YAA BALI MAKÜLA DEJENERASYONUNDA SUBFOVEAL KORODAL NEOVASKÜLER MEMBRANIN FOTODNAMK TEDAV VE PEGAPTANB SODYUM LE TEDAVS

Transkript

1 T.C. SALIK BAKANLII FATH SULTAN MEHMET ETM VE ARATIRMA HASTANES GÖZ KLN KLNK EF: DOÇ. DR. TOMRS ENGÖR YAA BALI MAKÜLA DEJENERASYONUNDA SUBFOVEAL KORODAL NEOVASKÜLER MEMBRANIN FOTODNAMK TEDAV VE PEGAPTANB SODYUM LE TEDAVS (Uzmanlık Tezi) Dr. Melih HABOLU stanbul

2 ÇNDEKLER 1. TEEKKÜR 2. KISALTMALAR 3. ÖZET 4. GR 5. GENEL BLGLER - Makülanın anatomisi - Fizyoloji - YBMD Epidemiyolojisi - YBMD nin Patofizyolojisi - YBMD nin Histopatolojisi - YBMD de Klinik - Tanı yöntemleri - YBMD de Tedavi 6. GEREÇ VE YÖNTEM 7. BULGULAR 8. TARTIMA 9. KAYNAKLAR 1

3 ÖNSÖZ Fatih Sultan Mehmet Eitim ve Aratırma Hastanesi Göz Klinii nde almı olduum uzmanlık eitimim süresince emeini bizden esirgemeyen, bilgi ve deneyimlerinden yararlandıım deerli hocam; Klinik efi sayın Doç. Dr. Tomris ENGÖR e, her zaman ilgisini ve desteini gördüüm; Op. Dr. Yelda Buyru ÖZKURT a, Op. Dr. Sevda KURNA ya, Op. Dr. Onur KARADA a, tezimin hazırlanmasında büyük emei geçen tez danımanım sayın Op. Dr. Suat AKI ya, asistan arkadalarıma, kliniimiz hemire ve personeline içtenlikle teekkür ederim. Saygılarımla Dr Melih HABOLU 2

4 KISALTMALAR BMI : Vücut Kitle ndeksi DA : Disk Alanı DEGK :Düzeltilmi En yi Görme Keskinlii EGLÇ : En Geni Lezyon çapı ETDRS : Diyabet Retinopatisi Erken Tedavi çalıması FAZ : Foveal Avasküler Zon FDA : Food and Drug Administration FDT : Fotodinamik Tedavi FFA : Fundus Floresein Anjiyografi GK : Görme Keskinlii SYA : ndosiyanin Yeili Anjiografisi KNVM : Koroidal Neovasküler Membran KMÖ : Kistoid Maküla Ödemi LFK : Lazer Fotokoagulasyonu MPS : Maküla Fotokoagulasyon Çalıması OCT : Optik Koherens Tomografisi PED : Pigment Epitel Dekolmanı RPE : Retina Pigment Epiteli TTT : Transpupiller Termoterapi UV : Ultraviyole VEGF : Damar Endoteli Büyüme Faktörü YBMD : Yaa Balı Maküla Dejenerasyonu <: küçüktür >: büyüktür : büyük ya da eittir : küçük ya da eittir 3

5 BRMLER cm 2 : santimetrekare mm: milimetre m 2 : metrekare nm: nanometre dk: dakika J: Joule sn: saniye st: saat mg: miligram ml: mililitre mw: miliwatt µm : mikron 4

6 ÖZET Amaç: Yaa balı maküla dejenerasyonu (YBMD) sonucu oluan subfoveal neovasküler membran tedavisinde fotodinamik tedavi (FDT) ve kombine fotodinamik tedavi-pegaptanib sodyum yöntemlerinin etkinliinin deerlendirilmesi. Yöntem: Bu çalımaya Fatih Sultan Mehmet Eitim ve Aratırma Hastanesi Göz Kliniinde ubat 2007-Austos 2008 tarihleri arasında YBMD ye balı gelien subfoveal neovasküler membran sebebiyle tek baına FDT (1.grup, n=18) ya da kombine FDT ve 0.3 mg pegabtanib sodyum (2.grup, n=18) tedavisi yapılan 36 olgunun 36 gözü alınmıtır. Çalıma grubunda hastaların cinsiyetleri, yaları, sistemik hastalıkların varlıı, düzeltilmi en iyi görme keskinlii (DEGK) ve lezyon tipleri, ortalama FDT sayıları, ortalama pegaptanib sodyum enjeksiyonu ve birden fazla tedavi uygulanan olguların sayıları, görme keskinlii (GK) ortalaması ve GK deiimi; takiplerde FFA da sızıntı varlıı ve OCT de santral kalınlık deiimleri incelendi. Bulgular: Her iki grupta balangıç ve sonuç GK leri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmadı. FDT sayı ortalaması kombine tedavi uygulanan grup da daha düük bulundu. Gruplar arasında tedavi sonrası yapılan kontrol FFA larda sızıntı görülme durumları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmemesine ramen, FDT ile pegaptanib sodyum kombine tedavisi yapılan grupda OCT de santral kalınlık azalması açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmütür. Sonuç: Anti-VEGF ajanlar, KNV tedavisinde FDT ile kombine olarak kullanıldıında, görmenin korunmasında ve tedavi sıklıını azaltmada etkili bir yöntem gibi görünmektedir. Anahtar Kelimeler: Fotodinamik tedavi, pegabtanib sodyum, subfoveal koroidal neovasküler membran, yaa balı maküla dejenerasyonu 5

7 GR Yaa balı makula dejenerasyonu (YBMD) 65 ya üzerinde santral görme kaybının ve körlüün en yaygın sebebidir (1,2).YBMD ilk defa 1885 te Otto Haab tarafından 50 ya üzerindeki olgularda makülada pigmenter ve atrofik deiikliklerle giden ve merkezi görme keskinliinde ilerleyici azalma ile karakterize bir klinik görünüm olarak tanımlandı (3). Sıklıı ya arasında % 10, 75 ya üzerinde %25 olarak bulunmutur, bu nedenle önemli bir toplum salıı sorunudur. Hastalık birincil olarak koryokapillaris, Bruch membranı ve retina pigment epitelini (RPE) etkiler. Buna karın görme kaybı tipik olarak e zamanlı sıvı birikimi, kanama, lipid eksudasyonu ve fibrozis ile birlikte giden, atrofi veya koroid neovaskülarizasyonu (KNV) sonucu gelien fotoreseptör disfonksiyonuna balıdır (4). YBMD, retinada druzen olarak adlandırılan amorf aselüler depozitler ile karakterize kuru tip ve daha ciddi seyreden KNV olarak da tanımlanan ya tip olmak üzere iki tipe ayrılır (5).Tanı konulan olguların % 80 ini kuru tip YBMD olutursa da, ya tip YBMD olguları bu hastalıkla ilikili ciddi görme kayıplarının % 80 inden sorumludur. Bu nedenle özellikle ya tip YBMD nin tedavisine yönelik bir çok çalıma yapılmaktadır. Günümüzde gittikçe artan tedavi seçeneklerine karın, henüz hastalıın tam tedavisi bulunamamıtır. Verteporfin fotodinamik tedavisi (FDT) ve ilaç tedavisindeki yenilikler hastalıın tedavi protokolünde deiikliklere yol açmıtır. 6

