T.C. SALIK BAKANLII stanbul Bakırköy Kadın Doum ve Çocuk Hastalıkları Eitim ve Aratırma Hastanesi Çocuk Klini Klinik efi: Dr.

T.C. SALIK BAKANLII stanbul Bakırköy Kadın Doum ve Çocuk Hastalıkları Eitim ve Aratırma Hastanesi Çocuk Klini Klinik efi: Dr. Sultan KAVUNCUOLU AKUT ROMATZMAL ATEL HASTALARIN KLNK YÖNDEN DEERLENDRLMES VE EKOKARDYOGRAFK ZLEM BULGULARI Tez Danımanı Dr. Kazım ÖZTARHAN UZMANLIK TEZ Dr. Ahmet BATÜRK STANBUL 2008

ÇNDEKLER 1. KISALTMALAR 4 2. GR VE AMAÇ 5 3. TARHÇE 6 4. GENEL BLGLER 8 4.1. EPDEMYOLOJ 8 4.2. PATOGENEZ 10 4.2.1. Etyolojik Ajanlar 10 4.2.2. Duyarlı Konakçı 11 4.2.3. Doku Zararlanmasının Mekanizması 12 4.3. PATOLOJ 13 4.4. AKUT ROMATZMAL ATE BULGULARI 15 4.4.1. Majör Bulgular 15 4.4.2. Minör Bulgular 17 4.4.3. Geçirilmi Streptokok Enfeksiyonu Tanısı çin Testler 17 4.5. TANI 19 4.5.1.Ayırıcı Tanı 19 4.6. TEDAV 21 4.6.1. laç Tedavisi 21 4.6.1a Streptokoksik Enfeksiyonun Tedavisi 21 4.6.1b Antiinflamatuvar Tedavi 22 4.6.1c Fizik Aktivite Düzenlenmesi 24 4.6.1d kincil Proflaksi 24 4.6.2. Cerrahi Tedavi Endikasyonları 25 4.6.3. Komplikasyonlar 25 5. GEREÇ VE YÖNTEMLER 27 6. BULGULAR 30 2

7. TARTIMA 49 8. SONUÇLAR 57 9. ÖZET 61 10. KAYNAKLAR 64 11. TEEKKÜR 76 3

1. KISALTMALAR ARA :Akut romatizmal ate RKH: Romatizmal kapak hastalıı KKY: Konjestif kalp yetmezlii EKO: Ekokardiyografi TELE: Telekardiyografı ASO: Antistreptolizin O ESH: Eritrosit sedimentasyon hızı VG: ntravenöz immunoglobülin CRP: C reaktif protein ÜSYE: Üst solunum yolu enfeksiyonu L: nterlökin JRA: Juvenil romatoid artrit AGBHS: A Grubu beta hemolitik streptokok ANA: Antinükleer antikor EE: Enfektif endokardit AY: Aort yetersizlii MY: Mitral yetersizlii ABD: Amerika Birleik Devletleri SLE: Sistemik lupus eritematozus SK: Sydenham koresi apl: Antifosfolipid 4

2. GR VE AMAÇ Akut romatizmal ate (ARA) ba dokusu özellikle de eklem, kalp ve beyin gibi yaygın sistemik tutulumu olan, konnektif dokunun kollajen liflerinde harabiyete sebep olabilen ve genellikle subakut veya kronik seyreden, kalp kapak fıbrozisi yaparak valvüler kalp hastalıına sebep olabilen bir hastalıktır (l). Akut romatizmal ate ve romatizmal kalp hastalıı (RKH) ülkemiz de dahil olmak üzere gelimekte olan ülkelerde önemli bir halk salıı problemidir. Dünya genelinde çocuk ve genç adolesanlarda edinsel kalp hastalıının en sık sebebidir (2-4). Dünya üzerinde her yıl 10-20 milyon yeni vakanın ortaya çıktıı tahmin edilmektedir (4,5). Akut romatizmal atein en önemli bulgusu gerek akut dönemde geliebilecek kalp yetersizlii nedeniyle öldürücü olabilmesi, gerekse geliebilecek kronik romatizmal kalp hastalıı nedeniyle sekellere ve ölüme götürebilmesi açısından kardittir. Kardit akut dönemde kalp yetersizlii, kronik dönemde kapak hasarına sebep olarak mortalite ve morbiditede önemli rol oynar (6). Bu nedenle hastaların renkli Doopler ekokardiografi (EKO) ile uzun dönem izlenmesi gereklidir. Çalımamızda güncelletirilen Jones kriterlerine göre ARA tanısı alan hastalar epidemiyolojik, klinik ve laboratuvar yönünden incelenerek; hastalıın sıklıı, klinik iddet ve ekli, ekokardiografik olarak hastaların uzun dönem izlem bulguları ve kapak tutulumu olan hastaların seyirleri incelendi. 5

