Derleme / Review Sarkoidoz Tedavisi

ISSN 1300-2961 Tüm hakları saklıdır, tamamen ve kısmen tıpkıbasımı yasaktır Derleme / Review Sarkoidoz Tedavisi Treatment of Sarcoidosis Abdullah Şimşek, Ruhsar Ofluoğlu, Nevin Taci Hoca Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Göğüs Hastalıkları, Ankara Geliş Tarihi: 5 Ocak 2011 Kabul Tarihi: 25 Şubat 2011 Özet Sarkoidoz multisistem granülomatöz bir hastalıktır. Sarkoidozun sebebi bilinmediğinden, sarkoidoza yönelik spesifik tedavi şekli yoktur. Sarkoidoz tedavisinde iki soruya yanıt aranır: ne zaman ve nasıl? Genellikle ağır ve progressive hastalar tedaviye ihtiyaç duyarlar. Günümüzde sarkoidozun birinci basamak tedavisinde kortikosteroidler (KS) ilk tercih edilecek ilaçlardır. KS'lerin gerçek endikasyonları, dozları, tedavi süreleri, hastalığın doğal seyri üzerindeki etkileri açık değildir. Bu çalışmada sık kullanılan sarkoidoz tedavi seçenekleri ve endikasyonları tartışılmıştır. Anahtar sözcükler: sarkoidoz, tedavi endikasyonları, tedaviler Abstract Sarcoidosis is a multisystem granulomatous disease. Because the cause of this disease is unknown, no spesific therapy exist. We want to find the answers to two questions about treatment of sarcoidosis: when? and how? In general, patients with severe or progressive disease will require treatment. Nowadays, firstline therapy for sarcoidosis is corticosteroids. But the exact indications, dosing, duration of this therapy and effect on natural history of disease remain unclear. In this study we will review common therapies and indications for sarcoidosis. Keywords: sarcoidosis, therapies, treatment indications Giriş İletişim adresi: Abdullah Şimşek Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Ankara Tel.:+90 312 355 21 10; Faks:+90 312 355 21 35; abdullahsimsek1@yahoo.com.tr Sarkoidoz çeşitli klinik görünümlerde kendini gösteren multisistem granülomatöz bir hastalıktır. Hastaların %90-95 inde akciğer tutulur fakat hemen her organ etkilenebilir. Hastaların çoğu tedaviye gereksinim duymaz çünkü bu hastaların hastalığı tesadüfen fark edilmiştir. Diğer hastalar, hastalıkta yüksek spontan remisyon oranı görüldüğünden tedavi verilerek ya da tedavisiz düzelir. Daha önemli olarak sarkoidozun sebebi bilinmediğinden, sarkoidoza yönelik spesifik tedavi şekli yoktur. Bunun yerine immün sistemi global olarak suprese eden ve bu sebeple immünsupresyonun istenmeyen sonuçlarının ortaya çıktığı tedaviler kullanılır. Fakat granülom oluşumuna sebep olan inflamatuar yolu anlamada belirgin ilerlemelerin kaydedilmesiyle yeni tedaviler geliştirilmiştir. [1] Sarkoidoz tedavisinde iki ana soruya yanıt aranır: ne zaman ve nasıl? Tedaviye ne zaman başlanılmasını belirlemek zordur, çünkü sarkoidozun doğal seyri çok değişkendir ve erken tedavinin yararı henüz kabul görmemiştir. [2] Genellikle ağır ve progressive hastalar tedaviye ihtiyaç duyarlar. Günümüzde sarkoidozun birinci basamak tedavisinde kortikosteroidler (KS) ilk tercih edilecek ilaçlardır. KS lerin 50 yıldır kullanılmasına rağmen, gerçek endikasyonları, dozları, tedavi süreleri, hastalığın doğal seyri üzerindeki etkileri açık değildir. [2] Son dönemlerde steroid-azaltıcı (sparing) ilaçların çoğalması tedavi seçeneklerinin artmasına sebep olmuştur. 104 2010 Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi www.solunumhastaliklari.org

Doğal Seyir Sarkoidoz ölüm riskini artırır. Çalışılan popülasyona göre değişmekle birlikte sarkoidoza bağlı mortalitenin %1-5 oranında olduğu tahmin edilmektedir. [3] Amerika ve Avrupa da ölümler en sık solunum yetmezliğine yol açan pulmoner fibrosis ve takibinde ileri miyokardiyal veya nörolojik tutulum sebebiyle ortaya çıkar. [3] Japonya da kardiyak tutulum en sık ölüm sebebidir. [4] Tanı konulduktan itibaren 5 yıl içinde hastaların 1/3-2/3 ünde spontan remisyon görülür. [3,5,7] Alternatif olarak sarkoidoz hastalarının %10-30 unda progresif granülom oluşumu devam eder ve belirgin organ yetmezliği gelişir. [6,8] Sarkoidoz hastalarında organ yetmezliği gelişip gelişmeyeceğini ve ne zaman gelişeceğini tahmin etmek zordur. Bu sebeple erken tedavi kararı vermek zordur. [3 9] Tedavi Hastalık Seyrini Etkiler mi? Tablo 1 Sarkoidoz takibinde önerilen zaman aralıkları [64,65] Evre 1 hastalıkta: Her 6 ayda bir Diğer evrelerde: Her 3-6 ay aralıklarla Tedavi kesildikten sonra takip en az 3 yıl sürmeli Üç yıllık takip sürecinde eğer radyoloji düzelmişe daha sonraki dönemde rutin takibe gerek yoktur Kortikosteroid tedavi ile remisyona giren olgularda spontan remisyona giren olgulara göre daha sıkı takip gerekir Erken tedavinin remisyon sağlamayı veya ağır sekel gelişimini engelleyip engellemediği tartışmalıdır. Akciğer radyografisini göz önüne alan kontrollü çalışmalarda akut sarkoidozun tedavisi ile 2-9 yıllık takiplerinde radyolojik normalleşme gösterilememiştir. [10 12] Steroid tedavisi verilen Löfgren sendromlu İsveçli hastaların (bu hastalarda HLA-DRB1*03 negatifti) %80 inde 2 yıl devam eden sarkoidoz hastalığı görülürken, tedavi edilmeyen hastalarda bu oran %37 idi. [13] Benzer şekilde Gottlieb ve arkadaşlarının prospektif çalışmasında primer Afrika kökenli Amerikalı hastalarda KS ile remisyona girmiş hastalarda relaps oranı %74 saptanırken, spontan remisyona giren hastalarda bu oran %8 idi. [14] Bu bulgular bize, akut sarkoidozlu hastalara evre II veya III olsalar bile rutin tedavi vermenin yararının olmadığını düşündürmektedir. [15,16] Fakat 189 Finlandiyalı hastanın plasebo kontrollü randomize, çift kör çalışmasında, 3 ay oral prednizolon ve devamında 15 ay inhale budesonid tedavisi verilen hastalarda 5 yılık sonuçların (hastalık seyrinin) değiştiği gösterildi. [17] Sonuçlar radyolojik değişiklikler, relaps oranları ve pulmoner fonksiyon oranlarının (Evre 2-3 radyografileri için) hepsinde tedavinin etkisinin yararlı olduğu yönünde idi. British Thorasic Society tarafından yapılan çalışmada, Evre II-III hastalara 18 ay steroid tedavisi verilmesinin 5 yıllık sonuçları (outcome) etkileyip etkilemediği, tedavi verilmeyen grupla karşılaştırılarak bulunmaya çalışıldı. [18] Önce tüm hastalar 6 ay gözlendi, tedavi vermek için radyolojik rezolüsyonu olmayan veya progresyonu olanlar belirlendi. İzlemde 31 hastanın sadece 6 sında tedavi ihtiyacı doğdu. Beş yılın sonunda 18 ay steroid ile tedavi edilen hastalarda tedavi verilmeyen gruba göre, daha düşük dispne insidansı (%15 e karşı %39) ve radyografik fibrozis (%26 ya karşı %42) geliştiği saptandı. Takip sonunda, tedavi verilen grupta FVC de değişiklik %+10.6 iken, tedavi almayan grupta bu değişiklik %+2.6 idi. Sonuç olarak, persistant hastalarda bile, hastalığın doğal seyrini düzeltmek için ampirik tedavi başlamak için yeterli bilgi yoktur. [2] Prognostik Faktörler Birçok çalışmada akut sarkoidozlu hastalarda spontan remisyon ihtimalinin çok yüksek olduğu gösterilmiştir. [8,19,20] Akut sarkoidoz tanımı araştırmacılara göre değişmekle birlikte genel olarak 2 yıl (içinde) kabul edilir. [15,21] Örneğin Mana ve arkadaşları 193 sarkoidozlu İspanyol hastayı takip ettiler. [22] Beş yıl sonra hastaların %83 ünde iyileşme saptandı fakat hemen tüm iyileşmeler ilk 2 yılda gerçekleşti. Buna göre araştırmacılar 