Akut Alevlenme Nedeni ile Acil Servise Başvuran KOAH Olgularında Serum Teofilin Düzeyleri Cenk KIRAKLI*, Ali KÖMÜRCÜOĞLU*, Filiz HEKİMGİL**, Gültekin TİBET* * İzmir Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Göğüs Hastalıkları Kliniği, ** İzmir Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Biyokimya Laboratuvarı, İZMİR ÖZET Akut alevlenme nedeni ile acil servise başvuran kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olgularının önemli bir kısmında oral teofilin kullanım öyküsü vardır ve çoğunda bu tedavi önceden serum teofilin düzeyleri (STD) belirlenmeden ampirik formülasyonlarla verilmiştir. Bu olguların acil tedavisinde serum düzeyi monitörizasyonu ile teofilin verilebileceği bildirilmektedir, ancak acil servis şartlarında her zaman teofilin düzeyi ölçme imkanı olmamaktadır. Bu çalışmada akut alevlenme ile acil servise başvuran ve önceden STD belirlenmeden uzun etkili teofilin preparatı kullanmakta olan KOAH olgularında ilaç öyküsü ve olgu özelliklerinin STD tahminindeki yol gösterici rolü araştırıldı. Çalışmaya 28 i erkek, u kadın toplam 38 olgu alındı. Yaş ortalaması 64 ±.5 (40-90) yıl, STD ortalaması 8.1 ± 3.2 µg/ml idi. Olguların 14 (%37) ünde terapötik, 24 (%63) ünde subterapötik STD saptandı. Ortalama STD erkeklerde 9.1 ± 3.2 µg/ml, kadınlarda 5.9 ± 1.9 µg/ml idi (p= 0.012). Erkeklerin %46 sı terapötik STD ye sahipken, kadınlarda bu oran % du (p< 0.05). Olguların kiloları ile STD arasında negatif korelasyon mevcuttu (p< 0.05, r = -0.471). Son ilaç dozu alımından acil servise başvuruncaya kadar geçen süre, terapötik STD olan olgularda ortalama.4 ± 11.7 saat, subterapötik STD olan olgularda 21.6 ± 21.3 saatti (p< 0.05). Son dozun alımından itibaren geçen süre ile arteryel O 2 satürasyonu arasında negatif korelasyon mevcuttu (p< 0.05, r= -0.337). STD ile yaş ve sigara öyküsü arasında ilişki saptanmadı. Sonuç olarak; akut alevlenme ile acil servise başvuran ve teofilin kullanım öyküsü veren KOAH olgularında cinsiyet, kilo ve son dozdan itibaren geçen süre gibi kriterler bazı olgularda STD tahmininde yol gösterici olmakla birlikte tüm olgular için belirleyici bir değer oluşturmamaktadır. KOAH olgularında teofilin tedavisi direkt STD belirlenerek yapılmalıdır. ANAHTAR KELİMELER: Akut alevlenme, KOAH, teofilin SUMMARY SERUM THEOPHYLLINE LEVELS IN PATIENTS WITH AN ACUTE EXACERBATION OF COPD WHO WERE ADMITTED TO THE EMERGENCY DEPARTMENT Patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) frequently report a history of theophylline use prior to arrival to the emergency department and usually oral theophylline is prescribed empirically without detecting the serum theophylline levels (STL). It is reported that in this kind of patients theophylline can be used safely by monitoring the serum levels but monitorization can not always be possible in emergency department conditions. In this study, the role of patient characteristics and drug usage history in predicting STL of patients using long acting theophylline formulations without detecting STL formerly and who were admitted to the emergency department with an acute exacerbation of COPD were investigated. 79
Kıraklı C, Kömürcüoğlu A, Hekimgil F, Tibet G. Twenty-eight male and female patients were included in the study. Mean age was 64 ±.5 (40-90) years, mean STL was 8.1 ± 3.2 µg/ml. Fourteen patients (37%) had therapeutic, 24 patients (63%) had subtherapeutic STL. Mean STL were 9.1 ± 3.2 µg/ml in males and 5.9 ± 1.9 µg/ml in females (p= 0.012). Forty-six percent of male patients and only % of female patients had therapeutic STL (p< 0.05). There was a negative correlation between the STL and weight of patients (p< 0.05, r= -0.471). The mean interval between the last theophylline dose and the arrival to the emergency department was.4 ± 11.7 hours in the patients with therapeutic STL and 21.6 ± 21.3 hours in the patients with