T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI HAYDARPAġA NUMUNE EĞĠTĠM VE ARAġTIRMA HASTANESĠ 2. GÖZ KLĠNĠĞĠ KLĠNĠK ġefġ: PROF. DR. SUPHĠ ACAR YAġA BAĞLI MAKÜLA DEJENERASYONUNDA SUBFOVEAL KOROĠDAL NEOVASKÜLER MEMBRANIN VERTEPORFĠN ĠLE FOTODĠNAMĠK TEDAVĠSĠ (Uzmanlık Tezi) Dr. Banu TORUN Ġstanbul-2007
ÖNSÖZ Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Göz Kliniği nde almış olduğum uzmanlık eğitimim süresince emeğini bizden esirgemeyen, bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım değerli hocam; 2. Klinik Şefi sayın Prof. Dr. Suphi ACAR a, her zaman ilgisini ve desteğini gördüğüm hocam; 1. Klinik Şefi sayın Doç. Dr. Ahmet F. NOHUTÇU ya, tezimin hazırlanmasında büyük emeği geçen tez danışmanım sayın Doç. Hv. Tbp. Alb. Melih H. ÜNAL a, asistan arkadaşlarıma, kliniğimiz hemşire ve personeline içtenlikle teşekkür ederim. Saygılarımla Dr. Banu TORUN 2
KISALTMALAR- BĠRĠMLER BLD BMI DA EGLÇ EİGK ETDRS FAZ FDA FDT FFA GK İSYA KBGK KD KNVM KMÖ LFK LSÇ MMP MPS OCT PED RAP RPE SLO TGF-β : Bazal Lamina Depozitleri : Vücut Kitle İndeksi (Body Mass Index) : Disk Alanı : En Geniş Lezyon Çapı : En İyi Görme Keskinliği : Diyabet Retinopatisi Erken Tedavi Çalışması ( Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) : Fovea Damarsız Bölgesi ( Foveal Avasküler Zon) : Gıda ve İlaç İdaresi(Food and Drug Administration) : Fotodinamik Tedavi : Fundus Floresein Anjiyografi : Görme Keskinliği : Indosiyanin Yeşili Anjiografisi : Kaynağı Belirsiz Geç Kaçak : Kontrast Duyarlılık : Koroid Yeni Damar Zarı (Koroidal Neovasküler Membran) : Kistoid Maküla Ödemi : Lazer Fotokoagulasyonu : Laser Spot Çapı : Matriks Metalloproteinaz enzimleri : Maküla Fotokoagulasyon Çalışması (Macular Photocoagulation Study) : Optik Koherens Tomografisi : Pigment Epitel Dekolmanı : Retinanın Anjiyomatöz Proliferasyonu : Retina Pigment Epiteli : Tarayıcı Lazer Oftalmoskopi (Scanning Laser Ophthalmoscopy) : Transforming growth factor-β 3
TTT UV VEGF YBMD : Transpupiller Termoterapi : Ultraviyole : Damar Endoteli Büyüme Etmeni (Vascular Endothelial Growth Factor) : Yaşa Bağlı Maküla Dejenerasyonu <: küçüktür : küçük ya da eşittir >: büyüktür : büyük ya da eşittir BĠRĠMLER (Uluslararası standartlar) cm 2 : santimetrekare m 2 :metrekare mm: milimetre nm: nanometre dk: dakika sn:saniye st: saat J:Joule mg:miligram ml:mililitre µm : mikron mw: miliwatt 4
ĠÇĠNDEKĠLER 1. GİRİŞ 1 2. GENEL BİLGİLER.. 2 2.1. MAKÜLA ANATOMİSİ.. 2 2.2. YBMD EPİDEMİYOLOJİSİ. 3 2.3. YBMD FİZYOPATOLOJİSİ. 7 2.4. YBMD HİSTOPATOLOJİSİ. 8 2.5. YBMD DE KLİNİK.. 11 2.6. TANI YÖNTEMLERİ... 17 2.7. YBMD DE TEDAVİ YÖNTEMLERİ..... 26 2.8. FOTODİNAMİK TEDAVİ 35 3. GEREÇ VE YÖNTEM... 49 3.1. OLGU SEÇİMİ.... 49 3.2. FDT UYGULAMA YÖNTEMİ.. 49 3.3. İNCELENEN PARAMETRELER.. 51 3.4. İSTATİSTİKSEL İNCELEMELER. 51 4. BULGULAR 52 5. TARTIŞMA. 61 6. SONUÇLAR 73 7. ÖZET. 72 8. KAYNAKLAR 74 5
1. GĠRĠġ Yaşa bağlı maküla dejenerasyonu (YBMD) ilk defa 1885 te Otto Haab (1) tarafından 50 yaş üzerindeki olgularda makülada pigmenter ve atrofik değişikliklerle giden ve merkezi görme keskinliğinde ilerleyici azalma ile karakterize bir klinik görünüm olarak tanımlandı. 1923 te Coppez ve Danis yaşlı hastalarda senil maküler eksudatif retinitis, 1926 da Junius ve Kuhnt maküla altındaki büyük kanamanın senil dissiform maküla dejenerasyonu olduğunu, 1929 da Verhoeff ve Grossmann, senil maküla dejenerasyonunda pigment epiteli altı alanın koroidden gelen yeni damarlarla kaplandığını (2), 1967 de Gass, makülanın dissiform dekolmanı ile sonlanan koryokapillerlerdeki eksudatif reaksiyonda, koroide ait dejeneratif, iltihabi ve neoplastik hastalıkların gelişebileceğini bildirmiş, senil maküla koroid dejeneresansı terimini kullanmıştır (3). Günümüzde ise yaygın olarak Yaşa Bağlı Maküla Dejenerasyonu YBMD terimi kullanılmaktadır. YBMD, gelişmiş ülkelerde 65 yaş ve üzeri kişilerde santral görme kaybının en sık nedenidir (4-7). Sıklığı 65-74 yaş arasında % 10, 75 yaş üzerinde % 25 olarak bulunmuştur, bu nedenle önemli bir toplum sağlığı sorunudur. Hastalık birincil olarak koryokapillaris, Bruch membranı ve retina pigment epitelini (RPE) etkiler. Buna karşın görme kaybı tipik olarak eş zamanlı sıvı birikimi, kanama, lipid eksudasyonu ve fibrozis ile birlikte giden, atrofi veya koroid neovaskülarizasyonu (KNV) sonucu gelişen fotoreseptör disfonksiyonuna bağlıdır (8). YBMD kuru (nonneovasküler veya atrofik) ve yaş (neovasküler veya eksudatif) olmak üzere iki gruba ayrılmaktadır. Tanı konulan olguların % 80 ini kuru tip YBMD oluştursa da, yaş tip YBMD olguları bu hastalıkla ilişkili ciddi görme kayıplarının % 80 inden sorumludur. Bu nedenle özellikle yaş tip YBMD nin tedavisine yönelik bir çok çalışma yapılmaktadır. Günümüzde gittikçe artan tedavi seçeneklerine karşın, henüz hastalığın tam tedavisi bulunamamıştır. 1999 yılına kadar termal lazer tedavisi yaş tip YBMD nin tedavisinde kullanılan en yaygın ve tek seçenek iken verteporfin fotodinamik tedavisi (FDT) ve ilaç tedavisindeki yenilikler hastalığın tedavi protokolünde değişikliklere yol açmıştır. Fotodinamik tedavi, yaş tip YBMD nin günümüzde etkinliği çok merkezli kontrollü çalışmalarla kanıtlanmış en önemli tedavi seçeneklerinden biridir. 6
2. GENEL BĠLGĠLER 2.1. MAKÜLA ANATOMĠSĠ Maküla anatomik olarak 18. yüzyılın sonunda İtalya da Francisco Buzzi tarafından tanımlanmıştır. Maküla bölgesi veya santral retina, ganglion hücre tabakasında en az iki nükleus tabakası içeren bölge şeklinde tanımlanır. Maküla; sınırları majör temporal damar yaylarının seyriyle uyumluluk gösteren, yaklaşık çapı 5.5 mm olan, merkezi optik diskin 4 mm temporalinde ve 0.8 mm inferiorunda yeralan alandır (9). Umbo, foveola, fovea, parafovea ve perifovea hep birlikte makülayı meydana getirirler (Şekil 1) (10). Fovea; ince taban, 22 o lik eğim (clivus) ve kalın bir kenardan ibarettir (11). Yaklaşık çapı 1.5 mm (optik disk çapı) olan maküla merkezindeki iç retina yüzeyinde yeralan bir çöküntüdür. Ortalama retina kalınlığı 0.25 mm dir. Sinir lifi, ganglion hücre ve iç pleksiform tabakalar yoktur. Santral 0.57 mm çaplı bölgesi sadece konilerden ibarettir. Foveanın kenarı (margo fovea) biyomikroskopik olarak, çapı 1.5 mm (1500 µm) ve kalınlığı 0.55 mm olan iç limitan membranın halka benzeri bir yansıması olarak görülür. Foveola; 350 µm çaplı ve 150 µm kalınlığında yalnız konilerin yer aldığı fovea çukurluğudur, ganglion hücresi içermez. Avasküler foveola kapillerlerin oluşturduğu bir halka ile çevrelenir. İç nükleer tabaka düzeyindeki bu damarlar 200-600 µm genişliğinde foveolar avasküler zonu (FAZ) oluştururlar. Umbo; foveolanın tam merkezinde 150-200 µm çapında retinanın en keskin görmeyi sağlayan bölümüdür. Koni dansitesi 385 000 koni/µm kadar yüksek olabilir (12). Parafovea; foveayı çevreleyen 0.5 mm genişliğinde bölgedir. Bu mesafede 4-6 tabaka ganglion hücreleri ve 7-11 tabaka bipolar hücrerler ile retina düzenli mimari özelliğini kazanır (13). 7