2 yıldan uzun süren şikayetleri olan hastalarda spontan remisyonun olası olmadığı sonucuna vardılar. [22] Diğer araştırmacılar ilk 2 yılda iyileşme veya hastalığın şiddetinde azalma görülmemesinin kötü hastalık seyri göstergesi olduğunu ve spontan regresyon sonrası relaps gelişiminin hastaların %10 undan daha azında görüldüğünü gösterdiler. [23] Bu sebeple 2 yıl, birçok çalışma için son nokta olarak kullanıldı. [8,24] Fakat Japonya, Finlandiya ve İsveç ten, 5 yıla kadar tatmin edici oranlarda akciğer radyografilerinde düzelmelerin devam ettiğini gösteren veriler gelmektedir. [19,20,21] Beş ile 10 yıl arasında ilave çok az düzelme saptanır. Belirgin ekstrapulmoner hastalıklar için akut ve kronik tanımlaması daha az yararlıdır çünkü bu hastalarda doğal seyir genelde daha kötüdür ve bu tanımlamalar için epidemiyolojik veriler akciğer radyografilerine dayanır. Kronik sarkoidoz, 5 yıldan daha uzun süren aktif inflamasyonlar için kullanılan tanımlamadır. Hastalık süresi 2 ile 5 yıl arası sürenler orta derecede prognoza sahiptir ve iyileşme beklentisi azalmıştır fakat tamamen yok olmamıştır. Kronik hasta olarak tanımlanan kişilerde tedavi iki yönlüdür: 1) Kötü seyir (outcome) riski yüksek olduğu için tedavi başlama eğilimi fazladır 2) İlaç tedavisinin uzun dönem toksisiteleri göz önüne alınmalıdır, bu durum steroid-azaltıcı (sparing) ilaçların daha çok kullanımını gündeme getirir. [15,16] Sarkoidozun klinik görünümlerinin bazı prognostik değerleri vardı, bu sebeple tedavi kararında yol göstericidir. Löfgren sendromu (bilateral hilar lenfadenopati, eritema nodozum, poliartritis, ateş) mükemmel prognoza sahiptir. Genellikle spontan iyileşir, tipik olarak tedavi gerektirmez. [8,21,25,26] Scadding, sarkoidozlu hastaları 5 yıl takip etti. [5] Bu süre sonunda Evre I hastaların %97 si ve Evre II hastaların %58 i asemptomatik hale geldi. Beş yılın sonunda Evre III hastaların sadece %25 i asemptomatikleşti. [5] Bu durum son epidemiyolojik çalışmalarda da doğrulandı. [21,22] Bu sebeple Evre 1 pulmoner sarkoidozlu has- Treatment of sarcoidosis A. Şimşek et al. 105

Tablo 2 Sarkoidozda steroide alternatif kullanılan ilaçların dozları, yan etkileri, endikasyonları [65,76] İLAÇ MTX AZA KLORAMBUSİL CYC H.KLOROKİN SİKLOSPORİN PENTOKSİF DOZ 10-25mg/hafta 50-200mg/gün 2-8mg/gün 50-150mg/gün 200-400mg/gün 5-10mg/kg/gün 400mg günde oral veya 3 kez 500-2000mg/ 2 hafta ıv Etkinlik %60-80 %50-80 %50-80 %80 %30-50 %0-80 %5070 Toksisite Bulantı, Kusma 1 2 1 3 1 1 1 Mukozit 2 1 1 1 0 1 0 Hematolojik 1 2 3 3 0 1 0 Teratojenik 2 3 3 3 0 2 0 Karsinojenk 0 1 3 3 0 2 0 Diğer Karaciğer Akciğer Mesane Retinal Renal Hipertansiyon Endikasyon Kronik, refrakter Kronik refrakter Kronik Refrakter Tek organ, Akut, kronik Refrakter Akut, Tek organ talar tedavi verilmeksizin iyi prognoza sahipken, Evre III hastaların çoğunluğu semptomatik olacaktır ve bu hastalara tedavi endikasyonu vardır. [3,5,27] Kötü prognoz göstergesi olan diğer klinik karakteristikler; hastalık başlangıç yaşı 40 yaş üzeri olanlar, başvuru sırasında orta veya ağır derecede dispnesi olanlar, kronik hiperkalsemi, belirgin ekstrapulmoner tutulum, azalmış vital kapasite, başvurunun yapıldığı 6 ay içinde sistemik steroid tedavisi başlanması gerekenler, eritema nodozum yokluğu, splenomegali ve pulmoner fibrozis. [8,21,22,25,28,29] Ayrıca pulmoner fibrozis pulmoner hipertansiyon gelişimi riskini ve mortaliteyi artırır. [25,30,31] Sarkoid ilişkili ölümlerin %30 unda sağ ventrikül yetmezliği tanımlanmıştır. [32] Afrika kökenli Amerikalılar genelde kötü prognozludurlar ve bunlarda kronik progresif akciğer hastalığı, ekstrapulmoner tutulum ve lupus pernio insidansı daha yüksektir ve mortalite oranları artmıştır. [8,33] Ciddi akciğer fonksiyon bozuklukları kötü prognoz ile ilişkilendirilir ve bazı araştırmacılar akciğer fonksiyon testlerini tedaviyi yönlendirmede fikir vermesi açısından kullanırlar. [34] Sarkoidozda önemli akciğer fonksiyon değişiklikleri için spesifik kriterler henüz kesinleşmemiştir fakat birçok araştırmacı FVC de %10-15 değişiklik veya difüzyon kapasitesinde %20 değişiklik olmasını tedavi kararı vermede yeterli kabul ederler. [27,35,36] Tedaviye başlamadan önce hastanın şikayetlerinin KS ve diğer immün-düzenleyici tedavilere yanıt verip vermeyeceği düşünülmelidir. Sarkoidoz hayat kalitesini kötüleştiren nonspesifik fakat sıkıntılı semptomların önemli bir sebebidir. [3] Sarkoidoz hastalarının %46 ile %66 sında depresyon görülür. [37] Sarkoidoz hastalarının %60 ında görülen halsizlik genellikle gözden kaçar. [38] Halsizlik etiyolojisi multifaktöriyeldir. Halsizlik tedavisi hakkında veri azdır. Sarkoidozlu hastalarda halsizlik veya depresyonun sebeplerinden biri uyku apnesidir. Bir çalışmada 83 hastanın %17 sinde diğer pulmoner hastaların ise %3 ünde uyku apnesi saptanmıştır. [39] Dispne ve ağrı immünosupresanlara iyi yanıt vermeyebilir. Ağrı sarkoidozlu hastalarda sık görülür. Tedavi Kararı Sarkoidozda tedavi yaklaşımı diğer immün-mediated inflamatuar hastalıklarda belirgin farklıdır. Bunun sebebi sarkoidozda spontan remisyon oranının çok yüksek olması ve değişken heterojen fenotiplerinin bulunmasıdır. Tedavi kararı tipik olarak semptomların ağırlığı, fizyolojik bozukluğun derecesi ve klinisyenin hastalığın seyrini değerlendirmesi (tahmin etmesi) ile alınır. Daha önce de tartışıldığı gibi akut hastalığın büyük kısmında ya remisyon gelişir ya da tedavi gerektirecek önemde belirgin semptom yoktur. [18,40] Bu sebeple bazı hastalarda tedavi kararı vermek için hastalığın seyrini belirleyebilmek amacıyla uzun dönemli takip gerekir. [16,18] Örneğin British Thorasic Society topluluğunun yaptığı çalışmada yeni tanı konulan 168 evre II veya evre III hastanın 133 ünün (%79) radyografisi tanıdan sonraki ilk 6 ay içinde ya stabil seyretti ya da düzelme gösterdi. Amerika da Case Control Etiologic Study of Sarcoidosis isimli kohort çalışmada 2 yıllık takipte benzer sonuçlar görüldü, bu çalışmada radyolojik ilerleme hastaların yalnız %16 sında ve spirometrik değerlerde bozulma hastaların yalnız %11 inde görüldü. [8] Bu çalışmada, prognozu belirlemek ve tedavi kararı vermek için en yoğun takibin ilk 2 yılda yapılması gerektiği sonucuna varıldı. [8] Hastalık progrese olduğunda (yani FVC de %10-15 azalma geliştiğinde) organ hasarı tehdidi varlığında veya süregelen semptomlar mevcudiyetinde tedavi düşünülmelidir. [2] Ağır şikayetleri olan ve reversible hastalık belirtileri olan hastalarda, hastalığın seyrini takip etmek için beklenmemeli, teşhis sırasında tedavi başlanmalıdır. [2] Vücut şeklini bozan lupus pernio gibi kutenöz sarkoidoz, izole kraniyal sinir paralizi dışındaki nörosarkoidoz, sarkoidoza bağlı üveit, kardiyomiyopati, disaritmi veya yüksek dereceli atriyo-ventriküler blok ile seyreden kardiyak sarkoidoz, semptomatik hepatik veya splenik sarkoidoz ağır üst hava yolları tutulumu veya belirgin hiperkalsemi durumlarında acil tedavi gerekir. [6] Pulmoner hastalık sarkoidozun en sık tutulumudur ve sık tedavi endikasyonu sebebidir. [3,33] İnhaler steroidlerin pulmoner hastalıktaki rolü açık değildir, fakat muhtemelen en çok hava 106 Sarkoidoz tedavisi A. Şimşek ve ark.