subtherapeutic STL (p< 0.05). There was a negative correlation between the interval since the last theophylline dose and arterial O 2 saturation (p< 0.05, r = -0.337). As a result, sex, weight and the interval since the last theophylline dose in patients with acute exacerbation of COPD with a history of theophylline use prior to arrival in the emergency department are useful parameters for some but not all of the patients. Theophylline treatment should be given by detecting the STL directly in patients with COPD. KEY WORDS: Acute exacerbation, COPD, theophylline GİRİŞ Metilksantin türevi olan teofilinler yaklaşık yüz yıldır tıpta kullanılmaktadır. Başlangıçta diüretik olarak kullanılmakta iken, bronkodilatör etkisi anlaşıldıktan sonra 1930 lu yıllardan itibaren bronkospazm tedavisinde kullanım alanı bulmuş ve zamanla kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olgularında vazgeçilmez ilaçlardan birisi olmuştur (1). KOAH olguları her yıl bir-dört kez akut alevlenme nedeniyle acil servise başvurmaktadır (2). Bu olguların önemli bir kısmı, düzenli olarak ayaktan uzun etkili oral teofilin preparatları kullanmakta olan olgulardır. Literatürde KOAH olgularının acil servis başvuruları sırasındaki serum teofilin düzeyleri (STD) hakkında yapılmış yeterli sayıda çalışma bulunmamaktadır. Bu çalışmada, düzenli olarak ayaktan uzun etkili oral teofilin preparatları kullanmakta olan ve KOAH akut alevlenme nedeniyle acil servise başvuran olguların STD leri, bu düzeyler ile olguların ilaç anamnezleri, arteryel kan gazları ve spirometrik testleri arasındaki ilişkiyi ve bu düzeyleri etkileyen faktörleri saptamak amaçlanmıştır. GEREÇ ve YÖNTEM İzmir Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi acil servisine KOAH akut alevlenme nedeni ile başvuran ve düzenli olarak ayaktan oral teofilin preparatları kullanmakta olan 38 olgu çalışmaya alındı. Tüm olgulardan ayrıntılı anamnez alındı ve detaylı teofilin kullanım öyküleri sorgulandı. Sigara kullanım öyküleri paket/yıl olarak kaydedildi. Pnömoni, konjestif kalp yetmezliği gibi ek hastalığı olan ve/veya STD yi etkilediği bilinen ilaçları kullanmakta olan olgular çalışma dışında bırakıldı. Bütün olguların boy ve kiloları ölçüldü ve vücut yüzeyleri metrekare (m 2 ) cinsinden kaydedildi. Acil servisteki ilk uygulanacak tedavi öncesi STD ölçümü için venöz kan ve arteryel kan gazı analizi için radiyal arterden arteryel kan alındı. Spirometre ile zorlu vital kapasite (FVC), birinci saniye zorlu ekspiratuvar volüm (FEV 1 ) ve FEV 1 /FVC ölçümleri yapıldı. Spirometrik ölçümler için kuru tip standart spirometre (Vicatest 4) kullanıldı. Oturur pozisyonda ve burun delikleri kapatılarak en az iki, genellikle üç eğri elde edildi. En yüksek FVC ve FEV 1 değerlerine sahip olan eğriler analiz için kaydedildi. STD hastanemiz bakteriyoloji laboratuvarında nefelometrik yöntemle (Beckman Array 360 System, USA) analiz edildi. 8 µg/ml nin altındaki değerler subterapötik, 8-20 µg/ml arasındaki değerler terapötik, 20 µg/ml nin üzerindeki değerler toksik olarak kabul edildi (3). Veriler SPSS istatistik paket programında, Ki-kare testi, Student s t-testi ve korelasyon analizi kullanılarak değerlendirildi. Tüm analiz sonuçları için p< 0.05 değerleri anlamlı olarak kabul edildi. SONUÇLAR Çalışmaya 28 (%74) i erkek, (%26) u kadın toplam 38 olgu alındı. Olguların yaş ortalaması 64 ±.5 yıl, sigara kullanımları ise 44.6 ± 23.3 paket/yıl idi. Acil servis başvurusu sırasındaki STD ortalaması erkek olgularda 9.1 ± 3.2 µg/ml, kadın olgularda 5.9 ± 1.9 µg/ml, ortalama 8.1 ± 3.2 µg/ml idi. Erkek olguların ortalama STD leri, kadın olgulara göre anlamlı derecede yüksekti (p= 0.012). Toplam 38 olgunun 24 (%63) ü subterapötik düzeylere sahipken, 14 (%37) olgunun STD si terapö-