Perifovea; maküla bölgesi periferik zonudur. Parafoveayı çevreleyen 1.5 mm genişliğinde bir kuşaktır. Çok sayıda ganglion hücre tabakası ve 6 sıra bipolar hücre tabakası içerir (13). Şekil 1 : Maküla Anatomisi 2.2. YBMD EPĠDEMĠYOLOJĠSĠ Topluma dayalı yapılan çalışmalarda YBMD prevelansı değişiklik göstermektedir (14-19). Bu değişikliklerin nedeni YBMD tanımlamasının farklılık göstermesi, sınıflamanın farklı yapılması ve çalışma kapsamındaki grupların yaş, sosyodemografik ve genetik farklılık göstermesine dayanmaktadır. Beaver Dam çalışması, Blue Mountain çalışması ve Rotterdam çalışmalarında aynı standarda sahip renkli fundus fotoğraflarının değerlendirilmesine göre YBMD prevelansı belirtilmiştir (16-18). Beaver Dam çalışmasında YBMD prevelansı % 1.7 olarak belirtilirken, bu oran Rotterdam çalışmasında % 1.2, Blue Mountain çalışmasında % 1.4 olarak bildirilmiştir. Bu üç çalışma grubu ortak yöntem olarak stereoskopik çekilen maküla fotoğraflarını temel almışlar ve lezyonu Wisconsin Age-Related Maculopathy Grading System (WARMGS) ine göre evrelendirmişlerdir (20). 8
YBMD DE RĠSK FAKTÖRLERĠ YaĢ: Tüm çalışmalarda YBMD prevelansı yaşla birlikte artış göstermektedir. YBMD; 55-64 yaş grubunda % 0.21, 60-74 yaş grubunda % 0.85, 75-84 yaş grubunda ise % 4.59, 85 yaş ve üzerindekilerde % 13.05 oranında saptanmıştır (21). Cheasapeake Bay Waterman ın ABD de yaptığı çalışmada, 70 yaşın üzerindeki bireylerin % 3 ünde coğrafik atrofi bulunurken, % 25 inde neovasküler YBMD bulunmaktadır (22). Irk: Geç dönem YBMD prevelansı değerlendirildiğinde,beyazlarda bu hastalığın oranı (Beaver Dam Eye Study % 1.6, Rotterdam Study % 1.7, Blue Mountain Eye Study % 1.9) siyahlara göre (Barbados Eye Study % 0.6 ve Baltimore Eye Survey % 0.22) daha yüksektir(16-19,23). Neovasküler YBMD nin siyah ırkta daha nadir görülmesi; melaninin, olası serbest radikal temizleme etkisine veya pigment epiteli, Bruch membranı, koroid ve dış retinayı koroid neovaskülarizasyonunu kolaylaştıran etmenlere karşı koruyucu etkisine bağlanmaktadır (24). Cinsiyet: YBMD de cinsiyetler arasında belirli bir fark gözlenmemiştir Framingham Eye Study ye göre orta-ileri evre YBMD beyaz ırk kadınlarında erkeklere göre daha fazladır (4). Daha hafif olguları içeren National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) de ise, anlamlı fark bulunamamıştır (25). Beaver Dam çalışmasında 75 yaşına kadar fark olmadığı, ama, 75 yaş üzerinde kadınlarda erken YBMD görülme sıklığının 2 katına, geç YBMD sıklığının ise 7 katına çıktığı bildirilmiştir (5). Blue Mountain çalışmasına göre tüm yaş grubu ve lezyon karakterlerine göre kadınlarda fazla olduğu, Rotterdam, Copenhagen ve Framingham çalışmalarına göre de cins farkı olmadığı bulunmuştur. Yine Rotterdam çalışmasında erken menapozun geç YBMD riskini arttırdığı, Blue Mountain çalışmasında ise menarş menapoz arası zamanın fazla olmasının erken YBMD riskini azalttığı bulunmuştur (26). Genetik: Aile hikayesi bulunanlarda geç YBMD gelişimi riski daha yüksektir (27,28). Meyers, prevelansı monozigot ikizlerde % 100, dizigot ikizlerde % 25 olarak belirtmiştir (27). Klein ve ark. geniş bir aileyi incelediği çalışmalarında 1q da yer alan 9cM geni ile hastalık arasında kuvvetli bir ilişki olduğunu saptamışlardır (29). 9
Sosyoekonomik: Beaver Dam çalışmasına göre fark bulunamazken (5), NHANES 1 e göre eğitim seviyesi arttıkça YBMD prevelansı azalır (25). Çevresel: En önemli faktör sigaradır. Sigara (nikotin) serum antioksidan seviyesinde, koroid kan akımında ve retinadaki lütein pigment miktarında azalmaya neden olur ve RPE detoksifikasyon reaksiyonlarını etkiler. Hymann erkeklerde sigara ve YBMD ilişkisini kadınlardan daha fazla bulmuştur. Rotterdam çalışmasında, 10 paket/yıl dan fazla sigara kullanımı ile eksudatif YBMD arasında sıkı korelasyon bulunduğunu, kuru tip YBMD ile ilişkili olmadığını belirtmiştir. 20 yıl ve daha fazla süredir sigaranın bırakılmış olması YBMD riskini arttırmamaktadır (30). Beaver Dam çalışmasında, beş yıllık insidans sonuçlarında sigara kullanımının büyük, yumuşak druzen gelişim riskini arttırdığı gösterilmiştir (31). Makuler Fotokoagulasyon Çalışma (MPS) grubunun sonuçlarında ise sigara kullanımının, etkilenmemiş gözde koroid yeni damar gelişim riskini arttırmadığı bildirilmiştir (32). Sistemik Hipertansiyon: Sistemik hipertansiyonun, maküla altındaki kısa arter ve arteriolleri etkileyerek YBMD gelişimini kolaylaştırdığı belirtilmektedir (33). Eye Disease Case Control Study sistolik kan basıncı artışının YBMD prevelansı ile ilişkili olduğunu, Hymann ise diastolik kan basıncının 95 mmhg nin üzerinde olmasının eksudatif YBMD sıklığını arttırdığını belirtmiştir (34). Framingham çalışmasına göre, sistemik hipertansiyonun süresi YBMD riskini arttırmaktadır (35). Diyabet: Diyabetik fizyopatolojik süreçte, Bruch membranının kalınlığının artıp, koryokapillarisin lümeninin daralmasına karşın epidemiyolojik çalışmalarda diyabetin YBMD riskini arttırmadığı belirtilmiştir (36). Kardiyovasküler Faktörler: Rotterdam Study Group çalışmasında, iç karotis arterde plakların bulunmasının eksudatif YBMD riskini belirgin ölçüde arttırdığı gösterilmiştir (37). Hiperlipidemi: Artan serum lipidleri, koroid damarlarında aterosklerotik etkiyi arttırarak YBMD gelişim riskini arttırmaktadır (38,39). Beaver Dam çalışmasında, diyetle yüksek yağ alımının erken YBMD gelişimi için risk faktörü olduğu belirtilmiştir (40). 10