yolu tutulumuna bağlı semptomları gidermede etkilidir. [41] Ağır hastalarda veya semptomatik hastalarda veya inhaler steroidle iyileşmeyen hastalarda, sistemik glukokortikoidler hemen daima birinci basamak tedavi seçeneğidir. [3,42] Tedavi ile hastaların çoğunluğu stabilize olmakta veya iyileşmekle birlikte tedavi kesildiğinde veya azaltıldığında hastaların %14-74 ünde relaps gelişmektedir. [5,14,18] Relaps oranlarının farklılığı, çalışılan popülasyonların farklı olmasına bağlıdır. Tedaviyle remisyon görülen hastalarda, spontan remisyon görülenlere göre daha sık relaps geliştiği tahmin edilmektedir. [14] Steroidi azaltırken relaps görülen hastalarda, ağır steroid toksisiteleri gelişen hastalarda ve steroidin semptomları kontrol altına alamadığı hastalarda steroid azaltıcı (sparing) ilaçlar kullanılabilir. Alternatif ilaçları bire bir karşılaştıran çalışmalar yoktur, fakat genellikle kullanılan ikinci basamak ilaçlar, metotreksat (MTX), azatioprin (AZA), mikofenolat ve leflunomidtir. Diğer orta derecede etkili ve daha az toksik alternatif ilaçlar ise pentoksifilin ve minosiklindir. Biyolojik tümör nekrozis faktör antagonistleri, siklofosfamid ve talidomid genellikle ikinci basamak tedaviye yanıt vermeyen ağır hastalıklara saklanır. Klorambusil geçmişte kullanılmıştır fakat toksik yan etkisinden dolayı günümüzde kullanılmamaktadır. [28] Tedaviye refrakter hastalık birkaç sebeple gelişir. Tedaviye yanıt kötü olduğunda tedavi uyumsuzluğu akla gelmelidir. Steroidin istenmeyen yan etkileri tedavi uyumsuzluğuna sebep olabilir. Alternatif olarak immünosupresiflere yanıt verebilecek inflamasyonun olmadığı fibrotik hastalığın varlığında da hasta semptomatik olabilir. Akciğer radyografisinde görülebilir fibrozisi olan hastalarda pozitron emisyon tomografisinde parankimal 18-florodeoksiglukoz tutulumu KS tedavisine verilecek yanıtı tahmin etmede yardımcıdır. [43] Refrakter hastalıkta semptomlar sarkoidozun pulmoner hipertansiyon, bronşektazi veya katarakt gelişmesi gibi komplikasyonları sonucu gelişebilir. Bazı hastalarda KS tedavisine yanıtsızlığın sebebi belli değildir. [44] KS ile tedavi edilen hastalarda tümör nekrozis faktör (granülom oluşmasındaki anahtar mediatördür) salınması tedavi edilmeyen progresif hastalığı olan hastalara benzemektedir. [44] Bu hastaların refrakter hastalığı olduğu kabul edilir ve tedavide diğer immünosupresanlar gereklidir. [36,45] Kardiyak tutulum Kardiyak tutulum nadir fakat ciddi bir tutulumdur. Ventriküler aritmi ve ani kardiyak ölüm kardiyak tutuluma bağlı ölümlerin en sık sebepleridir. Kardiyak tutulumda tedavi verilmesi konusunda araştırmacılar hemfikirdir. Doksan beş kardiyak sarkoidozlu hastada yapılan çalışmada steroid verilen grupta 10 yıllık yaşam oranı %75 iken steroid almayanlarda bu oran %10 bulundu. [46] Standart önerilen tedavi başlangıçta yüksek doz KS dir (prednizon 60-80 mg/gün), fakat daha düşük dozlarla da tedaviye başlanabilir. Nörolojik tutulum Nörolojik tutulumda tedaviye hızlı ve uygun şekilde başlanmalıdır çünkü nörosarkoidoz şekil bozucu, sakat bırakıcı ve hayatı tehdit edicidir. Aseptik menenjit ve izole kraniyal sinir tutulumu özellikle 7. sinir tutulumunda spontan iyileşmeler veya kısa süreli KS tedavisi ile sıklıkla iyileşmeler görülür. Parankimal hastalığı olanlar spinal kord tutulumu olanlar, multible kraniyal sinir tutulumu olanlar kronik seyir gösterirler; bu sebeple uzun süreli tedaviye ihtiyaç duyarlar. Kortikosteroidler nörosarkoidozlar için primer tedavi seçeneğidir ve tedavide sıklıkla normal dozlardan daha yüksek dozlar önerilir (1 mg/kg/gün prednizon). [3] Bazı olgu serilerinde tek başına verilen KS tedavisiyle cevap oranlarının suboptimal olduğu ortaya koyuldu. [47] Aynı çalışmalarda MTX ve siklofosfamid gibi sitotoksit ajanların tek başına veya KS ile kombine kullanımı ile cevap oranlarının arttığı gösterildi. Bu çalışmaların sonucunda bazı araştırmacılar kısa süreli KS ile iyileşmeyecek nörosarkoidozlu hastalara, tedaviye steroid-azaltıcı ajanlarla KS lerin birlikte başlanmasını önermektedirler. [48] Antienflamatuar tedaviye ek olarak, nöbet varlığında uygun antiepileptik kullanımı, endokrin anormalliklerinin değerlendirilmesi ve tedavisi ile hidrosefali tedavisi gerekir. Ciddi nörosarkoidozlu hastalar bu konularda tecrübeli olan merkezlere sevk edilmelidir. Oküler tutulum Oküler tutulumun fark edilmesi ve tedavisi önemlidir çünkü sarkoid üveiti olan hastaların %45 inde zamanla görme kaybı gelişmektedir. [49] Tedavi oküler tutulumun lokalizasyonuna göre değişir. Tipik olarak tedaviye topikal ve/veya perioküler KS ile başlanır. Synechia ve sekonder glokom gelişimini önlemek için sikloplejik ajanların tedaviye eklenmesi gerekir. [50] Topikal tedaviye yeterli yanıt vermeyen ve semptomatik orbital veya lakrimal inflamasyonu olan hastalarda sistemik KS tedavisi gerekebilir. [49] Optik sinir tutulumunda yukarıda nörosarkoidozda tartışıldığı gibi yüksek doz steroid tedavisi verilir. Uzun süreli sistemik steroid tedavisi katarakt ve glokom oluşumu sebebiyle sınırlıdır. MTX, leflunomid, infliksimab ajanlarının oküler sarkoidoz tedavisinde etkili olduğu bildirilmiştir. Oküler sarkoidozlu hastalar bu konularda tecrübeli optalmolojist olan merkezlere sevk edilmelidir. [49] Hiperkalsemi/hiperkalsiüri Nadiren granülomlar direkt invazyonla böbrek fonksiyonlarını bozar. Fakat sarkoidozun sık görülen renal etkileri hiperkalsemi (%10-20) ve hiperkalsiüridir (%50). [51] Serum kalsiyum düzeyi > 11.0 mg/dl (2.75 mmol/l) veya idrar düzeyi > 300 mg/24 saat olan hastalara tedavide, yeterli oral hidrasyon, kalsiyum ve D vitamini desteğinin kesilmesi, UV ışığa maruziyetten kaçınılması (D vitamini sentezini azaltmak için), oksalat-zengin yiyeceklerin tüketilmemesi (örneğin ıspanak, çilek, fındık, çay, buğday, kepek, pancar) önerilmelidir. Sarkoidozlu hastalarda tiyazid diüretikler serum kalsiyum düzeyini artırabilir bu sebeple kullanılmamalıdır. [51] Konservatif tedaviler önemli olmakla birlikte sarkoid granülomun hidroksilaz aktivitesini inhibe etmek için KS tedavisi gerekir. Günlük 20-40 mg oral prednizon 1-2 haftada kalsiyum düzeylerini normal seviyeye indirir. Tedaviye cevap olmaması hastanın tedavi uyumsuzluğunu veya hiperkalseminin Treatment of sarcoidosis A. Şimşek et al. 107

