan kullan l r. Sefuroksim aksetil, sefuroksimin oral kullan ma elveriflli olan formudur. Etki alanlar göz önüne al nd nda bafll ca kullan m alanlar solunum sistemi infeksiyonlar d r. Akut tonsillofarenjitlerde çok etkili olmalar na karfl n, daha dar spektrumlu ve daha ucuz olan penisilinin bulunmas nedeniyle ilk seçenek olarak önerilmez. Ama, akut otitis media ve akut sinüzit gibi üst solunum yolu infeksiyonlar,
Antibiyotikler 133 pnömoni ve KOAH alevlenmeleri gibi alt solunum yolu infeksiyonlar nda yukar da adlar geçen üç bakteriye mükemmel etkinlikleri nedeniyle ilk seçenek ilaçlar aras nda yer al r. Ayr ca, komplike olmayan üriner sistem infeksiyonlar, deri ve yumuflak doku infeksiyonlar nda da oldukça iyi etkinlik gösterir. Sefoksitin anti-anaerob etkinli i nedeniyle intraabdominal infeksiyonlar gibi anaerobik patojenlerin söz konusu oldu u infeksiyonlarda kullan l r. 3. kuflak sefalosporinler: Sefoperazon, sefotaksim, seftriakson, seftizoksim, seftazidim ve sefodizim yaln z parenteral kullan lan ve ülkemizde bulunan 3. kuflak sefalosporinlerdir. Sefiksim oral kullan labilen tek 3. kuflak sefalosporindir. Bu grup sefalosporinlerin en etkili oldu u bakteriler Gram negatif çomaklard r. Ancak, Enterobacter, Citrobacter ve Serratia türlerine etkinliklerinin s n rda oldu u unutulmamal ve bu bakterilerin neden oldu u infeksiyonlar n tedavisinde etkinliklerine güvenilmemelidir. Ayr ca, P. aeruginosa ya sadece seftazidim etkili olup di erlerinin etkinlikleri yoktur. Gram pozitif bakterilere karfl etkinlikleri 1. kuflaklara oranla oldukça azd r. Sefotaksim Gram pozitif etkinli i en iyi olan 3. kuflak sefalosporindir. En az etkili olan ise seftazidimdir. Hiçbirinin iyi bir anti-anaerob etkinli i yoktur. 3. kuflak sefalosporinler Gram negatif sepsis gibi ciddi infeksiyonlarda, Gram negatif bakterilerle oluflan hastane kökenli infeksiyonlarda (nozokomiyal pnömoni, nozokomiyal üriner sistem infeksiyonu gibi) genellikle aminoglikozidlerle kombine olarak, beyin-omurilik s v s na iyi geçtiklerinden ve bafll ca menenjit etkenlerinin tümüne etkili olduklar ndan akut bakteriyel menenjitlerde (Gram negatif basil menenjitleri dahil) kullan l r. P. aeruginosa kuflkulu infeksiyonlarda seftazidim tercih edilmelidir. ntraabdominal ve pelvis infeksiyonlar nda kullan ld nda mutlaka bir anti-anaerob ilaçla kombine edilmelidirler. Kolorektal cerrahi profilaksisi d fl nda bu kombinasyonun cerrahi profilakside kullan m önerilmez. Bu ilaçlar n hastane d fl nda kullan mlar da söz konusu de ildir (13). 4. kuflak sefalosporinler: Bu grupta sefepim ve sefpirom bulunmaktad r. Ülkemizde sadece sefepim klinik kullan mdad r. Sefepimin Gram negatif bakterilere etkinli i mükemmeldir. Üçüncü kuflaklardan farkl olarak Enterobacter türlerine etkinli i de çok iyidir. P. aeruginosa ya etkinli i en az seftazidim kadard r. Üçüncü kuflaklardan bir di er farkl yönleri Gram pozitif bakterilere onlardan daha etkili olmalar d r. Yani daha genifl ve dengeli bir etki alan na sahiptir. Ancak, anti-anaerob etkinli i iyi de ildir. Ayr ca, tüm sefalosporinlerde oldu u gibi metisiline dirençli stafilokoklara ve enterokoklara etkinli i yoktur. Sadece parenteral kullan l r. Kullan m alanlar 3. kuflak sefalosporinler gibidir. Hastane kaynakl, ço ul dirençli Gram negatif bakterilerin neden oldu- u ciddi infeksiyonlar ve sepsis gibi durumlarda tercih edilir. Günümüzde febril nötropenik hastalar n bafllang ç tedavisinde de önerilmektedir (13,14). Sefalosporinlerin uygulama yollar ve mutad dozlar Tablo II de gösterilmifltir.