3. TARHÇE Thomas Sydenham 1686 yılında ilk kez Sydenham Koresi'ni tanımlarken (7), boaz enfeksiyonu ve ARA arasındaki ilikiyi ilk kez Cheadle 1889 yılında bildirmitir. Bindokuz yüzlü'lü yılların balarında birkaç aratırmacı streptokokların hastalıktaki rolüne ve ARA'nın proliferatif ve non-süpüratif karakterine dikkat çekmilerdir. Aschoff cisimcikleri 1904 yılında Aschoff tarafından ilk kez tanımlanmı, sonradan bu lezyon ile ilgili bilgiler gelitirilmitir. Lancefield'in çalımaları ile 1930 yılında streptokokların subgrupları belirlenmitir. Bindokuz yüz kırk yılında penisilinin bulunması ile ARA'dan etkili olarak korunma balamıtır. Daha sonraları ABD'de dönemsel epidemik artılarda ve Fransa'daki sporadik olgularda streptokoklara ait spesifik romatojenik tipler belirlenmitir (8). Akut romatizma1 ate, 1945 yılından önce sadece sıcak iklim hastalıı olarak bilinmekte iken, ABD ve ngiltere'de bu yüzyılın baında okul çaı çocuklarında yaygın olarak görülmütür. Enfeksiyöz ve nonenfeksiyöz birçok hastalıı taklit edebilmesi nedeniyle ilk kez 1945 yılında Jones tarafından tanı kriterleri belirlenmitir. Bu kriterler her on yılda bir gözden geçirilerek hastalıın tanı kriterlerinde deiiklikler yapılmıtır. lk belirlendii ekli ile major kriterler: 1. Aktif kardit (EKG de ve/veya TELE de kardiyomegali olan, belirgin üfürüm duyulan) 2. Artralji 3. Kore 4. Subkutan nodüller 5. Rekürren romatizmal ate. Minör bulgular ise: 1. Ate 2. Karın arısı 3. Göüs arısı 4. Döküntü 5. Burun kanaması 6. Akcier bulguları 7. Laboratuar bulguları (lökositoz, yüksek sedimantasyon hızı, mikrositer anemi)(9). kinci dünya savaından sonra Hindistan ve dier gelimekte olan ülkelerde ARA prevelansı giderek artmıtır. Bindokuzyüz elli'li yıllarda ABD'de antibiyotiklerin zor elde edilebildii dönemlerde 15.000 insanın ARA sebebiyle öldüü bilinmektedir (10,11,12). Bindokuzyüz elli-elli bir yıllarında ABD ve ngiltere'de ACTH, kortizon ve aspirinin ARA'nın tedavisinde kullanılması ile bu hasta1ıktan ölüm oranında göreceli bir düzelme salanmıtır (11). Son 60 yıl içinde ABD ve Batı Avrupa'da ARA insidansında belirgin bir azalma görülmü ise de gelimekte olan ülkelerin halen önemli bir sorundur (13). Bindokuzyüz seksen be 6

yılından balayarak, ABD'nin bazı eyaletlerinde ARA olgularının sayısında beklenmedik ani artıların görülmesi, hastalıın henüz tam eradike edilmediini hatırlatmı ve hekimlerin ARA'nın klinik ve epidemiyolojik özelliklerine yeniden eilmesine neden olmutur. Bu bölgelerde yapılan önlemler ve proflaksi programları ile ARA prevelansında önemli oranda azalma salanabilmitir (10,14,15). Gelimi ve gelimekte olan ülkelerdeki ARA'nın mortalite ve morbiditesi arasındaki farklılıın sadece artmı insidans ile ilgili olmayabilecei aralarındaki klinik özelliklerin farklılıından da kaynaklanabilecei düünülmektedir (16). 7