sarkoidoz dışı başka bir sebepten kaynaklandığını düşündürür. [52] Optimum tedavi sebebi bilinmemektedir, fakat aylar içinde yavaşça doz düşürülmesi önerilir. Ek olarak hidroksiklorokin ve ketakonazol (D vitamin yolağını inhibe ederler) ve anti-tnf tedavisi ile deneyimler sınırlıdır. Kutenöz tutulum Sarkoidozda deri tutulumu çok değişik şekilde olabilir. Bacağın anterior lezyonu olan ağrılı, kırmızı eritema nodozum genellikle birkaç haftada spontan olarak iyileşir fakat aspirin veya NSAİD (100-150 mg indometazin veya 500 mg naproksen) ağrıyı giderir ve iyileşmeyi hızlandırır. Eğer lezyonlar devam ediyorsa, kontrendikasyon yoksa potasyum iodid, lezyon içine steroid enjeksiyonu (5 mg/ml triamnisolon), 0.6-1.2 mg kolşisin veya günde 2 kez hidroksiklorokin verilebilir. Sarkoidozun küçük makül, papül ve plakları muayenede atlanabilir ve tedavi gerekmeyebilir. Belirgin lezyonlarda hidroksiklorokin ve son zamanlarda minosiklin ve doksisiklin etkili nonsteroid tedavilerdir. Lupus pernio (şekli bozan, yüzü ve yüzün altındaki kemik ve kıkırdak yapısını harap eden büyük kırmızı şişlikler) varlığında yüksek doz steroid tedavisi gerekir. Bu durumlarda lezyon içine KS enjeksiyonu da uygulanır. Elli dört hastayı içeren olgu serisiyle yapılan son bir çalışmada anti-tnf tedavisinin özellikle de infliksimabın KS tedavisine üstün olabileceği öne sürülmüş ve anti-tnf veya KS tedavisi dışındaki tedavilerin kullanımının sınırlı olduğu vurgulanmıştır. [53] Spesifik İlaçlar İnhale kortikosteroidler Çelişkili bilgiler mevcut olmakla birlikte genellikle inhale kortikosteroidler (İKS) semptomatik pulmoner sarkoidozun kontrolünde sınırlı role sahiptir. Budesonid en çok çalışılan steroiddir. Randomize, çift-kör, plasebo kontrollü yeni tanı almış 189 Finlandiyalı hastanın katıldığı bir çalışmada, hastalardan bir grup 3 ay sistemik KS tedaviyi takiben 18 ay yüksek doz budesonid aldı, diğer gruba plasebo verildi. Tedavinin sonunda aktif tedavi alan hastalarda orta derecede pulmoner fonksiyon düzelmesi ve 5 yıl sonra daha az relaps görüldü. [17] Araştırmacılar tedavinin yararlı etkilerini 3 aylık sistemik tedaviden daha çok budesonide bağladılar. İKS lerin monoterapi olarak kullanılmasıyla ilgili çelişkili kanıtlar gösterilmiş; bazı çalışmalarda pulmoner sarkoidozun düzelmesinde etkili olduğu gösterilirken, bazılarında etkinliği kanıtlanamamıştır. [54,55] Çalışmalar flutikazonun sarkoidozda etkili olmadığını göstermiştir. [56,57] Günümüzdeki bilgilere göre İKS lerin ana rolü öksürük veya bronkospazmın tedavisidir. Glukokortikoidler Glukokortikoidler sarkoidozda ilk basamak tedavidir. KS ler gen transkripsiyonunu ve IκBα sentezini indükler böylece nükleer faktör kappa B inhibe olur. [1] Bu nükleer faktör olmadan bilinen tüm sitokin sentezleri inhibe olur sonuçta inflamatuar cevap azalır. [1] Ekstrapulmoner sarkoidoz için kontrollü çalışmalar olmamasına rağmen, KS ler hem pulmoner hem de ekstrapulmoner sarkoidozun tedavisinde kullanılırlar. [15,58] Optimal dozu, tedavi süresi, doz azaltma oranlarını belirleyen prospektif randomize çalışmalar yoktur. KS lerin pulmoner hastalıktaki kanıtlanmış en belirgin yararı akciğer radyografisindeki düzelmedir. [41] Pulmoner hastalıkta KS lerin etkinliğini değerlendiren en önemli çalışmalardan biri Paramothayan ve arkadaşlarınca ortaya konan Cochrane bilgi kaynaklı sistemik derlemedir. [44] Bu çalışmada oral KS tedavisinin akciğer radyografisinde düzelmeye sebep olduğu fakat akciğer fonksiyonları üzerine olumlu etkisi olduğunu gösteren kanıtların sınırlı olduğu sonucuna varılmıştır. Sarkoidozda KS tedavisiyle ilgili henüz yüksek kaliteli bilgilerin olmamasına rağmen bu ilaç ilk basamak tedavide kullanılır ve semptomatik veya ilerleyici pulmoner hastalıklarda ve hayatı tehdit edici ekstrapulmoner hastalıklarda kullanılmaya devam edecek gibi görünmektedir. Optimal doz hakkında açık bir konsensus yoktur. Fakat uzmanların çoğu tedaviye 20-40 mg/gün prednizon ile başlar ve bu dozla 1-3 ay devam edilir. [3,16,42,59] Son zamanlarda yapılan bir çalışmada günlük 20 mg dan fazla dozun gereksiz olduğu ileri sürülmüştür. [60] Yüksek dozlar nörolojik ve kardiyak sarkoidozda tavsiye edilir fakat bu tutulumların yüksek doz mu gerektirdiği yoksa tedaviye daha yavaş mı cevap verdiği belli değildir. Kardiyak sarkoidozlu Japon hastaların katıldığı çalışmada, günlük prednizon dozunu 30 mg ın üzerine çıkarmanın daha iyi sonuçlar vermediği gösterilmiştir. [61] Prednizon Amerika da en sık kullanılan KS dir. Steroid dozunun semptomların kontrol altına alınmasını sağlayan en küçük doza azaltılması önemlidir. Bazı araştırmacılar günlük 10 mg prednizon dozunun idame için yeterli (hedef) doz olduğunu bildirseler de, her hasta için idame dozu hastaya özel belirlenmelidir. [59] İdame tedavide gün aşırı doz verilmesi uygulanabilir. Pulmoner sarkoidozda maksimum iyileşme 3-4 hafta içinde olmaktadır ve idame dozuna düşme 1-3 ayda gerçekleşebilmektedir. [16,62] Tedavi süresi konusu henüz tartışmalıdır. Bazı araştırmacılar tedavi süresinin 6 ay olmasının yeterli olduğunu, diğerleri ise tedavi en az 1 yıl sürdürüldüğünde relapsın daha az görüldüğünü belirtmektedirler. Tedavi tamamlandığında KS ler 1-3 ay içinde sonlandırılır. Relaps genellikle tedavi kesildikten sonra 1-2 ay içinde olur ve olguların 2/3 veya 2/4 ünde ortaya çıkar. Bazen 5-20 yıl, bazen ömür boyu tedavi gerektirebilir. [63] Yan etki profilleri steroidlerin hastalarda kullanımını sınırlar. En sık görülen yan etkileri kilo alımı, diyabetin kötüleşmesi ve osteoporozdur. Bir çalışmada 6 ayda steroid tedavisine bağlı ortalama kilo artımının 11 kg olduğu, diğer bir çalışmada ise 12 aylık tedaviyle ortalama kilo artışının 3.6 kg olduğu gösterilmiştir. [18,66] Bu riskler her hasta için kişiye özel ele alınmalıdır. KS tedavisine başlanmadan önce hastalara latent tüberküloz için deri testi yapılmalıdır. Uzun dönem KS tedavisi alan hastalarda Pnömosistis Jirovecii (PJP) profilaksisi gerekebilir. İmmünosupresyonu olmayan ve HIV ile enfekte olmayan 116 hastanın retrospektif analizinin yapıldığı bir çalışmada PJP 108 Sarkoidoz tedavisi A. Şimşek ve ark.