134 Solunum Sistemi nfeksiyonlar Tablo II. Sefalosporinlerin uygulama yollar ve dozlar Grup laçlar Uygulama yolu Mutad doz 1. kuflak sefalosporinler sefazolin IM, IV 2-3 x 0.5-1 g sefalotin IM, IV 4 x 1 g sefradin IM, IV, PO 4 x 250-500 mg sefaleksin PO 4 x 1 g sefadroksil PO 2 x 500-1000 mg 2. kuflak sefalosporinler sefaklor PO 3 x 250-500 mg sefuroksim IM, IV 2-3 x 750-1500 mg sefuroksim aksetil PO 2 x 250 mg sefprozil PO 2 x 500 mg lorakarbef PO 2 x 200-400 mg sefoksitin IM, IV 2-3 x 1-2 g 3. kuflak sefalosporinler sefoperazon IM, IV 2 x 1-2 g (max:8 g) sefotaksim IM, IV 2-3 x 1-2 g (max:12 g) seftriakson IM, IV 1 x 1-2 g (max:4 g) seftizoksim IM, IV 2-3 x 1-2 g (max:12 g) seftazidim IM, IV 2-3 x 1-2 g (max:8 g) sefodizim IM, IV 1-2 x 1-2 g (max:4 g) sefiksim PO 2 x 200 veya 1 x 400 mg 4. kuflak sefalosporinler sefepim IM, IV 2-3 x 2 g (max: 6 g) sefpirom IM, IV 2 x 1-2 g Sefalosporinler, genellikle vücutta metabolize olmadan böbrekler yolu ile at - l r. Bu nedenle karaci er yetmezli inde doz ayarlamas gerekmez. Sadece sefoperazon yüksek oranlarda safra ile at l r ve karaci er hastalar nda doz azaltmak gerekir. Böbrek yetmezli inde ise kreatinin klirensi 50 ml/dk n n alt na düfltü ünde doz ayarlamas gerekir. Sefalosporinler de penisilinler gibi gebelerde güvenle kullan labilirler. Sefalosporinlerin yan etkileri Penisilin allerjisi olanlarda %10-20 oran nda sefalosporinlere de allerji görülebilir. Bu nedenle penisilinle anafilaksi öyküsü olanlara sefalosporin kullan lmas önerilmez. Sefalosporinlere ba l afl r duyarl l k reaksiyonlar aras nda anaflaksi ve anjiyoödem gibi ciddi reaksiyonlara çok ender rastlan r. Daha çok deri döküntüleri, ürtiker ve ilaç atefli gibi reaksiyonlar görülür. Yüzde 1 oran nda trombofilebit görülebilir. Parenteral uygulamada injeksiyon yerinde a r olabilir. Oral preparatlarda bulant -kusma ve abdominal a r %3 oran nda görülebilir. Sefoperazon ve seftriakson gibi daha çok safrayla at lan sefalosporinlerin kullan - m nda %2 oran nda ishal geliflebilmektedir. Yüksek dozlarda ve böbrek yetmezli inde ensefalopati ve konvülziyonlar görülebilir. Sefoperazon ile disülfirama benzer etki ve protrombin sentezinin blokaj ile kanama riski söz konusu olabilir. Geçici ve l ml transaminaz yükselmeleri, bazen hemolizin efllik etti i pozitif
Antibiyotikler 135 Coombs testi, eozinofili, nötropeni ve trombositopeni sefalosporin tedavisi s - ras nda ender de olsa ortaya ç kabilen anormal laboratuvar bulgular d r (3,110). laç etkileflimleri Sefoksitin baflta olmak üzere sefalosporinler, bakterilerde de iflen oranlarda beta-laktamaz üretimini indükleme özelli ine sahiptir. Bu nedenle di er betalaktamlarla ayn anda kullan lmas antagonizm nedeniyle önerilmez. Penisilinlerde oldu u gibi kombine kullan mda aminoglikozidlerle sinerjizm gösterir. Ancak, ayn solüsyon içinde verilmeleri halinde geçimsizlik söz konusu oldu- undan ayr ayr verilmelidir. Sefalotin ve aminoglikozid kombinasyonunda nefrotoksisite riski artar (10-12). MONOBAKTAMLAR Bu grup antibiyotikler içinde klinik kullan mda olan tek örnek aztreonamd r. Yap s nda beta-laktam halkas na ekli baflka bir halka bulunmamas ile di er beta-laktamlardan ayr l r. Aztreonam, özellikle Gram negatif bakterilerin PBP- 3 üne yüksek afinite gösterir. Bu nedenle çok güçlü Gram negatif etkinli e sahiptir. Ayr ca P. aeruginosa ya da iyi etkilidir. Ancak, Gram pozitif bakteriler ve anaerob bakterilere karfl etkinli i hiç yoktur. Yani dar spektrumlu bir antibiyotiktir. Bu nedenle polimikrobik infeksiyonlarda ve nedeni bilinmeyen ciddi infeksiyonlar n ampirik tedavisinde tek bafl na kullan lmamas gerekir (15). Aztreonam oral yolla kullan ld nda gastrointestinal sistemden emilmez. Bu nedenle