4. GENEL BLGLER Akut romatizmal ate son yıllarda gelimi ülkelerde ender görülen bir hastalık olmasına ramen gelimekte olan ülkelerde halen ciddi bir salık problemi olmaya devam etmektedir (17). Aır kalp sekellerine sebep olarak ciddi sosyal ve ekonomik zararlara yol açmaktadır (18). Epidemiyolojik, serolojik ve klinik özellikler geçirilmi A grubu beta hemolitik streptokok (AGBHS) enfeksiyonu ile ARA arasında kuvvetli bir ba olduunu göstermektedir. Genetik olarak yatkınlıı olan kiilerde enfeksiyona karı meydana gelen immun yanıt farklı klinik cevaplar eklinde ortaya çıkabilmektedir. Hastalıın patogenez ve immunolojisi konusunda halen farklı görüler mevcuttur. Ümit verici anti-agbhs aı çalımalarının varlıına ramen hastalıın önlenmesi ile ilgili en güvenilir yol birincil (streptokok eradikasyonu) ve ikincil korunmada antibiyotiklerin doru kullanımıdır (17,18). 4.1 EPDEMYOLOJ Akut romatizmal ate ataından önce bu ataı tetikleyen, iyi tedavi edilmemi A grubu streptokoksik farenjit enfeksiyonu vardır. Epidemiyelojik çalımalarda, tedavi edilmemi streptekok farenjitinin ardından ARA (ilk atak) insidansı %2-3 olarak bulunmutur. lk ataktan sonraki ilk yıl içerisinde bu olasılık %50'dir. ARA' lı olguların üçte birinde, asemptomatik farenjiti izleyerek oluabilmektedir. Semptomatik farenjitin azalması ile dünyada bazı bölgelerde ARA sıklıının pik yapması dikkat çekicidir. Plasebo kontrollü yapılan bir çalımada, aikar farenjit geçiren olgularda ARA insidansının azaldıı gösterilmitir. Muhtemel neden, bu kiilerin youn ve tam tedavi edilmeleri olarak gösterilmitir (13). Akut romatizmal atete ilk atak 6-15 ya arasında olmaktadır. Streptokoksik farenjit riskinin yüksek olduu yetikinlerde de insidans artar. Bu yüksek riskli grupta; kalabalık ortamda yaayanlar, askeri okul örencileri, örenci yurtlarında kalanlar ve çocuklu aileler yer alır. Kız / erkek oranı eittir. 8