8 GENEL BiLGiLER Maküla Anatomisi Maküla arka kutupta yaklasık 6mm boyutlarında oval bir alandır. Disk merkezine göre 3 mm temporalde 0.8 mm alta yerlemitir. En önemli özellii birden fazla sıra gangliyon hücre içermesi, retinanın en fazla ksantofil ve lutein içeren bölgesi olmasıdır. Henle tabakasına yerleen karotenoid pigmentler nedeniyle sarı renkli görülür (6). Fovea: Maküla merkezinde, 1.5 mm çapındadır. ç yüzeyi retina katmanlarının incelmesi dolayısıyla konkav görülür. Fovea kenarında gangliyon hücre tabakası ve iç nükleer tabaka kalındır. Fovea içerisinde her iki tabaka da yoktur ve 0.55 mm ile retinanın en kalın bölgesidir (7). Foveal avasküler zon (FAZ): Foveanın içinde bir sirküler kapiller sistemi olan vasküler arkadlarca sarılmıtır. Bu damarlar internal nükleer tabaka seviyesinde bulunur ve aralarında µm lik bir avasküler zon bırakırlar. Foveola: Foveanın merkezi foveoladır. Uzamı ve farklılamı koniler, müller hücreleri ve glial hücrelerden ve kalınlıı azalmı bazal laminadan oluur. Yaklaık 0.35 mm çapındadır. Umbo foveanın merkezinde görülen foveolar refledir. Burası retinanın en ince bölgesidir (0.13mm). Parafovea: Foveayı çevreleyen yaklaık 0.5 mm geniliindeki alandır. Gangliyon hücreleri, sinir lifi tabakası kalınlamıtır. Perifovea: Retinadaki gibi gangliyon hücreleri tek sıralıdır, 1.5mm geniliiyle makülanın en dı katmanını oluturur (7). Fizyoloji Retina pigment epiteli nöral retina ve koroid arasında yer alan hekzogonal hücrelerin oluturduu melanin içeren tek katlı bir tabakadır. Bu hücrelerin apikal bölgelerinde yer alan villus eklindeki çıkıntılar fotoreseptörlerin dı segmentlerinin etrafını çevirmi durumda bulunurlar. Komu hücreler sıkı balantılarla (zonula 7

9 ocludens) birbirine balıdır ki bunlar su ve iyonların serbest geçiini bloke ederler. Foveada yer alan RPE hücreleri, daha uzun ve daha ince olup fundusun dier tarafındakilere nazaran daha büyük melanozomlar ihtiva ederler. Retina pigment epiteli ve sensoryal retina arasındaki iliki, RPE ile Bruch membranı arasındakinden daha zayıftır. Sensoryal retina ile RPE arasındaki potansiyel aralık retina altı boluk olarak adlandırılmaktadır. RPE, retina altı boluun fonksiyon bütünlüünü salaması yanında iki önemli vazifeyi yerine getirmektedir. Dı kan-retina bariyerinin bir parçasını olutururlar. kincisi de su ve iyonları aktif bir ekilde retina altı boluktan dıarıya doru pompalar. Bruch membranı RPE yi koryokapillaristen ayırmaktadır. Elektron mikroskopu ile u be unsurdan olutuu gözlenmitir. Sırasıyla bu katmanlar; Retina pigment epitelinin bazal laminası, iç kollajen tabaka, elastik liflerin kalın bandı, dı kollajen tabaka, koryokapillarisin iç tabakasının bazal laminasıdır. RPE ye ismini veren pigment melanindir. Ya ilerledikçe melanin granülleri lizozomla birleir ve yıkılır, dolayısıyla yalı fundusu tipik olarak daha az pigmentli görülür. Dier major RPE pigmenti lipofuksindir, yala birlikte artarak RPE hücrelerinde birikir. Bu madde yalı gözlerde biriktiinden ve bu gözlerde druzen formasyonuyla ilikili RPE yırtıı, RPE atrofisi ve koroidal neovaskülarizasyon görülebildiinden artmı lipofuksinin RPE yi hasara uratabileceini düündürmektedir. RPE hücrelerinde membran transportu, görsel pigment metabolizması ve atıkların sindirimi gibi fonksiyonlar için enzimler sentez edilir. RPE süperoksit dismutaz ve katalaz gibi antioksidatif enzimler içerir ki bunlar serbest radikal formasyonunu minimalize eder. RPE retinal adezyonda önemli rol alan fotoreseptörler arası matriks üretiminde yakın dokuları kontrol eden büyüme faktörlerinin üretiminde rol alır. RPE tarafından çok sayıda büyüme faktörü üretilir ve bunlar yalnızca RPE nin deil koryokapillaris gibi komu dokuların davranılarını da düzenler. RPE tarafından üretilen faktörler trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF) pigment epitel kaynaklı büyüme faktörü (PEDF), vasküler endotelyal büyüme aktörü (VEGF), fibroblast büyüme faktörü (FGF), transforme edici büyüme faktörünü (TGF) içermektedir. YBMD Epidemiyolojisi Yaa balı makula dejenerasyonu, gelimi ülkelerde 65 ya ve üzeri kiilerde santral görme kaybının önde gelen nedenidir (8,9). Hastalık koryokapillaris, Bruch 8

10 membranı ve retina pigment epitelini etkiler. Görme kaybı sıvı birikimi, kanama, lipid eksudasyonu ve fibrozis ile birlikte giden, atrofi veya koroid neovaskülarizasyonu sonucu gelien fotoreseptör disfonksiyonuna balıdır. YBMD, iki kategoride sınıflandırılabilir; non-neovasküler (kuru) tip ve neovasküler (ya) tip. Bir dier ayırım ise erken ve geç YBMD olarak yapılabilir. Erken YBMD druzen ve RPE anomalilerini, geç YBMD ise jeografik atrofi, retina pigment epiteli (RPE) dekolmanı, koroid neovaskülarizasyonu ve diskiform skarları içermektedir. Non-neovasküler olanlar, tanı konulan olguların %80 nini olutursa da, neovasküler YBMD olguları bu hastalıkla ilikili ciddi görme kayıplarının %80 ninden sorumludur. Görme kaybı balangıcı ortalama 75 ya civarındadır. Birçok çalıma YBMD sıklıını farklı populasyonlarda farklı tanımlamalar kullanarak rapor etmilerdir. YBMD için anlamlı bir cinsiyet eilimi tespit edilememitir. YBMD de Risk Faktörleri Ya: Tüm çalımalarda YBMD prevelansı yala birlikte artı göstermektedir. YBMD; ya grubunda % 0.21, ya grubunda % 0.85, ya grubunda ise % 4.59, 85 ya ve üzerindekilerde % oranında saptanmıtır (10). Irk: Geç dönem YBMD prevelansı deerlendirildiinde, beyazlarda bu hastalıın oranı (Beaver Dam Eye Study % 1.6, Rotterdam Study % 1.7, Blue Mountain Eye Study % 1.9) siyahlara göre (Barbados Eye Study % 0.6 ve Baltimore Eye Survey % 0.22) daha yüksektir (16-19,23). Neovasküler YBMD nin siyah ırkta daha nadir görülmesi; melaninin, olası serbest radikal temizleme etkisine veya pigment epiteli, Bruch membranı, koroid ve dı retinayı koroid neovaskülarizasyonunu kolaylatıran etmenlere karı koruyucu etkisine balanmaktadır (11). Cinsiyet: YBMD de cinsiyetler arasında belirli bir fark gözlenmemitir. Framingham Göz Çalıması beyaz ırk kadınlarında erkeklere oranla orta-aır YBMD sıklıının hafif fazla olduunu göstermitir (12). Salık ve Beslenme nceleme Etütü (HANES) ise, hafif olgularda anlamlı fark bulamamıtır (13). Genetik: YBMD de genetik veya ailevi geçi gösterilmitir. Aile hikayesi bulunanlarda geç YBMD geliimi riski daha yüksektir (14,15). Bu, çok sayıda 9