için risk faktörleri; hematolojik malign hastalıklar, organ transplantasyonu inflamatuar hastalıklar ve solid tümörler olarak belirlenmiştir. [67] Fakat alttaki hastalıklar göz önüne alınmaksızın hastaların hemen hepsi (%90.5) PJP teşhisinin konulduğu 1 ay içinde KS kullanmıştı. Günlük ortalama KS dozu 30 mg prednizon ve ortalama tedavi süresi 12 haftaydı. [67] Günlük 10 mg dan daha fazla prednizon, TNF antagonistleri veya siklofosfamid kullanımında PJP profilaksisi önerilmektedir. [2] KS ile tedavi edilen hastaların kemik sağlığı diğer bir önemli konudur. Günlük 5 mg prednizon dozu gibi düşük dozlarda bile belirgin kemik kaybı gelişebilir ve kemik kaybının ciddiyeti toplam kümülatif dozla koreledir. [68] Glukokortikoid sebepli osteoporozun önlenmesi ve tedavisi için kılavuzlarda, kronik KS tedavisi altındaki hastalara kemik dansite ölçümü ve ilk basamak tedavide ve yüksek risk grupları primer korumada (örneğin 65 yaş üzeri veya kırık öyküsü olan hastalar) bifosfonat tedavisi önerilir. [69] Amerikan Romatoloji Topluluğu 3 aydan uzun süre günde 5 mg üzeri prednizon veya eşdeğeri steroid alan hastalara bifosfanat tedavisi önermektedir. [70] Klinisyen steroid kaynaklı diabetus mellitus riski için uyanık olmalıdır. Steroid tedavisinin diğer yan etkileri hipertansiyon, ruhsal değişiklikler, deride incelmeler, katarakt, akne ve kilo alımıdır. Steroid Azaltıcı (Sparing) İmmün Düzenleyici İlaçlar Steroide alternatif ilaçlar aşağıdaki durumlarda kullanılabilir: 1) KS yan etkilerine toleranslı olamayanlar 2) Yeterli steroid tedavisine rağmen hastalıkta progresyon görülenler (en az 3 ay 15 mg/gün prednizon tedavisi) 3) Uzun dönem ve yüksek doz KS tedavisine rağmen hastalığın devam etmesi (prednizon 15 mg/gün). [1] Klorokin ve hidroksiklorokin Klorokin ve hidroksiklorokinin faydası kutenöz sarkoidoz ve hiperkalsemide gösterilmiştir. [71,72] Kronik pulmoner sarkoidoz tedavisinde klorokin verilebilirken, hidroksiklorokine ihtiyaç duyulmamıştır, çünkü klorokin daha güçlü etkiye sahiptir. Baltzan ve arkadaşlarının çalışmasında 19 hastaya klorokin ile 6 ay tedavi verildi ve akciğer fonksiyonunda, semptomlarda ve radyolojik olarak anlamlı düzelmeler görüldü. [73] Bu hastaların klorokin ile idame tedavisinde FEV1 deki düşme kontrol grubuna göre çok daha az oldu. [73] Klorokinin uzun dönem kullanımı yan etkilerinden dolayı sınırlıdır fakat hidroksiklorokinin oküler yan etkisi daha azdır. Bu ilaçlarla tedavide 6-12 ayda bir oftalmik muayene önerilmektedir. Antimalarial ilaçların diğer önemli yan etkileri bulantı ve miyopatidir. Metotreksat MTX sarkoidozda kullanımı yaygın bir ilaçtır. Bazı çalışmalarda sarkoidoz tedavisinde steroid-azaltıcı ilaç olarak %80 oranda ilk tercih edilen ilacın MTX olduğu gösterilmiştir. [59] MTX dihidrofolat redüktaz inhibitörüdür ve potent bir antienflamatuar olan adenozin oluşumuna sebep olur. [74] Bu ilaç en sık kronik sarkoidozlu hastalarda, steroide refrakter hastalıkta ve steroid kullanımının kontrendike olduğu hastalarda kullanılır. [2] Prednizon ile MTX ı karşılaştıran bir çalışmada her iki ilaç tedavisiyle de vital kapasitede, bronkoalveolar lavajdaki lenfosit sayısında ve alveolar makrofajdan TNF salınımında benzer düzelmeler tespit edilmiştir. [75] Çift-kör plasebo kontrollü bir çalışmada kortikosteroid kullanan sarkoidozlu hastalarda MTX ve plasebo karşılaştırılmış ve MTX ın iyi tolere edildiği ve belirgin steroid-azaltıcı etki gösterdiği belirlenmiştir. [66] Sonuç olarak kilo artışı gibi steroide bağlı yan etkiler daha az görülmüştür. [66] Olgu serilerinde, MTX tedavisi ile pulmoner, kutenoz, hepatik, oküler, nörolojik ve kardiyak sarkoidozda iyileşmeler gösterilmiştir. [76 78] MTX sarkoidoz kaynaklı üveitte sıklıkla kullanılır. [79] Sarkoidoz için MTX tedavi dozu oral olarak haftada bir kez 10-20 mg dır. [77] Hepatotoksisite, pnömonitis, sitopeni MTX ın ciddi yan etkileridir. Sık görülen yan etkiler, bulantı, ishal, halsizlik, döküntüdür. 1-2 mg/gün dozundaki folik asid desteği ile yan etkilerinin çoğunun riski azaltılabilir. MTX tedavisi verilen hastalarda periyodik olarak karaciğer fonksiyon testleri (KCFT) ve tam kan sayımı kontrolleri yapılmalıdır. Başlangıçta stabil bir doza ulaşana kadar her 4-6 haftada bir ve sonra 6-12 haftada bir KCFT leri konrol edilmelidir. [80] KCFT leri normal değerin üst limitinin 3 katını geçerse MTX kesilmelidir ve eğer KCFT normal düzeylere düşerse tekrar tedavi başlanabilir. [80] Beyaz küre sayısı 3000 hücre/mm 3 ten az ise başlangıç dozu yarı dozda verilmeli, eğer beyaz küre sayısı 1000 hücre/mm 3 ten daha düşük düzeylere düşerse tedavi sonlandırılmalıdır. [81] Azatiopirin AZA purin sentez inhibitörüdür. Yaygın kullanımına rağmen sarkoidozda etkinliği sınırlıdır. Pulmoner sarkoidoz hastalarında ikinci basamak tedavisi olarak verilen AZA tedavisine cevap oranları çeşitli çalışmalarda farklı oranlarda raporlanmıştır. AZA nin en ciddi yan etkisi ağır nötropenidir. Tedavi öncesi thiopurin metiltransferaz enziminin düzeyinin ölçümü önemlidir. Çünkü bu enzimin yokluğunda ağır nötropeni oluşur ve tedavinin kesilmesine sebep olur. AZA tedavisi alan hastalarda tam kan sayımı ve KCFT kontrolleri yapılmalıdır. Mikofenolat mofetil Mikofenolatın antienflamatuar aktivite mekanizması belli değildir, fakat lenfositlerden purin sentezi inhibisyonuna sekonder olabileceği düşünülmektedir. Retrospektif küçük bir çalışmada ortalama 6.7 hafta mikofenolat tedavisi verilen 7 hastanın hepsinde visual keskinlik ve oküler inflamasyonda düzelme görüldü. [82] Treatment of sarcoidosis A. Şimşek et al. 109

Mikofenolatın ana yan etkileri gastrointestinal toksisite, bulantı, ishal ve esofajittir. Yan etkiler doza bağımlıdır, doz azaltılınca yan etkiler de azalır. Günde iki doza bölünen 500-3000 mg/gün dozda verilir. Leflunomid Leflunomid, de novo pirimidin sentezi için gerekli dihidroorotat dehidrojenaz enzimini inhibe eden bir immün düzenleyicidir. Retrospektif bir çalışmada, pulmoner ve oküler sarkoidozu olan 32 hastaya ortalama 18 ay boyunca ya tek başına leflunomid ya da leflunomid ile birlikte MTX verildi. Okuz iki hastanın 25 inde leflunomide tam veya parsiyel yanıt alındı. [83] Leflunomid hepatotoksisiteye sebep olabilir. Periyodik KCFT kontrolleri önerilir. Siklofosfamid Siklofosfamid (CYC) alkilleyici ilaç grubundandır. Olgu serilerinde CYC nörosarkoidoz, konjuktival sarkoidoz ve optik nöropatide başarılı bulunmuştur. [83,84] Bir çalışmada ortalama 5 ay CYC tedavisi verilen steroid tedavisine refrakter 7 hastanın 4 ünde semptomatik düzelme ve 6 sında beyin görüntülemede düzelme görüldü. [84] Bu hastaların günlük prednizon dozları da azaldı. [84] CYC oral ya da intravenöz verilebilir. Yan etkiler lökopeniye sebep olan miyelosupresyon, bulantı ve hemorajik sistittir. CYC in korkulan komplikasyonları mesane kanseri ve hematolojik malignitelerdir ve bu yan etkiler tedaviyi kestikten yıllar sonra da gelişebilir. [85] Bu sebeple CYC in uzun dönem kullanılması önerilmez. Oral kullanımı daha ucuz ve kolaydır fakat intravenöz uygulama teorik olarak daha düşük toksisite profiline sahiptir. [2] TNF-α antagonistleri Belki de sarkoidoz tedavisindeki en heyecan verici son gelişme TNF-α inhibitörlerinin uygulanmasıdır. TNF-α nın granülom oluşumunda santral (merkez) görevi olduğuna inanılmaktadır ve bu sitokinin inhibisyonu ile klinik düzelmeler gözlendiği birçok çalışmada gösterilmiştir. [86] İnfliksimab İnfliksimab refraktör sarkoidoz tedavisinde etkinliği kanıtlanmış bir monoklonal TNF-α antikorudur. [45,87] Çok merkezli çift-kör randomize bir çalışmada infliksimab ile plasebo karşılaştırıldı, yalnızca iki infüzyon sonrası infliksimab ile tedavi edilen hastalarda vital kapasitede düzelme görüldü fakat bu çalışma istatistiksel anlam çıkacak kadar büyük değildi (n=19). [88] Orta-ağır kronik pulmoner sarkoidozlu 138 hastayı içeren infliksimab ile plaseboyu karşılaştıran çift kör diğer bir çalışmada, infliksimab tedavisi verilen hastalarda beşinci tedavi sonrası 24. haftada FVC de istatistiksel olarak anlamlı düzelme (%3.4) belirlendi. [36] Altı dakikalık yürüme testi, Borg s dispne skoru gibi fonksiyonel ölçümlerde düzelme yoktu. [36] Bu çalışmada altgrup analizi yapıldığında, daha ağır hastalar veya hastalığın daha uzun süredir var olduğu hastaların infliksimaba daha iyi yanıt verdiği tespit edildi. [36] Bu çalışmanın sekonder bitiş noktası olarak günümüz ağırlık (şiddet) ölçütleri kullanılarak ekstrapulmoner sarkoidoz değerlendirildi, infliksimab tedavisi verilen hastalarda plasebo grubuna göre sarkoidozun ekstrapulmoner bulgularında istatistiksel olarak anlamlı düzelmeler olduğu gösterildi. [89] Olgu serilerinde infliksimabın nörolojik, oküler, kutenöz ve kemik sarkoidozunda etkili olduğu