sadece parenteral kullan l r. Vücuttan bafll ca glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyonla olmak üzere böbrekler arac l ile at l r. Kreatinin klirensi 50 ml/dk n n alt na düfltü ünde doz ayarlamas gerekir. Karaci er yetmezli- inde doz ayarlamas na gerek yoktur. Tüm vücut doku ve s v lar na da l m iyidir. Balgam, bronfl sekresyonlar, plevra ve periton s v lar na da yeterli miktarlarda geçer. Duyarl Gram negatif bakterilerin neden oldu u bakteremi/sepsis, nozokomiyal pnömoni, nozokomiyal üriner sistem infeksiyonlar, osteomiyelit, septik artritler bafll ca klinik kullan m alanlar n oluflturur. Kistik fibrozisli hastalarda P. aeruginosa ya ba l pnömonilerde mutlaka bir aminoglikozidle kombine olarak kullan l r. ntra-abdominal infeksiyonlar, aspirasyon pnömonisi gibi durumlarda ise bir anti-anaerob ilaçla kombine edilmesi gerekir. Dar etki alan nedeniyle polimikrobik infeksiyonlarda tek bafl na kullan lmamal d r. Aztreonam n eriflkin dozu, infeksiyonun tipine göre IM veya IV yolla günde 2 veya 3 kez 1-2 gramd r. Ciddi P. aeruginosa infeksiyonlar nda günde 4 kez 2 g fleklinde uygulan r. Üriner sistem infeksiyonlar n n tedavisinde günde 1-2 kez 500 mg kullan lmas yeterlidir. Aztreonam, özellikle piyelonefrit ve di er üriner sistem infeksiyonlar nda aminoglikozidlerin alternatifi olarak düflünüle-
136 Solunum Sistemi nfeksiyonlar bilir. Avantaj, aminoglikozidler gibi toksik olmay fl d r. Bir di er önemli avantaj da penisilinlere allerjisi olan hastalarda da kullan labilmesidir. Aztreonam n önemli bir yan etkisi yoktur. Bulant, kusma, ishal, injeksiyon yerinde a r ve l ml transaminaz yükselmeleri görülebilirse de ender olarak rastlan r. Nadiren protrombin ve parsiyel tromboplastin zaman nda uzamalar görülebilir. Vankomisin ve metronidazol ile ayn s v içinde verildi inde geçimsizlik görülür (11,15). KARBAPENEMLER Günümüzde mevcut antibiyotikler içinde en genifl etki alan na sahip olan gruptur. Karbapenemler tüm beta-laktamlar gibi bir beta-laktam halkas içerir ve beta-laktamaz enzimlerine son derece dayan kl d rlar. Ayr ca di er beta-laktamlarla aralar nda çapraz direnç yoktur. Bu grupta klinik kullan mda olan iki ilaç imipenem ve daha sonra kullan ma giren meropenemdir. Etki alanlar aras nda belirgin bir fark yoktur. Meropenemin Gram negatif, imipenemin Gram pozitif etkinli i biraz daha fazlad r. Anaeroblara etkinlikleri aras nda pek fark yoktur. Her ikisi de Gram negatif enterik bakteriler, non-fermantatif bakterilerden P. aeruginosa ve Acinetobacter türlerine çok etkindirler. H. influenzae, Neisseria türlerine de çok etkilidirler. Yaln z, Burkholderia cepacia ve Stenotrophomonas maltophila ya etkin de ildirler. Gram pozitif bakterilerden streptokoklara, pnömokoklara, stafilokoklara (metisiline duyarl olanlar) çok iyi etkinlik gösterirler. Metisiline dirençli stafilokoklara, enterokoklara ve Corynebacterium JK türlerine etkin de ildir. Clostridium difficile d fl nda hemen tüm anaeroblara karfl çok iyi etkinlikleri vard r (16). mipenem böbreklerden salg lanan dehidropeptidaz enzimi ile inaktive oldu- undan bu enzimin inhibitörü olan silastatin ile kombine olarak kullan l r. Silastatin kendisi antibakteriyel etkinli i olan veya beta-laktamaz inhibisyonu yapan bir madde de ildir. Sadece imipenemi dehidropeptidaz enziminin etkisinden korur. Bu iki ilaç, kombinasyon fleklinde olup ayr olarak uygulanmazlar. Meropenem ise bu enzime dayan kl oldu undan silastatine gerek duymaz. mipenem ve meropenem oral al nd klar nda gastrointestinal sistemden emilmediklerinden sadece parenteral kullan l rlar. Dokulara ve vücut s v lar na da- l mlar çok iyidir. At l mlar böbreklerden glomerüler filtrasyon yoluylad r. Böbrek yetmezli i olan kiflilerde doz ayarlamas gerekir. Karbapenem grubu antibiyotikler son derece genifl spektrumlu olduklar için rezerv olarak saklanmal ve daima son seçenek olarak kullan lmal d rlar. Bu genifl spektrum onlar n genellikle baz istisnalar d fl nda tek ilaç olara kullan lmalar na olanak sa lar. Bu nedenle daha çok kayna bilinmeyen sepsis gibi ciddi infeksiyonlar n ampirik bafllang ç tedavisinde, birden çok bakteri ile olu-