Akut romatizmal ate ile bazı etnik gruplar arasındaki iliki son yıllarda tanımlanmaya balanmıtır. Yeni Zellanda'da Maori toplumlarında insidans yüksek bulunmu ve bu bulgu sosyoekonomik düzeylerinde düüklük ile ilikilendirilmitir. ABD'de zenci ve spanyollarda, Amerikalı beyazlara oranla ARA insidansı daha yüksek saptanmıtır. Bu ırksal faktörler kadar intrinsik kiisel faktörler de önem kazanmaktadır. Sonuçta genetik ve çevresel faktörlerin birlikte rol oynadıı kabul edilir. Mevsimsel insidans streptokoksik farenjitin sıklıı ile direk olarak ilikilidir, sıcak iklim hastalıı olarak bilinir. Bahar aylarında daha sık görülür. Akut romatizmal atein çocukluk ya grubundaki insidansı ABD'de 0.5-3.1 / 100.000 olarak saptanmıtır. Benzer insidanslar Batı Avrupa ülkelerinden de bildirilmitir. Bu oranlar, yüzyılın balangıcındaki insidans oranlarına kıyasla ( 100-200 / 100.000) oldukça azalmı düzeylerdedir (13). Son 50 yıl içinde gelimi ülkelerde ARA'nın mortalitesinde önemli oranda azalma salanmıken, gelimekte olan ülkelerde halen mortalite yüksektir. Gelimi ülkelerde; antibiyotik tedavisinin düzenli ve tam yapılması, sosyoekonomik düzeyin yüksek olması, nüfus younluunun az olması, salık hizmetlerinin iyi olması ARA prevelansını azaltmaktadır. Prevelansı etkileyen dier bir faktör de etken mikroorganizmadaki virulans deiikliidir. Buradaki en önemli deiiklik M-protein gen ekspresyonundadır. Son yıllardaki ARA pikleri ile özellikle M3 ve M18 proteinlerindeki gen ekspresyon deiiklii arasında yakın iliki bulunmutur (19). M proteinindeki deiikliklerle beraber, streptokokal pirojenik ekzotoksin (SPE) gibi hücre dıı ürünlerin yapımında da deiiklik olduu gösterilmitir. Birkaç aratırmada, aır invazif streptokoksik hastalıklarda grup A streptokok serotiplerinin bu ekzotoksini daha çok ürettikleri gösterilmitir. Ancak SPE'nin ARA patogenezindeki rolü belirlenememitir (13). Akut romatizmal atein birçok hastalıı taklit edebilmesi ve henüz tedavisinin bulunamamı olması nedeniyle gerçek insidans bilgilerine ulaılamamıtır. Akut romatizmal ate ile ilgili oldukça yüksek oranda tanı fazlalıı vardır (özellikle de sadece poliartrit olan tipinde) (13). Bindokuzyüz doksan üç yılından sonra bildirilen farklı prevelans, gelimekte olan ülkelerden Mısır'da 10/1000, Hindistan'da 6-12/1000 iken; Srilanka, Çin, Güney Afrika, Yeni Zellanda Maori toplumunda ve 9

Avustralyadaki Aborginlerde 100-150/ 1000 gibi daha yüksek oranlarda bulunmutur (20). Gelimi ülkelerden ABD, Japonya, Danimarka, ngiltere ve Avustralya da (Aborginler haricinde) insidans belirgin olarak daha düük, 0,23-1,88/100.000 arasında saptanmıtır. (8,13,21,22). 4.2 PATOGENEZ Akut romatizmal atein patogenezinde bugün kabul edilen teori; streptokok enfekiyonunun aracı olduu immünolojik reaksiyonlar sonucunda inflamatuvar yanıtın olumasıdır. Patogenezde, etken organizmanın virulans özellii, enfeksiyonun yeri ve konakçının genetik yatkınlıı önemli rol oynar. A grubu beta hemolitik streptokokun moleküler biyolojisi ve bu mikroorganizma ile konakçı arasındaki otoimmün yanıtla olan balantısı iyi bilinse de, tam olarak an1aı1amamıtır. Beta hemolitik streptokoklardan sadece grup A olanları ARA'ya yol açar. Etkili tedavi edilmi AGBHS farenjiti olgularının yaklaık %10'nunda AGBHS boazda kalmaktadır. A grubu beta hemolitik streptokok ile oluan deri enfeksiyonundan sonra ARA gelimedii bilinmektedir (13). Ancak son yıllarda yayınlanan bildirilerde ARA prevelansının yüksek olduu bilinen Aborginlerin %70'inden fazlasında AGBHS'ların neden olduu piyodermi enfeksiyonlarına rastlanmıtır (16). Bu bölgede ARA proflaksisi için piyodermi enfeksiyonlarına karı da koruma programlarının uygulanması gerektii vurgulanmıtır. Ancak bu konu ile ilgili henüz kesinlemi bir bilgi yoktur (16,23,24). 4.2.1 Etiyolojik Ajanlar A grubu beta hemolitik streptokok, beta hemolitik streptokokların 20 serogrubundan biridir. Sitoplazması, üç tabakalı bir membran tarafından çevrelenir. Sitoplazmik membranın dıında üç yapısal bölüm içeren hücre duvarı vardır. Birinci bölüm peptidoglikandır, hücre duvarının rijiditesini salar. Hücre duvar polisakkariti ile birlikte deney hayvanlarında cilt içine enjekte edildiinde artrit ve nodüler reaksiyona yol açar. kinci bölüm hücre duvarı polisakkariti ya da grup spesifik karbohidrattır. Bu bölümün immünokimyasal yapısı çeitli serogrupların serolojik özgünlüünü belirler. Bu karbohidratın mitral kapak dokusunda varolan glikoprotein ile antijenik belirleyicileri paylatıı gösterilmitir. 10