ortaya kondu. [45,90 92] İnfliksimab tipik olarak, 0 ve 2. haftalarda 3-5mg/kg intravenöz infüzyon şeklinde verilir, sonra her 4-8 haftada bir doz tekrarı yapılır. [15] İnfliksimab genelde iyi tolere edilir fakat tüm TNF-α inhibitörleri TB ve fungal enfeksiyonlar gibi fırsatçı enfeksiyonların riskini artırırlar. [89,93,94] Bu sebeple TNF-α inhibitör tedavisi başlamadan önce TB araştırması yapılır, latent TB enfeksiyonları TNF-α tedavisi için relatif kontrendikasyon oluştururlar. Reaktivasyonun klinik görünümü atipik ve dissemine olabilir ve teşhiste gecikmeye ve mortalitede artışa sebep olabilir. Deri testi (PPD) ve/veya interferon gamma salınımı testleri (IGRA), yapılması gerekli testler olmasına rağmen, sarkoidozda periferik sellüler anerji yaygın olması sebebiyle bu testlerin güvenirliliği zayıftır. Bu sebeple dikkatli bir hikaye alınması ve bu tedaviye başlamadan önce latent TB tedavisi verme eşiğinin düşük tutulması gereklidir. Amerika Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi pozitif PPD testini 5 mm olarak kabul etmektedir. Latent TB tedavisi için 9 ay izoniazid verilir. İzoniazid tedavisi, TNF-α inhibitör tedavisi başlanmadan en az bir ay önce başlanmalıdır. [95] TNF-α inhibitörleri kardiyomiyopatisi olan hastalarda kontrendikedir çünkü hem etanersept hem de infliksimab ile tedavide konjestif kalp yetmezliği geliştiği görülmüştür. [96] Bazı hastalarda infliksimaba karşı antikor gelişir ve alerjik reaksiyonlara ve etkinlikte azalmaya sebep olur. Bu fenomen infüzyon öncesi steroid verilerek en azından parsiyel olarak hafifletilir. TNF-α inhibitörleri ile tedavi süresi net olarak ortaya konmamıştır fakat hastaların çoğunda tedavi bitirildikten 3-12 ay içinde relaps görülmektedir. [97] Adalimumab, sertolizumab ve golimumab Adalimumab ve golimumab tamamen insandan elde edilmedir. TNF-α nın komplet monoklonal antikorudurlar fakat sertolizumab polietilen glikole kimyasal olarak bağlı bir monoklonal humanize anti-tnf antikorunun Fab parçasını içerir. Fc bölgesi taşımaz, bu nedenle antikor-bağımlı hücresel sitotoksisiteye ve kompleman fiksasyonuna neden olmaz. [97] Aylık SC yolla verilir. Crohn hastalığı ve RA için FDA onayı vardır. Adalimumab ile sarkoidoz tedavisinde başarılar elde edildiğine dair olgu bildirileri mevcuttur. [98] Sarkoidoz tedavisinde golimumab ve sertolizumab kullanımı ile ilgili elimizde bir bilgi yoktur. Etanersept Etanersept farklı bir TNF-α antagonistidir, IgG nin Fc parçasına bağlı 2 adet p75 TNF reseptörünü içeren bir füzyon pro- 110 Sarkoidoz tedavisi A. Şimşek ve ark.

teinidir ve endojen reseptörle yarışır. [97] Başlangıçta sınırlı sayıda olgu bildirilerinde etanerseptin sarkoidoz tedavisinde etkili olabileceği gösterilmişse de, evre II ve III progressive pulmoner sarkoidozu olan hastalara etanersept verildiği bir çalışma belirgin tedavi başarısızlığı sebebiyle durdurulmuştur. [99] Benzer şekilde oküler sarkoidoz sebebiyle verilen MTX tedavisi başarısız olmuş 18 hastaya etanersept verilmiş fakat oküler inflamasyonda ve steroid dozu azaltmada plaseboya göre başarılı olunamamıştır. [100] İlginç olarak, etanersept alan hastalarda sarkoidoz ile uyumlu granülomatöz inflamasyon geliştiğini bildiren birkaç çalışma vardır. [101,102] Günümüzde etanersept sarkoidoz tedavisinde etkili görünmemektedir. Pentoksifilin Pentoksifilin pulmoner ve kutenöz sarkoidoz tedavilerinde çalışılmış bir TNF-α antagonistidir. Sarkoidoz hastalarının makrofajlarından TNF salınımını deksametazon kadar etkili azaltır. Daha önce tedavi verilmemiş, 18 progresif sarkoidozlu hastaya 6 ay pentoksifilin tedavisi verildi, 11 hastada düzelme görüldü ve 7 hasta stabil kaldı. [103] Randomize plasebo kontrollü bir çalışmada prednizon tedavisi altındaki pulmoner sarkoidozlu 27 hastanın bir kısmına 1200-2000 mg/gün pentoksifilin diğer kısmına plasebo tedavisi verildi. Tedavinin 10. ayının sonunda akciğer fonksiyonları açısından fark yoktu, fakat pentoksifilin alan hastalarda daha az alevlenme ve daha az prednizon ihtiyacı saptandı. [104] Talidomid Talidomid TNF-α salınımını suprese eden bir immünomodülatördür. Ayrıca kuvvetli bir antianjiogenik etkiye sahiptir. Olgu sunularında, kutenöz sarkoidozda özellikle de lupus pernioda bazı yararları gösterildi. [105] Nörosarkoidozda da pozitif cevaplar alındığı bildirilmiştir. [106] Fakat pulmoner sarkoidozda yararı gösterilemedi. Talidomidin steroid-azaltıcı (sparing) ilaç olarak kullanıldığı küçük bir çalışmada, pulmoner fonksiyonlarda, hayat kalitesinde anlamlı düzelme görülmedi ve günlük doz yan etkilerden dolayı belirgin şekilde sınırlandı. [107] Minosiklin Minosiklin antienfalamatuar etkisi olan bir antibiyotiktir ve TNF-α yı azaltır. Kutenöz sarkoidoz tedavisinde kullanılmıştır. Bachelez ve arkadaşlarının çalışmasında kutenöz sarkoidozu olan 12 hastaya minosiklin verildi. On iki hastanın 8 inde komplet cevap görüldü. [108] Akciğer Transplantasyonu Akciğer transplantasyonu ağır veya son dönem pulmoner sarkoidozlu hastalarda düşünülür. Beş yıl yaşam oranı %50 den az olan hastalar akciğer transplantasyonu yapılmak üzere sevk edilmelidir. [109] Bu gruptaki hastaların göstergeleri: FVC <%50, hiperkarbi, New York Kalp birliğinin belirlediği fonksiyonel olarak sınıf III-IV te olmak veya pulmoner hipertansiyonu olmak. Sarkoidoz sebebiyle transplant yapılan hastalardaki mortalite ve morbidite oranları diğer endikasyonlar sebebiyle yapılan transplantasyonlar ile aynıdır. [110] Günümüzde, sarkoidozlu hastalarda tek taraflı mı yoksa iki taraflı mı akciğer transplantasyonu yapılması gerektiği henüz açık değildir. Tek taraflı transplantasyon olanların ameliyat sonrası sağlam akciğerinde bronşektazik alanlarda bakteriyal kolonizasyon veya miçetoma gelişmesi sebebiyle enfeksiyon riski artmıştır. [110] Verici akciğerde sarkoid granülom gelişebileceği bildirilse de bu durum nadiren organ disfonksiyonuna sebep olur ve genellikle kolayca tedavi edilebilir. Akciğer transplantasyonu sonrası sarkoidozun rekürens oranı %50 dir. Rekürens, bronkoskopik biyopsilerde nonkazefiye granülom olarak belirlenebilir fakat pulmoner semptom veya disfonksiyonla kendini gösterebilir. [110] Kaynaklar 1. King CS, Kelly W. Treatment of sarcoidosis. Dis Mon 2009;55:704 18. 2. Lazar CA, Culver DA. Treatment of Sarcoidosis. Semin Respir Crit Care Med 2010;31:501 18. 3. Statement on sarcoidosis. Joint Statement of the American Thoracic Society (ATS), the European Respiratory Society (ERS) and theworld Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders (WASOG) adopted by the ATS Board of Directors and by the ERS Executive Committee February 1999. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:736 55. 4. Sekiguchi M, Yazaki Y, Isobe M, Hiroe M. Cardiac sarcoidosis: diagnostic, prognostic, and therapeutic considerations. Cardiovasc Drugs Ther 1996;10:495 510. 5. Scadding JG. Prognosis of intrathoracic sarcoidosis in England: a review of 136 cases after five years observation. BMJ 1961;2:1165 72. 6. Siltzbach LE, James DG, Neville E, et al. Course and prognosis of sarcoidosis around the world. Am J Med 1974;57:847 52. 7. Sones M, Israel HL. Course and prognosis of sarcoidosis. Am J Med 1960;29:84 93. 8. Judson MA, Baughman RP, Thompson BW, et al; ACCESS Research Group. Two year prognosis of sarcoidosis: the ACCESS experience. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2003;20:204 11. 9. Baughman RP, Lower EE, du Bois RM. Sarcoidosis. Lancet 2003;361:1111 8. 10. Eule H, Weinecke A, Roth I, et al. The possible influence of corticosteroid therapy on the natural course of pulmonary sarcoidosis: late results of a continuing clinical study. Ann N Y Acad Sci 1986;465:695 701. 11. Selroos O, Sellergren TL. Corticosteroid therapy of pulmonary sarcoidosis: a prospective evaluation of alternate day and daily dosage in stage II disease. Scand J Respir Dis 1979;60:215 21. 12. Zaki MH, Lyons HA, Leilop L, et al. Corticosteroid therapy in sarcoidosis: a fiveyear, controlled follow-up study. N Y State J Med 1987;87:496 9. 13. Grunewald J, Shigematsu M, Nagai S, et al. T-cell receptor V gene expression in HLA-typed Japanese patients withpulmonary sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 1995;151:151 6. 14. Gottlieb JE, Israel HL, Steiner RM, et al. Outcome in sarcoidosis: the relationship of relapse to corticosteroid therapy. Chest 1997;111:623 31. 15. Baughman RP, Costabel U, du Bois RM. Treatment of sarcoidosis. Clin Chest Med 2008;29:533 48. 16. Judson MA. An approach to the treatment of pulmonary sarcoidosis with corticosteroids: the six phases of treatment. Chest 1999;115:1158 65. 17. Pietinalho A, Tukiainen P, Haahtela T, et al; Finnish Pulmonary Sarcoidosis Study Group. Oral prednisolone followed by inhaled budesonide in newly diagnosed pulmonary sarcoidosis: a double-blind, placebocontrolled multicenter study. Chest 1999;116:424 31. 18. Gibson GJ, Prescott RJ, Muers MF, et al. British Thoracic Society Sarcoidosis Treatment of sarcoidosis A. Şimşek et al. 111