Antibiyotikler 137 flan mikst infeksiyonlarda, ciddi P. aeruginosa infeksiyonlar nda, ço ul dirençli Gram negatif bakterilerin neden oldu u hastanede geliflen pnömoni, Gram negatif bakteremi/sepsis, komplike üriner sistem infeksiyonlar, pelvik ve intra-abdominal infeksiyonlar, tedaviye yan ts z Gram negatif bakteri osteomiyelitlerinde ve febril nötropenik hastalar n ampirik bafllang ç tedavilerinde kullan l rlar. Karbapenemler ciddi P. aeruginosa infeksiyonlar n n tedavisinde bir aminoglikozid ile kombine edilmelidir. Metisiline dirençli stafilokok infeksiyonlar nda, ciddi enterokokal infeksiyonlarda ve Pseudomonas aeruginosa d fl pseudomonas infeksiyonlar nda bu bakterilere karfl etkinli inin olmamas nedeniyle kullan lmamal d rlar. Nedeni bilinmeyen ciddi infeksiyonlarda, metisiline dirençli stafilokok olas l n n yüksek oldu u durumlarda glikopeptidlerle kombine edilebilirler. Karbapenemlerin anti-anaerob etkinlikleri çok iyi oldu undan anaerob infeksiyon düflünülen durumlarda yan na bir anti-anaerob ilaç eklemenin hiçbir gere i ve yarar yoktur. mipenem eriflkinlerde günde 4 kez (6 saat aral klarla) 0.5 gram olarak kullan l r. Çok ciddi infeksiyonlarda günlük doz maksimum 4x1 gram a ç k labilir. Meropenem ise 8 saatte bir 1 gram kullan l r. Maksimum dozu 3x2 gramd r. Karbapenemlerin baflka beta-laktamlarla kombinasyonu asla önerilmez. Çünkü, bu grup antibiyotikler güçlü beta-laktamaz indükleyicisidirler ve bakterilerin bol miktarda beta-laktamaz üretmelerine neden olurlar. Bu enzimlere çok dayan kl olduklar ndan kendileri için bir sorun olmaz ama kombine edilen beta-laktam antibiyotik kolayl kla inaktive olur. Aminoglikozidlerle kombinasyonlar sinerjistik etkili olabilir. En önemli yan etkileri bulant -kusma gibi gastrointestinal sistemde görülen etkilerdir. shal görülebilirse de psödomembranöz kolit geliflimi çok enderdir. Penisilinlerle çapraz reaksiyon olabilir. Tedavi esnas nda geçici transaminaz yükselmeleri, lökopeni, eozinofili ve pozitif Coombs testi görülebilir. Di er önemli bir yan etki, özellikle böbrek yetmezli i veya daha önceden santral sinir sistemi bozuklu u olanlarda yüksek imipenem dozlar nda ve daha çok çocuklarda görülen konvülziyon etkisidir. Meropenemde bu etki görülmez (10-16). BETA-LAKTAM/BETA-LAKTAMAZ NH B TÖR KOMB NASYONLARI Beta-laktam antibiyotiklere karfl bakterilerin kulland klar en yayg n direnç mekanizmas bu antibiyotikleri inaktive eden beta-laktamaz enzimlerinin üretimidir. Bu enzimler penisilin, sefalosporin, monobaktam veya karbapenem gruplar ndan birini veya birkaç n enzimatik hidroliz yoluyla etkisiz hale getirebilirler. De iflik bakteriler taraf ndan plazmid ya da kromozom kontrolünde sentezlenen çok say da ve farkl yap da beta-laktamaz enzimleri bulunmaktad r ve klinik olarak giderek daha önemli bir sorun oluflturmaktad r. Bu direnci yenmenin iki yolu vard r. Birincisi, bu enzimlere dayan kl antibiyotiklerin gelifltirilmesidir. Bu flekilde gelifltirilen birçok antibiyotik birçok enzime daya-