Alkol: Damar yapısında aterosklerotik değişikliklere neden olabileceği belirtilse de, epidemiyolojik çalışmalarda YBMD ile direk ilişkisi gösterilmemiştir (41). Diyet: Serum karotenoid seviyesinin (lutein ve zeaksanthin) yüksekliği ile neovasküler YBMD riskinin azaldığı saptanmıştır (42). Bazı çalışmalarda oral çinko alımının YBMD gelişimini gerilettiği gösterilse de hastalıkla ilişkili olarak serum çinko seviyelerinde azalma tespit edilememiştir. Yapılan son çalışmalarda, kandaki A vitamini miktarının artması ile RPE deki lipofuskinin arttığı, E vitamini seviyesinin artması ile de azaldığı ortaya çıkarılmıştır. Balık, meyve ve yeşil yapraklı sebze tüketen, serum antioksidan seviyeleri yüksek olan kişilerde, YBMD gelişme riskinin istatistiksel olarak anlamlı şekilde düşük bulunduğu bildirilmiştir (43-45). Lökosit Sayısı: Beaver Dam çalışmasında lökosit sayısının yüksek olmasının, eksudatif YBMD riskini arttırdığı bulunmuştur (46). Vücut Kitle Ġndeksi (BMI): Beaver Dam çalışmasında, erkeklerde vücut kitle indeksinin fazla olması sonucu YBMD sıklığını artırdığı sonucu çıkmıştır (47). Fibrinojen: Beaver Dam çalışmasında bahsedilmiş, ilişki tam olarak açıklanamamıştır (47). UV IĢınları : Beaver Dam çalışmasında, UV ışınlarının YBMD riskini arttırdığı belirtilmiştir (47). Göze ĠliĢkin Faktörler: Blue Mountain çalışmasında iris rengi mavi olanlarda erken ve geç YBMD nin daha fazla görüldüğü belirtilmiştir (melanin retinayı serbest radikallerden korumaktadır). Yapılan son çalışmalarda, açık iris renginin ve görünür ışığa maruz kalmanın YBMD riskini arttırmadığı bildirilmiştir (48,49). Eye Disease Case Control Study ve Rotterdam çalışmalarında hipermetropide hastalığın seyrinin daha kötü olduğunu, yaygın drusen ve KNV nin daha sık görüldüğünü rapor etmiştir (48,50). Beaver Dam çalışmasında, katarakt cerrahisi sonrasında hastalığın hızlı progresyon gösterdiği bulunmuş olsa da, Age-Related Eye Diseases Study Research (AREDS) çalışma grubunun 2003 Amerikan Oftalmoloji Akademisi (AAO) kongresinde sunduğu verilere göre, katarakt operasyonunun var olan lezyonun ağır neovasküler 11
YBMD ye ilerlemesinde belirgin etkisinin olmadığı, bunun yanında coğrafik atrofide anlamlı miktarda ilerlemeye neden olduğu belirtilmiştir (51). 2.3. YBMD FĠZYOPATOLOJĠSĠ YBMD deki patolojik değişiklikler ile yaşlanma sürecindeki bulguların ayırdedilmesi önemlidir. Mitotik aktiviteye sahip olmayan merkezi sinir sistemi ve retina gibi dokularda yaşlanma etkileri daha sık ortaya çıkar. Normal yaşlanma sürecinde, fundusta iç retinal tabakalardaki hücrelerin kaybı ile foveal ve foveolar reflelerin kaybı, drusen oluşumu, RPE düzensizliği, senil tigroid fundus görünümü gelişir. 80 yaşını geçen insanların yarısında fundusta bu görünüm vardır, yaşlanma süreci sonucu görme keskinliği 20/30 seviyesine düşmektedir, karanlık adaptasyonu, kontrast duyarlılık, üç boyutlu görme ve renk algılama bozulmuştur. Yaygınlığına ve önemine rağmen YBMD patogenezi henüz tam olarak anlaşılamamıştır. RPE nin fotoreseptörlerce üretilen metabolik artıkları uzaklaştırma yeteneklerini kaybetmeleri üzerinde durulmaktadır. Koroid dolaşımı da patogenezde önemlidir. Laser Doppler Flowmetre ile koroidal kan hacmi, kan akımı ve akım hızı ölçülmüş ve 30 lu yaşlardan sonra kan hacmi ve kan akımının azaldığı, hızın ise sabit kaldığı tespit edilmiştir. YBMD patogenezinde hemodinamik model önemlidir. Buna göre vasküler direncin artması, koroid kan dolaşımında azalmaya neden olmakta; koroid ve serebrovasküler dolaşımdaki göreceli direnç artışı da hastalığın klinik seyrini, atrofik veya eksudatif olacağını belirlemektedir. 12
Koroid dolaģımındaki direnç artıģı serebrovaskuler direnç artıģından serebrovaskuler direnç artıģından fazla ise az ise koroidal dolaģımda azalma koryokapillariste basınç artıģı RPE atrofisi ve drusen drusen, RPE dekolmanı,knvm (KURU TĠP) (YAġ TĠP) Büyüme faktörlerinin de koroidal neovasküler membran (KNVM) gelişiminde etkili olduğu bilinmektedir ve vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) bunların başında gelir. VEGF, vasküler endotel tarafından yerel hipoksi, transforming growth factor-β (TGF-β), fibroblast büyüme faktörü, inflamatuar sitokinler ve glikolizasyon son ürünlerinin uyarısı sonucunda salgılanır. VEGF, diyabetik retinopati gibi retinanın iskemik hastalıklarında damar geçirgenliği ve anormal anjiogenezin mediyatörüdür, aynı zamanda KNVM patogenezinde yer aldığı kanıtlanmıştır (52). In vitro olarak VEGF differansiye olmuş RPE tarafından üretilebilir ve VEGF sekresyonu RPE nin endotele komşu olan bazal kenarından gerçekleşir (53). VEGF sekresyonunun artışı KNVM patogenezinde rol oynar. YBMD li hastalarda cerrahi olarak eksize edilen membranlar üzerinde yapılan immünhistokimyasal çalışmalar, stroma hücrelerinde ve özellikle transdifferansiye RPE de VEGF seviyesinin yüksek olduğunu göstermiştir (54). KNVM si olan hastaların vitreusunda da VEGF seviyesi yüksek bulunmuştur (55). 2.4. YBMD HĠSTOPATOLOJĠSĠ Yaşla birlikte RPE nin bazal yüzeyinin altında materyal birikimi sonucu Bruch membranında kalınlaşma görülür (56). Koroid, Bruch membranı ve RPE de minimal fonksiyonel semptomlarla ortaya çıkan değişiklikler normal yaşlanmanın belirtisidir fakat YBMD de bu yapılarda santral görme kaybı şeklinde kendini gösteren özgül patolojiler izlenir. 13
Non-Neovasküler DeğiĢiklikler YBMD de ilk morfolojik bulgu RPE altında anormal ekstraselüler madde birikimidir. Bazal laminar depozitler (BLD) (içeriği: granüler elektron-yoğun maddeler, pıhtılaşmış membranlar ve fibröz kollajenler) ve bazı çalışmalarda bazal lineer depozitler RPE nin hücre plasma membranı ve onun bazal membranı arasında birikmeye başlar (57-60). Bu depozitler oftalmoskopik olarak izlenemezler ancak retinanın fonksiyon bozukluğuna ve geç fazda anjiografik değişikliklere neden olurlar. Bazal laminar ve lineer madde birikimi yumuşak druzen gelişimine neden olur. Druzen YBMD nin ikinci bulgusu olup oftalmoskopik olarak YBMD nin ilk kanıtıdır (57,61). Yumuşak druzen, histolojik olarak Bruch membranının iç kısmının anormal kalınlaşmasına karşılık gelir (62). Yumuşak druzenin farklı türleri vardır, en sık görülen şekli bazal lineer maddenin lokalize birikimi şeklinde ortaya çıkmaktadır (57,61). Klinik olarak yumuşak druzen, RPE nin altında lokalize sınırları belirgin olmayan, sert druzenden daha büyük (>63µm), sarı gri renkte lezyonlardır. Bu tip druzen RPE seröz dekolmanına neden olabilir ve KNVM gelişiminde rol oynar (59,63). Sert druzen 63 mikrondan daha küçük, yuvarlak, sınırları belirgin, sarı-beyaz depozitlerdir. Birçok toplulukta görülebilir, yaşa bağlı değildirler ve KNVM gelişimi için riski arttırmazlar (62,63). Druzen üzerindeki RPE hasara uğrarsa, druzen gerilemeye başlar. Daha beyaz, sert görünür, sınırları belirsizleşir, fokal kalsifikasyon olur. Bu lezyon kalsifiye (gerileyen) druzen olarak tanımlanır. RPE nin fokal hiperpigmentasyonu non-neovasküler YBMD nin diğer önemli bir klinik özelliğidir. RPE nin hipertrofisi, selüler hiperplazisi ve ağır atrofisi görülebilir (57,64,65). Atrofi küçük noktacıklar şeklinde olduğunda non-coğrafik atrofi olarak isimlendirilir. Bu küçük lezyonlar zamanla birleşir, coğrafik atrofi adını alır ve sıklıkla altındaki koryokapillarisin atrofisi ile beraberdir (Şekil 5) (62,66). Bu alanda RPE hücrelerinin % 90 ının kaybolduğu ve damarsal yapının azaldığı gösterilmiştir (65). 14