study: effects of long term corticosteroid treatment. Thorax 1996;51:238 47. 19. Lynch JP III, Kazerooni EA, Gay SE. Pulmonary sarcoidosis. Clin Chest Med 1997;18:755 85. 20. Mihailovic-Vucinic V, Jovanovic D. Pulmonary sarcoidosis. Clin Chest Med 2008;29:459 73. 21. Nagai S, Shigematsu M, Hamada K, et al. Clinical courses and prognoses of pulmonary sarcoidosis. Curr Opin Pulm Med 1999;5:293 8. 22. Mañá J, Salazar A, Manresa F. Clinical factors predicting persistence of activity in sarcoidosis: a multivariate analysis of 193 cases. Respiration 1994;61:219 25. 23. Rømer FK. Presentation of sarcoidosis and outcome of pulmonary changes. Dan Med Bull 1982;29:27 32. 24. Grunewald J, Eklund A. Löfgren s syndrome: human leukocyte antigen strongly influences the disease course. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:307 12. 25. Baughman RP, Winget DB, Bowen EH, et al. Predicting respiratory failure in sarcoidosis patients. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1997;14:154 8. 26. Man a J, Go mez-vaquero C, Montero A, et al. Löfgren s syndrome revisited: a study of 186 patients. Am J Med 1999;107:240 5. 27. Lynch JP III, Ma YL, Koss MN, et al. Pulmonary sarcoidosis. Semin Respir Crit Care Med 2007;28:53 74. 28. Baughman C, Morin-Leisk J, Lee T. Nucleoside diphosphate kinase B (NDKB) scaffolds endoplasmic reticulum membranes in vitro. Exp Cell Res 2008;314: 2702 14. 29. Vestbo J, Viskum K. Respiratory symptoms at presentation and long-term vital prognosis in patients with pulmonary sarcoidosis. Sarcoidosis 1994;11:123 5. 30. Sulica R, Teirstein AS, Kakarla S, et al. Distinctive clinical, radiographic, and functional characteristics of patients with sarcoidosis-related pulmonary hypertension. Chest 2005;128:1483 9. 31. Ziegenhagen MW, Rothe ME, Schlaak M, et al. Bronchoalveolar and serological parameters reflecting the severity of sarcoidosis. Eur Respir J 2003;21: 407 13. 32. Diaz-Guzman E, Farmer C, Parambil J, et al. Pulmonary hypertension caused by sarcoidosis. Clin Chest Med 2008;29:549 63. 33. Baughman RP, Teirstein AS, Judson MA, et al; Case Control Etiologic Study of Sarcoidosis (ACCESS) research group. Clinical characteristics of patients in a case control study of sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:1885 9. 34. Mihailovic-Vucinic V, Zugic V, Videnovic-Ivanov J. New observations on pulmonary function changes in sarcoidosis. Curr Opin Pulm Med 2003;9:436 41. 35. Grutters JC, van den Bosch JM. Corticosteroid treatment in sarcoidosis. Eur Respir J 2006;28:627 36. 36. Baughman RP, Drent M, Kavuru M, et al; Sarcoidosis Investigators. Infliximab therapy in patients with chronic sarcoidosis and pulmonary involvement. Am J Respir Crit Care Med 2006;174:795 802. 37. Yeager H, Rossman MD, Baughman RP, et al; ACCESS Research Group. Pulmonary and psychosocial findings at enrollment in the ACCESS study. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2005;22:147 53. 38. Michielsen HJ, Peros-Golubicic T, Drent M, et al. Relationship between symptoms and quality of life in a sarcoidosis population. Respiration 2007;74:401 5. 39. Turner GA, Lower EE, Corser BC, et al. Sleep apnea in sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1997;14:61 4. 40. Baughman RP, Judson MA, Teirstein A, et al. Presenting characteristics as predictors of duration of treatment in sarcoidosis. QJM 2006;99:307 15. 41. Paramothayan S, Jones PW. Corticosteroid therapy in pulmonary sarcoidosis: a systematic review. JAMA 2002;287:1301 7. 42. Paramothayan NS, Lasserson TJ, Jones PW. Corticosteroids for pulmonary sarcoidosis. Cochrane Database Syst Rev 2005;CD001114 43. Mañá J. Nuclear imaging. 67Gallium, 201thallium, 18Flabeled fluoro-2-deoxy- D-glucose positron emission tomography. Clin Chest Med 1997;18:799 811 44. Ziegenhagen MW, Rothe ME, Zissel G, et al. Exaggerated TNFalpha release of alveolar macrophages in corticosteroid resistant sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2002;19:185 90. 45. Sodhi M, Pearson K, White ES, et al. Infliximab therapy rescues cyclophosphamide failure in severe central nervous system sarcoidosis. Respir Med 2009;103:268 73. 46. Yazaki Y, Isobe M, Hiroe M, et al. Prognostic determinant of long-term survival in Japanese patients with cardiac sarcoidosis treated with prednisone. Am J Cardiol 2001;88:1006 10. 47. Zajicek JP, Scolding NJ, Foster O, et al. Central nervous system sarcoidosis- Diagnosis and management. QJM 1999;92:103 17. 48. Lower EE, Weiss KL. Neurosarcoidosis. Clin Chest Med 2008;29:475 92. 49. Rose AS, Tielker MA, Knox KS. Hepatic, ocular, and cutaneous sarcoidosis. Clin Chest Med 2008;29:509-24. 50. Rothova A. Ocular involvement in sarcoidosis. Br J Ophthalmol 2000;84:110 6. 51. Sharma OP. Hypercalcemia in granulomatous disorder: A clinical review. Curr Opin Pulm Med 2000;6:442 7. 52. Berlinr AR, Haas M, Choi MJ. Sarcoidosis: The nephrologist s perspective. Am J Kidney Dis 2006;48:856 70. 53. Stagaki E, Mountford WK, Lackland DT, et al. The treatment of lupus pernio: The results of 116 treatment courses in 54 patients. Chest 2009;135:468 76. 54. Alberts C, van der Mark TW, Jansen HM; Dutch Study Group on Pulmonary Sarcoidosis. Inhaled budesonide in pulmonary sarcoidosis: a double-blind, placebo-controlled study. Eur Respir J 1995;8:682 8. 55. Erkkilä S, Fröseth B, Hellström PE, et al. Inhaled budesonide influences cellular and biochemical abnormalities in pulmonary sarcoidosis. Sarcoidosis 1988;5:106 10. 56. du Bois RM, Greenhalgh PM, Southcott AM, et al. Randomized trial of inhaled fluticasone propionate in chronic stable pulmonary sarcoidosis: a pilot study. Eur Respir J 1999;13:1345 50. 57. Baughman RP, Iannuzzi MC, Lower EE, et al. Use of fluticasone in acute symptomatic pulmonary sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2002;19:198 204. 58. Ertürk A, Ertürk IO, Gülhan M, Canbakan S, Inönü H, Demirag F, Capan N. Vertebral sarcoidosis: an unusual presentation. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Diseases 2007;24:155 6. 59. Schutt AC, Bullington WM, Judson MA. Pharmacotherapy for pulmonary sarcoidosis: a delphi consensus study. Respir Med 2010;104:713 23. 60. McKinzie BP, Bullington WM, Mazur JE et al. Efficacy of short-course, low-dose corticosteroid therapy for acute pulmonary sarcoidosis exacerbations. Am J Med Sci 2010;339:1 4. 61. Yazaki Y, Isobe M, Hiroe M, et al; Central Japan Heart Study Group. Prognostic determinants of long-term survival in Japanese patients with cardiac sarcoidosis treated with prednisone. Am J Cardiol 2001;88:1006 10. 62. Goldstein DS, Williams MH. Rate of improvement of pulmonary function in sarcoidosis during treatment with corticosteroids. Thorax 1986;41:473 4. 63. Karalezli A, Ünsal M, Gündoğdu C. Sarkoidozlu 50 olgunun değerlendirilmesi. Türkiye klinikleri Tıp Bilimleri 1998;18:245 54. 64. Costabel U. Sarcoidosis: Clinical update. Eur Respir J 2001;18:56 68. 65. Ertürk A, Capan N, Sarkoidoz. Difüz parankimal akciğer hastalıkları. Ed Samurkaşoğlu B, Erdoğan Y. Mesut Matbaacılık Ankara, 2004;169 93. 66. Baughman RP, Winget DB, Lower EE. Methotrexate is steroid sparing in acute sarcoidosis: results of a double blind,randomized trial. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2000;17:60 6. 67. Yale SH, Limper AH. Pneumocystis carinii pneumonia in patients without acquired immunodeficiency syndrome: associated illness and prior corticosteroid therapy. Mayo Clin Proc 1996;71:5 13. 68. van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C. The epidemiology of corticosteroid-induced osteoporosis: a meta-analysis. Osteoporos Int 2002;13:777 87. 69. Devogelaer JP, Goemaere S, Boonen S, et al. Evidencebased guidelines for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis: a consensus document of the Belgian Bone Club. Osteoporos Int 2006;17:8 19. 70. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on glucocorticoid-induced osteoporosis. Recommendations for prevention and treatment of gucocorticoidinduced osteoporosis: 2001 Update. Arthritis Rheum 2001;44:1496 503 71. Adams JS, Diz MM, Sharma OP. Effective reduction in the serum 1,25-dihydroxyvitamin D and calcium concentration in sarcoidosis-associated hypercalcemia with shortcourse chloroquine therapy. Ann Intern Med 1989;111: 437 8 72. Zic JA, Horowitz DH, Arzubiaga C, et al Treatment of cutaneous sarcoidosis 112 Sarkoidoz tedavisi A. Şimşek ve ark.