138 Solunum Sistemi nfeksiyonlar n kl olmas na ra men sorunun çözümü için yeterli de ildir. Örne in beta-laktamazlara en dayan kl antibiyotikler olan karbapenemlerin bile inaktive oldu- u enzimler vard r. kinci yol ise beta-laktamaz enziminin etkisini ortadan kald rmakt r. Bu amaçla beta-laktamaz inhibitörleri gelifltirilmifltir. Bu inhibitörlerle baz beta-laktam antibiyotiklerin uygun kombinasyonlar klinikte bu sorunu büyük ölçüde çözmüfltür. Ancak, bu inhibitörlerin de tüm enzim tiplerine karfl etkili olmad bilinmektedir (17). Beta-laktamaz inhibitörleri, kimyasal yap s nda beta-laktam halkas tafl yan, bu flekliyle beta-laktam antibiyotiklere çok benzeyen, ancak tek bafl na kullan ld klar nda antibakteriyel etkinlikleri olmayan veya az miktarda olsa bile klinik anlam olmayan maddelerdir. Bugün klinik kullan mda olan üç tane beta-laktamaz inhibitörü vard r. Bunlar klavulanik asit, sulbaktam ve tazobaktam d r. Son ikisi penisilanik asit sulfon yap s ndad r. Daha önce de belirtildi- i gibi tüm inhibitörler, tüm beta-laktamaz enzimlerine karfl etkili de ildir. Özellikle de Gram negatif bakterilerin kromozomal kaynakl enzimlerine karfl bu söz konusudur. Klavulanik asit, stafilokoklar n plazmid kökenli beta-laktamazlar na, H. influenzae, N. gonorrhoeae, M. catarrhalis, P. vulgaris, P. mirabilis, E. coli, Klebsiella pneumoniae gibi Gram negatif bakterilerin plazmid kaynakl beta-laktamazlar na ve Bacteroides fragilis baflta olmak üzere hemen tüm anaerob bakterilerin enzimlerine karfl etkilidir. Buna karfl l k P. aeruginosa, Enterobacter, Citrobacter, Serratia ve Morganella cinsleri gibi indüklenebilir beta-laktamaz üreten bakterilere karfl etkili de ildir. Sulbaktam n etki alan da klavulanik asit gibidir. Tazobaktam ise di erlerine ek olarak M. morganii ve C. freundii gibi bakterilere de bir miktar etkilidir. Ayr ca, özellikle B. fragilis baflta olmak üzere anaerob bakterilerin beta-laktamazlar na en etkili olan inhibitördür. Genel olarak en etkili inhibitör tazobaktamd r. Bunu klavulanik asit ve sulbaktam izler. Ancak, klavulanik asitin betalaktamaz indüksiyonu yapmas gibi bir dezavantaj vard r. Di er ikisi beta-laktamaz indüksiyonuna neden olmazlar. Günümüzde klinik kullan mda olan beta-laktam/beta-laktamaz inhibitör kombinasyonlar flunlard r. a) ampisilin/sulbaktam b) amoksisilin/klavulanik asit c) sefoperazon/sulbaktam d) tikarsilin/klavulanik asit e) piperasilin/tazobaktam Beta-laktam/beta-laktamaz inhibitör kombinasyonlar n n klinik kullan mlar Ampisilin/sulbaktam ve amoksisilin/klavulanik asit daha çok toplumda kaza-
Antibiyotikler 139 n lm fl infeksiyonlar n tedavisinde oral veya parenteral yoldan kullan l r. Özellikle H. influenzae, M. catarrhalis ve S. aureus beta-laktamazlar na karfl etkili olmalar nedeniyle akut sinüzit ve akut otitis media gibi üst solunum yolu infeksiyonlar ile pnömoni ve kronik obstrüktif akci er hastal n n akut alevlenmeleri gibi alt solunum yolu infeksiyonlar nda çok etkilidirler. Ayr ca, stafilokokkal (metisiline duyarl olmak kayd yla) yumuflak doku ve deri infeksiyonlar, diyabetik ayak infeksiyonlar, toplum kökenli üriner sistem infeksiyonlar nda infeksiyonun özelli ine göre oral veya parenteral yoldan kullan labilirler. Tikarsilin/klavulanik asit, sefoperazon/sulbaktam ve piperasilin/tazobaktam ise ilk iki kombinasyona oranla daha genifl etki alanl olduklar ndan hastanede geliflen infeksiyonlarda kullan lmal d r. Ayrca bu preparatlar n oral formlar da yoktur ve sadece parenteral kullan l r. Kateter kullan m na ba l üriner sistem infeksiyonlar, hastanede geliflen pnömoniler, bakteremiler, intraabdominal ve intrapelvik infeksiyonlar, osteomiyelitler, sepsis, nedeni bilinmeyen mikst infeksiyonlar, yo un bak m infeksiyonlar bafll ca endikasyonlar d r. Ayr ca, her üç kombinasyon da febril nötropenik hastalar n bafllang ç tedavisinde tercihan bir aminoglikozid ile kombine olarak kullan labilir. Bütün beta-laktamaz inhibitör kombinasyonlar bafll ca böbrekler yoluyla elimine olur. Yafll larda