Üçüncü bölüm, M,R,T proteinleridir. En önemli olanı grup A streptokokların tipe özgün antijeni olan M proteinidir. mmünokimyasal yapıda yüze yakın M proteini tanımlanmıtır. Bu protein fagositozu engeller, antikorları nötralize eder. Akut romatizmal atein yüksek oranda görüldüü toplumlarda saptanan ve sıklıkla karılaılan tipler; M1, M3, M5, M6, M18,MI9 ve M24 dür. Akut glomerulonefritte ise en sıklıkla M1, M4, MI2, M49, M55, M57 ve M60 gösterilmitir. Amerika Birleik Devletleri'nde yapılan bir çalımada ARA'ya neden olan serotiplerin daılımına bakıldıında, M3 ve M18 serotiplerinin istatiksel olarak daha yüksek oranda olduu bulunmutur (8,14,19,25,26). Grup A streptekoklar, hücre dıı enzimler olan iki adet hemolizin veya streptolizin (oksijen stabil streptolizin S ve oksijen labil streptolizin O) üretirler. Hemoliz eritrositte gerçekleir. Ayrıca A grubu beta hemolitik streptokokların çou, streptokoksik pirojenik ekzotoksin (SPE) salgılar. Bu ekzotoksin kızıldaki deri reaksiyonundan sorumludur ve be adet SPE vardır (A,B,C,F ve streptokokal süperantijen). Bütün ekzotoksinlerin reaksiyonları süperantijeniktir. n vitro ortamda T hücre proliferasyonunu ve çeitli sitokinlerin yapımını ve salgılanmasını salarlar (TNFa, IL1b, IL6). Dier bir salgılanan enzim streptokinazdır ve fibrinolitik sistemin aktivasyonundan sorumludur. Streptokokların farklı türlerinde deiik miktarlarda dört tip deoksiribonükleaz enzimi üretilir (A,B,C,D). B izoenzimi en fazla yapılanıdır. Streptokok enfeksiyonu anında hasta serumunda bu enzimlere karı oluan nötralizan antikorlar tesbit edilebilir. Yüksek antikor titrasyonu varlıında veya akut ve konvelasan dönem arasında anlamlı düzeyde yükselme olursa grup A streptokok enfeksiyonu açısından test (+) demektir (13). 4.2.2 Duyarlı Konakçı Klinik çalımalar bu hastalıın ailesel yatkınlık gösterdiini ve ARA'ya duyarlı genetik faktörlerin var olduunu düündürmektedir. Bu yatkınlıın tek resesif gen aracılııyla olutuu düünülmektedir. Son yıllarda, ARA'daki genetik temel duyarlanma ile ilgili deliller toplanmaya balanmıtır ve bu konuda bir fikir birlii oluturulmutur. nsan lenfositlerinin incelenmesi ile özgün B hücre alloantijen varlıı gösterilebilmitir. Akut romatizmal ateli hastaların %99'unda, kontrol grubunun ise sadece %14'ünde özgün monoklonal antikorlar tanımlanmıtır (27). Bu özgün monoklonal antikorlar ve özgün lenfosit 11