Akut Alevlenme Nedeni ile Acil Servise Başvuran KOAH Olgularında Serum Teofilin Düzeyleri tik sınırlar içindeydi. Toksik düzeyde olan olgu yoktu. Terapötik ve subterapötik grupların özellikleri Tablo 1 de gösterilmiştir. Erkeklerin %46 sı terapötik düzeylere sahipken, bu oran kadınlarda sadece % du. Bu iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark mevcuttu (p< 0.05) (Şekil 1). Son ilaç dozu alımından acil servise başvurana kadar geçen süre subterapötik grupta 21.6 ± 21.3 saatken, terapötik grupta.4 ± 11.7 saat idi. Gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık izlendi (p< 0.05). Son dozun alımından itibaren geçen süre ile arteryel O 2 satürasyonu (SaO 2 ) arasında istatistiksel olarak anlamlı negatif korelasyon saptandı (p< 0.05, r= -0.337) (Şekil 2). Olguların kiloları ve vücut yüzeyleri ile STD leri karşılaştırıldığında, bu değişkenler arasında da istatistiksel olarak anlamlı bir negatif korelasyon saptandı (sırasıyla p< 0.05, r= -0.471 ve p< 0.05, r= -0.435) (Şekil 3, 4 ). Her iki grup arasında yaş, sigara öyküsü, ph, parsiyel oksijen basıncı (PaO 2 ), parsiyel karbondioksit basıncı (PaCO 2 ), SaO 2 ve %FEV 1 değeri açısından anlamlı farklılık saptanmadı. TARTIŞMA Teofilin KOAH ve bronşiyal astım tedavisinde uzun yıllardır kullanılan güvenilir ve etkili bir ilaçtır. Nok- Tablo 1. Terapötik ve subterapötik düzeylere sahip olguların özellikleri. Teofilin düzeyi Olgu özellikleri Subterapötik Terapötik n 24 14 Yaş (yıl) 65.3 ± 11 61.5 ± 9.4 Sigara (paket/yıl) 37.6 ± 16 55 ± 29.6 ph 7.37 ± 3.3 7.37 ± 3.9 PaO 2 (mmhg) 58.3 ± 11.4 66.3 ± 16.2 PaCO 2 (mmhg) 42 ± 8.4 38.2 ± 8.6 SaO 2 85.9 ±.1 86 ± 12.4 FEV 1 (%) 47.4 ± 21.9 51.3 ± 17.2 Son dozdan itibaren geçen süre (saat) 0 60 40 20 0 40 50 60 70 90 0 SaO 2 0 Şekil 2. Son dozdan itibaren geçen süre ile SaO 2 ilişkisi (p< 0.05, r= -0.337). 60 40 20 0 54 46 Erkek 90 Kadın Serum teofilin düzeyi 16 14 12 8 6 4 Subterapötik 2 30 40 50 60 70 90 0 1 Terapötik Kilo Şekil 1. Erkek ve kadın olguların serum teofilin düzeyleri (%) (p< 0.05). Şekil 3. Serum teofilin düzeyi ve kilo ilişkisi (p= 0.017, r= -0.471). 81
Kıraklı C, Kömürcüoğlu A, Hekimgil F, Tibet G. Serum teofilin düzeyi 16 14 12 8 6 4 2 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 2.2 2.4 Vücut yüzeyi (m 2 ) Şekil 4. Serum teofilin düzeyi ve vücut yüzeyi ilişkisi (p< 0.05, r= -0.435). turnal dispneyi azalttığı, hava yolu aşırı duyarlılığında azalma meydana getirdiği ve bronşiyal astımda inhale steroidlere ve ß 2 agonistlere ilave edildiğinde daha iyi semptom kontrolü sağladığı bilinmektedir (4). Buna rağmen teofilinin optimal serum düzeyi ile ilgili tartışmalar halen devam etmektedir. Bu çalışma, düzenli olarak ayaktan oral teofilin preparatları kullanmakta olan ve KOAH akut alevlenme nedeniyle acil servise başvuran olgularda, STD nin genellikle subterapötik düzeyde seyrettiğini göstermiştir. Literatürde cinsiyetin teofilin klerensi üzerine bir etkisinin olmadığını bildiren çalışmaların yanı sıra, teofilin yarı ömrünün kadınlarda erkeklere göre anlamlı derecede kısa saptandığı çalışmalar da mevcuttur (5,6). Çalışmamızda, erkek olguların STD ve terapötik düzey sağlama oranları, kadın olgulara göre anlamlı derecede yüksekti. Bu sonuç, çalışmaya alınan erkek olguların kadın olgulara göre daha düzenli ilaç kullandıklarını düşündürebilmekle birlikte, kadınlarda teofilin yarı ömrünün daha kısa olduğunu bildiren çalışmaları da destekler niteliktedir. Bu çalışmada, terapötik düzeye sahip olguların acil servis başvuruları ile son ilaç dozlarını almaları arasında geçen süre, subterapötik düzeye sahip olgular ile kıyaslandığında, anlamlı derecede daha kısaydı. KOAH lı olgularda yapılan benzer bir çalışmada, bu iki değişken arasında anlamlı bir negatif korelasyon saptanmış ve teofilin klerensinin kişiden kişiye farklı olması nedeniyle başlangıç tedavisinin, STD nin direkt olarak ölçümüne dayandırılması gerektiği belirtilmiştir (7). Çalışmada son teofilin dozu alımından itibaren geçen süre ile SaO 2 