ve böbrek yetmezli inde eliminasyonlar azald ndan doz ayarlamas gerekir. Ampisilin/sulbaktam IM veya IV yoldan her 6 saatte bir 1.5-3 g uygulan r (1 g ampisilin + 0.5 g sulbaktam veya 2 g ampisilin + 1 g sulbaktam). Tikarsilin/klavulanik asit IV yoldan her 4-6 saatte bir 3.1 g (3 g tikarsilin+100 mg klavulanik asit) dozunda verilir. Piperasilin/tazobaktam dozu IV yoldan her 6 saatte bir 3.375 g (3 g piperasilin + 375 mg tazobaktam) veya her 8 saatte bir 4.5 g (4 g piperasilin + 0.5 g tazobaktam) olarak önerilir. Amoksisilin klavulanik asit oral yoldan kullan l r. Önerilen dozu 8 saatte bir 625 mg (500 mg amoksisilin+125 mg klavulanik asit) veya 12 saatte bir 1 g d r. Sefoperazon/sulbaktam 12 saatte bir 1 g IV olarak kullan l r (10-12,17,18). Beta-laktam/beta-laktamaz inhibitör kombinasyonlar n n yan etkileri Yan etki olarak beta-laktam antibiyotiklere benzer bir profil gösterir. Bu nedenle, kombinasyondaki beta-laktam komponentinin yan etkilerinden önemli bir farkl l k göstermez. Oral kullan lanlarda ishal s k görülen bir yan etkidir (3,10-12). II- K NOLONLAR Kinolonlar sentetik yap da antimikrobiklerdir. Temel yap olan iki halkal çekirde e (naftridin ya da kinolin) de iflik pozisyonlarda eklenen farkl molekül-
140 Solunum Sistemi nfeksiyonlar ler ile çok say da türev gelifltirilmifltir. lk bulunan kinolon olan nalidiksik asitin antimikrobik etkinli i k s tl olup doku penetrasyonu yetersizdir. Terapötik doku düzeylerine ancak toksik dozlarda ulafl labilir ve bu ilaça karfl bakterilerde h zla direnç geliflir. Nalidiksik asit bu nedenlerle üriner sistem infeksiyonlar d fl nda kullan m alan bulamam flt r. Kinolon halkas n n 6. pozisyonuna flor atomu eklenmesiyle elde edilen türevler florokinolon olarak adland r l r. Florokinolonlar genifl etki spektrumlar, gastrointestinal sistemden emilimlerinin iyi olmas ve ciddi yan etkilere yol açmad klar ndan klinik kullan mda önemli bir yer edinmifl antimikrobiklerdir (19). Etki mekanizmas Kinolonlar bakteride DNA ifllevlerini önleyerek bakterisidal etki gösterir. Temel etki mekanizmas bakteri DNA-giraz enziminin inhibisyonudur. DNA-giraz enzimi bakteri kromozomunun süpersarmal oluflumunu sa layan, topoizomerazlar s n f na ait (topoizomeraz II) bir enzimdir. Bakteri kromozomunda bu enzimin oluflturdu u süpersarmal k vr lma, replikasyonun bafllat labilmesi ve genlerin transkripsiyonu için gereklidir. Bu olaylar bakteri için yaflamsal önem tafl maktad r. DNA-giraz enzimi farkl basamaklarda ifllev gören A ve B altbirimlerinden oluflmaktad r; florokinolonlar enzimin her iki altbirimini de inhibe eder. leri araflt rmalarda florokinolonlar n DNA-giraz enzimini inhibe etmekten baflka baz etkileri de oldu u saptanm fl; bu etkilerin bakterisidal etkinlikteki rolleri tam olarak anlafl lamam flt r. Ökaryotik hücrelerde de topoizomerazlar bulunur. Memeli hücrelerindeki topoizomerazlar n amino asit dizilimleri bakteri enzimlerinden oldukça farkl d r. Kinolonlar n bu enzimlere afiniteleri düflüktür; seçici toksik etki buna ba l d r (19,20). Antimikrobik etkinlik Kinolon çekirde ine eklenen farkl moleküller ilac n antimikrobik spektrumunu, farmakolojik özelliklerini ve yan etkilerini belirler. Bu yönlerden de iflik özelliklere sahip çok say da kinolon türevi gelifltirilmifltir. Florokinolonlar enterik basillere, Neisseria, Chlamydia, Mycoplasma, Ureoplasma, Campylobacter türlerine, Vibrio cholerae, Legionella pneumophila, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis e in vitro olarak etkilidir. Kinolonlar etki spektrumlar dikkate al narak sefalosporinlerde oldu u gibi s - n fland r lm flt r: 1. kuflak: Sadece enterik basillere etkili, klinik kullan m üriner sistem infeksiyonu ile k s tl olanlar.