11 geni ve çevresel faktörleri kapsayan karmaık bir genetik iliki olup büyük aileler ve ikizlerdeki çalımalarla desteklenmitir. Bugünkü bilgilere göre YBMD de tek gen nükleotid polimorfizmi görülmektedir. En çok etkilenen kromozomlar 1q25-31 ve 10q26 dır. Çevresel Risk Faktörleri: -Sigara: YBMD riski sigara kullanımı ile doza balı olarak artar. -Alkol Alımı -Ya alımı: Özellikle bitkisel yalar ve kolesterol alımıyla YBMD riskinin arttıı düünülmektedir. -imanlık: Vücut Kitle indeksi>25 (kg/m²) ise YBMD riskinin arttıı düünülmektedir. -Beslenme: Serum karotenoid seviyesinin yükseklii ile neovasküler YBMD riskinin azaldıı saptanmıtır (16). Antioksidan enzimler, vitamin C, karotenoidler ve selenyum çinko, bakır, magnezyum gibi eser mineraller fotooksidasyon ve lipid peroksidasyonuna balı serbest radikallerin yol açtıı fotoreseptör hasarını önleyerek, azaltarak veya tamir ederek YBMD patogenezinde rol oynarlar. Sistemik Hastalıkların Rolü -Kalp Damar Hastalıkları: Rotterdam Study Group çalımasında, iç karotis arterde plaklarn bulunmasının eksudatif YBMD riskini belirgin ölçüde arttırdıı gösterilmitir (17). Ya YBMD de Miyokard infarktüs sıklıının biraz arttıını dorulayan çalımalar da vardır. -Ateroskleroz ve Hipertansiyon: Hipertansiyon neovasküler YBMD riskini artırır (18). Framingham çalımasına göre, sistemik hipertansiyonun süresi YBMD riskini artırmaktadır (19). -Diyabet: Diyabete balı, Bruch membranının kalınlıının artıp, koryokapillarisin lümeninin daralmasına karın epidemiyolojik çalımalarda diyabetin YBMD riskini arttırmadıı belirtilmitir (20). -Hiperlipidemi: Artan serum lipidleri, koroid damarlarında aterosklerotik etkiyi arttırarak YBMD geliim riskini arttırmaktadır (21,22). Göze likili Faktörler: -Refraksiyon: Blue Mountains çalımasında hipermetropiyi Erken YBMD ile ilikili bulmutur. 10

12 -ris rengi: Yapılan son çalımalarda, açık iris renginin ve görünür ııa maruz kalmanın YBMD riskini arttırmadıı bildirilmitir (18,23). -Katarakt: Katarakt cerrahisinin Ya YBMD gelime riskini artırmadıı belirlenmitir (24). -Optik disk Çukurluu: Yüksek c/d oranı, Ya YBMD ile ters iliki göstermektedir. -Pigmentasyon ve Druzen yerleimi: Erken YBMD bulgularının yer, tip ve büyüklüklerine göre, geç YBMD gelimesindeki rollerini belirlemeye yönelik çalımalar yapılmaktadır. YBMD Fizyopatolojisi YBMD deki patolojik deiiklikler ile yalanma sürecindeki bulguların ayırdedilmesi önemlidir. Mitotik aktiviteye sahip olmayan merkezi sinir sistemi ve retina gibi dokularda yalanma etkileri daha sık ortaya çıkar. Normal yalanma sürecinde, fundusta iç retinal tabakalardaki hücrelerin kaybı ile foveal ve foveolar reflelerin kaybı, druzen oluumu, RPE düzensizlii, senil tigroid fundus görünümü geliir. 80 yaını geçen insanların yarısında fundusta bu görünüm vardır, yalanma süreci sonucu görme keskinlii 20/30 seviyesine dümektedir, karanlık adaptasyonu, kontrast duyarlılık, üç boyutlu görme ve renk algılama bozulmutur. YBMD ve koroid neovaskülarizasyonun nedenleri henüz tam olarak anlaılmamıtır. Bir teori yalanmı RPE hücrelerinin anormal enzimatik aktivitesinin metabolik yan ürünlerin birikimine neden olduunu varsaymaktadır. RPE hücrelerinin imesi, normal hücresel metabolizmalarını bozarak, ekstraselüler salgılama yapmalarına neden olur (4,8). Buna ek olarak, RPE nin muhtemelen dı segment döngüsüyle ilikili hücresel artıkları ileyememesi sonucu Bruch membranında lipid birikimi geliir. Oluan hidrofobik bariyer, sıvının retinadan koroide geçiini engelleyerek RPE dekolmanı geliimine neden olur. Bruch membranındaki yırtıkların koryokapillaristen gelien neovaskülarizasyondan sorumlu olduu düünülmektedir (25). Yeni bir teori koroid dolaımındaki hemodinamik deiikliin önemli bir mekanizma olduunu desteklemektedir (26). Oküler damar aındaki aterosklerotik deiiklikler, artmı oküler rijidite ve azalmı damarsal esneklie neden olur. Sonuçta artan postkapiller direnç; hidrostatik basınç artıına yol açar, bu da kendisini bazal depozitler ve druzen 11

13 olarak gösteren ekstraselüler lipid eksudasyonuna neden olur. E zamanlı gelien elastin ve kollajen dejenerasyonu, Bruch membranında kalsifikasyon ve parçalanmaya neden olur. Göreceli koroid iskemisinin tetikledii, bir anjiyogenetik uyarı vasküler endotelyal büyüme faktörünün düzeylerinde artıa neden olur. Böylece parçalanmı bruch membranı boyunca koryokapillaristen yeni damar oluumu balar. Büyüme faktörlerinin KNV geliiminde etkili olduu bilinmektedir ve vasküler endotelyal büyüme faktörü bunların baında gelir. VEGF, vasküler endotel tarafından göreceli koroid iskemisinin tetikledii lokalize hipoksi, transforming büyüme faktörübeta, fibroblast büyüme faktörü, inflamatuar sitokinler ve glikozilasyon son ürünlerinin uyarısı sonucunda salgılanır. VEGF, diyabetik retinopati gibi iskemik retinanın hastalıklarında vasküler geçirgenlik ve anormal anjiyogenezin mediatörüdür, aynı zamanda KNV patogenezinde rol aldıı kanıtlanmıtır (27). RPE nin koroid üzerindeki trofik rolü VEGF ile ilikilidir, bu sebepten dolayı VEGF sekresyonunun artıı KNV patogenezinde rol oynar. KNV si olan hastaların vitreusunda da VEGF seviyesi yüksek bulunmutur (28). YBMD Histopatolojisi YBMD koryokapillaris, Bruch membranı ve RPE yi etkileyen progresif dejeneratif bir durumdur. Yalanma ile ilikili olarak RPE de gittikçe artan oksidatif hasar, ektraselüler matriks deiimleri görülmektedir. Koroid, Bruch membranı ve RPE kompleksindeki bazı deiimler YBMD bulunmayan yalı bireylerde de görülebilmektedir. Fakat YBMD da bu yapılarda santral görme kaybı eklinde kendini gösteren karakteristik patolojiler izlenir. Hogan'ın da belirttii gibi retina pigment epitelinin fonksiyon bozukluu, senil makula dejeneresansının en önemli nedenidir (29). Fotoreseptör ve koriokapillaris kaybı buna ikincil olarak ortaya çıkmaktadır. Non-Neovasküler Deiiklikler YBMD'da ilk saptanabilen patolojik deiiklik RPE bazal membranı ve Bruch membranı elastik bölümü arasında depozitlerin görülmesidir. Benzer depozitler RPE plazma membranı ve RPE bazal membranı arasında görülür. Bu depozitler klinik 12