with chloroquine: review of the literature. Arch Dermatol 1991;127:1034 40. 73. Baltzan M, Mehta S, Kirkham TH, et al Randomized trial of prolonged chloroquine therapy in advanced pulmonary sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:192 7. 74. Chan ES, Cronstein BN. Molecular action of methotrexate in inflammatory diseases. Arthritis Res 2002;4:266 73. 75. Baughman RP, Lower EE. The effect of corticosteroid or methotrexate therapy on lung lymphocytes and macrophages in sarcoidosis. Am Rev Respir Dis 1990;142:1268 71. 76. Baughman RP, Lower EE. Alternatives to corticosteroids in the treatment of sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1997;14:121 30. 77. Lower EE, Baughman RP. Prolonged use of methotrexate for sarcoidosis. Arch Intern Med 1995;155:846 51. 78. Alemdaroğlu E, Ertürk A, Eroğlu AG. A sarcoidosis patient with hand involvement and large pulmonary lymph nodes: results of 1-year treatment with methotrexate. Clin Rheumatol 2010 Jun 26. 79. Dev S, McCallum RM, Jaffe GJ. Methotrexate treatment for sarcoid-associated panuveitis. Ophthalmology 1999;106:111 8. 80. Visser K, Katchamart W, Loza E, et al. Multinational evidence-based recommendations for the use of methotrexate in rheumatic disorders with a focus on rheumatoid arthritis: integrating systematic literature research and expert opinion of a broad international panel of rheumatologists in the 3E Initiative. Ann Rheum Dis 2009;68:1086 93. 81. Baughman RP, Lower EE. A clinical approach to the use of methotrexate for sarcoidosis. Thorax 1999;54:742 6. 82. Bhat P, Cervantes-Castan eda RA, Doctor PP, et al. Mycophenolate mofetil therapy for sarcoidosis associated uveitis. Ocul Immunol Inflamm 2009;17:185 90. 83. Baughman RP, Lower EE. Leflunomide for chronic sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2004;21:43 8. 84. Doty JD, Mazur JE, Judson MA. Treatment of corticosteroid- resistant neurosarcoidosis with a short-course cyclophosphamide regimen. Chest 2003;124:2023 6 85. Suarez-Almazor ME, Belseck E, Shea B, et al. Cyclophosphamide for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2000:CD001157 86. Denys BG, Bogaerts Y, Coenegrachts KL, et al. Steroid-resistant sarcoidosis: Is antagonism of TNF-alpha the answer? Clin Sci Lond 2007;112:281 9. 87. Baughman RP, Lower EE. Infliximab for refractory sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2001;18:70 4. 88. Rossman MD, Newman LS, Baughman RP, et al. A double-blinded, randomized, placebo-controlled trial of infliximab in subjects with active pulmonary sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2006;23:201 8. 89. Wallis RS, Broder M, Wong J, et al. Granulomatous infections due to tumor necrosis factor blockade: correction. Clin Infect Dis 2004;39:1254 5. 90. Judson MA, Baughman RP, Costabel U, et al; Centocor T48 Sarcoidosis Investigators. Efficacy of infliximab in extrapulmonary sarcoidosis: results from a randomised trial. Eur Respir J 2008;31:1189 96. 91. Doty JD, Mazur JE, Judson MA. Treatment of sarcoidosis with infliximab. Chest 2005;127:1064 71. 92. Saleh S, Ghodsian S, Yakimova V, et al. Effectiveness of infliximab in treating selected patients with sarcoidosis. Respir Med 2006;100:2053 9. 93. Baughman RP, Lower EE, Drent M. Inhibitors of tumor necrosis factor (TNF) in sarcoidosis: who, what, and how to use them. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2008;25:76 89. 94. Keane J, Gershon S, Wise RP, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001;345:1098 104. 95. Tuberculosis associated with blocking agents against tumor necrosis factoralpha California, 2002-2003. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2004;53:683 6. 96. Chung ES, Packer M, Lo KH, et al. Anti-TNF Therapy Against Congestive Heart Failure Investigators. Randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-alpha, in patients with moderate-to-severe heart failure: results of the anti-tnf Therapy Against Congestive Heart Failure (ATTACH) trial. Circulation 2003;107:3133 40. 97. Şentürk T. Biyolojik tedaviler-3n1k: Ne. Nasıl, Ne Zaman, Kime? 2009. 11. Ulusal İç Hastalıkları Kongresi 98. Thielen AM, Barde C, Saurat JH, et al. Refractory chronic cutaneous sarcoidosis responsive to dose escalation of TNF-alpha antagonists. Dermatology 2009;219:59 62. 99. Utz JP, Limper AH, Kalra S, et al. Etanercept for the treatment of stage II and III progressive pulmonary sarcoidosis. Chest 2003;124:177 85. 100. Baughman RP, Lower EE, Bradley DA, et al. Etanercept for refractory ocular sarcoidosis: results of a double-blind randomized trial. Chest 2005;128:1062 47. 101. Kudrin A, Chilvers ER, Ginawi A, et al. Sarcoid-like granulomatous disease following etanercept treatment for RA. J Rheumatol 2007;34:648 9. 102. Verschueren K, Van Essche E, Verschueren P, et al. Development of sarcoidosis in etanercepttreated rheumatoid arthritis patients. Clin Rheumatol 2007;26:1969 71. 103. Zabel P, Entzian P, Dalhoff K, et al. Pentoxifylline in treatment of sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:1665 9. 104. Park MK, Fontana JR, Babaali H, et al. Steroid-sparing effects of pentoxifylline in pulmonary sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2009;26:121 31. 105. Baughman RP, Judson MA, Teirstein AS, et al. Thalidomide for chronic sarcoidosis. Chest 2002;122:227 32. 106. Hammond ER, Kaplin AI, Kerr DA. Thalidomide for acute treatment of neurosarcoidosis. Spinal Cord 2007;45:802 3. 107. Judson MA, Silvestri J, Hartung C, et al. The effect of thalidomide on corticosteroid-dependent pulmonary sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2006;23:51 7. 108. Bachelez H, Senet P, Cadranel J, et al. The use of tetracyclines for the treatment of sarcoidosis. Arch Dermatol 2001;137:69 73. 109. Orens JB, Estenne M, Arcasoy S, et al; Pulmonary Scientific Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation. International guidelines for the selection of lung transplant candidates: 2006 update a consensus report from the Pulmonary Scientific Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant 2006;25:745 55. 110. Judson MA. Lung transplantation for pulmonary sarcoidosis. Eur Respir J 1998;11:738 44. Treatment of sarcoidosis A. Şimşek et al. 113