Neovasküler DeğiĢiklikler Neovasküler doku ve diskiform skarlar, eksudatif ya da yaş tip YBMD nin bulgularıdır. KNVM nin büyümesi etyolojik nedenlerden bağımsız olarak makülanın dış nükleer tabakasında ve RPE de anjiojenik büyüme faktörlerinin artması ile ilişkilidir (67,68). Hastalığın gelişim sürecinde en büyük risk faktörünün yaşlanma olduğu bilinmektedir ancak neovasküler YBMD nin patogenezi henüz tam açıklanamamıştır. Histopatolojik çalışmalarda YBMD de KNVM yakınında koroidde iskemi alanları görülmüştür, buna cevap olarak kalan RPE hücreleri KNVM büyümesine yol açan birçok madde üretmektedir (69). KNVM baskın olarak (72) koryokapillaristen kaynaklanır ve Bruch membranının iç kısmındaki hücresel aralıklardan RPE altı ve retina altı alanlara yürür (57,64,70). KNVM gelişiminde BLD ve bazal lineer depozit birikimi sorumlu tutulmuştur. Biriken depozit ve lipidler, RPE den köken alan büyüme hormonunun Bruch membranına doğru geçişine neden olurlar. Bu uyarılma sırasında yeni damar oluşumunu tetikleyici VEGF ve yeni damar oluşumunu inhibe edici Pigmet Epitel Kökenli Faktör (PEKF) olayla ilişkilidirler (71,72). Anjiogenezisin başlangıcında kapiller duvarın endotel hücreleri arasında boşluklar oluşur ve endotel hücrelerinde pencereler meydana gelir (73), böylece kapillerler plazma proteinlerine ve fibrinojene geçirgen hale gelirler. Fibrinojen pıhtılaşması fibrin oluşumuna neden olmakta ve yeni büyüyen damarlara destek matriks olarak görev yapmaktadır. Sonrasında vasküler yatak içinde endotelyal hücreler prolifere olur ve lümen formasyonu oluşur. İnce duvarlı, perisitten fakir gelişen kapillerler, yeni membran oluşturmaya başlar. Damarların oluşumunda VEGF salınımı önemli rol oynamaktadır. Bu oluşumlar sırasında VEGF salınımının inhibisyonu vasküler büyümede supresyona neden olmaktadır (56). Bruch membranında yaşa bağlı değişikliklerin gelişimi sırasında koroid kan akımında değişiklikler, oksijen difüzyonunda azalma ve iskemi görülmektedir (74). Druzenin üzerindeki RPE de iskemi görülmesi VEGF salınımını tetiklemekte ve KNVM formasyonuna neden olmaktadır. Gelişen neovaskülarizasyonda tek etkenin iskemi olmadığı, gelişen dokunun histopatolojisi incelendiğinde lenfosit, makrofaj, yabancı cisim dev hücreleri gibi inflamatuar hücrelerin bulunduğu gösterilmiştir (75). YBMD de 15
görülen KNVM nin histopatolojisinde granülasyon dokusuna benzer veya yara iyileşmesine benzer görünüm olmaktadır (76). KNVM nin sızdırması ya da kanaması sonucu seröz pigment epitel dekolmanı (PED), hemorajik PED ya da retina dekolmanı gelişebilir (57,70). Neovasküler dokudan kanama diskiform skar oluşumuna yol açar (63). Bu eksudatif formun son evresidir. Bir gözde diskiform skar varsa diğer gözde eksudatif lezyon gelişme riski % 12-34 tür (64). Birçok olguda retina altı ve RPE altı komponentleri ile BLD bulunan damarlı nedbeler tanımlanmıştır (64). Ancak sadece retina altı ve RPE altı komponentleri bulunan non-vaskülarize skarlar da olabilir (83). Diskiform skarlarda etrafı makrofajlarla çevrili neovasküler kanallar, fibroselüler doku, RPE atrofisi, fotoreseptör kaybı ve dejenerasyonu gösterilmiştir (77,78). Bunlar sıklıkla RPE altı ya da retina altı seröz dekolmanlarla ve hemorajilerle birliktedir (57). Skarlı gözlerde RPE yırtıkları ve BLD defektleri bulunabilir ve kan damarları bunların içinden yayılabilir (57). 2.5. YBMD DE KLĠNĠK YBMD, 50 yaşın üzerinde görülen, patogenezi tam olarak bilinmeyen, kronik, dejeneratif bir hastalıktır. Çoğunda asemptomatik olabileceği gibi, tek ya da çift taraflı bulanık görme, metamorfopsi, özellikle loş ışıkta düşük okuma kapasitesi, karanlık uyumunda azalma ile kendini gösterebilir. Neovasküler YBMD dışında başlangıç subakuttur. Amsler testi santral % 20 alanda metamorfopsi takibinde kullanılır. Yapılan çalışmalarda görme kaybının % 80-90 ı KNVM ye, %5-10 u seröz PED e, % 5 ten azı da RPE atrofisine bağlı olduğu tespit edilmiştir (77,78). Asıl bulguları, 50 yaş ve üzerinde, çift taraflı olarak druzen varlığı, coğrafik atrofi, seröz RPE dekolmanı, koroidal neovaskülarizasyondur. Ek bulguları ise; RPE kümelenmesi veya kaybı, subretinal sıvı veya kanama, lipid eksudasyonu, subretinal fibrozis (diskiform skar) gelişimidir. 16
YBMD SINIFLAMASI Beaver Dam çalışmasına göre YBMD erken ve geç olarak ikiye ayrılır; a) Erken YBMD de fovea merkezli 6000µm lik alan içinde,yumuşak druzen ve RPE değişikliği, sınırları belirsiz yumuşak druzen veya retiküler druzen bulunmasıdır. b) Geç YBMD ise coğrafik atrofi ve eksudatif YBMD olarak iki şekilde olabilir: 1. Non-neovasküler : Atrofik form (kuru tip) YBMD li olguların % 80-90 ı ve ağır görme kayıplı olguların % 10 unu oluşturur. 2. Neovasküler : Koroidal neovaskülarizasyon (yaģ tip) YBMD li olguların % 10 u ve ağır görme kayıplı olguların % 90 ını oluşturur. NON-NEOVASKÜLER YBMD Kuru tip YBMD nin en erken evresi BLD devamlı ince bir tabaka haline geldiğinde başlar (79). Bu evre klinikopatolojik olarak maküler röflenin kaybı, pigment dispersiyonu ve pigment kümelenmesidir (25). RPE tabakası dejenere olmaya devam eder ve YBMD nin diğer iki önemli bulgusu olan druzen ve retina incelmesi klinik olarak ortaya çıkar. 17