14 olarak görülmez ancak elektron mikroskobu ile görülebilir. lerleyen olgularda bu depozitler birleir ve ıık mikroskobunda görülebilen diffüz druzen adını alırlar. YBMD'nın ilk klinik özellii druzen görülmesidir. Maküler dejeneresansta deien derecelerde fotoreseptör atrofisi görülür. Fotoreseptör atrofisine ek olarak RPE'de geni atrofiler görülebilir. Druzen, fotoreseptör ve RPE atrofisi kuru ya da noneksudatif olarak adlandırılan YBMD'da deien derecelerde görülebilir (30). Druzen, retina pigment epiteli bazal membranı ile bruch membranı iç kollajen tabakası arasında biriken hücre dıı depozitlerdir. Klinik olarak yuvarlak, soluk sarı renktedirler ve arka polde görülürler. Histolojik olarak Bruch membranının iç kısmının anormal kalınlama bölgelerine uyan lezyonlardır. Bu lezyonlar ultrastrüktürel olarak bazal laminer deposit olarak adlandrılırlar. Yine bazal lineer depozitlerde Bruch membranının iç kısmındaki fosfolipid vezikülleri ve elektron dense granüllerden oluurlar (31). Bruch membranının kalınlamı olan iç tabakası RPE ile beraber Bruch membranının dier kısmından ayrılarak küçük bir pigment epitel dekolmanı (PED) oluturabilir. Bu hastaların büyük birçounda YBMD ye ilerleme görülmez. Ancak bazı druzen tipleri YBMD için daha büyük risk taımaktadırlar. Druzen boyutuna ve görünümüne göre sınıflandırılabilir. -Küçük druzen : <64 mikron -Orta druzen : mikron arası -Büyük druzen : >124 mikron -Sert druzen: Belirgin ve keskin sınırlı -Yumuak druzen: amorf ve belirsiz sınırlı -Konfluent druzen: druzen arası sınırlar devamlı olarak izlenir. Büyük konfluent ve özellikle büyük yumuak druzenin jeografik atrofiye ve KNV ye ilerleme riski dierlerine göre daha yüksektir. Neovasküler Deiiklikler Ya ya da eksudatif olarak adlandırılan YBMD'da koroidal neovaskülarizasyon vardır. Bu gözlerde RPE altında Bruch memranı iç ve dı tabakaları arasında ya da subretinal bolukta fibrovasküler doku bulunur (32). Görme kaybı subretinal 13

15 eksudasyon, hemoraji ve skarlama sonucudur. YBMD'da hastaların çounluu atrofik formla yava bir gelime gösterirken, olguların %10'nunda gelien koroidal neovasküler membran hızlı bir görme kaybına yol açmakta ve maküler dejeneresansa balı körlüklerin %90'dan sorumlu olmaktadır yaları arasında prevalans %11, 75 ya üzerinde ise %27,9 olarak bildirilmektedir (30,33). Neovasküler YBMD nın elik eden özellikleri arasında; druzen, RPE atrofisi ve fokal pigmentasyon yer alır ve bunlar tipik olarak KNV bulunan gözler yanı sıra dier gözde de olabilirler. Bruch membranında yaa balı deiikliklerin geliimi sırasında koroid kan akımında deiiklikler, oksijen difüzyonunda azalma ve iskemi görülmektedir (34). Druzenin üzerindeki RPE de iskemi görülmesi VEGF salınımını tetiklemekte ve Koroidal Neovasküler Membran (KNVM) formasyonuna neden olmaktadır. Bruch membranında lipofilik materyalle meydana gelen kalınlama sonucunda oksijenin koroidden RPE ne ve retinaya difüze olmasının azaldııda öne sürülmütür. RPE den VEGF sekresyonu polarize bir sekresyondur, normoksik koullarda basal sekresyon apikal sekresyondan 2 7 kat daha fazladır (35). Hipoksik koullarda aradaki bu fark daha da artmaktadır. Gelien neovaskülarizasyonda tek etkenin iskemi olmadıı, gelien dokunun histopatolojisi incelendiinde lenfosit, makrofaj, yabancı cisim dev hücreleri gibi inflamatuar hücrelerin bulunduu gösterilmitir (36). Lökositlerin endotel hücrelerinden kollajenaz salınımını ve neovasküler proliferasyonu uyardıı düünülmektedir. Koroidal damarlardan köken alan yeni olumu damarlar ve bu damarlara elik eden kan ve sıvı Bruch membranını parçalayıp geçerek subretinal pigment epiteli boluuna ve/veya subretinal bolua girerek retina yüzeyinde düzensiz elevasyonlara sebep olur. Yatay olarak RPE ve Bruch membranı arasında gelien yeni damarlar, organize olarak koroidin besleyici damarları ile birleirler. Yeni damar endotelinin bariyer fonksiyonu gelimediinden, retina içi tabakalara sıvı, protein ve lipid sızdırırlar ve kanama eilimleri fazladır. Neovasküler YBMD nin temel göstergesi makula bölgesi altında koryokapillaristen gelien KNV dir. Potansiyel klinik sonuçları unlardır: - Subretinal sıvı - Makula ödemi - Retinal, subretinal veya sub-rpe kanama - Retinal veya subretinal lipid eksudasyonu - Plak benzeri membran veya gri, sarı-yeil, sınırları belirgin renk deiiklikleri 14

16 - RPE dekolmanı - RPE yırtıı - Subretinal fibrozis veya diskiform skar YBMD de Klinik Hastalar asemptomatik olabilecei gibi, tek ya da çift taraflı bulanık görme, metamorfopsi, karanlık uyumunda azalma ile kendini gösterebilir. Amsler testi santral %20 alanda metamorfopsi takibinde kullanılır. Santral görme kaybı jeografik atrofi, seröz RPE dekolmanı ve/veya koroid neovaskülarizasyonu sonucudur. Yapılan çalımalarda görme kaybının %80-90 ı KNV ye, %5-10 u seröz PED e, %5 ten azı da RPE atrofisine balı olduu tespit edilmitir (37,38). Beaver Dam çalımasına göre YBMD erken ve geç olarak ikiye ayrılır; Erken YBMD de yumuak druzen ve RPE deiiklii, geç YBMD ise corafik atrofi ve eksudatif YBMD olarak iki ekilde olabilir. Non-Neovasküler YBMD YBMD nin iki önemli bulgusu druzen ve retina pigment epitel deiiklikleridir. Druzen, Bruch membranının iç kollajen tabakası ile RPE arasındaki hücre dıı materyalden oluur. Druzen zamanla beyazlaabilir, kenarları keskinleebilir, pigment birikebilir, kalsifiye olabilir veya gerileyebilir, yerinde incelmi RPE veya jeografik atrofi alanları ortaya çıkabilir. Fundoskopik olarak sert druzen çapı 63 mikrondan küçük, keskin sınırlı, sarı-beyaz birikintilerdir. Pencere defekti eklinde erken fazda hiperfloresans ortaya çıkar. Küçük sert druzen KNV gelimesi açısından önemli risk oluturmaz. Yumuak druzen 63 mikrondan büyük, sınırları belirsiz ve farklı büyüklük ve ekilde olabilirler. Genellikle birleme ve kümeler oluturma eilimindedirler µm nin üzerine çıktıklarında druzenoid pigment epitel dekolmanı olarak tanımlanırlar. Yumuak druzen koroid neovaskülarizasyonu gelimesi açısından büyük risk taırlar (39). Bu küçük PED alanları büyük bir alanı kapladıklarında ise klinik olarak izlenebilen PED haline dönüürler. Büyük yumuak druzenler fundus floresein anjiyografide (FFA) hızla dolarak hiperfloresans verirler. Druzen genel olarak üzerinde yer alan fotoreseptörleri etkilemedii için çounlukla vizüel semptomlara yol 15