yüzey antijenleri duyarlı konakçıyı gösteren bir belirteç olarak kabul görmektedir (özellikle kalp tutulumu olanlarda %75-90 oranında saptanmıtır). Ayrıca ARA'dan üphe edilen durumlarda ayırıcı tanıdaki önemi son dönem çalımalarda vurgulanmaktadır (13,28,29). Monoklonal antikorların (D8/I7 ve PG1/MNII gibi) etnik gruplara göre farklı ARA/RKH'nin tanımlanmasında yararlı olduu gösterilmitir (28). D8/17 B hücre alloantijen yüzdesi ABD'de çok yüksek iken, Hindistan'daki ARA'lılarda bu oran yüksek düzeyde bulunmamıtır. Streptokok antijenleri ile HLA antijenleri arasındaki iliki, bu hastalıktaki genetik duyarlanmayı desteklemektedir. Bazı çalımalarda, ARA'da streptokok antijenine karı immün hiperreaktivite olduu da öne sürülmektedir. Bu aırı yanıt verme ile ilgili bulgular tam olarak açık deildir. Sadece Dudding ve Ayoubin'nin çalımasında; romatizmal valvüler hastalıklı kiilerde grup A streptokokal karbonhidrata karı aırı yanıt ile ilgili bulgular elde edilmitir. Ayoubin ve ark. HLA DR2 ile siyah ırk ve HLA DR4 ile beyaz ırk arasındaki ilikiyi göstermilerdir. Türkiye ve Utah'da da benzer HLA tipleri ile ilikili çalımalar vardır. Brezilya'da DR7 ve DW53, Özbeklerde HLA-B17 ve HLA-B21 arasında kombine iliki de saptanmıtır. Hayvan deneyleri ile de ispatlanmıtır ki, bu antijene karı verilen immün yanıtın yönetimi genetik kontrol altında olmaktadır. mmün yanıtın modülasyonunda HLA molekülünün rolü oldukça önemlidir (13,14). 4.2.3 Doku Zararlanmasının Mekanizması Akut romatizmal ateteki yaklaık üç hafta kadar süren latent periyodun varlıı, doku zedelenmesinin immün aracılı olabileceini destekler. lk kez Kaplan ve ark. (13) tarafından miyokard dokusu ile grup A streptokok komponentleri arasında ortak bir antijenik determinant tanımlanmıtır. Streptokok enfeksiyonu esnasında oluan antikorlar konakçı doku ile çarpraz reaksiyona girer. Birkaç çalımada da M-proteini ile miyokardiyal sarkolemma ve kardiyak miyozin proteini arasında immünolojik reaksiyon tanımlanmıtır. Ayrıca benzer çapraz-reaksiyon protoplast membran antijeni ile miyokardiyal sarkolemmal membran arasında da gösterilmitir. Saptanan dier reaksiyonlar; streptokok karbonhidrat ve valvüler glikoprotein arasında, streptokok protoplast membran ile subtalamik nöronal doku ve kaudat nukleus arasında, eklem kartilajı ile kapsüldeki hyalunorate arasındaki çapraz 12

reaksiyonlardır. Bu ekilde çoklu immünolojik çapraz reaksiyon ile birden fazla organ tutulumu izah edilebilir. Doku zedelenmesinde dier bir alternatif mekanizma hücre aracılı sitotoksisitedir. nvitro olarak, insan miyokardiyal hücre kültüründe ARA'lı hastalardaki periferik kan lenfositleri sitotoksiktir. Akut romatizmal atein patogenezinde hem hümoral hem de hücresel immün reaksiyonlar rol alır. Akut atak sırasında hümora1 faz daha hakimdir. lk haftada kendini gösterir ve birkaç ay içinde normale döner. Akut atakta kalbin tüm katları tutulur. Akut ataın hemen baında ve kronik faza geçite ise hücresel faz daha hakimdir. Hücresel yanıt erken dönemde görülür ve miyokardiyal Aschoff nodülünün yapımında görev alır. Ayrıca ARA'nın patogenezinde çok sayıda inflamatuvar sitokinin yer aldıı bilinmektedir. En fazla yer alan sitokinler, interlökin 1a (IL1a), interlökin 1b (IL1b),interlökin 6 (IL6), interlökin 8 (IL8) ve tümör nekroz faktör (TNF)'dür. ARA'lı hastalarda tedavi öncesinde bu sitokinlerin yüksek olduu ve tedavi sonrasında normal düzeylerde olduu gösterilmitir. Ayrıca karditli olgularda IL8 düzeyleri dier sitokinlerden anlamlı düzeyde yüksek bulunmutur (30). CD4/CD8 oranında artı olur (8,13). 4.3 PATOLOJ Akut romatizmal ate multiorgan tutulumu ile giden bir sistemik hastalık olmasına karın, öncelikle kalp, eklem ve beyin etkilenir. Ciltte döküntü olması altta yatan vasküliti iaret eder. Vaskülitik tutulum vücudun her yerinde olabilirse de öncelikle küçük damarları tutar. Damar duvarında endotelyal hücrelerde proliferasyon görülür. Akut romatizmal atete subkutan nodül nadirdir. Daha sıklıkla kronik valvüler tutulum gösteren hastalarda görülür. (özellikle mitral stenozlu hastalarda). Subkutan nodül, kemik çıkıntısı üzerinde, tendonların ekstansör yüzeyinde kolaylıkla tanınır. Subkutan nodülün histolojisinde, santral fibrinoid nekroz, etrafında epitelyal ve mononükleer hücre infiltrasyonu vardır. Bu histolojik yapının benzeri Aschoff cisimciklerinde de görülür ve romatizmal karditin patolojik önemli bir göstergesidir. Akut romatizmal ate ile ilgili histolojik bulgular özgün deildir. Klinik bulguların aırlıı ile histolojik tutulumun derecesi arasında korelasyon olmayabilir. nflamatuvar reaksiyonun ilerlemesi ile eksudasyon ve proliferasyon görülür. Beraberinde dokularda ödematöz deiiklikler olur. nflamatuvar yanıtta, lenfosit (en 13