NEOVASKÜLER YBMD PİGMENT EPİTEL DEKOLMANI (PED) Yaş tip YBMD, kuru tip YBMD den Bruch membranı ve RPE kompleksinin bütünlüğü bozulduğunda ortaya çıkan pigment epiteli dekolmanı ile ayrılır. PED, klinik görünümü ve anjiografik özelliğine göre sınıflandırılır. - Druzenoid PED ler ; çok sayıda, büyük druzenin bir araya gelmesiyle meydana gelir. Genellikle sığdırlar ve sınırları düzgün değildir (80). Anjiografik olarak erken fazda zayıf floresans gösterirler (80). Druzenoid PED ler en az diskiform skara ilerleyen gruptur (80). - Seröz PED ler ; keskin sınırlı, kubbe biçiminde RPE elevasyonlarıdır (81). Anjiografik olarak uniform sınırlı hızlı floresans gösterirler. Geç fazda seröz PED boyanır fakat sızdırmaz (81). - Hemorajik ve vasküler PED yakın ilişki içindedir, tüm hemorajik PED lerin zemininde KNVM olduğu kabul edilir. Fakat anjiografik özellikleri çok farklıdır. Hemorajik PED deki hemoraji KNVM belirlenmesine mani olur, vaskuler PED de KNVM normal olarak görülür. PED, dört şekilde sonuçlanabilir ; persistan PED, PED in spontan düzleşmesi, spontan RPE yırtığı ve KNVM RPE yırtıkları PED lerin görsel olarak ağır bir komplikasyonudur. Etyolojisi belli değildir. İki hipotezden biri kronik PED lerin zayıf atrofik kenarları olması, diğeri ise RPE altı fibrovaskuler skar dokusu kontraksiyonudur (79,82). PED in en sık komplikasyonu KNVM oluşumudur. Druzenoid PED hariç sıklıkla tüm gruplarda oluşur (80). Meredith ve ark. hasta yaşının ve PED büyüklüğünün KNVM oluşumu için belirleyici olduğunu bildirmişlerdir (83). Çalışmalarında 56 yaşın altında hiçbir olguda KNVM gelişmezken, 56-75 yaş arasında % 29 ve 75 yaşın üzerinde %62.5 oranında KNVM gelişmiştir (83). Ayrıca PED bir disk çapından küçükse KNVM gelişmemiştir. 18
KOROİDAL NEOVASKULER MEMBRAN (KNVM) KNVM, Bruch membranında bir defekt oluşması ve koryokapillaristen yeni kapillerlerin pigment epiteline doğru büyümesiyle gelişir (84). Neovaskülarizasyon RPE altı alanda sınırlı kaldığında Tip 1 (ġekil 2), RPE yi penetre edip retina altı alana girdiğinde Tip 2 (Şekil 3) olarak isimlendirilir (85). Şekil 2: Tip 1 KNVM Şekil 3: Tip 2 KNVM Seröz eksudasyon retina dokularına girdiğinde kistoid maküla ödemi (KMÖ) gelişir (84). Koroid kapillerinin retina içi dokulara ilerlemesi sonucu fibröz skar dokusu oluşturur. Bu da üzerindeki RPE yi tahrip eder (86). Fibrovasküler skar oluşumunun sonucu klasik diskiform skardır. Bir gözde KNVM varsa diğerinde 5 yıl içinde gelişme riski % 40 tan fazladır. Bilateral KNVM si olan hastaların 5 yıl içinde tam körlük oranı % 50 iken, unilateral KNVM de bu oran % 12 dir (87). Diğer gözde gelişme riskini arttıran faktörler ise; büyük druzen (>120 µm) olması, fokal hiperpigmentasyon, 5 ten fazla druzen, sistemik hipertansiyon bulunmasıdır. 19
DİSKİFORM SKAR Eksudatif YBMD de, özellikle hemorajik formda son dönem makulopati diskiform skar oluşumudur. Skar dokusunun büyük çoğunluğu Bruch membranının kalınlaşmış iç tabakası ile kalan Bruch membranı arasında oluşur (63). Diskiform skarın üzerinde retina atrofiktir (Şekil 4). Şekil 4: Diskiform Skar AYIRICI TANI KNVM tespit edildiğinde nedenini bulmak, tedaviyi ve prognozu değiştireceği için gereklidir. Ayrıca diğer subretinal kanama ve sıvı nedenleri dışlanmalıdır ; - Makroanevrizmalar (retinal arteriol boyunca fluoresein veya indosiyanin yeşili boya sızıntısı) - Koroid rüptürü (peripapiller bölgede zamanla solan yarımay şeklinde boya sızıntısı) - Santral seröz koryoretinopati (subretinal sıvı toplanması) 20
Non-neovasküler YBMD - Herediter hastalıklar (Pattern distrofi, Stargart hastalığı, Best hastalığı, Anjioid streaks) - Santral seröz koryoretinopati - Bilateral idiyopatik jukstafoveal telanjektazi - Multifokal koroidit - APMPPE (akut posterior multifokal plakoid pigment epitelyopati) - Toksik lezyonlar (klorokin, fenotiyazin, kantaksantin) Neovasküler YBMD - Best hastalığı - Anjioid çizgiler - Koroidal osteom - Fundus flavimakatus - Multifokal koroidit - Okuler histoplazmozis sendromu - Optik disk druzeni - Optik sinir başı pitleri - Patolojik (ilerleyici) miyopi - Pattern distrofiler - Fotokoagulasyon - Sarkoidoz - Serpijinöz veya coğrafi koroidit - Toksoplazmik retinokoroidit - Travmatik koroid rüptürü - Retinal anjiomatozis proliferans 21
2.6. TANI YÖNTEMLERĠ Yaşa bağlı maküla dejenerasyonu tanısında en önemli basamak hastanın semptomları ve oftalmoskopik muayene bulgularıdır. Metamorfopsi, santral veya parasantral skotom, ani, nonspesifik merkezi görme azalması semptomlarından herhangi biri mevcut olan hastalarda YBMD den şüphelenilmelidir (88-90). YBMD için en spesifik semptom metamorfopsidir, bu da Amsler grid testi ile tespit edilebilir (91). Direkt ve/veya indirekt oftalmoskopi ile saptanan bulgular ise; gri-yeşil renkte subretinal lezyon, subretinal sıvı ve/veya hemoraji, kistik retinal ödem, RPE elevasyonu ve diskiform skar oluşumu ile karakterizedir. YBMD tanısında kullanılan görüntüleme yöntemleri - Fundus Floresein Anjiografisi (FFA) - İndosiyanin Yeşili Anjiografisi (İSYA) - Optik Koherens Tomografisi (OCT) FUNDUS FLORESEĠN ANJĠOGRAFĠSĠ (FFA) Floresein anjiografi KNVM şüphesi olan olgularda lezyonun özelliklerini belirlemek ve hastanın eldeki tedavi yöntemlerinden yararlanma potansiyelini tespit etmek için faydalıdır. KNVM nin varlığını tespit etmek, boyutunu, yerleşlimini, bileşenlerinin içeriğini değerlendirmek tedavi endikasyonu olup olmadığına ve eğer endikasyon varsa hangi tedavinin uygun olduğuna karar vermek için büyük öneme sahiptir (92,93). Eğer lezyon iyi sınırlı ise, foveal avaskuler zona (FAZ) en yakın noktası aracılığı ile lokalizasyonu belirlenebilir. Lezyonun lokalizasyonu anjiografik olarak şöyle sınıflandırılır : - Ekstrafoveal (FAZ merkezinden uzaklığı 200 µm) - Jukstafoveal (FAZ merkezinden uzaklığı 1-199 µm) - Subfoveal (FAZ merkezinin altında) 22
Neovasküler YBMD deki KNVM anjiografik olarak 3 grupta sınıflandırılır : 1. Gizli KNVM : a) Fibrovasküler PED b) Kaynağı belirsiz geç kaçak (KBGK) 2. Klasik KNVM 3. Mikst a) Baskın klasik : % 50 si ve daha fazlası klasik komponent b) Minimal klasik :% 50 sinden azı klasik komponent Non-neovasküler YBMD FFA bulguları FFA da sert druzen tipik olarak üzerindeki RPE nin incelmesine ve depigmentasyonuna bağlı olarak pencere defekti gösterir (86). Yumuşak druzen FFA da progresif hiperfloresans ve sınırları aşmayan boya göllenmesi gösterir. Yumuşak druzenler bir araya geldiğinde sonuç druzenoid RPE dekolmanıdır (94). Druzenoid RPE dekolmanı FFA da seröz PED den daha az floresandır. Zayıf boyanır ve geç fazlarda solar (95). Fokal hiperpigmentasyon FFA da floresansın blokajı şeklinde görülür ve histolojik olarak fokal RPE hipertrofisi ve dış retina ile retina altı alana pigment göçü ile karakterizedir (86). Non-coğrafik atrofi tipik olarak erken noktalı floresans gösterir ve pencere defektine uyacak şekilde geç dönemde solar. Aksine coğrafik atrofi alttaki koryokapillarisin atrofisine bağlı olarak erken hiperfloresans göstermez, sadece büyük koroid damarları izlenir. FFA nın geç fazında ortaya çıkan derin koroid ve sklera boyanması sınırları belirgin hiperfloresans olarak görülür (Şekil 6) (95). 23