17 açmaz. Ancak küçük miktarda fotoreseptör kaybı olan bazı hastalarda görme keskinliinde azalma ile birlikte karanlık adaptasyonunda bozulma görülebilir. Nonneovasküler YBMD nın druzen dıındaki dier bulgusu RPE deiiklikleridir. Fokal hiperpigmentasyon FFA da hipofloresansa yol açar ve histopatolojik olarak RPE nin fokal hipertrofisi ve subretinal mesafe ile dı retinaya pigment göçü ile karakterizedir. Fokal hiperpigmentasyon genellikle yumuak druzen, jeografik atrofi veya neovasküler YBMD ile birlikte olmasına ramen yalnız baına da görülebilir. Nonjeografik ve jeografik atrofinin her ikisinde de RPE atrofisi söz konusudur. Nonjeografik atrofi pencere defektine uyacak ekilde erken faz FFA da lekeli bir hiperfloresans olarak belirir ve geç fazda solar. Halbuki jeografik atrofi koriokapillaris atrofisine balı olarak erken fazda hiperfloresans göstermez, geç fazda ise derin koroid ve skleranın boyanması nedeniyle hiperfloresans görülür (39). Neovasküler YBMD Neovasküler YBMD anormal kan damarları, RPE nin seröz veya hemorajik dekolmanı, lipid sızıntıları ve diskiform skar oluumu ile karakterizedir. Koroid kaynaklı anormal kan damarlarının Bruch membranını geçerek nörosensoryel retina altında ve içerisinde gelimesi koroid neovaskülarizasyonu olarak tanımlanmakta ve YBMD ile ilikili görme kayıplarının hemen hemen %90 nından sorumlu tutulmaktadır. Pigment Epitel Dekolmanı Ya tip YBMD, kuru tip YBMD den Bruch membranı ve RPE kompleksinin bütünlüü bozulduunda ortaya çıkan pigment epiteli dekolmanı ile ayrılır. PED, klinik görünümü ve anjiografik özelliine göre sınıflandırılır. YBMD deki pigment epitel dekolmanı pigment epiteli altındaki materyalin özelliklerine göre hemorajik, seröz ya da fibrovasküler olmak üzere farklılık gösterir. KNV pigment epiteli veya nörosensöryel retina altındaki bolua kanayabilir. Bazen bu kanama çok masif bir hal alır ve hemorajik retina dekolmanına veya vitreus hemorajisine yol açabilir. YBMD deki vitreus hemorajisi insidansı % 6.7 dir. Hemorajik PED balangıçta koyu renklidir ve koroid melanomuyla karıabilir. FFA da koroidal floresansı bloke eder, zamanla rengi açılır ve sarılaır (40). 16

18 Seröz PED ler, hem kuru hem de ya YBMD de geliebilir. Oftalmoskopik olarak sarı renkli, yuvarlak, oval ya da fasulye tanesi eklinde düzgün konveks yüzeylidir. FFA da uniform bir hiperfloresans mevcuttur ve sınırları belirgindir. Yalı hastalarda görülen druzenli seröz PED lerde gizli KNV olasılıı fazladır. PED de girintinin varlıı veya dekolman içine floresein doluunun yava olması gizli KNV ye iaret eder. Bazen dekolman üzerindeki gerilmi RPE yırtılır ve bu yırtıktan alttaki damar yapısı görülebilir. Açıa çıkmı koriokapillaris erken floresans verir, geç fazda ise koroid ve sklera boyanır. Kenardaki kıvrılmı epitel floresansı bloke eder. Bazı seröz PED ler KNV içermez ve bunlar kendiliinden rezorbe olarak jeografik atrofi alanları olutururlar (40). Fibrovasküler PED lerde FFA daki floresans hafiftir, orta fazda lekeli bir floresans mevcuttur, geç fazda subretinal alanda boyanma veya sızma izlenir (Resim1,2). Resim 1: Fibrovasküler PED erken dönem Resim 2: Fibrovasküler PED geç dönem Druzenoid PED, Casswel tarafından tariflenmi olan makula merkezini tutan konfluent yumuak tipte druzen görünümündedir. FFA da hafif bir floresans verir. Lekeli bir görünümü yoktur ve geç fazda floresansı artmaz. Üzerindeki retiküler pigment birikintileri hipofloresan dallar eklindedir. Koroidal Neovasküler Membran Eksudatif yaa balı maküla dejeneresansı Bruch membrandaki bir defekten koryokapillaristen kaynaklanan neovasküler dokunun retina pigment epiteli altına veya subretinal mesafeye ilerlemesi sonucu geliir. Koroidal neovaskülarizasyon 17

19 pigment epitel altında ise tip 1, subretinal alanda ise tip 2 olarak sınıflandırılır. Tip 1 KNV klinik olarak gri-yeil hafif eleve lezyon olarak, Tip 2 KNV ise subretinal kabarıklık ve pigmente plak eklinde görülebilir. YBMD da birçok membran oftalmoskopik olarak ayırt edilmeyebilir. Tanıda floresein anjiografi ve indosiyanin yeil anjiografinin yeri tartımasızdır (41). Diskiform Skar Ya tip YBMD da, son dönem makulopati diskiform skar oluumudur. Skar dokusunun büyük çounluu Bruch membranının kalınlamı iç tabakası ile kalan Bruch membranı arasında oluur. Diskiform skarın üzerinde retina atrofiktir (42). AYIRICI TANI Neovasküler YBMD nın ayırıcı tanısı RPE ve koryokapillarisi etkileyen dier durumları içerir.knv birçok farklı oftalmik durumda tanımlanmıtır.patolojik myopi, oküler histoplazmozis sendromu ve angioid streaks bunlardan bazılarıdır (43). KNV tespit edildiinde, buna YBMD nın yol açıp açmadıı önemlidir.çünkü KNV nedenleri farklı prognozlara sahip olduu için tedavi kararını etkiler. Non-neovasküler YBMD Herediter hastalıklar -Patern distrofi -Stargart hastalıı -Best hastalıı -Anjioid streaks Santral seröz koryoretinopati Bilateral idiyopatik jukstafoveal telanjektazi Multifokal koroidit Akut posterior multifokal plakoid pigment epitelyopati Toksik lezyonlar -Klorokin -Fenotiyazin -Kantaksantin 18

20 Neovasküler YBMD Best hastalıı Anjioid çizgiler Koroidal osteom Fundus flavimakatus Multifokal koroidit Okuler histoplazmozis sendromu Optik disk druzeni Optik sinir baı çukurları Patolojik miyopi Pattern distrofiler Fotokoagulasyon Sarkoidoz Serpiginöz veya corafi koroidit Toksoplazmik retinokoroidit Travmatik koroid rüptürü Retinal anjiomatozis proliferans TANI YÖNTEMLERi Fundus Floresein Anjiyografi KNV nin varlıını tespit etmek, boyutunu, lokalizasyonunu, bileenlerinin içeriini deerlendirmek tedavi endikasyonu olup olmadıına ve endikasyon varsa hangi tedavinin uygun olduuna karar vermek için kritik öneme sahiptir (44,45). FFA da deerlendirilen druzen, membran ve dier patolojiler yerleri ve floresans özelliklerine göre sınıflamaya konulur ve buna göre takip ve tedavileri planlanır. Lezyonlar FFA da foveal avasküler zonun merkezine olan uzaklıklarına göre 3 e ayrılır: Ekstrafoveal: FAZ merkezinden uzaklıı 200 µm dan büyük veya eit ve 2500 µm dan az. Jukstafoveal: FAZ merkezinden uzaklıı µm arasında. Subfoveal: FAZ merkezinin altında. 19

21 KNV, floresansın anjiyografik paternine göre klasik veya gizli olarak sınıflandırılır. Klasik KNV: Klasik neovasküler membranlar, KNV nin mevcudiyetinin histolojik olarak gösterildii ilk anjiyografik özelliktir. Floresein anjiyografide retina damarları henüz tam olarak dolmadan koroid dolum fazında floresans vermeye balar, sınırları belirgindir, bazen dantel veya tekerlek eklinde yeni damar aı görüntülenebilir. Bu yeni damarların endotel balantıları gevek olduundan anjiyogram ilerledikçe floresansın parlaklıı artar ve sınırları belirsizleir. Gizli KNV: Makuler Fotokoagülasyon Çalıma Grubu floresein anjiyografide 2 farklı gizli KNV floresans paterni tanımlamıtır, bunlar fibrovasküler pigment epiteli dekolmanı ve kaynaı belirsiz geç faz hiperfloresanstır. 1-Fibrovasküler PED: RPE nin düzensiz kabarıklıı eklindedir. Floresein bu lezyonlarda boyanın verilmesinden saniye sonra granüler bir tarzda belirir, floresans saniye boyunca giderek artar, ancak hiçbir zaman klasik KNV nin parlaklıına ulamaz. Sınırları belirgin veya belirsiz olabilir.geç fazda fibrovasküler PED ler boyanır veya boya sensoryel retina altına sızar (Resim 3,4). Resim3: Erken faz FFA da Fibrovasküler PED 20