Antibiyotikler 141 Nalidiksik asit Oksolinik asit Pipemidik asit 2. kuflak: Enterik basiller, Pseudomonas aeruginosa ve stafilokoklara de- iflik düzeylerde etkili olanlar. Bu gruptaki kinolonlar n streptokoklara etkisi s n rl d r; enterokoklara ve anaerob bakterilere etkileri pratik olarak yoktur. Ofloksasin Siprofloksasin* Pefloksasin Norfloksasin Lomefloksasin 3. kuflak: Gram negatif etkinli in yan s ra Gram pozitif bakterilere de güçlü etkili olanlar. Bu grupta önemli bir solunum yolu patojeni olan Streptococcus pneumoniae baflta olmak üzere streptokoklara ayr ca anaerob bakterilere de etkili olan türevler bulunur. Bu gruptan trovafloksasin ve grepafloksasin klinik kullan ma girdikten k sa bir süre sonra yan etkileri nedeniyle kullan mdan kald r lm fllard r. Türkiye de günümüzde kullan mda olan tek yeni kuflak kinolon levofloksasindir. Ancak, çok k sa bir süre sonra moksifloksasin klinik kullan ma girecektir. Gatifloksasin ve gemifloksasin ülkemizde bulunmayan di- er üçüncü kuflak kinolonlard r. Trovafloksasin ve moksifloksasinin anaerob bakterilere ve pnömokoklara etkinli i di erlerine k yasla daha üstündür. Baz araflt rmac lar taraf ndan bu kinolonlar n dördüncü kuflak olarak s n fland r lmas önerilmektedir (19,20). Kinolonlara direnç geliflmesi kromozomal mutasyon ile olmaktad r. Tan mlanm fl olan direnç mekanizmalar : 1. Hedef molekül olan DNA-giraz enziminde yap sal de ifliklik sonucu ilaç afinitesinin azalmas 2. Hücre çeperinden ilaç geçiflinin azalmas 3. lac n bakteri hücresinden aktif transport yoluyla at lmas (efluks) DNA-giraz enziminde (enzimin A parças nda) de iflikli e neden olan mutasyon yüksek düzey direnç oluflturur. lac n hücreye giriflini azaltan d fl membran de iflikli i ve efluks mekanizmas ise M K in 1-2 basamak yükselmesine (düflük düzey direnç) neden olur. Bu kökenlerde dirence ra men klinik uygulamada ilaç etkili olabilir. * Siprofloksasinin antipsödomonal etkinli i di erlerine göre belirgin olarak daha yüksektir.
142 Solunum Sistemi nfeksiyonlar Bakterilerde kinolonlar inaktive eden bir enzim bildirilmemifltir. Kinolon direnci sadece kromozomal de ifliklik sonucu ortaya ç kar; plazmid kaynakl direnç saptanmam flt r (3,19,20). Farmakoloji Tüm florokinolonlar n gastrointestinal sistemden emilimi iyidir. Oral kullan mdan 1-2 saat sonra (sparfloksasin için 4-5 saat) serum tepe düzeyine ulafl r. Birkaç d fl nda biyoyararlan mlar %80 in üzerindedir. Per oral kullan m ile birçok doku ve vücut s v s nda klinik etkinlik sa layacak düzeylere ulafl r. Kinolonlar n doku penetrasyonu çok iyidir; hücre içine kolayl kla girer. Akci er, karaci er, uterus, kemik baflta olmak üzere dokularda serum düzeyinin çok üstünde doku ve vücut s v s düzeyleri oluflturur. BOS a geçiflleri çok iyi de ildir. Eliminasyon yar ömrü günde tek ya da iki doz uygulamaya yetecek kadar uzundur. De iflik oranlarda aktif veya inaktif metabolit fleklinde böbrekler yoluyla at l r. Pefloksasin, trovafloksasin, grepafloksasin ve moksifloksasinin idrarla at l m daha az oranlardad r. Kinolon kullan lan böbrek yetmezli i olan hastalarda doz ayarlamas gerekli olabilir. Siprofloksasin, norfloksasin, trovafloksasin için ancak ileri derecede yetersizlik söz konusu ise (kreatinin klirensi 20-30 ml/dakika) doz ayarlamas na gerek vard r. Pefloksasin büyük ölçüde metabolize oldu u için böbrek yetmezli inde doz ayarlamas gerekmez (8,10,19,20). Kinolonlar n Klinik Kullan m Üriner sistem infeksiyonlar : Florokinolonlar komplikasyonsuz üriner sistem infeksiyonlar nda çok etkilidir; tercih edilecek ilaçlar aras ndad r. Standart k sa süreli ve tek doz tedavi ile baflar l sonuçlar al n r. Komplike üriner sistem infeksiyonlar nda oral kinolon tedavisinin etkinli i en az ndan parenteral β-laktam ya da aminoglikozid uygulamas na eflde erdir. Cinsel yolla bulaflan hastal klar: Florokinolonlar n tümü tek doz oral kullan m ile komplikasyonsuz gonore tedavisinde tam iyileflme sa lar. Chlamydia infeksiyonlar nda yedi günlük kinolon tedavisinin doksisiklin ile tedavi kadar etkili oldu u gösterilmifltir. Chlamydia, streptokoklar ve anaeroblara karfl etkili olan üçüncü kuflak florokinolonlar akut pelvik inflamatuar hastal k monoterapisinde kullan l r. Gastrointestinal sistem infeksiyonlar : Enteropatojen Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Campylobacter, Vibrio türlerine etkili antimikrobikler olarak kinolonlar, bu tür infeksiyonlar n te-