arasında istatistiksel olarak anlamlı bir negatif korelasyon saptandı. Literatürde teofilinin SaO 2 ye olumlu etkisi olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur (8-). Çalışmaya alınan olguların kiloları ve buna bağlı olarak vücut yüzeyleri ile STD arasında da istatistiksel olarak anlamlı bir negatif korelasyon mevcuttu. Günen ve Kızkın da yaptıkları bir çalışmada, 400 mg/gün oral teofilin kullanan olgularda STD nin 600 mg/gün kullananlara göre daha düşük seyrettiğini saptamışlar ve bu nedenle vücut ağırlığı 45 kg ın üzerinde olan olgularda en az 600 mg/gün dozunda teofilin kullanılması ve STD nin altı ayda bir kontrol edilmesi gerektiğini belirtmişlerdir (11). Oral teofilin preparatlarının erişkinlerdeki önerilen günlük başlangıç dozu 13 mg/kg (maksimum 900 mg) dır (12). İdame tedavisinde, serum düzeyleri izlenerek her olgu için kilogram başına uygun olan günlük dozun verilmesi tavsiye edilmektedir. Olgularda saptanan subterapötik düzey oranının yüksek olmasının olası nedeni, oral teofilin preparatlarının acil servis ve poliklinik şartlarında olguların kiloları pek fazla göz önüne alınmadan başlanması ve idame tedavisinde serum düzeyi takibi yapılmıyor olmasıdır. Sonuç olarak, bu çalışmada acil servise başvuran KOAH olgularının önemli bir kısmında STD nin terapötik sınırın altında olduğu saptanmıştır. KOAH olgularında teofilinden tedavide en etkin bir şekilde yararlanılabilmesi için öncelikle kişiye uygun olan dozun saptanması gerekmektedir. Diğer yandan kişiye özel çeşitli faktörler, ilacın serum düzeyini ve klerensini etkilemektedir. Bu nedenle, teofilin tedavisi verilecek olguların başlangıç dozlarının kilolarına uygun verilmesi ve idame tedavisinde belirli aralıklarla STD takibi yapılarak, her olguda en uygun dozajın saptanması, terapötik düzeylere ulaşmada en uygun yöntem olacaktır. KAYNAKLAR 1. Stine RJ, Marcus RH, Parvin CA. Clinical predictions of theophylline blood levels in asthmatic patients. Ann Emerg Med 1987;16:18-24. 2. Emerman CL, Nowak RM, Tomalanovich MC. Theophylline concentrations in the treatment of acute bronchial asthma. Am J Emerg Med 1983;1:12-6. 3. Jacobs MH, Senior RM, Kessler G. Clinical experience with theophylline. Relationships between dosage, serum concentration, and toxicity. JAMA 1976;235:1983-6. 82
Akut Alevlenme Nedeni ile Acil Servise Başvuran KOAH Olgularında Serum Teofilin Düzeyleri 4. Karaman Ö. Bir ilaç değerlendirmesi. Teofilin. İlaç ve Tedavi Dergisi 1994;7:55-62. 5. Powell JR, Thiercelin JF, Vozeh S et al. The influence of cigarette smoking and sex on theophylline disposition. Am Rev Respir Dis 1977;116:17-23. 6. Nafziger AN, Bertino JS. Sex-related differences in theophylline pharmacokinetics. Eur J Clin Pharmacol 1989; 37:97-0. 7. Emerman C, Connors A, Lukens TW et al. Theophylline concentrations in patients with acute exacerbations of COPD. Am J Emerg Med 1990;8:289-92. 8. Man GC, Champman KR, Ali SH, Darke AC. Sleep quality and nocturnal respiratory function with once-daily theophylline (Uniphyl) and inhaled salbutamol in patients with COPD. Chest 1996;1:648-53. 9. Mulloy E, McNicholas WT. Theophylline improves gas exchange during rest, exercise, and sleep in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1993;148:30-6.. Brander PE, Salmi T. Nocturnal oxygen saturation and sleep quality in patients with advanced chronic obstructive pulmonary disease during treatment with moderate dose CR-theophylline. Eur J Clin Pharmacol 1992;43: 125-9. 11. Günen H, Kızkın Ö. KOAH lı hastalarda yavaş salınımlı teofilin dozu ve serum teofilin düzeyi ilişkisi. Turgut Özal Tıp Merkezi Dergisi 2000;7:230-3. 12. Kayaalp O. Tıbbi Farmakoloji. 2. Cilt. 6. Baskı. Ankara: Feryal Matbaacılık, 1992;1584-616. Yazışma Adresi Cenk KIRAKLI İzmir Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Yoğun Bakım Kliniği Yenişehir, İZMİR e-mail: ckirakli@hotmail.com 83