22 Resim4: Geç faz FFA da Fibrovasküler PED 2-Kaynaı belirsiz geç faz hiperfloresans: Floresein anjiyografinin geç fazında, RPE düzeyinde sınırları belirsiz lekeli bir hiperfloresans eklindedir. Erken fazda geç fazdaki bu sızıntının kaynaı olarak tanımlanabilecek bir odak görülmez. Floresein boyasının verilmesinden 2-5 dakika sonra belirginleir ve sensoryel retina altındaki bolukta boya göllenmesine neden olur (Resim 5). Floresein anjiyografi KNV yi oluturan komponentlerin belirlenmesi, lezyonun büyüklüünün ve yerleiminin saptanması için mutlaka yapılmalıdır. Resim 5: Kaynaı belirsiz geç faz hiperfloresans TAP çalımasında subfoveal KNV ler floresein anjiyografik görünümlerine göre üçe ayrılmaktadır (Resim 6) : Baskın klasik KNV: Klasik membran lezyonun %50 ve daha fazlasında bulunmaktadır. 21

23 Minimal klasik KNV: Klasik membran mevcut ama lezyonun %50 sinden azını oluturur. Gizli (saf okült) KNV: Lezyonda klasik komponent bulunmaz. BASKIN KLASK KNV MNMAL KLASK SAF GZL KNV Resim 6: KNV tipleri Pigment epiteli dekolmanı : Yaa balı makula dejeneresansı ile ilikili farklı RPE dekolmanları söz konusudur, bunların prognoz ve tedavisi farklılık gösterdiinden ayırıcı tanı çok önemlidir. Bunlar gizli KNV lerin bir alt grubu olan fibrovasküler PED, seröz PED, hemorajik PED ve druzenoid PED olarak sayılabilir. Floresein anjiyografide fibrovasküler PED in dolması yava ve lekelidir. Hiperplastik pigment veya fibröz dokuya balı floresans blokajı ise tüm anjiyogram boyunca deimez. Seröz PED erken fazdan itibaren giderek artan tekdüze parlak bir hiperfloresans gösterir, sınırları keskin ve düzgündür, geç fazda bu sınırlarda sızıntı olmaz veya çok hafif olur. Hemorajik PED floresansı hiperplastik pigment lezyonlarında olduu gibi bloke eder, bazen hemoraji ince olduunda hemen altındaki veya kenarındaki KNV ye ait hiperfloresans görülebilir. Druzenoid PED in floresansı hafiftir ve tüm anjiyogram boyunca deimez, çok sayıda yumuak druzenin birlemesinden olutuu için taraklı, girintili çıkıntılı kenarlara sahiptir. Retina pigment epiteli yırtılması: Kendiliinden veya tedavi sonrasında geliebilir. Seröz RPE dekolmanlarında bu komplikasyonun %10 oranında görüldüü bildirilmektedir. FFA da RPE nin olmadıı alan erken fazdan itibaren keskin sınırlı 22

24 parlak bir hiperfloresans eklinde görülür, bu parlak alanın bir kenarında RPE nin yırtılarak kendi üzerine katlandıı kısım hipofloresandır. Besleyici Damar: Floresein anjiyografide daha çok nüks KNV lerde görülür. FFA da eski bir lazer skarının içinden doan besleyici damarın lezyonun kenarına doru giderek burada nüks koroid yeni damarlanmasını oluturduu izlenebilir. Diskiform skar: YBMD deki KNV lerin doal seyri fibrovasküler diskiform skar ile sonlanır. Diskiform skarın fibrotik kısmı anjiyogramın geç fazında boyanırken lezyon içinde mevcut aktif KNV sızıntıya yol açmaktadır. ndosiyanin Yeil Anjiyografi ndosiyanin yeil anjiyografinin (SYA) fiziksel özellikleri eksudatif tip YBMD nin tanı ve tedavi sürecinde potansiyel olarak avantajlı görünmektedir. Çünkü SYA nın kızıl ötesi floresansı; pigment ve sıvıdan, sodyum floreseinin görünen ııının floresansından daha iyi penetre olur. Ayrıca ndosiyanin yeili sodyum floreseine kıyasla daha yüksek oranda proteinlere balandıından anormal damarlardan daha az sızıntıya neden olur. Dijital substraksiyon SYA, lezyon sınırında hemoraji, karanlık fibrovasküler bant, lezyona elik eden PED gibi kötü sınırlı KNV lerin saptanmasında oldukça etkin bir yöntemdir. SYA; PED deki KNV yi FFA dan daha kolaylıkla ortaya çıkarabilir. SYA; YBMD ye elik eden kötü sınırlı koroidal neovaskülarizasyonların floresein anjiografinin elvermedii kadar detaylı görüntülenmesine olanak salar. Dijital görüntüleme sistemlerinin kullanıma girmesiyle, SYA nin YBMD da kullanımı deerlendirilmitir. Bu boyanın özellikleri, koroidal dolaımı izlemede, bu anjiyografi tipini FFA dan daha deerli kılmaktadır (44). Dolayısıyla, SYA gizli KNV alanlarının tespitinde yararlı olabilir. SYA daki görünümlerine göre KNV üçe ayrılır (46), Fokal noktalar Plaklar Fokal noktalar ve plakların birlikte olması 23

25 Resim 7: SYA da fokal lezyon Plaklar bir disk alanından (DA) büyüktür, geç fazda hafif bir floresans verirler ve sızdırmayan inaktif KNV leri temsil ettikleri düünülmektedir. Gizli KNV ler ayrıca fokal spotların ve plakların kombinasyonu eklinde de görülebilirler. Seröz PED SYA da normal koroid damarlarının blokajı eklinde izlenir. FFA daki görüntüsü ile karılatırıldıında seröz PED SYA da hipofloresandır. SYA gizli KNVM lerde önemli bir rol oynamaktadır. Bu yüzden gizli lezyonlar için FFA ya yardımcı bir yöntem olarak uygulanmalıdır. Gizli KNV SYA da iki ekilde tanımlanır. lki seröz PED ile birlikte olmayan gizli KNVM; RPE altı, KNVM den kaynaklanan retina altı hiperfloresan ve irreguler boyanma ile karakterizedir. SYA anormal damarların erken vasküler hiperfloresansını ve geç boyanmasnı gösterir. SYA da belirgin kenarlar görülmesi iyi sınırlı KNVM olarak tanımlanır. Seröz PED ile birlikte olan gizli KNVM ise; SYA da erken vasküler hiperfloresans ve KNVM nin geç boyanmasını gösterir. Seröz PED, SYA da hipofloresandır. SYA, seröz PED ile vaskülarize PED ayrımında FFA ya yardımcıdır (47,48). Optik Koherens Tomografi Druzen Optik Koherens Tomografide (OCT) druzen RPE-koryokapillaris kompleksini temsil eden retina altındaki hiperreflektans bantta düzensizlik, lokalize kalınlama ve küçük elevasyonlar eklinde görülür. Genellikle beraberinde baka bir lezyon yoksa druzenin üstünde kalan retina salıklı görünümdedir. 24

26 Pigment Epitel Dekolmanı Seröz PED, OCT de retinanın ve RPE nin lokalize elevasyonu olarak görülür. RPE dekolmanı altında kalan bölge mutlak hiporeflektans özellie sahip olduu için siyah boluk eklinde görülür. Dekole RPE bölgesinin altında kalan koroid yansıması gölgelenme etkisinden dolayı kaybolmutur. Bazı hastalarda seröz PED na retina altı ya da retina içi sıvı birikimi de elik edebilir. Retina içi sıvı birikimi özellikle fovea bölgesinde ve kistik karakterdedir. Retina altı sıvı birikimleri ise tipik olarak RPE dekolmanının kenarlarında, retina altında hiporeflektans boluk eklinde görüntülenir. Fibrovaskuler PED, seröz PED e göre daha küçük ve daha sı retina-rpe elevasyonlarına neden olurlar. Dekole bölgedeki RPE nin sınırları genellikle net deildir.seröz dekolmanların aksine orta derecede yansımaya yol açar. Bu da dekolman bölgesinin altındaki boluun siyah deil, mavi-kırmızı renkte, alacalı bir görüntü vermesine neden olur. Dekole RPE altında kalan koroid yansıması gölgelenme etkisinden dolayı kaybolmutur (49). Hemorajik PED in OCT deki tipik görünümünden dekole RPE altındaki kanın neden olduu yansıma özellii sorumludur. Dekole bölgedeki RPE altında kalan boluk kanın etkisi ile orta derecede yansımaya neden olur. Genellikle seröz PED den daha küçüktürler. Koroid yansıması gölgelenme etkisinden dolayı kaybolmutur (50). Koroid Neovaskülarizasyonu Koroid neovaskülarizasyonları OCT görüntülerinde RPE, koryokapillaris kompleksini temsil eden hiperflektans bandın lokalize bir ekilde kalınlamasına, retina içine doru genilemesine neden olurlar. Koroid neovaskülarizasyonlarının oluturduu yüksek yansıma altlarında kalan dokularda gölgelenme alanlarına neden olur ve bu dokuların yansıma özelliklerini zayıflatırlar. OCT görüntülerinde koroid neovaskülarizasyonunun aktivitesi hakkında bilgi veren üç temel öe vardır. Bunlar retina içi ve retina altı sıvı birikimleri, retina içi ve retina altı hemorajiler ve koroid neovaskülarizasyonundaki fibrozistir. Koroid neovaskülarizasyonuna elik eden retina içi ve retina altı sıvı birikimleri birçok hastada membranın aktif olduunu gösterir (Resim 8). Fibrotik kısmı fazla olan membranlar ise genellikle düük aktivitesi olan membranlardır (49). 25

27 Resim 8: OCT de aktif KNV görünümü Corafik Atrofi Kuru tipteki YBMD nın ileri evrelerinde görülen bu lezyon RPE ve koryokapillaris atrofisi ile karekterizedir. Diskiform Skar Neovasküler YBMD nın ileri safhasında görülen bu lezyon retina altı dokunun fibrozise, skar üstündeki retinanın da atrofiye uramasıdır. OCT de RPE koryokapillaris kompleksini temsil eden hiperreflektans band kalınlaır, sınırları bozulur ve daha çok yansımaya neden olur. YBMD de Tedavi Makular Fotokoagülasyon Çalıması (MPS) ve Lazer Fotokoagülasyon Radyasyon Tedavisi Transpupiller Termoterapi (TTT) Cerrahi Tedaviler Antianjiyogenetik Tedavi Anti-Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü Tedavisi Fotodinamik Tedavi Kombine Tedaviler 26

28 MPS çalıması ve Lazer Fotokoagulasyonu Argon lazer fotokoagülasyon, KNV tedavisinde uygulanan bir yöntemdir. Ancak olguların sadece %13-26 sında yararlı olduu bilinmektedir (51,52). yi sınırlı, FAZ altına uzanan ya da uzanmayan KNV si olan gözlerde lazer fotokoagülasyonun etkinliinin aratırıldıı bir çalımadır. Lazer fotokoagülasyonun; sınırlı uygunluk ölçütleri, lazer kaynaklı skotom nedeniyle ani görme kaybına yol açması ve yüksek tekrarlama oranları gibi nedenlerle kullanımı sınırlıdır. Radyasyon Tedavisi Anjiyogenezisi ve fibroblast proliferasyonunu inhibe eden düük doz radyasyon tedavisinin YBMD deki KNV lerin gelimesi ve ilerlemesini engelleyecei hipotezi ile çeitli radyasyon teknikleri önerilmitir. Radyasyon tedavisinde KNV regresyonu ve görsel sonuçlar üzerine olan etkisi ile ilgili birçok çalımada yararlı bir etki gösterilememi ve hatta bazılarında tedavi grubundaki sonuçların daha kötü olduu ortaya çıkmıtır (53). RAD (The Radiation Therapy for Age-Related Maculer Degeneration) çalımasında radyasyon tedavisinin klasik veya gizli KNV lerde istatistiksel anlamlı bir etkisinin olmadıı bildirilmektedir. Transpupiller Termoterapi Tedavi, YBMD de ilk kez 1999 yılında yayınlanmıtır (54). Transpupiller termoterapide 810 nm lik diod lazer kontakt lens vasıtasıyla RPE ve koroid ısısını vücut ısısının yaklaık 10 derece kadar üzerine çıkarmaktadır. Komplikasyon oranı yüksektir. Çalımalarda daha çok gizli KNV lerde baarılı sonuçlar bildirilmesine ramen uygulama bugün hemen tamamen bırakılmıtır (54). Cerrahi Tedavi Teorik olarak membranın cerrahi olarak çıkartılması santral görme kaybını sınırlayacak, komu fotoreseptörlerin hasar görmesini engelleyecek ve ayrıca membran üzerindeki fonksiyon gören az sayıdaki fotoreseptöre lazer 27

29 fotokoagülasyon tedavisinin aksine zarar vermeyecektir. Subfoveal retina pigment epitelinin bütünlüünün görsel sonuçlar açısından öneminin anlaılması otolog pigment epitel greftleri ve pigment epiteli hücre transplantasyonu ile ilgili çalımalara aırlık vermitir (55,56,57,58) Subfoveal KNV ye subfoveal eksizyon ve maküler traksiyonla cerrahi yaklaımlar da denenmitir. Submaküler Cerrahi Çalıması tekrarlayan subfoveal KNV de cerrahi eksizyon ve lazer fotokoagülasyonu karılatırmı ve iki yıllık takip ardından hiçbir yararlılık saptamamıtır (59). Hastalıın durumuna göre submaküler hemorajinin çıkarılması, subretinal KNV çıkarılması ve maküler translokasyon gibi çeitli cerrahi tedaviler tarif edilmitir. Seçilmi olgularda bu tedavi modaliteleri ile görmede stabilizasyon ve zaman zaman da görme artıı salanabilmektedir (60). Antianjiyogenetik Tedavi Eksudatif YBMD ile ilgili histopatolojik çalımalarda makrofajların ve dier antiinflamatuar hücrelerin gösterilmesi KNV lerin gelimesinde inflamatuar teoriyi desteklemekte ve antiinflamatuar ajanlar bir tedavi seçenei olarak ortaya çıkmaktadır. ntravitreal steroid enjeksiyonları YBMD daki KNV lerin tedavisinde randomize çalımalar ile ispatlanmı olmamasına ramen kullanılmaktadır. Triamsinolon asetonid uzun etkisi nedeniyle bu amaçla en çok kullanılandır. Glokom, katarakt, retina dekolmanı ve endoftalmi gibi olası komplikasyonları söz konusudur. Anekortav asetat, eksudatif YBMD deki KNV lerin tedavisinde yararlı olabilecek anjiyostatik bir steroiddir. Triamsinolon ve fluosinolon asetonid gibi kortikosteroidler bazı ortak kimyasal elemanlara sahiptir. Ancak iki pozisyonda kimyasal olarak deitirilmi ve böylece glukokortikoid aktivitesi uzaklatırılarak bir anjiyostatik ajan oluturulmutur. Vasküler endotel hücrelerinin bazal membranından geçer ve yeni damarlarının olumasını inhibe eder (53). Anekortav asetat çalıma grubunun bir yıllık sonuçlarında altı ay arayla subtenon uygulanan 15 mg anekortav asetat ile plaseboya göre görme keskinliinin korunmasında istatistiksel olarak anlamlı baarılı sonuç alındıı bildirilmitir (61). 28