Antibiyotikler 143 davisinde önemli bir yer tutar. Klinik çal flmalar ishal ile seyreden enterik infeksiyonlarda hem iyileflme hem de bakteri eradikasyonunda florokinolonlar n etkinli ini ortaya koymufltur. Florokinolonlar enterik atefl tedavisinde ilk seçilecek ilaçlar aras ndad r. Oral kullan m olana, k sa tedavi süresi, tafl y c l önlemesi ve önemli yan etkilere neden olmamas nedeniyle bu infeksiyonlarda baflar yla kullan l rlar. Deri-yumuflak doku infeksiyonlar : Deri ve yumuflak doku infeksiyonlar ço unlukla Gram pozitif bakteriler ile geliflir. kinci kuflak florokinolonlarda streptokoklara etkinlik s n rl d r ve MRSA kökenlerinde direnç oranlar çok yüksektir. Diyabetik ayak infeksiyonlar ço u kez anaerob bakterilerin de rol ald mikst infeksiyonlard r. kinci kuflak florokinolonlar anaerob bakterilere etkili de ildir. Bu infeksiyonlar n ampirik tedavisinde bu ilaçlar tek bafl na kullan lmaz. Üçüncü kuflak florokinolonlar n bu endikasyonlarda baflar l oldu unu bildiren çal flmalar vard r. Osteomiyelit: Florokinolonlar Gram negatif basillerin etken oldu u ve polimikrobik osteomiyelit tedavisinde önemli yeri olan ilaçlard r. Tedavi baflar oranlar %65-95 olarak bildirilmifltir. P. aeruginosa n n etken oldu u olgularda etkinlik daha azd r. MRSA ve koagülaz negatif stafilokok kökenlerinde direnç oranlar n n yüksek oldu u ve tedavi s ras nda direnç geliflme olas l dikkate al nmal d r. Florokinolonlar bu olgularda ilk seçenek ilaçlar de ildir. Solunum yolu infeksiyonlar : Alt solunum yolu infeksiyonlar nda bafllang ç tedavisi ço u kez ampirik planlan r. Kültür ya da serolojik testler yard m yla etiyolojik tan ya birkaç gün ile bir hafta içinde ulafl labilir. Ayr ca olgular n yar s nda tüm çabalara karfl n etiyolojik tan konamaz. Nozokomiyal pnömoni olgular nda kültürlerin de erlendirilmesi ve etkenin belirlenmesi daha zordur. Bu olgularda etiyolojik tan konuncaya kadar, olas etkenleri etki spektrumuna alacak bir tedavi rejimi ampirik olarak bafllanmal d r. Toplum kökenli pnömonilerde olas etkenler; Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis ve atipik pnömoni etkenleri Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae florokinolonlar n etki spektrumu içinde yer al r. Yeni kinolonlar, toplumsal pnömonin en s k rastlanan etkeni pnömokoklara da etkilidir. Antimikrobik etki spektrumlar ve farmakokinetik özellikleri nedeniyle florokinolonlar, özellikle yeni türevler toplum kökenli pnömoniler ve kronik obstrük-
144 Solunum Sistemi nfeksiyonlar tif akci er hastal (KOAH) olgular nda akut infeksiyon alevlenmelerinde güvenle kullan labilen ilaçlard r. Nozokomiyal pnömonilerin büyük ço unlu u enterik basiller ve Pseudomonas aeruginosa ya ba l d r. Bu bakteriler florokinolonlara duyarl d r. Hastada stafilokok infeksiyonu için bir predispozan neden varsa ve metisilin direnci olas l yüksek ise florokinolonlar tek bafl na kullan lmamal d r (9,19,20). Kinolonlar n önerilen standart dozlar ve uygulama yollar Tablo III te verilmifltir. Tablo III. Kinolonlar n önerilen standart günlük dozlar PO IV Siprofloksasin 250-750 mg x 2 200-400 mg x 2 Ofloksasin 200-400 mg x 2 200-400 mg x 2 Pefloksasin 400 mg x 2-3 400 mg x 2-3 Norfloksasin 200-400 mg x 2 - Levofloksasin 500 mg x 1-2 500 mg x 1-2 Kinolonlar n kullan lmamas gereken durumlar Akut tonsillitte kinolonlar n kullan m endikasyonu yoktur. Her ne kadar yeni kinolon türevleri streptokoklara etkili ise de A grubu beta hemolitik streptokok infeksiyonlar için kinolonlardan daha uygun tedavi seçenekleri öncelikle düflünülmelidir. Sinüzit ve otitis media olgular nda, ancak pnömokoklarda penisilin direnç oranlar n n yüksek oldu u toplumlar için kinolon tedavisi önerilebilir. Meningokok ve pnömokok menenjitlerinde ampirik tedavi için 3. kuflak sefalosporinler ilk seçenek ilaçlard r. MRSA ve Pseudomonas aeruginosa infeksiyonlar nda tek bafl na kinolon kullan lmamal d r. Toplum kökenli basit üriner sistem infeksiyonlar nda norfloksasin d fl ndaki florokinolonlar n kullan lmas na gerek yoktur. Kinolonlar 16 yafl grubu alt nda kullan lmamal d r. Hayvan modellerinde kartilaj harabiyetine neden oldu u bildirilmifltir. Baflka bir antibiyoti in kullan lmas olana n n olmad hastalarda kontrollü olarak kinolon kullan lmas na izin verilmektedir. Gebelerde ve emziren annelerde kinolonlar kullan lmamal d r. Gebelerde ve fetustaki etkileri bilinmemektedir. Baz kinolonlar n anne sütüne bir miktar geçti i gösterilmifltir.