fazla CD4 1enfositleri), plasma hücresi, az miktarda granülosit yer alır. Ayrıca fibrinoid, eosinifilik granüler artıklar, kollajen lifler doku içinde daınık olarak bulunur. Aschoff cisimciklerinde, perivasküler geni hücre infiltrasyonu ve nükleusta polimorfizm vardır. Fibrinoidin avasküler merkezinin etrafında basofilik sitoplazmalı rozet formasyonu yer alır. Aschoff cisimcikleri miyokardın herhangi bir yerinde olabilir, ancak eklem ve beyinde bulunmaz. En sıklıkla interventriküler septumda, sol ventrikül duvarında ve sol atriyumda yer alır. Aschoff cisimcikleri esas olarak subakut veya kronik miyokarditin iyileme döneminde karımıza çıkar. Endokard tutulumunda, kapak endokardı ve mural endokard sıklıkla etkilenir. Kapak endokardının inflamasyonu, romatizmal karditin bulgularının tanınması açısından daha açıklayıcı ve yol göstericidir. Akut kardit esnasında en sıklıkla endokard ve miyokard tutulur. Aır vakalarda perikard da tutulabillr (pankardit). Tek baına perikard tutulumu ARA'da sık görülmez. Buna zıt olarak kollajen doku hastalıklarında perikardit sıklıkla karılaılan bir serozit tipidir. Akut romatizmal atete en sık mitral kapak tutulur. Aort kapaı ikinci sıklıkla tutulur. Triküspit ve pulmoner kapak tutulumu çok daha az orandadır. Endokarditte, kapak inflamasyonu sebebiyle balangıçta kapak yetmezlii olur. Romatizmal endokardit için karekteristik bir lezyon olan MacCallum yaması, sol atriyumun içerisinde arka mitral yaprakçıın üzerinde dokunun kalınlatıı bir bölgedir. Etkilenen kapaın hiyalen dejenerasyonu, kenarlarında verrü gelimesine yol açar ve yaprakçıkların birbirine yaklamasını önler, kapak tam kapanamaz. nflamasyon devam ederse kapakta fibrozis ve kalsifikasyon geliir. Perikarditin elik ettii pankardit vakalarında, fibröz eksuda visseral ve seröz yüzeyi çevreler, perikardiyal mesafede seroanjinöz sıvı birikir. Artrit patolojisinde de esas olan serozittir, kartilaj doku tutulmaz. Sinoviyal yüzeyde fibrinoid dejenerasyon vardır. Vaskülitik süreç ilerleyerek eritema marginatumu oluturur. Sydenham Koresi ile ilikili olabilecek patolojik bulgu Santral sinir sisteminde bazal ganglionlar düzeyinde lenfositten zengin perivasküler infiltrasyon olmasıdır. 14