Şekil 5: Coğrafik Atrofi, fundus fotoğrafı, Koryokapillaris atrofisi (ok), Belirgin koroid damarları (ok başı) Şekil 6: Coğrafik Atrofi, FFA da belirgin koroid damarları (ok); Gizli KNVM FFA bulguları İki şekilde anjiyografik bulgu verir (96): 1. Fibrovasküler PED: Stereoskopik anjiyogramlarda RPE nin düzensiz elevasyonuyla, erken fazlarda minimal düzensiz boyanma, enjeksiyondan 1-2 dk sonra gittikçe artan hiperfloresans izlenir. Midfazda benekli boyanma, sınırları klasik kadar keskin sınırlı ve parlak değildir, geç fazlarda boyanma, kaçak olabilir (Şekil 7). Birlikte seröz PED bulunabilir. Klasik KNVM den erken hiperfloresansın belirgin ve parlak olmaması, sınırlarının genelde silik kalması ile ayrılır a. b. Şekil 7: Fibrovasküler PED (a. erken dönem b. geç dönem) 2. Kaynağı Belirsiz Geç Kaçak (KBGK) : Düzensiz RPE elevasyonu, erken ve orta fazlarda kaynağı belli olmayan bir hiperfloresans veren (klasik membran kadar parlak olmayan), FFA da 2-5 dk da benekli, iğne ucu hiperfloresans, yaygın sızıntı ve boyanma olarak görülür (Şekil 8). Anjiyogramın erken veya orta fazlarında klasik KNVM ve fibrovaskuler PED sızıntının kaynağı değildir. 24
a. b. Şekil 8: Kaynağı Belirsiz Geç Kaçak (a. erken dönem b. geç dönem) Pigment Epitel Dekolmanı (PED) FFA bulguları Seröz PED fundus biyomikroskopisinde kolayca görülebilen, oval veya yuvarlak, saydam görünümlü, sınırları belirgin RPE elevasyonudur. Anjiyografide erken arteriyovenöz fazda progresif, uniform hiperfloresans; geç fazda ise floreseinin yoğun göllenmesini gösterir. Hiperfloresansın progresyonu floreseinin Bruch membranından RPE altı alana hızlı hareketini gösterir. Druzenoid PED, erken fazda zayıf floresans gösterir, geç fazda solar ( Şekil 9). Hemorajik PED de hemoraji tüm fazlarda koroid floresansını bloke eder. Vasküler PED, orta fazda lekeli floresans gösterir. a. b. c. Şekil 9: Pigment Epitel Dekolmanı (a. seröz PED, erken dönem b. seröz PED, geç dönem c. druzenoid PED ) 25
Yanuzzi nin 129 hastadan oluşan gizli KNVM olgulu serisinde anjiografik lezyonlar 7 hastada (% 5) seröz PED, 65 hastada (% 51) KBGK, 38 hastada (% 29) fibrovasküler PED, 19 hastada (% 15) vaskülarize ve seröz PED olarak bildirilmiştir (97). Klasik KNVM FFA bulguları Anjiyografinin erken fazından itibaren düzgün sınırlı, çevresinde koyu sınır olan, parlak koroidal floresans ile belirir. Sızıntıda giderek artma, sınırlarda bulanıklaşma görülür. Vasküler paternler olabilir; dantelsi, besleyici damar, retina lezyon anastomozu gibi, geç fazlarda ise KNVM den sızan boya, sınırları silikleştirir (kaçak) (Şekil 10) (96). Şekil 10: Klasik KNVM (a. erken dönem b. geç dönem) Mikst KNVM FFA bulguları TAP ve VIP çalışmalarında lezyon komponent oranları ayrıca değerlendirilmiş, anjiografik olarak klasik komponenti % 50 den fazla olanlar baskın klasik, % 50 den az olanlar ise minimal klasik olarak sınıflandırılmıştır (98). 26
ĠNDOSĠYANĠN YEġĠLĠ ANJĠOGRAFĠSĠ (ĠSYA) Floresein anjiografi retina dolaşımının görüntülenmesinde oldukça yararlı olmasına karşın koroid dolaşımı için aynı derecede başarılı değildir. Boya karakteristiği İSYA da koroidin daha iyi görüntülenmesini mümkün kılar (96). Koroidal dolaşımı göstermede İSYA nın FFA ya birçok üstünlüğü vardır. Kanda indosiyanin yeşilinin % 98 i proteinlere bağlı iken, floreseinin % 60-80 i bağlıdır. Floreseinin fundus pigmenti, hemoraji ve eksudalardan geçişinin zayıf olması ve ayrıca koryokapillaristen boyanın hızla sızması nedeni ile normal ve anormal koroid damarlarının incelenmesi güçleşir. Halbuki indosiyanin boyası tarafından abzorbe edilen kızılötesi ışınlar melanin ve ksantofil gibi normal oküler pigmentlerden kolayca geçebilir. Bu kızılötesi ışın emisyonu hemoraji, seröz sıvı, lipid ve pigment birikintileri gibi patolojilere rağmen neovasküler yapıların görüntülenmesini sağlar (98). İSYA nın erken fazı boya enjeksiyonundan 1 dakika sonra oluşmakta; 5-15 dakika sonra orta faza geçilmekte difüz, homojen koroidal dolum gözlenmektedir. Bu fazda hiperfloresan lezyonlar arka hipofloresansın üzerinde belirmektedir. Enjeksiyondan 15 dk sonra olan geç fazda ise retinal veya koroidal damarlar gözlenmezken koroide ait patolojiler, KNVM hiperfloresan olarak görülür. Klasik KNVM ĠSYA bulguları Bulgular FFA dakine benzer ancak o kadar net değildir. Gizli KNVM ĠSYA bulguları İSYA da iki şekilde tanımlanır; seröz PED le olan ya da seröz PED olmadan. Ayrıca sıcak nokta (hot spot/fokal) ya da plak şeklinde de sınıflandırılabilir. - Seröz PED le birlikte olmayan gizli KNVM ; RPE altı, KNVM den kaynaklanan retina altı hiperfloresan ve irreguler boyanma ile karakterizedir. İSYA anormal damarların erken vasküler hiperfloresansını ve geç boyanmasını gösterir. İSYA da belirgin kenarlar görülmesi iyi sınırlı KNVM olarak tanımlanır. 27
- Seröz PED le birlikte olan gizli KNVM; İSYA da erken vasküler hiperfloresans ve KNVM nin geç boyanmasını gösterir. Seröz PED, İSYA da hipofloresandır (Şekil 11.a). İSYA, seröz PED ile vaskülarize PED ayrımında FFA ya yardımcıdır (99-102). - Sıcak nokta (Hot spot); bir disk çapından küçük, iyi ayırt edilebilen KNVM alanıdır,sızdıran aktif prolifere damarları temsil etmektedir (Şekil 11.b). Retinanın anjiyomatöz proliferasyonu (RAP) fokal gizli KNVM ve polipoidal tip KNVM hot spotların sub-gruplarıdır. - Plaklar; bir disk çapından daha büyük gizli KNVM alanlarıdır. Sınırları belirgin ya da silik olabilir. Belirsiz sınırların nedeni keskin kenarların olmayışı ya da blokaja bağlıdır. Genelde geç boyanma gösterirler ve fark edilir bir sızıntı yoktur. Gizli KNVM plakları yavaşça büyüme gösterirler. a. b. Şekil 11: İSYA (a. erken dönem hipofloresan seröz PED b. geç dönem hiperfloresan sıcak nokta) Gizli KNVM ler ayrıca hot spotların ve plakların kombinasyonu şeklinde de görülebilirler. Kombine lezyonlar; marjinal spotlar, üst üste spotlar ve uzak spotlar olarak sınıflanır. İSYA gizli KNVM lerde önemli bir rol oynamaktadır. İSYA gizli KNVM lerin tedavi edilebilir olan % 30 unu belirleyebilir. Bu yüzden gizli lezyonlar için FFA ya yardımcı bir yöntem olarak uygulanmalıdır (103,104). İSYA nın avantajı, sınırları belli olmayan KNVM ile YBMD ye sekonder kanama, eksuda veya pigmentle sınırları gizlenmiş KNVM nin tespitinde kullanılmasıdır (Şekil 12)(105). 28
a. b. c. Şekil 12: a. FFA da hipofloresan hemorajik PED b. İSYA da hemorajik PED(ok), optik disk kenarında polipoidal KNVM (ok başı) c. geç faz İSYA, KNVM ile uyumlu fokal hiperfloresans OPTĠK KOHERENS TOMOGRAFĠSĠ (OCT) Optik koherens tomografisi, infrarede yakın spektrumdaki (810 nm) diyode lazer ışını kullanır (106). Retina tabakalarının çoğu infrarede yakın ışığa geçirgen olduğu için lazer ışını RPE ve koryokapillarise kadar nörosensoryal retina boyunca geçer. OCT tarafından her noktada ölçülen yıkıcı interferans miktarı retina kalınlığı ölçümüne çevrilir ve retina çapraz kesiti grafik olarak, renklendirme yapılarak gösterilir. Göze temas etmeden çekilebilmesi, invazif olmayışı, yüksek tekrarlanabilirlik özelliğinin bulunması ve retina morfolojisi hakkında doğrudan bilgi verebilmesi önemli avantajlarıdır. Retina hakkında ayrıntılı morfolojik değerlendirme sağlamasının yanında, retina ve retina sinir lifi tabakası kalınlık ölçümü gibi kantitatif analizler yapılabilmesine de olanak sağlar (107,108). Druzen OCT de druzen RPE-koryokapillaris kompleksini temsil eden retina altındaki hiperreflektans bantta düzensizlik, lokalize kalınlaşma ve küçük elevasyonlar şeklinde görülür. 29
Pigment Epitel Dekolmanı Üç farklı grup altında incelenebilir ; seröz PED, fibrovasküler PED, hemorajik PED (109). Seröz PED, OCT de retinanın ve RPE nin lokalize elevasyonu olarak görülür. RPE dekolmanı altında kalan bölge mutlak hiporeflektans özelliğe sahip olduğu için siyah boşluk şeklinde görülür. Dekole RPE bölgesinin altında kalan koroid yansıması gölgelenme etkisinden dolayı kaybolmuştur. Bazı hastalarda seröz PED e retina altı ya da retina içi sıvı birikimi de eşlik edebilir. Retina içi sıvı birikimi özellikle fovea bölgesinde ve kistik karakterdedir. Retina altı sıvı birikimleri ise tipik olarak RPE dekolmanının kenarlarında, retina altında hiporeflektans boşluk şeklinde görüntülenir. Fibrovaskuler PED, seröz PED e göre daha küçük ve daha sığ retina-rpe elevasyonlarına neden olurlar. Dekole bölgedeki RPE nin sınırları genellikle net değildir. Seröz dekolmanların aksine orta derecede yansımaya yol açar. Bu da dekolman bölgesinin altındaki boşluğun siyah değil, mavi-kırmızı renkte, alacalı bir görüntü vermesine neden olur. Dekole RPE altında kalan koroid yansıması gölgelenme etkisinden dolayı kaybolmuştur. Hemorajik PED in OCT deki tipik görünümünden dekole RPE altındaki kanın neden olduğu yansıma özelliği sorumludur. Dekole bölgedeki RPE altında kalan boşluk kanın etkisi ile orta derecede yansımaya neden olur. Genellikle seröz PED den daha küçüktürler. Koroid yansıması gölgelenme etkisinden dolayı kaybolmuştur. Kan zamanla yerçekiminin etkisiyle alt seviyelerde birikerek OCT de dekole bölgenin altındaki boşlukta yoğunlaşmış kan ve bunun üstünde seröz sıvı şeklinde iki farklı yansıma özelliği gösterebilir. (109). Koroid Neovaskülarizasyonu Koroid neovaskülarizasyonları OCT görüntülerinde RPE-koryokapillaris kompleksini temsil eden hiperflektans bandın lokalize bir şekilde kalınlaşmasına, retina içine doğru genişlemesine neden olurlar. Koroid neovaskülarizasyonlarının oluşturduğu yüksek yansıma altlarında kalan dokularda gölgelenme alanlarına neden olur ve bu dokuların yansıma özelliklerini zayıflatırlar. YBMD olgularında koroid 30
neovaskülarizasyonunun çevre dokularla olan komşulukları net olarak görüntülenemez. OCT görüntülerinde koroid neovaskülarizasyonunun aktivitesi hakkında bilgi veren 3 temel öğe vardır. Bunlar retina içi ve retina altı sıvı birikimleri, retina içi ve retina altı hemorajiler ve koroid neovaskülarizasyonundaki fibrozistir. Retina içi ve retina altı sıvı birikimleri birçok hastada membranın aktif olduğunu gösterir. Hemorajiler de aktif membran varlığına işaret edebilir. Fibrotik komponenti fazla olan membranlar ise genellikle düşük aktivitesi olan membranlardır (109,110). Coğrafik Atrofi Coğrafi atrofi bölgesinde RPE-koryokapillaris kompleksinin neden olduğu hiperreflektans band ve retina içi dokular incelmiştir. RPE nin altındaki yüzeyel koroid dokusuna ait yansımalar, RPE nin incelmesine bağlı gölgelenme etkisi zayıfladığı için daha belirginleşir (107). Diskiform Skar Koroid neovaskülarizasyonunun fibrotik komponenti çok ileri olduğu için yüksek yansımaya neden olur. OCT de RPE-koryokapillaris kompleksini temsil eden hiperreflektans band kalınlaşır, sınırları bozulur ve daha çok yansımaya neden olur. Skar dokusunun üstündeki retina aşırı incelmiştir (107). 2.7. YBMD DE TEDAVĠ YÖNTEMLERĠ Yaşa bağlı maküla dejenerasyonu tedavisi için günümüzde gittikçe artan tedavi seçeneklerine karşın, henüz hastalığın tam tedavisi bulunamamıştır. 1999 yılına kadar termal lazer tedavisi KNVM li YBMD nin tedavisinde kullanılan en yaygın tedavi seçeneği iken verteporfin fotodinamik tedavisi ve ilaç tedavisindeki yenilikler hastalığın tedavi protokolünde değişikliklere yol açmıştır. Günümüzde artan bu tedavi seçeneklerini bir arada kullanmak mümkündür. 1. MPS çalışması ve Lazer fotokoagulasyonu (LFK) 2. TTT (transpupiller termoterapi) 31
3. Submaküler cerrahi 4. YBMD de radyoterapi 5. Intravitreal triamsinolon 6. Anekortav asetat 7. Rheopheresis 8. Anti-VEGF Aptamer 9. Anti-VEGF Antikor 10 Diğer antianjiojenikler : talidomid, intravitreal anti-vegf IgG 11. Oral selektif MMP inhibitörü AG3340 12. Fotodinamik tedavi MPS çalıģması ve Lazer Fotokoagulasyonu Son yıllara kadar YBMD tedavisinde tek etkili yöntemin lazer fotokoagülasyon tedavisi olduğu kabul ediliyordu. Lazer fotokoagulasyon tedavisi sadece sınırları iyi belirlenmiş, yerleşim yeri olarak ekstrafoveal ya da jukstafoveal membranlar üzerine uygulanır. Tedavinin amacı, neovasküler lezyonu tahrip ederek retinada oluşturabileceği hasarı yavaşlatmak ve görmenin devamını sağlamaktır. Argon yeşil lazer ile KNVM sınırlarını 100µ aşacak şekilde, spotlar birbirini örtecek tarzda fotokoagulasyon uygulanır. Fotokoagulasyon sonucunda membran beyaz renk alır. Lazer fotokoagulasyon tedavisi, ekstrafoveal ya da jukstafoveal lezyonların tedavisinde halen altın standarttır. Transpupiller Termoterapi (TTT) Transpupiller termoterapi tıpkı radyoterapi gibi, öncelikle tümör tedavisi için geliştirilmiş bir tedavi yöntemidir (111). Tedavi, YBMD de ilk kez 1999 yılında yayınlanmıştır (112). Düşük doz infrared bir ışık olan 810 nm lik bir diod lazeri uygun bir kontakt lens vasıtasıyla geniş spot çapı (spot büyüklüğü 3 mm civarında) ve genelde düşük güçte (800 mw enerjinin altında) göze yönelterek RPE deki melanin ve koroid melanositleri tarafından emilen bu enerjinin 60 sn lik tedavi süresince ısıya dönüşmesi prensibine dayanır. Dokudaki ısı artışı 10ºC dir, koagulasyon oluşmaz (koagulasyon için gereken ısı artışı 20ºC dir) 32
Submaküler Cerrahi Cerrahi girişim yapılmadan önce kazanılacak görmeyi tahmin etmek ve ona göre cerrahi uygulamak önemlidir. Preoperatuar görme dercesi önemli bir kriterdir. Günümüzde rutin kullanıma henüz girmemiş olsa bile Scaning laser opthalmoscopic (SLO) microperimetry önemli bir testtir. SLO mikroperimetride tespit edilecek iyi fiksasyon paterni foveal fonksiyonun iyi olduğunu gösterir. YBMD de cerrahi uygulamadan önce SLO mikroperimetri, görme dercesinin ölçümüyle beraber değerlendirilmesi gereken önemli bir testtir. Cerrahi seçenekler 1. Submaküler hemorajinin çıkarılması 2. Subretinal KNVM nin çıkarılması 3. Maküler translokasyon 4. RPE ve iris pigment epiteli transplantasyonu 1. Submaküler hemorajinin çıkarıması Submaküler hemoraji, RPE ve nörosensoryal retina arasındaki potansiyel boşlukta yerleşir. YBMD ye bağlı olarak gelişen submaküler hemorajinin cerrahi olarak temizlenmesi görme artışına yol açacaktır. Cerrahi müdahale endikasyonu koyabilmek için; - Kanın lezyon çapının% 50 sine eşit veya fazla olması - Hemoraji veya KNVM nin foveaya doğru ilerlemesi - Lezyon çapının 3.5 MPS disk alanı (DA) fakat 9 MPS DA olması - Görme derecesinin ışık hissi ile 20/100 değerleri arasında olması gerekmektedir Submakuler hemorajinin temizlenmesi sadece semptomun ortadan kaldırılmasını sağlar. Cerrahiyi takiben hastada geniş maküler skar ve ağır jukstafoveal skotom kalabilir. Uygulanan cerrahi subretinal KNVM nin tedavi edilmesini kolaylaştırır. 33
2. Subretinal KNVM nin çıkarılması Bu cerrahi için en önemli prognostik faktörler, - Membran lokalizasyonu: RPE önünde yerleşen KNVM membranlarında prognoz iyi, RPE altında yerleşen KNVM membranlarında prognoz kötüdür - Membranın genç olması prognozun iyi olmasını sağlayacaktır - KNVM nin orijini : membran gelişimi foveadan ne kadar uzakta ise prognoz o kadar iyi olacaktır 3. Maküler translokasyon Temel prensibi foveayı cerrahi olarak subretinal neovasküler membran bölgesinden başka sağlıklı bir RPE sahasına taşımaktır. Böylece fotoreseptörlerde kalıcı hasar meydana gelmeden, nörosensoryel retinanın lezyondan uzak sağlıklı RPE ve koryokapillarisin bulunduğu alana kaydırılması, foveanın fonksiyonunu tekrar yapabilmesini sağlayacaktır. Intraviteral Triamsinolon Steroidlerin neovaskülarizasyonu engelleyici ve geriletici etkisi olduğu bilinmektedir. Her ne kadar steroidlerin anti-anjiojenik etkilerinin olduğu bilinse de YBMD li olguların tedavisinde yalnız steroid kullanımından istenilen sonuçlar alınamamıştır. Gillies ve ark. yapmış oldukları çalışmada tek doz viterus içine 4 mg triamsinolon enjeksiyonu yapılan klasik KNVM li olgular ile triamsinolon tedavisi almayan kontrol grubu arasında görme kaybı açısından anlamlı fark gözlemezken, neovasküler yapıdaki büyümenin üçüncü ayın sonunda anlamlı olarak tedavi uygulanan grupta daha az olduğunu bildirmişlerdir (113). Yaş tip YBMD li olgularda tek başına steroid kullanımında her ne kadar istenilen sonuçlar gözlenmemişse de, vitreus içi triamsinolon ile verteporfin kullanılarak yapılan fotodinamik tedavinin beraber kullanımından olumlu sonuçlar alınmıştır (114,115). Bu kombine tedavi ile daha az sayıda fotodinamik tedaviye ihtiyaç duyularak görme artışı veya sabitlenmesinin sağlandığı bildirilmiştir (114,115). Buna karşılık Ergun ve ark. daha çok gizli KNVM içeren YBMD olgularında uyguladıkları fotodinamik tedavi ve vitreus içi triamsinolonu, 34
orta derecede görme kaybını önlemek açısından yalnız fotodinamik tedavi uygulanmış olan VIP çalışması ile kıyaslamışlar ve farklı olmadığını bildirmişlerdir (116,117). Anekortav Asetat Glukokortikoid etkisi düşük, anti-anjiojenik etkisi yüksek yeni anjiostatik kortikosteroidin, anti-anjiojenik etkisini plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1) sentezini arttırarak yaptığı düşünülmektedir (118). Bu artan PAI-1 ise ekstraselüler matriks ve endotelyal bazal membranın yıkımını sağlayarak endotel hücrelerinin göçünü ürokinaz tip plazminojen aktivatörünü (u-pa) inhibe etmektedir (119). Böylece anjiostatik steroid nedeniyle baskılanan u-pa nın sonucunda anjiojenik uyarının olduğu bölgeye yeni damar oluşumu yapısına katılacak endotel hücrelerinin göçü engellenir. Ayrıca anekortav asetatın VEGF ve insulin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-1) gibi anjiojenik büyüme faktörlerini baskılayarak da yeni damar oluşumunu engellediği bildirilmiştir (120). Anekortav asetat, spesifik olarak tasarlanmış bir kanülle 6 ay aralıklarla lokal anestezi altında arka sklera üstüne enjeksiyon yoluyla uygulanmaktadır. Anekortav asetatın etkisini ve güvenliğini araştırmak için klasik KNVM li olgulara üç ayrı dozda (30 mg, 15 mg veya 3 mg) uygulanmış ve kontrol grubu ile bir yıllık takip sonuçları karşılaştırılmıştır (121). Onikinci ayın sonunda gerek ortalama görme düzeylerindeki değişiklik açısından, gerekse görmenin sabitlenmesi ve şiddetli görme kaybının önlenmesi açısından 15 mg verilen anekortav asetatın kontrol grubuna üstünlüğü gözlenmiştir. Bu etkinin 2 yıl boyunca takip edilen olgularda da devam ettiği bildirilmiştir. Faz III çalışmasında ise, klasik YBMD li olgularda 15 mg anekortav asetat uygulanımı ile fotodinamik tedavi arasındaki fark araştırılmıştır (122). Bu çalışmanın bir yıllık takibinin sonucunda fotodinamik tedavi uygulanan olgular ile anekortav asetat uygulanan olgular arasında görme düzeyinin korunması açısından anlamlı bir fark saptanmamıştır. Anekortav asetat kullanımının YBMD li olgularda görme kaybını hızla azalttığı saptanmıştır (121,122). Ancak, yeni anti-vegf tedavi seçenekleri görme artışı sağlayabilirken, anekortav ancak görme kaybını azaltmaktadır. 35