30 Anti-Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü Tedavisi Koroidal neovaskülarizasyon örneklerinde vasküler endotel büyüme faktörünün saptanması ve hayvan deneyleriyle bu proteinin KNV oluturabildiinin gösterilmesi ya tip YBMD tedavisinde anti-vegf tedavinin temelini oluturur (62). VEGF anjiogenezde olduu kadar normal damarların da geliiminde önemli büyüme faktörüdür. Damar endotel hücreleri için selektiftir ve angiogenezi balatır. Bata özellikle hipokside RPE hücreleri olmak üzere gözde perisitler, endotel hücreleri, glial hücreler, Müller hücreleri ve ganglion hücrelerinden salındıı, endotel hücre çoalmasını ve retinal damar geçirgenliini arttırdıı gösterilmitir. VEGF ailesi plasental büyüme faktörü, VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D ve VEGF-E yi içerir. VEGF-A iskemik ve inflamatuar hastalıklardaki patolojik anjiogenezde hayati rol oynamaktadır. Patolojik oküler neovaskülarizasyonda sorumlu izoform VEGF 165 tir. YBMD da anti-vegf tedavi balıca anti-vegf aptamer, anti-vegf antikorlar, gen tedavisi ve protein kinaz C inhibisyonunu içermektedir (63). Pegaptanib: Anti-VEGF aptamerleri küçük RNA benzeri moleküller olup selektif olarak VEGF 165 izoformuna kuvvetle balanırlar. Kimyasal olarak sentezlenmi bir RNA oligonükleotid (28 nükleotid) aptamer olan pegaptanib sodyum ekstrasellüler VEGF 165 izoformuna balanarak VEGF reseptörüne balanmasını inhibe eder (64). Oküler Neovaskülarizasyonda VEGF nhibisyon Çalıması (The VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularisation- VISION) pegaptanibin subfoveal koroidal neovaskülarizasyonlu YBMD olgularındaki etkisini aratıran 1208 hastayı içeren iki e zamanlı randomize, prospektif, kontrollü, çift kör, çok merkezli çalımadır (65). Olgular 0.3 mg, 1 mg, 3 mg intravitreal pegaptanib ve kontrol gruplarına ayrılmı ve enjeksiyonlar 48 hafta boyunca 6 haftada bir tekrarlanmıtır. Bir yıl sonunda görme keskinlii 15 harf içinde pegaptanib uygulanan olgularda %70 oranında, kontrol grubunda ise %55 oranında korunmutur (p < 0.001). En az 1 harf görme artıı pegaptanib grubunda %33, kontrol grubunda %23 oranında saptanmıtır (p= 0.003). Uygulama açısından emniyetli bir ilaçtır, endoftalmi %1.3, travmatik lens hasarı %0.7 ve retina dekolmanı %0.6 oranında saptanmıtır (65). Bu sonuçlar göz önünde bulundurularak Amerikan Gıda ve laç Dairesinden ya tip YBMD endikasyonunda 29

31 kullanım için Aralık 2004'te onay almıtır yılında yayınlanan alt grup analizinde erken lezyonlarda daha iyi görsel sonuçlar bildirilmitir (66). VISION çalımasında hastalar 1. yılın sonunda tedaviye devam ve tedavinin kesilmesi gruplarına, kontrol grubu da çalımadan ayrılma, tedavi ve kontrol gruplarına randomize edilerek 1 yıl daha izlenmilerdir. Tedaviye devam edilen grupta görsel sonuçlar standart tedavi grubuna göre anlamlı olarak daha iyi bulunmutur (67). kinci yılda endoftalmi ya da travmatik katarakt görülmemitir (68). Pegaptanibin erken lezyon tedavisindeki yerini belirlemek için planlanan PERSPECTIVES çalıması halen sürmektedir. Eyetech çalıma grubu bir anti-vegf aptameri olan pegaptanib ile prospektif randomize faz II/III çalımalarda altı haftalık aralar ile farklı dozlarda intravitreal enjeksiyonları aratırmılardır. Aralık 2004 de Amerika da onay alan pegaptanib ile tedavi gören gözlerde görme kaybı ilk yılda devam etmesine ramen kontrol grubuna göre daha iyi sonuçlar elde edilmitir. Pegaptanib sodyum YBMD nın tüm anjiyografik tiplerinde kullanılabilmekte ve ikinci yıl sonunda orta derecede görme kaybının tedavinin bırakıldıı gruba veya standart tedavi grubuna göre yarı yarıya az olduu bildirilmektedir (65,69). Ranibizumab: Ranibizumab rekombinan olarak üretilen insanlatırılmı fare monoklonal antikor fragmanıdır. VEGF-A'nın tüm izoformlarını ve yıkım ürünlerini bloke eder (70).Bu monoklonal antikorun tümü bevacizumab adıyla bilinmekte olup metastatik kolon kanserinde kullanım için ruhsatlıdır. Ranibizumab, antikorun tüm retina katlarını geçebilen Fab fragmanını içermektedir. Fc bölgesi olmadıı için kompleman reseptörlerine balanmayacaı bu nedenle komplemana balı immünolojik olaylarda yer almayacaı düünülmektedir. Ranibizumabın minimal klasik ve gizli KNV tedavisindeki yerinin aratırıldıı randomize, çift-kör, kontrollü klinik çalımada (The Minimally Classic/Occult Trial of the Anti-VEGF Antibody Ranibizumab in the Treatment of Neovascular AMD - MARINA) aylık 0.3 ve 0.5 mg dozlar ile kontrol grubu karılatırıldıında 12. ayda ranibizumab ile %95 oranında görme artıı ya da stabilizasyonu salanırken bu oran kontrol grubunda %62'dir (p<0.0001). Tedavi ile 15 harften fazla görme keskinlii artıı kontrol grubuna göre anlamlı ölçüde fazladır (71). Ranibizumabın baskın klasik KNV tedavisindeki yeri de randomize, çift-kör, kontrollü klinik çalıma ile (Anti-VEGF Antibody for the Treatment of Predominantly Classic Choroidal Neovascularization in AMD- ANCHOR) aratırılmıtır. Bu çalımada 0.3 ve 0.5 mg ranibizumab, kontrol grubu ve FDT karılatırılmı ve

32 ayda ranibizumab gruplarında 15 harften az görme kaybı %94 ve %96 oranlarında, FDT grubunda ise %64 oranında bulunmutur (63,72). Bevacizumab: Bevacizumab VEGF e karı insanlatırılmı bir monoklonal antikor olup VEGF'in biyolojik olarak aktif tüm izoformlarını bloke eder. Boyutu ve VEGF'e balanma özellikleri açısından ranibizumabdan farklılık gösterir (73). Antijen balayıcı bölgesi 2 tanedir ve insanda yarı-ömrü gündür. Metastatik kolon kanserinde kullanım için ruhsatlıdır, henüz göz içi kullanım için onayı yoktur. Olgu sunumları, olgu serileri ve kontrolsüz çalımalar, intravitreal uygulanmasının ya tip yaa balı makula dejenerasyonunda etkin olduunu düündürmektedir (74,75). VEGF trap Bir füzyon proteini olup VEGFR-1 ve VEGFR-2 reseptörlerinin ekstrasellüler alandaki bölgelerini IgG'nin Fc fragmanı ile birletirir. ntravitreal uygulama ile ilgili çalımalar devam etmektedir. Küçük nterferans gösteren RNA-temelli tedaviler: RNA interferansına dayalı tedavilerde özgün genler susturulur ve böylelikle bunların protein üretimi engellenir. VEGF-A nın hücre içi üretimini engellemeye yönelik ve VEGF-1 reseptörüne yönelik çalımalar sürdürülmektedir (73). Reseptör Tirozin Kinaz nhibitörleri: Bütün VEGF reseptörlerini hedefleyen tirozin kinaz inhibitörleri gelitirilmektedir. Hayvan deneylerinde subkutan, intravitreal ve oral kullanım ile neovaskülarizasyonun baskılandıı bildirilmitir. Fotodinamik Tedavi Fotodinamik tedavi ııa duyarlı bir maddenin ıık enerjisini kimyasal enerjiye dönütürmesi ve bu kimyasal enerjinin hedef dokuya nakledilmesi sonucunda dokuda oluan deiikliklerin tedavi edici amaçlı kullanılmasıdır. Fotodinamik tedavinin temelde iki seçicilik özellii vardır: 1-Vücuda verilen ııa duyarlı maddenin özellikle hedef bölgede toplanması. 2-Bu maddenin aktif hale geçirilmesini salayan ııın sadece istenilen bölgeye uygulanması. 31