4.4 AKUT ROMATZMAL ATE BULGULARI Akut romatizmal ate multisistemik bir hasta1ıktır. Birincil etkisini kalp, beyin, eklem, cilt ve ciltaltı dokularda gösterir. Klinik bulguları tutulan organa ve tutulumun iddetine, ayrıca kiiye göre deiir. Artrit bazen hafif seyrederken aır tutulumu olan olgularda poliomyeliti taklit eden pseudoparaliziler görülebilir. Ayrıca yıllara ve ülkelere göre ARA'nın klinii farklılık göstermektedir. Son on yıl içinde özellikle gelimemi ve gelimekte olan ülkelerden yapılan bildirimlerde kardit insidansında önemli oranda artı dikkati çekmektedir (13). 4.4.1 MAJÖR BULGULAR Kardit: Akut romatizmal ateli hastaların %50'sinde görülür. Son yıllarda insidansında artı olduu bildirilmektedir. Bazı merkezlerde sadece dinleme bulgusu ile yapılan taramalarda %75 oranında kardit saptanmıtır. Ekokardiyografinin kullanımının artması sonucu sessiz karditlerin saptanması ile bu insidans %85 90'lara kadar yükselmitir. Akut romatizmal ateli olgulardaki morbidite ve mortalitenin en ciddi nedeni kardittir. Akut hastalıktan sonra rezidüel kapak zedelenmesi, genellikle cerrahi düzeltme gerektirir. Mortalitenin bir dier nedeni de bu cerrahi ilem sonrası komplikasyonlar veya sonraki dönemde gelien bakteriyel endokardittir. Genç yetikin ve çocukluk çaındaki edinsel mitral yetersizlik nedenlerinin baında ARA gelir. Altı yaın altında balayan karditler daha sinsi seyirlidir. Kardit izole veya dier klinik formlarla birlikte olabilir. Bazen artrit balangıcından bir-iki hafta sonra kardit bulguları ortaya çıkar. Bu sürenin daha uzun olması ARA dıı bir etyolojiyi akla getirmelidir. Karditin klinik bu1guları ve iddeti çok deikenlik gösterir. Hafif mitral yetersizlii olan hastalar oskültasyonla farkedilmezse, ilerleme göstererek geç dönemde aır karditle karımıza çıkabilir. Akut romatizmal atein en önemli bulgusu olan endokarditte, mitral ve aort yapraklarının nadiren sa kalp kapaklarının kordo tendineasında inflamasyon olur. Akut romatizmal atete en sık mitral kapak tutulur. Aort yetersizlii, ARA'nın %20'sinde görülür. zole olabilir, ancak genellikle mitral yetersizlikle birlikte olur. Ancak aır ve kronik olgularda triküspit ve pulmoner kapak tutulumu olur. Miyokarditlerde taikardi ve aritmiler görü1ebilir. Telekardiyografide kalp gölgesinde artma, kalp yetersizlii bulgusu veya perikarditi düündürür. Akut romatizmal ateli hastaların %l5'inde aır miyokardit ya da kapak 15

yetersizliinin iddetli olması nedeniyle kalp yetersizlii oluur. Perkardiyal effüzyon var ise frotman duyulabilir. Akut romatizmal ateli hastada frotmanın duyulması hemen daima pankarditi iaret eder. zole perikarditte ayırıcı tanıda romatizmal kalp hastalıkları dıındaki hastalıklara aırlık verilmelidir. Artrit: Akut romatizmal ateli hastaların %70'inde vardır. En çok görülen majör bulgu olmasına karın en az özgün olanıdır. Akut romatizmal ate tanısında karmaadan sorumlu en bata gelen nedendir. Karekteristik olarak poliartiküler, büyük eklemlerde, gezici, asimetrik tutulum gözlenir (13). Ancak son zamanlarda, monoartiküler eklem bulgusu olup izlemleri sırasında ARA kriterlerine uyduu görülen birçok olgu bildirilmitir. