İMPLANT YÜZEY ÖZELLİKLERİ

T.C. Ege Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi Ağız Diş ve Çene Cerrahisi Anabilim Dalı İMPLANT YÜZEY ÖZELLİKLERİ BİTİRME TEZİ Stj. Diş Hekimi Canan OZAN Danışman Öğretim Üyesi: Prof. Dr. Turgay SEÇKİN İZMİR-2015

ÖNSÖZ İmplant yüzey özellikleri konulu tez çalışmamda kıymetli yardımlarını ve fikirlerinin esirgemeyen tez danışman hocam Prof. Dr. Sayın Turgay SEÇKİN e teşekkürlerimi sunarım. İZMİR-2015 Stj. Diş Hekimi Canan OZAN

İÇİNDEKİLER GİRİŞ... 2. GENEL BİLGİLER 2 2.1. Osseointegrasyon....2 2.2. Geometrik tasarım...3 2.3. Yüzey Topografisi...4 2.4. Yüzey Kimyası.4 3. YÜZEY MODİFİKASYONLARI.5 3.1. Fiziksel (Mekanik) Metotlar.7 3.1.1. Kesme ve Tornalama (Cutting and Turning) 7 3.1.2. Titanyum Plazma Sprey ile Pürüzlendirme(TPS).8 3.1.3. Kumlama ile Pürüzlendirme (Blasting) 8 3.2. Kimyasal Metotlar..11 3.2.1. Asitle Dağlayarak (Acid Etching) Pürüzlendirme..12 3.2.1.1. Fralit- 2 İmplantlar.13 3.2.1.2. Sandblasted Large Grid Acid Etched (SLA) İmplantlar..14 3.2.1.3. SLAactive İmplantlar 15 3.2.1.4. Osseotit İmplantlar 15 3.2.2. Dental İmplantların Anodizasyon ile Pürüzlendirilmesi 15 3.3. Biyokimyasal Metotlar..17 3.3.1. Dental İmplantların Flor ile Modifiye Edilmesi...17 3.3.2. Dental İmplantların CaP ile Modifiye Edilmesi...22

3.3.3. Dental İmplantların HA ile Kaplanması.23 4. BİYOMİMETİK 26 4.1. Biyoseramikler 27 4.2. Biyoaktif Proteinler...28 4.2.1. Kemik Morfogenetik Proteinler (KMP)...28 4.2.2. Tip 1 Kolajen..29 4.2.3. Biyoaktif Peptitler...29 4.3. Polimerler 30 5. ÖZET..32 6. KAYNAKLAR...34 7. ÖZGEÇMİŞ 36

GİRİŞ Dental implant yüzey teknolojisi hızlı osseointegrasyon elde etmek ve implant tedavisinden beklenen sonuçları iyileştirmek amacıyla büyük ilerlemeler kaydetmiştir. İmplant tedavilerinin yüksek başarı oranlarına sahip olmasına rağmen hala implant başarısızlığı ile sonuçlanan durumlar mevcuttur. Yüzey teknolojisindeki son gelişmelere bağlı olarak dental implant tedavisi birçok endikasyonda uygulanmakta ve tedavi sonuçlarındaki başarı oranlarında ilerlemeler kaydedilmektedir. Bu çalışmada implantın yüzey özellikleri ve osseointegrasyona katkısı ayrıntılı bir şekilde incelenmiştir.

2. GENEL BİLGİLER Arkeolojik bulgular implant tarihinin eski Mısır ve Güney Amerika uygarlıklarına kadar uzandığını göstermektedir. Oral implantolojideki büyük atılımı, İsveç te Lund Üniversitesinin Vital Mikroskopi Laboratuvarında bir ortopedik cerrah olan Dr. Ingvar Branemark başkanlığı ndaki İsveçli araştırma gurubu gerçekleştirmiştir. O günden bu güne implantların hem dizaynlarında hem de yüzey özelliklerinde pek çok değişiklik yapılmıştır.(1) Protez terimleri sözlüğüne göre dental implantlar; sabit veya hareketli protezler için retansiyon ve stabilite sağlamak amacıyla ağız dokularına mukozal ve/veya periostal tabakanın altına ve kemiğin üstüne veya içine implante edilen alloplastik materyalden yapılmış protetik aygıt veya sabit veya hareketli protezleri desteklemek için çene kemiğinin üzerine veya içerisine yerleştirilen cisimler olarak tanımlanmaktadır. Kısmi ve tam dişsizlik vakaların dental implantlarla rehabilitasyonu, klinik olarak uzun dönem başarısı ortaya konmuş ve günümüzde çok fazla tercih edilen bir protetik tedavi alternatifi haline gelmiştir.(2) 2.1. OSSEOİNTEGRASYON Kemik-implant ara yüzeyinin gelişmesi, kemik matriksi ve osteoblastın implant yüzeyine yumuşak veya fibröz doku araya girmeksizin direkt apozisyonu ile karakterize edilir. Bu olay osseointegrasyon olarak adlandırılır. Ayrıca canlı kemik ile yük taşıyan implant yüzeyi arasındaki direkt fonksiyonel ve yapısal birleşme 2

şeklinde de tanımlanabilir. Diğer bir tanım ise, implanttan kemiğe devamlı bir kuvvet iletimi ve dağılımı olacak şekilde kemikle implant arasında kemik haricinde bir doku olmaksızın kurulan bağlantı şeklindedir.(3) Osseointegrasyon kemik ve implant arasındaki güçlü bir birleşme için zorunludur.(4) Doku implant etkileşimlerinin tipi ve boyutu doku implant ara yüzeyindeki hücresel ve moleküler olaylar tarafından belirlenir. İmplantın yerleştirilmesini takiben konak doku ve endosseoz implant arasında bir dizi olay meydana gelir. Enflamatuar süreç boyunca proteinler ve ligandların dinamik olarak absorbe edilip salındığı implant yüzeyi ile kan arasındaki etkileşimler, kemik oluşumu ile devam eder. İmplant çevresinde defalarca meydana gelen remodeling döngüsü ile en yüksek mekanik özellik ve organizasyon derecesine sahip kemik oluşumu başarılmış olur.(5) Oral implantolojinin klinik başarısı erken osseointegrasyonla alakalıdır. dental implantların kısa ve uzun dönem başarısı için geometrileri ve yüzey topografileri önem taşımaktadır.(6) 2.2. GEOMETRİK TASARIM Günümüz implant uygulamalarında kullanılacak implant için genel anlamda yüzey artırımı amacıyla yeterli kemik alt yapının olması halinde olabildiğince uzun boylu ve geniş implantların tercih edilmesi söz konusudur. Uygulanacak implant şeklinin belli başlı geometrik özellikleri olarak, düz silindirik yüzey yerine üzerinde simetrik ve mümkün olduğunca derin yivler içeren anatomik kök formunda tasarlanmış, implant tabanının düz sonlanması sayılabilir.(7) 3

2.3. YÜZEY TOPOGRAFİSİ İmplant yüzeyinin topografik özellikleri doku implant etkileşimlerinde önemli bir yere sahiptir. Yüzey topografisi yüzeyin pürüzlülük derecesine ve yüzey düzensizliklerinin oryantasyonuna bağlıdır. Yüzey pürüzlülüğü makro, mikro ve nanotopografiler olarak üçe ayrılabilir. Makrotopografiler milimetre ve onlarca mikron aralığında bulunan topografik özellikler olarak tanımlanır. Bu ölçü, yüzeye 10 μm dan daha fazla bir pürüzlülük veren vidalar ve yüzey işlemleriyle oluşturulan implant geometrisini ifade etmektedir. Dental implantların mikrotopografik profili 1-10 μm aralığında yüzey pürüzlülüğü için tanımlanır. Bu pürüzlülük seviyesi mineralize kemik ve implant yüzeyi arasındaki kilitlenmeyi maksimize eder. Nanotopografi ise 1-100 nm aralığında olan yüzey pürüzlülüğü için tanımlanır.(8) 2.4. YÜZEY KİMYASI Vücut içerisine implante edilen bir biyomateryalin kimyasal kompozisyonu doku cevabını gelişmesinde önemlidir. Titanyum ve alaşımlarının biyolojik uyumlulukları implant uygulamaları ile ispatlanmıştır.(9) Titanyumun biyouyumluluğu yüzeyindeki kalın oksit tabakasının spontan oluşumuna bağlıdır. Titanyum oksit yaklaşık 4 nm kalınlığa sahiptir ve metal yüzeyinde etkili bir bariyer oluşturur. Yüzey oksiti çevre dokuya maruz kaldığında, implantasyon sonrasında doku cevabını belirleyen aslında materyalin kendisi değil titanyum oksit moleküllerinin kimyasal özellikleridir.(8) 4

3. YÜZEY MODİFİKASYONLARI Yıllardır yapılan birçok çalışma yüzeyin topografik yapısının modifikasyonunun(ra=0.5-2μm) kemik implant kontağı ile birlikte ara yüzeyin biyomekanik etkileşimini de arttırdığını kanıtlamıştır. Yapılan in vivo çalışmalar yüzey pürüzlülüğünün osseointegrasyonun gelişimindeki önemini göstermiştir. Mevcut implant sistemlerinin çoğu Ra=1-2 μm pürüzlüğüne sahiptir ve bu tip yüzey karakteristiklerinin osteokondüksiyon üzerindeki etkileri hala araştırılmaktadır. İmplant yüzeylerinin pürüzlendirilmesinde değişik metotlardan faydalanılmaktadır. Titanyum plazma sprey, kum püskürtme, kum püskürtme ve asitle dağlama ve anodizasyon en çok kullanılan metotlardandır. Titanyum plazma sprey metodu (TPS) daha fazla yüzey pürüzlülüğünün amaçlandığı durumlarda (Ra>2 μm) sıklıkla kullanılır. Yapılan çalışmalarda titanyum plazma sprey metodunun yüzey alanını 6 kata kadar arttırabildiği belirtilmektedir. Bu bilgilere dayanılarak TPS implantlar sıklıkla düşük kemik yoğunluğuna sahip bölgelerde tavsiye edilmektedir. Ancak, artmış yüzey pürüzlülüğü, aynı zamanda oral sıvı ve bakterilere maruz kalmış yüzey nedeniyle negatif bir faktördür.(5) Birçok in vivo ve in vitro çalışma yüzey serbest enerjisinin ve özellikle yüzey pürüzlülüğünün de novo plak formasyonunda belirgin bir etkisi olduğunu göstermiştir.(10) Mevcut pöröz bölgeler arasındaki ilişki patojenlerin daha derin kemik alanlarına migrasyonunu kolaylaştırır ve periimplantitise bağlı olarak implant başarısını tehlikeye atar. Günümüzde pürüzlü TPS implantlara kıyasla orta derecede pürüzlendirilmiş implantların klinik avantajları 5

üzerinde fikir birliği mevcuttur ve mevcut birçok implant sistemi orta derecede pürüzlülüğe sahiptir.(5) Asitle dağlama ve kum püskürtme ile birlikte yapılan asitle dağlama, yüzey işlemlerinde kullanılan en eski yöntemlerden birisidir. Piyasada mevcut olan ve kum püskürtme işlemine tabi tutulan implantların büyük bir çoğunluğuna asitle dağlama işlemi de uygulanmaktadır. Kum püskürtme işlemlerinde sıklıkla silika (kum), rezorbe olabilen seramik, alumina ve titanyum dioksit kullanılmaktadır. Ek olarak kum püskürtmeyi takiben yapılan asitle dağlama işleminin yüzeydeki artıkları uzaklaştırması önemlidir. Asitle dağlama işlemi yüzeyin topografik profilini arttırmayı ve işlemler sırasında oluşan artık ürünleri yüzeyden uzaklaştırmayı amaçlamaktadır. Kum püskürtme sonrasında uygulanan asitle dağlama işlemlerinde hidroflorik, nitrik, sülfrik asit ya da farklı asit solüsyonlarının kombinasyonları kullanılmaktadır. Farklı tipte asitlenmiş olan yüzeylerin pürüzlülük değerleri arasında az fark olmasına rağmen benzer kristal yapılar gösterirler.(11) Bu metodun avantajı yüzey topografisindeki elektrokimyasal farklılıklar sonucu oluşan selektif uzaklaştırmaya bağlı olarak elde edilen total yüzey artışıdır. Çünkü başarısız implantlar üzerinde yapılan kimyasal analizler bu tip partiküllerin biomateryalin biyouyumluluk özelliğine bağlı olmaksızın titanyumun osteokondüktivitesine engel teşkil ettiğini kanıtlamıştır. Alternatif olarak kum püskürtme işleminde kullanılmak üzere rezorbe olabilen biyoseramikler önerilmiştir.(5) Teknolojinin gelişimiyle ve araştırma sayısının artmasıyla beraber dental implant yüzeylerinde doku cevabını iyileştirmek amacıyla birçok modifikasyon yapılmıştır. Yüzey pürüzlülüklerini arttırmak ve osseointegrasyonu geliştirmek amacıyla geliştirilen metotları Bagno ve Di Bello üç ana sınıfta belirtmektedirler: (2) * Fiziksel (Mekanik) metotlar 6

* Kimyasal metotlar * Biyokimyasal metotlar 3.1. FİZİKSEL(MEKANİK) METOTLAR: Mekanik metotlar fiziksel güçlerle yüzeyin şekillendirildiği metotlardır. En fazla kullanılan mekanik teknikler; işleme (machining), tornalama (turning), kesme (cutting), titanyum plazma sprey (TPS) kumlama (blasting) ve cilalamadır (polishing). İşlenmiş implantların yüzey topografisi işleme pozisyonundaki oluklardan oluşmaktadır. Cilalama ise sert ve abraziv bir araçla ve bir yağlayıcı kullanılarak bir miktar materyalin ortamdan uzaklaştırılmasıdır. 3.1.1. KESME VE TORNALAMA (CUTTİNG AND TURNİNG) Kesme işlemi, bir karbon separe ile metal yüzeyinin pürüzlendirilmesidir. Kesme hızı ve basıncı ayarlanabilir ve bu sayede pürüzlülük derecesi kontrol altına alınır. Fakat titanyum ve titanyum alaşımlarında mekanik deformasyona sebep olduğu için dental implantlarda çok fazla kullanılan bir metot değildir.(2) Tornalama ise paslanmaz çelikten bir kesme apareyi ile yapılmaktadır. Tornalama işlemi metal yüzeyinde morfolojik değişiklikler yapmakta ve daha kontrollu yapılabildiği için titanyum alaşımlarında kesme gibi mekanik deformasyona sebep olmamaktadır.(2) 7

3.1.2. TİTANYUM PLAZMA SPREY İLE PÜRÜZLENDİRME (TPS) Titanyum Plasma Sprey (TPS) 1974 ten itibaren Schroeder ve ark. tarafından implantların yüzey alanlarını, daha doğrusu kemikteki tutunmasını arttırmak için kullanılmaya başlanılmıştır. Bu metot, implant yüzeyine yüksek derecede titanyum tozlarını püskürterek bunların yüzey ile birleşimini sağlayarak yapılır. Böylece yüzeyde 30 μm kalınlığında bir film tabakası oluşur. Bu kalınlığın düzgün olabilmesi için 40-50 μm kalınlığında olması gerekir. Sonuç olarak TPS kaplama ortalama 7 μm lik bir pürüzlülük sağlar ve implantın yüzey alanını genişletir. TPS kaplı ITI- Bonefit implantlarının plasma-sprey tabakasının 20-30 μm kalınlık ve 15 μm pürüzlülükte olduğu bildirilmiştir.(1) Fakat bu metotla pürüzlendirilen implantlarda komşu kemikte titanyum parçaları bulunduğu bildirilmektedir. Titanyum iyonlarının salınımı sonucu oluşan lokal ve sistemik yan etkiler tam olarak belirlenememiştir.(2) Leize ve ark., çeşitli sebeplerle sökülen TPS kaplı implantları elektron mikroskobu ile incelediklerinde kemik ile kimyasal bir bağlantı kurulduğunu, pürüzlü yüzey içine doğru kalsiyum fosfat kristallerinin büyüdüğünü gözlemlemişlerdir. Bu çalışmada pürüzlü titanyum yüzeye çok yakın, çapları 5-50 nm arasında değişen titanyum parçacıklarının varlığı gösterilmiştir.(1) 3.1.3. KUMLAMA İLE PÜRÜZLENDİRME (BLASTİNG) Titanyum yüzeyinin pürüzlendirilmesi için uygulanan bir başka metot da abraziv seramik partiküllerin bir sıvı aracılığıyla yüzeye uygulanması ile yüzeyin kumlanmasıdır. Bu seramik parçacıkları daha sonra basınçlı hava ile yüksek hızda 8

yüzeye uygulanırlar. Parçacıkların büyüklüklerine göre titanyum yüzeyinde değişik yüzey pürüzlülükleri elde edilir. Bu kumlama materyalleri kimyasal olarak stabil ve biyouyumlu olmalı ve implantların osseointegrasyonuna engel olmamalıdır. Genelde kullanılan seramik parçacıkları alumina (Al2O3), titanyum dioksit (TiO2) ve kalsiyum fosfattır (CaP)(2). Gümüş ve ark. yapmış oldukları çalışmada farklı boyutlarda alüminyum oksit ile yüzey işlemi uygulanan Grade 5 ELI alaşımının ve Grade 4 saf titanyumun yüzey pürüzlülüğünü karşılaştırmışlar ve kullanılan Al2O3 tozunun büyüklüğü arttıkça yüzey pürüzlülüğünün her 2 titanyum grubunda da anlamlı derecede arttığını görmüşlerdir.(12) Al2O3, uygulanabilirliği kolay olan ve yüzeyde değişik pürüzlülük yaratabilen bir materyal olmasına karşın bazı dezavantajları mevcuttur. İmplant yüzeyine gömüldüğü için, ultrasonik temizleme, asit pasifizasyonu ve sterilizasyondan sonra bile kalıntı bırakır. Al2O3 asitte çözünmez ve titanyum yüzeyinden uzaklaştırılması çok zordur. Bu yüzden titanyumun mükemmel korozyon direncinin düşmesine sebep olabildiği bildirilmektedir. TiO2 parçacıkları ortalama 25 μm büyüklüğe sahiptir ve dental implantlarda 1-2 μm civarında ortalama bir pürüzlülük oluştururlar. TiO2 ile pürüzlendirilmiş implantların, düz yüzeylere oranla çok daha fazla kemik teması sağladığını bildiren birçok deneysel çalışma; daha yüksek kemik seviyeleri ve uzun donem başarı sağladığını bildiren birçok klinik çalışma mevcuttur.(2) TiO2 parçacıkları ile pürüzlendirilmiş ve en yaygın olarak kullanılan implantlar Astra Tech firmasına ait TiOblastTM implantlarıdır. Albrektsson ve Wennerberg, TiOblastTM implantları daha düz ve daha pürüzlü 9

yüzeylerle karşılaştırdığı çalışmasında, her iki yüzeyde de TiOblastTM implant yüzeyinden daha zayıf kemik cevabı bulduğunu bildirmektedir.(2) Steveling ve ark, 44 adet TiOblastTM implantı erken yükleyerek 5 yıl izledikleri çalışmanın sonucunda, ortalama kemik kaybı miktarını 3 yıl sonunda 0.6 mm, 5 yıl sonunda 0.9 mm olarak saptadıklarını, başarı oranının da % 100 olduğunu bildirmektedirler.(2) Gotfredsen ve ark, press-fit cilalı silindir implantlar ve self-tapping yivli-vida implantlar ile bunların TiO2-kumlama ile pürüzlendirilmiş versiyonlarından oluşan dört tip deneysel implantı, köpeklerin alt çenelerinde çekilen 1. ve 2. küçük azı dişleri yerine immediat olarak yerleştirip, 12. haftada tork testi ve histomorfometrik inceleme yapmışlardır. SEM de kumlanmış implantlarda yüksek oranda yüzey pürüzlülüğü saptanmıştır. Tork testine göre kumlanmış implantların kemikten ayrılması için anlamlı derecede fazla kuvvet uygulanması gerekmiştir. Kumlanmış vida implantlar en iyi ankrajı sağlamışlardır. Ancak, histomorfometrik incelemede implantlar arasında kemik temas yüzdesi (% 69) açısından farklılık saptanamadığı bildirilmektedir.(2) Gotfredsen, 20 hastanın yarısına erken yarısına da geç yükleme yaptığı tek diş TiOblastTM implantların 5 yıl sonunda başarı oranlarını %100, kuronlarınkini de % 95 olarak bildirmektedir. Marjinal kemik kayıplarının ise 0.5 mm nin altında (erken yüklemede 0.34, geç yüklemede0.26) olduğu belirtilmektedir.(2) Rasmusson ve ark, 199 adet TiOblastTM implantı 10 sene boyunca izledikleri çalışmalarında başarı oranını % 96.9; kemik kayıplarını da1.27 mm olarak saptadıklarını bildirmektedirler.(2) Ericsson ve ark, köpeklerde küçük azı dişlerinin çekiminden 4 ve 6 ay sonra iki dönemde aynı hayvanlara cilalı Astra Tech marka implantlar ve TiO2 kumlama 10

ile pürüzlendirilen versiyonunu (TiOblastTM) yerleştirerek iki ay ve dört aylık iyileşme dönemlerinden sonra histomorfometrik inceleme yapmışlardır. İki aylık sonuçlarda kemik teması her iki tip implant için de ortalama% 40 olup istatistiksel anlamlılık göstermezken, dört aylık iyileşme döneminden sonra TiO2 kumlamada % 65, cilalı implantlarda % 42.9 kemik teması saptandığı ve pürüzlülüğün kemik cevabını stimule ettiği ileri sürülmektedir.(2) Yi ve ark, periodontal harabiyetten dolayı dişlerini kaybetmiş olan 43 hastaya uyguladıkları 125 adet TiOblastTM implantı 3 sene boyunca izledikleri çalışmada, kemik kayıplarını 0.21 mm, başarı oranını da % 100 olarak saptadıklarını bildirmektedirler.(2) Albrektsson ve Wennerberg, TiUniteR, Frialit-2, SLA, Osseosit ve TiOblastTM implantlarla ilgili yapılmış retrospektif, prospektif ve karşılaştırmalı çalışmaları incelemişler ve en başarılı ve uzun çalışmaların TiOblastTM implantlar ile ilgili olduğunu belirtmişlerdir.(2) Hidroksiapatit (HA), beta trikalsiyum fosfat gibi kalsiyum fosfatlar da pürüzlendirmede kullanılan diğer materyallerdir. Bu materyaller biyouyumlu, osseokonduktif ve rezorbe olabilen özelliklere sahiptir. Yine bu materyallerin de düz yüzeylere olan üstünlüğünü bildiren çalışmalar mevcuttur.(2) 3.2. KİMYASAL METOTLAR Kimyasal metotlar, titanyumun kimyasal yapısında özellikle de yüzey tabakasında modifikasyonlar yapmak için uygulanırlar. 11

3.2.1. ASİTLE DAĞLAYARAK (ACID ETCHING) PÜRÜZLENDİRME Hidroklorik asit (HCl), sülfürik asit (H2SO4),nitrik asit (HNO3) ve hidroflorik asit (HF) gibi güçlü asitlerle titanyum yüzeylerin dağlanarak pürüzlendirilmesi çok fazla kullanılan bir başka pürüzlendirme metodudur. Asitleme ile implant yüzeyinde 1.5-2 μm çapında mikro çukurcuklar oluştuğu bildirilmektedir. Ayrıca asitlemenin osseointegrasyonu ciddi bir biçimde hızlandırdığını bildiren çalışmalar da mevcuttur.(2) Klokkevold ve ark, tavşan femurlarına yerleştirdikleri cilalı Ti ve HCl/H2SO4 ile asitlenerek pürüzlendirilmiş (Osteotite) 3.25x4 mm lik implantları, iki aylık iyileşme dönemi sonunda tork testine tabi tutarak Osteotite implantlarda 20.5 ncm, cilalı Ti implantlarda 4.95 ncm değerlerini bulmuşlar ve pürüzlü yüzey için 4 kat daha fazla olan tork direncinin istatistiksel olarak anlamlı olduğunu ortaya koyarak, pürüzlü yüzeylerin kemiğe bağlanmayı artırdığını belirtmişlerdir.(1) Cho ve Park, titanyum implantları ilk önce 120 saniye HF, daha sonra da 80oC de konsantre HCl ve H2SO4 karışımına sokarak çift asitleme tekniği (dual etching) ile pürüzlendirmiş ve daha sonra tavşan kemiğine uygulamışlardır. Yapılan çıkarma torku deneylerinde düz yüzeylere nazaran belirgin farklılık saptandığı belirtilmektedir.(2) Park ve Davies, çift asitleme tekniğinin fibrin ve osteojenik hücre ataşmanını/ataçmanını arttırarak osteokondüktif safhayı hızlandırdığını ve direkt implant yüzeyinde kemik oluşumu yarattığını belirtmektedirler.(2) Tüm bu çalışmalar çift asitleme tekniğinin fibrin iskeletine yapışan, osteojenik hücre ataşmanını sağlayan ve böylece kemik apozisyonunu hızlandıran bir 12

yüzey pürüzlülüğü sağladığını göstermektedir. Deneysel çalışmalarda, asitleme ile pürüzlendirmenin, düz yüzeylere veya TPS ile pürüzlendirilmiş yüzeylere oranla daha fazla kemik implant teması sağladığı ve kemik rezorpsiyonunu azalttığı bildirilmektedir.(2) Asitleme tekniği ile ilk olarak 1986 yılında New Ledermann Screw, daha sonraları 1989 da Frialit-2, 1998 de SLA (Sand-blasted, Large grit,acid-etched) ve Osteotite piyasaya sürülmüştür.günümüzde farklı isimler altında, benzer tekniklerle üretilen implantlar mevcuttur.(2) 3.2.1.1. FRALİT-2 İMPLANTLAR Frialit 2 implantlar Deep Profile Surface (DPS), TPS ve Cell Plus olarak farklı yüzeylerde tasarlanmıştır. Frialit 2 implant yüzeyleri kumlanmış ve asitle pürüzlendirilmiştir, bu nedenle SLA yüzeylere benzerler. Gomez Roman ve ark. tarafından 696 Frialit 2 tek implantla yapılan 5 yıllık bir çalışmada başarı oranı % 96 dır. Aynı araştırmacılar, yaptıkları bir başka çalışmada hemen çekim sonrası 124 implant uygulamış ve 6 yıllık takipte % 97 başarı elde etmişlerdir. Krennmair ve ark. nın 146 Frialit 2 tek implantla yaptığı 3 yıllık bir çalışma, % 97 başarı oranı göstermiştir. Bir diğer çalışmada Wheeler ve arkadaşları 802 implant uygulamış ve 1-3 yıllık takipte % 96 başarı elde etmişlerdir. Kemik greftleri ile yapılan bir çalışmada 2 ve 3 yıllık takiplerde % 94.8 başarı görülmüştür. Cell Plus yüzeylerde yüksek ısıda asit etched ve grit blasted yapılmıştır, orta derece pürüzlü yüzeylerdir, 2.75 μm yüzey pürüzlülüğüne sahiptir. Asitleme/kumlama tekniğiyle elde edilen yüzeyler, pürüzlü yüzeyler arasında en çok ilgi çeken tip olup bu yüzeylerin araştırılmasına devam edilmektedir.(1) 13

3.2.1.2. SANDBLASTED LARGE GRİD ACID-ETCHED (SLA) İMPLANTLAR SLA implant yüzeyleri, kumlanmış ve asitlenmiş titanyum yüzeyleri olarak 1997 de Straumann tarafından piyasaya sürülmüştür. SLA yüzey, kaplama bir yüzey değildir. Büyük kum tanelerinin implant üzerine püskürtülmesi ile makro pürüzlülük oluşturulur. Asitin yüzeye uygulanması ile 2-4 μm mikro çukurcuklar elde edilir. SLA implant yüzeyleri orta derece pürüzlü yüzeylerdir. Pürüzlülük derecesi implant yüzeyi boyunca aynıdır.(1) Bu implantlar yapılan histomorfometrik çalışmalarda en yüksek kemik implant kontaktına ve yapılan biyomekanik testlerde en yüksek geri çevirme tork değerlerine ulaşmıştır.(13) Martin ve ark. osteoblast benzeri hücrelerde alkalen fosfataz aktivitesinin TPS yüzeylere göre SLA yüzeylerde daha fazla olduğunu göstermişlerdir. Li ve ark, SLA yüzeylerle, asit uygulanmış torna yüzeylerin biyomekanik olarak osseointegrasyonunu kıyaslamışlar ve SLA yüzeylerin tork direncini daha yüksek bulmuşlardır. Buser ve ark, farklı implant yüzeylerinde kemikimplant temasını histolojik olarak incelemişler ve Electropolished, Medium-grid kumlanmış-asitlenmiş, TPS, Large-grid kumlanmış, HA kaplama, SLA yüzeyler kıyaslandığnda, HA kaplı yüzeylerden sonra en çok kemik-implant temasının SLA yüzeylerde olduğunu bulmuşlardır.(1) 14

3.2.1.3. SLAACTİVE YÜZEY İMPLANTLAR SLAactive yüzey implantlarda ise SLA implant yüzeyine hidrofilik özellik kazandırılmıştır. Yerleştirilene kadar salin solüsyonu içeren özel ambalajında saklanması gerekir. İmplant yüzeyi, hidrofilik özelliği sayesinde, doku içerisine yerleştirilince, kan üzerindeki mikroporlara çeker. 2005 yılında piyasaya sunulmuştur.(1) 3.2.1.4. OSSEOTİT İMPLANTLAR Osseotit implant yüzeylerinde implant yüzeyleri, iki kez asitle pürüzlendirme işlemine tabi tutulmuştur. Hidroklorik ve sülfürik asit kullanılır. implantın üst kısmı makinayla hazırlanmış yüzey olarak bırakılır. Bunda amaç peri-implantitis riskini azaltmaktır. Osseotite implantlar minimal pürüzlüdür. Osseotite dual-asit-etch yüzeylerde en uzun takipli çalışma 6 yıllıktır ve başarı oranları % 95-99 olarak saptanmıştır. İmmediat yüklemede de %97-99 civarında başarı bulunmuştur. Osseotite implantlarla, makine yüzeyli implantların kıyaslandığı bir çalışmada 3 yıllık bir takipte başarı oranı Osseotite için % 95 iken, diğer düz yüzey implantlarda % 86.7 bulunmuştur.(1) 3.2.2. DENTAL İMPLANTLARIN ANODİZASYON İLE PÜRÜZLENDİRİLMESİ Dental implantlarda en fazla kullanılan materyal olan saf titanyumun biyouyumluluğunun mükemmel olmasını sağlayan oksit tabakası 5 nm civarında bir 15

kalınlığa sahiptir. Bu oksit tabakasının kalınlaştırılmasının kemik cevabını olumlu yönde etkilediği yapılan çalışmalarda bildirilmiştir. Larsson ve ark. 33, 3-5 nm oksit tabakası kalınlığına sahip implantlarla 200 nm oksit tabakasına sahip implantlar arasında histomorfometrik analizde hiçbir fark saptamadıklarını belirtmektedirler.(2) Titanyumun H2SO4, H3PO4, HNO3, HF gibi güçlü asitler içerisinde yüksek yoğunlukta (200A/m2) veya potansiyelde (100 V) potansiyostatik veya galvanostatik anodizasyonu sonucu mikro veya nano poröz yüzeyler elde edilebilmektedir. Anodizasyonun sonucunda titanyum yüzeyindeki oksit tabaka 600-1000 nm veya daha kalın olmaktadır. Bu oksit tabakanın konveksiyon çizgilerinde çözünmesiyle yüzeyde mikro veya nano çukurcuklar elde edilmektedir. Anodizasyon ile pürüzlendirilmiş yüzeylerden en fazla kullanılan marka Nobel Biocare firmasına ait TiUnite implantlarıdır. Sul ve ark, 600, 800, 1000 nm oksit tabaka kalınlığına sahip implantlarla, 17-200 nm kalınlığa sahip implantları karşılaştırdıkları çıkarma torku deneylerinde çok daha yüksek değerler saptadıklarını bildirmektedirler. İlave olarak Sul ve ark, anodize yüzeylerle düz yüzeyleri tavşan kemiğine yerleştirip, rezonans frekans değerleri ve çıkarma torku değerlerini karşılaştırdıkları çalışmada anodize yüzeylerde belirgin bir artış bulduklarını belirtmektedirler. Jungner ve ark, aynı şekle sahip anodize yüzeyli ve düz yüzeyli dental implantların klinik başarılarının karşılaştırılmasında anodize yüzeyin çok daha üstün olduğunu belirtmektedirler. Glauser ve ark, yaptıkları retrospektif çalışmada Tip 4 kemiğe uyguladıkları 27 adet TiUnite implantın bir sene sonunda ilk bir ayda rezonans frekans analizi (RFA) değerlerinde düşme, daha sonra bir artış; bir sene sonunda marjinal kemik kayıplarının 1 mm civarında ve başarı oranının % 100 16

olarak saptandığını belirtmektedirler. Glauser ve ark, yaptıkları bir başka çalışmada üst çeneye 38, alt çeneye 64 adet TiUnite implant yerleştirmişlerdir. Dört sene sonunda ortalama kemik kaybı miktarının 1.3 mm olarak saptadıklarını, implantlardan 5 tanesinde 3 mm den daha fazla kemik kaybı gözlemlendiğini ve başarı oranının % 97.1 olduğunu belirtmektedirler. Glauser ve ark, 29 adet alt çeneye, 22 adet de üst çeneye uyguladıkları TiUnite implantların beş sene sonundaki RFA, marjinal kemik kaybı ve başarı oranlarını inceledikleri diğer çalışmalarında da hemen hemen aynı sonuçların tespit edildiğini belirtmektedirler. TiUnite implantları işlenmiş yüzeylerle karşılaştıran çalışmalarda da TiUnite implantlarının hem RFA değerlerinde, hem marjinal kemik kayıplarında hem de 1-1.5 yıl başarı oranlarında işlenmiş yüzeylere olan üstünlüğü belirtilmektedir.(2) 3.3. BİYOKİMYASAL METOTLAR 3.3.1. DENTAL İMPLANTLARIN FLOR İLE MODİFİYE EDİLMESİ Diş hekimliğinde flor içeren maddeler genellikle çürüklerin önlenmesinde yani koruyucu olarak kullanılmaktadır. Hemen hemen bütün diş macunlarının içerisinde 1000 ppm kadar flor mevcuttur. Flor, kalsiyuma özel bir çekimi olan bir elementtir. Diş minesindeki HA, flor iyonlarıyla temasa geçince fosfat gruplarıyla flor iyonları arasında bir reaksiyon meydana gelir ve yüzeyde CaP veya floroapatit oluşur. Bu reaksiyon diş hekimliğinde çok önemlidir. Çünkü mine yüzeyi asitlere karşı daha az çözünür hale gelerek çürüklere karşı daha dayanıklı olur.(2) 17

Titanyumun korozyon direnci büyük oranda yerleştirildikleri bölgedeki ph ve flor konsantrasyonuna bağlıdır. Asidik bir bölgede flor iyonları HF oluşturarak titanyum yüzeyindeki pasif film tabakasının yıkımına yol açabilirler. Florun aslında titanyum için tehlikeli olan bu özelliklerinin yanında titanyum, flor iyonlarına çok tepkilidir ve hemen çözünebilen TiF4 oluşturur. Titanyum, bu şekilde flor ile modifiye edildiği zaman hem yüzey pürüzlülüğüne hem de florun osseointegrasyonu hızlandırıcı etkisine sahip olmaktadır. Florun kemik rejenerasyonunu arttırıcı özellikleri de mevcuttur. Hücresel düzeyde kemik dokusu için florun özel bir yeri vardır. Kalsifikasyona neden olan büyüme faktörlerinin sayısını çoğaltır. Çoğu büyüme faktörünü sentezleyen osteoprogenitor hücreler veya farklılaşmamış osteoblastlar üzerinde etkilidir. Yapılan bir in vitro hücre kültürü çalışmasında florun osteoblast çoğalma hızını arttırdığının saptandığı belirtilmektedir. Deneysel çalışmalarda flor iyonlarının, kemik dokusunun hem organik hem de inorganik komponentlerinin oluşmasını etkilediğinin tespit edildiği açıklanmaktadır. Böylece flor trabeküler kemiğin yoğunluğunu arttırır ve hem kollajenin kemik matriksi içerisine girmesini sağlar hem de alkalen fosfataz aktivitesini geliştirir. Florun hem kemik dokusuna ve kemik hücrelerine bir çekimi olduğu hem de mitojenik aktiviteye sahip olduğu da belirtilmektedir.(2) Florun osteoprogenitor hücreleri stimüle ettiği ve floroapatit bileşikleri oluşturarak osteoklast aktivitesini azalttığı da bildirilmektedir. Kemik hücrelerinin flor ile modifiye edilmesi sonucu hücre içi kalsiyum seviyesinin de tetiklendiği belirtilmektedir. Hücre içi kalsiyumun artması hücre farklılaşmasıyla ilgilidir ve sonuçta flor bu şekilde kemik yapımı ve yenilenmesini sadece fiziksel ve kimyasal seviyede değil, hücresel seviyede de geliştirmektedir. 18

İmplant yüzeyinin önemli bir özelliği kalsifiye dokuyla ve dolayısıyla da kalsiyum ve fosfat iyonlarıyla reaksiyona girebilme kabiliyetidir. Kalsiyum ve fosfat iyonları ne kadar fazla oranda implant yüzeyine yapışabilirse, implant kemik birleşimi o oranda artacaktır. Ayrıca florun fosfat iyonlarının bağlanmasını sağlayarak implant yüzeyinde CaP birikimini gerçekleştirdiği ve bu tip reaksiyonların 1-1.5 μm yüzey pürüzlülüğüne sahip olan implantlarda bile görülmediği bildirilmektedir.(2) Ellingsen, TiO2 ile pürüzlendirilmiş implantlarla (TiOblastTM), TiO2 ile pürüzlendirilip florla modifiye edilmiş implantları (OsseospeedTM), CaP solüsyonunda bekleterek reaksiyona soktuğu çalışmasında, florla modifiye implantlarda çok daha fazla fosfat bağlantısı olduğunu ve flor modifikasyonunun implant yüzeyinin fosfatla reaksiyona girme eğilimini arttırdığının saptandığını belirtmektedir. Ellingsen ve ark, TiO2 ile pürüzlendirilmiş implantları sulandırılmış HF çözeltisi içinde bekleterek flor ile modifiye edilmiş yüzeyler elde etmişler ve bunları tavşan kemiğine uygulamışlardır. Dört hafta sonra yapılan histolojik incelemede TiO2 ile pürüzlendirilmiş yüzeylerden anlamlı derecede yüksek kemikimplant birleşimi gösterdikleri bildirilmektedir. Flor ile modifiye edilmiş yüzeylerin daha düşük Sa (3 boyutlu ölçümlerde yüzey deviasyonunun aritmetik ortalaması) ve Scx (Yüzey düzensizliklerinin ortalama dalga boyu) değerleri göstermesine rağmen ossointegrasyonu hızlandırması, periimplant bölgede oluşan florapatit kristallerinin kemik hücreleri ve kalsifiye dokunun implant yüzeyine yapışmasını sağlaması ile açıklanmaktadır. Cooper ve ark, insan mezenkim kök hücrelerinden hazırladıkları kültürde TiO2 ile pürüzlendirilmiş ve TiO2 ile pürüzlendirilip flor iyonlarıyla modifiye edilmiş deney implantlarını karşılaştırmışlardır. Flor ile modifiye edilen yüzeylerde kemik sialoprotein (BSP) ve kemik morfogenetik proteinde (BMP-2) artış 19

gözlemlendiği, böylece osteogenezisin hızlandığı ve daha fazla osteoblast farklılaşması sonucu implant yüzeyindeki kemikte artış olduğu belirtilmektedir. Yine aynı çalışmada her iki yüzeye sahip implantlar sıçan kemiğine uygulanmıştır. 21 gün sonra florla modifiye edilmiş yüzeylerde hemen hemen 2 kat daha fazla kemik oluşumu gözlemlendiği bildirilmektedir. Masaki ve ark, farklı titanyum yüzeylerdeki hücre cevaplarını karşılaştırdıkları çalışmada, florla modifiye edilmiş yüzeylerde transkripsiyon faktör RUNX-2 nin mrna seviyesinde artış gözlemlendiğini ve florla modifiye edilmiş yüzeylerdeki osteoblastlardaki Osterix te de belirgin artışlar saptandığını bildirmektedirler (RUNX-2, osteoblast farklılaşmasını ve kemik sialoprotein, osteokalsin ve kollajen I i kodlayan kemik ekstraselluler matriksi protein genlerini düzenler. Ayrıca kondrosit farklılaşmasında ve osteoklastların kemik rezorpsiyonunda önemli rolü bulunmaktadır. İkinci transkripsiyon faktörü de Osterix tir. Osterix, osteojenik süreçte hücre farklılaşması için çok gereklidir). Albrektsson ve Wennerberg, düz yüzeyli titanyum implantları, kumlanmış orta derece pürüzlü florlanmış ve florlanmamış yüzey implantlarla karşılaştırmış, tork değerleri kumlanmış implantlarda belirgin bir şekilde daha güçlü bulunmuştur. Bununla beraber, florlanmış ve kumlanmış implantlarda sadece kumlanmış implantlara göre daha yüksek tork değeri gösterilmiştir ki bu da florlanmış titanyum implantların biyoaktif reaksiyonu indüklediğini kanıtlar.(2) İmplant yüzeyinin biyoaktivitesine ilişkin çeşitli bulgular vardır: 1. Bu teoriye göre yüksek güçlü transelektron mikrografisinde dokular biyomateryal yüzeyine doğru ilerlemektedir. Aradaki mesafe çok küçük olduğu için biyokimyasal bağlanma mümkün görülmektedir. 2. Bir implant çıkarıldığında veya çekme testi uygulandığında kırılma ara yüzeyde değil, kemik dokusunda olur. Bu önemlidir çünkü iyonik bağlanmanın çok 20

kısa mesafelerde, nanometrik düzeyde gerçekleştiğini gösterir ki osseointegre implantlarda hareket mikrometre düzeyinde gerçekleşir. Eğer bu hareketler kemikimplant ara yüzeyinde oluşsaydı o zaman kırık da kemik dokuda değil bu yüzeyde oluşurdu. Bu da iyonik bağlanmayı destekler. Yine de çıkarılan implant yüzeyinde kemik dokusunun bulunması biyoaktivitenin kesin kanıt değildir. Çünkü bu implant yüzey düzensizliklerine kilitlenmenin bir sonucu olarak da gelişmiş olabilir. 3. Kimyasal bir kanıt ise kalsiyum fosfat seramik implant yüzeyinde karbonat apatit tabakasına rastlanmasıdır. 4. Yüzeyleri modifiye edilmiş implantlarda daha güçlü bir kemik bağlantısı olması da önemli bir bulgudur.(1) Günümüzde florla modifiye edilmiş ve potansiyel biyoaktif olduğu belirtilmiş dental implantlar, Astra Tech firmasına ait OsseospeedTM implantlarıdır. Bu implantlar TiO2 ile orta derecede pürüzlendirilmiş aynı firmaya ait TiOblastTM implantların bir modifikasyonu olarak 2004 yılının son çeyreğinde piyasaya sürülmüştür. TiOblastTM implantlar florla kimyasal olarak modifiye edilmiş ve topografik özellikleri de az da olsa değiştirilmiştir. Yüzeye bakıldığında düz gibi gözükse de nanometre düzeyinde pürüzlülüğü olduğu belirtilmektedir.(2) Bu yüzey ilk olarak etik kuruldan ve hastalardan onay alınarak prospektif ve randomize bir klinik çalışma ile test edilmiştir. 20 hastada kalça kemiği artroplastisi için osseospeed yüzey kullanılmış, 20 hastada da geleneksel metotlarla artroplasti yapılmıştır. İki yıllık sonuçlarda % 100 luk bir başarı oranı sağlandığı, geleneksel metotla yapılan artroplastiye göre çok daha hızlı iyileşme saptandığı bildirilmiştir.(2) Geçkili ve ark, 27 hasta üzerinde yaptıkları çalışmada florla modifiye edilmiş Osseospeed yüzeyli implantların stabilitesinin iyileşmenin erken döneminde bile stabil kaldığını, florla modifiye edilmemiş Tioblast yüzeylerde ise aynı donemde 21

stabilitede düşüşler gözlemlendiğini belirtmişlerdir. Yine Bilhan ve ark. nın bir deneysel çalışmasının sonucunda da Osseospeed yüzeylerin yumuşak kemikte kök şeklindeki lazerlok implantlara olan üstünlükleri belirtilmiştir.(2) 3.3.2. DENTAL İMPLANTLARIN CAP İLE KAPLANMALARI Kalsiyum fosfat biyomateryali kemik mineraline benzerdir. Yüzeylerinde kemik apatitine benzer mineral veya karbonat hidroksiapatit kaplıdır. Biyoaktiftir. Hücresel fonksiyonu tetikler, güçlü bir kemik-kalsiyum fosfat bağlantısı oluştururlar. Günümüzde kalsiyum fosfatların biyoaktif kapasitesi kabul edilmektedir, fakat mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Düşünülen hipotez, arada oluşan karbonat apatit tabakasının biyoseramik materyalin iyon çözünürlüğünden kaynaklandığıdır. Diğer bir görüş ise yüksek kalsiyum, fosfat konsantrasyonların ve büyüme faktörlerine yüksek afinitesini etken olarak gösterir(1). Yüzey genel olarak HA ten oluşan CaP ile kaplanır. CaP ın, birkaç değişik özelliğinden dolayı, implante edilebilen materyallerle birlikte kullanılması tavsiye edilmiştir. Bunlar: İçeriğinin kemik mineraline olan benzerliği İmplant yüzeyinde karbonat HA oluşturma kabiliyeti Kemik yapımı için uygun bir iskele vazifesi görmesi Endojen kemik morfogenetik proteinlerine bağlanabilmesi ve depo etmesidir. İmplant uygulanmasını takiben, peri implant bölgeye CaP iyonlarının salınışının vücut sıvılarının doygunluğunu arttırdığı ve bu sayede de implant yüzeyinde biyolojik apatit birikimini sağladığı belirtilmiştir. Bu biyolojik apatit 22

tabakası endojen proteinler ihtiva ettiği için osteojenik hücrelerin bu bölgeye göçüne ve birikimine sebep olduğu savunulmuştur.(2) Cooper ve ark, CaP kaplamanın kemik iyileşmesini üç sebepten dolayı geliştirdiğini belirtmektedirler. Bu sebepler şu şekilde sıralanmaktadır: 1. Proteinlerin ve büyüme faktörlerinin absorpsiyonunda artış 2. Osseokondüksiyonu hızlandırması 3. Doğal kemik benzeri matriks birikimi oluşturması(2) Caulier ve ark, keçiler üzerinde yaptıkları çalışmalarda özellikle düşük yoğunluğa sahip kemikte CaP kaplı implantlarda kemik temasında belirgin bir artış olduğunu belirtmektedirler. Kemik cevabında sadece CaP kaplamanın değil, kaplamanın üzerindeki düzensiz yüzey topografisinin de rol oynadığına dikkat çekilmektedir. Ayrıca 10 aylık süre sonunda kaplamaların kalınlığında belirgin bir azalma saptandığı fakat bu azalmanın osseointegrasyonu olumsuz etkilemediği belirtilmektedir.(2) 3.3.3. DENTAL İMPLANTLARIN HA İLE KAPLANMASI Seramiklerin doku dostu olma özelliği metallerden daha yüksek, ancak biyomekanik özellikleri daha düşüktür. Bu nedenle seramikler tek başlarına dental implant olarak kullanıldıklarında okluzal yükler alında kırılma problemleri ile karşılaşılmıştır. Kalsiyum fosfat yüzey kaplamalar kemiğin mineral matriksine benzemelerinden dolayı uygulanmış ve geniş olarak araştırılmıştır. Hidroksiapatit kaplamanın implant yüzeyine kemik büyümesini artıracağı gösterilmiştir. Hidroksiapatitin osteokondüktif etkisinden yararlanarak, kemik kalitesi düşük olan Tip 3 ve 4 kemiklerde implant ankrajının artırılacağı düşünülmektedir.(1) 23

Dental implantların HA ile kaplanmasında plazma sprey, püskürtme depolanması, sol-jel kaplama, elektroforetik çökme veya biyomimetik birikme gibi birçok metot kullanılmıştır. Fakat klinik olarak uygulanan metot sadece plazma sprey metodudur. Bu metotta HA seramik partikülleri yüksek sıcaklıkta bir plazma torçuna enjekte edilir ve daha sonra titanyum yüzeyine püskürtülür. Daha sonra titanyumla HA birleşerek bir film tabakası oluştururlar. Bu kalınlık 1-2 μm-1-2 mm arasında değişir. Kaplamanın yüzeye mekanik olarak tutunması için kaplamadan önce titanyum yüzeyi mutlaka pürüzlendirilmelidir. Plazma sprey tekniği ile HA kaplanmasının bazı dezavantajları vardır. Bunlar; kaplamada oluşan poröziteler, titanyumla birleşme yerinde artık stresler bırakması ve püskürtülen tozun bileşimi ve kristalizasyonunda olumsuz değişimler görülmesidir. Ayrıca plazma sprey tekniği ile HA kaplanmış implantlarda bazı klinik başarısızlıklar da görülmektedir. Bunlar kaplamanın delaminasyonu (yorgunluk) sonucu implant-kaplama birleşim yerinde kopmalar, yabancı madde salınımı ve sonucunda implantların klinik başarısızlığıdır. Plazma sprey tekniğinin kompleks yapıdaki kısa implantlarda etkili olmadığı, ve HA kaplamanın mikrorganizma tutulumunu arttırarak implantın başarısını olumsuz etkilediği de bildirilmektedir.(2) Gottlander ve ark, ve 24 haftalık dönemlerde cilalı titanyum Branemark implantları ve bunların HA kaplı versiyonlarını tavşan tibia ve femurlarında test etmişler, histolojik incelemede her iki implant tipi etrafında da dev hücrelere ve makrofajlara rastlamışlardır. Histomorfometri her iki iyileşme periodunda da HA kaplı implantlarda daha fazla kemik teması göstermiştir. Buna karşın, kemik alan ölçümlerinde 6. aydan sonra cilalı implant yivlerinde daha fazla kemik yüzdesi saptanmıştır. Uzun dönemde HA kaplı implantlardaki kemik alanının azalması makrofajlardan kaynaklanan rezorbsiyona bağlanabilir.(1) 24

Vercaigne ve ark, TPS ve TPS/HA kaplı implantlar keçilerde histolojik ve morfometrik olarak kıyasladıkları çalışmada, hidroksiapatitin kimyasal etkisinin kemik büyümesini artırdığı, yüzey pürüzlülüğü etkisinin ise daha az olduğunu ileri sürmüşlerdir. HA kaplamalara ait olumlu kısa dönem sonuçlar bulunmasına rağmen, kaplamada soyulmalar, erimeler ve çözülmeler olduğu gösterilmiştir. Bu komplikasyonlar HA kaplamalar ile ilgili aydınlatılması gereken konular olarak durmaktadır. HA kaplamalar değerlendirmenin bir diğer güçlüğü, piyasada değişik tekniklerle üretilmiş HA kaplama implantların bulunması ve bunların içeriklerinin farklılık göstermesidir.(1) Özetle, HA kaplamanın bir çok zararından bahseden araştırmaların yanı sıra, düzgün yüklemede ve fiziksel ph da stabil olduğu, osseointegrasyonu hızlandırıcı etkisinin olduğu da bildirilmektedir. HA kaplamanın dental implantolojide kullanılıp kullanılamayacağının cevabı henüz tam bulunabilmiş değildir ve bu konuda daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. Ayrıca HA kaplamalı implantların uzun dönem başarısını araştırmak için yapılan bir meta analizde, diğer yüzeylerden daha düşük bir başarı gözlemlendiği belirtilmektedir. Fakat ortopedik implantlarda HA kaplama kullanımının başarılı sonuçlar verdiği belirtilmektedir.(2) 25

4. BİYOMİMETİK: İMPLANT DİŞ HEKİMLİĞİNDE YENİ BAKIŞ AÇILARI 1980 den bu yana implant yüzey özelliklerini geliştirmek amacıyla yapılan araştırmalar hidroksiapatit üzerine odaklanmış ve morfolojik değişikliklerin osseointegrasyonu nasıl arttırabileceği üzerinde yoğunlaşmıstır. İmplant dişhekimliğinde biyomimetik olarak adlandırılan yeni ve umut vaat eden bir araştırma alanı ortaya çıkmıştır. Biyomimetik, titanyum implant yüzeylerine eklenebilecek biyooaktif ajanların araştırıldığı bir alandır. İmplant yüzeyinin bu materyaller ile kaplanmasıyla iyileşme olaylarına hız kazandırılması ve böylece gerekli tedavi zamanının azaltılması amaçlanmaktadır. Biomimetik ajanlar ekstraselüler matriks etkileşimleri ile yönlendirilen özgün hücresel cevapları ortaya çıkarmak amacıyla tasarlanan, anatomik yapıyı ya da fizyolojiyi tekrarlayabilen ya da taklit edebilen materyallerdir. Biomimetik materyallerin dizaynı, materyalleri özgün hücresel cevaplar uyandırabilecek ve özel etkileşimlerle yönlendirilen yeni doku oluşumunu yönetecek bir şekilde yapmaya yönelik bir girişimdir.(5) Biyomimetik uygulamalar için kullanılabilecek ajanlar dört ana başlık altında toplanabilir: Bunlar hidroksiapatit ve kalsiyum fosfat tuzlarını içeren biyoseramikler; kemik morfogenetik proteinler (KMP), tip 1 kolajen ve RGD (Arjinin-glisin-aspartik asit) peptitlerini içeren biyoaktif proteinler; floridin dahil olduğu iyonlar ve kitosanın dahil olduğu polimerlerdir.(5) 26

4.1. BİYOSERAMİKLER Tıp ve diş hekimliğinde en çok kullanılan biyoseramikler değişik kimyasal kompozisyon, kristal yapı ve pöröziteye sahip kalsiyum fosfat tuzlarıdır. Yapılan in vivo çalışmalarda hidroksiapatitin implant yüzeyi ve canlı kemik arasındaki erken kimyasal etkileşimleri desteklediği gösterilmiştir. Bu erken kemik bağlanması, kaplama yüzeyinin hızlı bir şekilde çözünmesi ve bu çözünmeyi kaplamanın matür canlı kemik ile yer değiştirmesine kadar olan süreçte gerçekleşen çökelme ve iyonik değişim fenomeninin takip ettiği biyolojik olaylar serisine bağlıdır. Birçok yazar, biyoseramiklerle kaplı implantların avantajlarını rapor etmiştir. Bununla birlikte diğer çalışmalarda materyalin rezorbsiyonu, yüzey pürüzlülüğü ve pöröziteye bağlı olarak oluşan bakteriyel kolonizasyon ve kaplamanın implant yüzeyinden ayrılması gibi bazı eksiklikler rapor edilmiştir. Fakat yapılan çalışmalarda hidroksiapatit kaplamanın absorbsiyonu ve ayrılması osseointegrasyon başarısızlığı ile ilişkilendirilmemiş, materyalin yüksek pörözite özelliği ile artış gösteren bakteriyel adezyon konusu üzerinde durulmuştur. Enfeksiyonların önlenmesi amacıyla hijyen yöntemleri ve implantasyon sonrasında antibiyotik tedavileri önerilmiştir. Özetle biyoseramik kaplamalar yüksek biyouyumluluğa ve iyi bir uzun dönem basarı oranına sahiptir. Biyoseramik kaplı dental implantlar değerli bir terapotik seçenektir.(5) 27

4.2. BİYOAKTİF PROTEİNLER 4.2.1. KEMİK MORFOGENETİK PROTEİNLER (KMP) Kemik morfogenetik proteinler (KMP) biyomimetik uygulamalar için biyoaktif kapasiteye sahip proteinler arasında en büyük terapotik potansiyele sahip ve en umut verici gruptur. Bu proteinlerin yüksek osteojenik potansiyeli oldukça iyi bilinmektedir. KMP lerin titanyum yüzeylerine immobilize olabilme yetenekleri implantlar üzerinde uygulanabilmelerini olası hale getirmiştir.(5) Son dekat boyunca rekombinant insan kemik morfogenetik proteini (KMP-2) diş hekimliği, oral ve maksillofasiyal cerrahide destekleyici terapi seklinde kemik düzenleyici ajan olarak kullanılmaktadır. KMP nin dental implantlar ile birlikteki rolü hem diagnostik hem de terapotik prosedürlerde önem kazanmaktadır. Rh-KMP in endosseoz implantların çevresinde kemik oluşumunu indükleme kapasitesinin araştırıldığı hayvan çalışmaları memnuniyet verici sonuçlar ortaya koymuştur. Yapılan çalışmalarda oluşan kemik, yerleştirmeyi takiben uzun dönem stabilite göstermiştir. KMP ler mandibulanın segmental defektlerinde ve sonrasındaki implant yerleştirilmesinde başarıyla kullanılmıştır. Başarılı uygulamalar, implant uygulamaları ile birlikte olan alveoler kemik defektlerinin tamirinde de rapor edilmiştir. KMP lerin kemik oluşumunu arttırma potansiyeli peri implant kemiğinin düşük kalitesinin osteoporotik değişiklikler, radyasyon hasarı ve aşırı travma sonucu oluştuğu durumlarda faydalı olabilmektedir.(5) 28

4.2.2. TİP I KOLAJEN Tip I kolajenin implant yüzey kaplaması olarak düşünülme nedeni kolajenin yüksek boyutsal stabilitesi, ekstraselüler matriks gelişimi için temel bileşen olması ve bütün sert ve yumuşak dokulardaki varlığıdır. Kolajen insan vücüdunun ana proteinidir, doku rejenerasyonu ve tamirinde önemli bir role sahiptir. Büyük bir kısmı osteoblastlar tarafından üretilen tip I kollajen, kemik dokuda en çok bulunan proteindir ve kemik neoformasyonu için bir iskelet olarak görev yapar. Bu nedenlerden dolayı tip I kolajenin implant yüzey kaplamaları için biyomimetik bir ajan olabileceği düşünülmüştür.(5) 4.2.3. BİYOAKTİF PEPTİTLER Biyomimetik yüzey modifikasyonu için bir yaklaşım ekstraselüler matrikste bulunan küçük peptitlerin hücre adezyonunu teşvik etmek amacıyla immobilizasyonudur. İlgili dokulardaki bu peptitlerin kullanımı ile teorik olarak farklı hücresel yollar aktive edilebilir. Bunlardan en çok araştırılan peptit RGD (arjinin, glisin, aspartik asit) peptitleridir.(5) RGD birçok ekstraselüler matriks proteininde izole edilir. Bu sıranın integrin ailesine yüksek afinitesi olduğu bilinmektedir ve hücrelerin ekstraselüler matrikse bağlanmasında büyük öneme sahiptir. İnsan osteoblast benzeri hücrelerinin RGD peptitleriyle kaplı yüzeylere adezyonunun integrinler vasıtasıyla gerçekleştiği belirlenmiştir. Bu durum RGD peptitlerinin implant yüzeyleri için potansiyel biyomimetik ajanlar olarak gelişmesine yol açmıştır. Bu kaplamanın implant üzerine selektif osteoblast bağlanmasını arttıracağı ve böylece osseointegrasyonu 29

kolaylaştıracağı düşünülmektedir. Rossler ve ark. hayvan osteoblastlarının RGD peptitleri ile modifiye edilmiş yüzeylere artmış bir bağlanma gerçekleştirdiğini tespit etmişlerdir. Fakat RGD peptitleri ve osteogeneziste rol alan hücreler arasındaki etkileşimleri aydınlatmak için ilave in vitro ve in vivo araştırmalara ihtiyaç vardır. 4.3. POLİMERLER Kitosan; biyouyumluluk, kontrollü ve tahmin edilebilen degradasyon, toksik ve asidik olmayan degradasyon ürünleri ve doku iyileşmesini arttıran özelliğine bağlı olarak yara iyileşmesi, ilaç salınım sistemleri ve doku mühendisliği gibi biyomedikal uygulamalar için geniş ölçüde araştırılmıştır. Özellikle kitosanın kemik uygulamaları için osteojenik özelliklere sahip olduğu rapor edilmiştir. İn vitro çalışmalar kitosan materyallerinin osteoblastların ataçman, büyüme ve ekstraselüler matriks sentezini desteklediğini göstermiştir. Birçok in vivo çalımsa kitosan filmlerinin, membran ve jellerinin insan, koyun, köpek ve kemirgen modellerinde kemik rejenerasyonunu ve mineralizasyonunu arttırdığını kanıtlamıştır. Kitosanın iyileşme oranlarını ve osteogenezi arttırma yeteneği, kısmen sitokin ve büyüme faktörlerinin tutulumuna yardım eden, yara bölgesine polimorfonükleer ve progenitör hücre migrasyonunu arttıran katyonik yüküne ve yapısının doku organizasyonu ve remodelingde rol oynayan ektraselüler glikoprotein karbohidratlara benzerliğine değerlendirilmiştir.(5) Bu özellikleri avantaj olarak kullanabilmek ve osseointegrasyonu arttırmak amacıyla kitosanın dental ve kraniyofasiyal implantlardaki kullanımı araştırılmıştır. Yapılan bu çalışmalarda kitosanının, osteojenik ve bakteriyel statik özelliklere sahip olması, antibiyotik ve büyüme faktörleri gibi biyoaktif ajanlar için kontrollü salınım preperatı olarak kullanılabilmesi, yara iyileşmesini stimule etmesi, debond ve 30

kırılmaya karsı hassas olmaması nedeniyle osseointegrasyonu teşvik etmek amacıyla geleneksel kalsiyum fosfat ve pöröz kaplamalara etkili bir alternatif olabileceği öne sürülmüştür.(5) 31

5. ÖZET Osseointegrasyonun sağlanmasında cerrahi teknik, implant materyali ve implant dizaynının yanısıra, yüzey özelliklerinin de önemli olduğu bilinmektedir. Araştırmalar implant yüzey özelliklerinin kemiğin iyileşme cevabı üzerinde rol oynadığını göstermektedir. Bu özelliklerin geliştirilmesi ile ilgili çalışmalar önem kazanmaktadır. Bu amaçlar doğrultusunda nanoteknoloji çalışmaları, biyomimetik bilimi ve kimyasal modifikasyonlar üzerine yönelik diğer çalışmalar doku ve implant arasındaki biyolojik cevapların optimize edilmesine ve implant tedavisinin başarısının arttırılmasına rehberlik edecektir Yüzey hazırlama yöntemleri arasında, fiziksel-kimyasal yöntemlere kıyasla morfolojik yöntemlerin daha belirgin etkileri görülmüştür. Pürüzlü yüzeylerin bu cevabı olumlu olarak etkilediği ortaya konmuştur. Pürüzlü yüzey elde etmek için kullanılan yöntemler arasında asitleme/kumlama ile hidroksiapatit kaplama teknikleri diğerlerine göre kemik cevabı açısından daha başarılı sonuçlar göstermektedir. Nanoteknoloji alanındaki çalışmalardan elde edilen biyoaktif seramik bileşenlerinin yüzeye eklenmesi ile oluşturulan nano-ölçek topografiye sahip dental implantlar, son teknolojik gelişmelerdendir. Floridasyon, titanyum oksitin hidroksilasyonu ve elektrokimyasal anodizasyon işlemleri de dental implant yüzeylerinde uygulanan en son kimyasal modifikasyonlardandır. Ayrıca, günümüzde kemik remodelingini kontrol etmek amacıyla bisfosfonatların implant yüzeylerine eklenmesi üzerinde de birçok araştırma yapılmaktadır. Biyoaktif moleküllerin 32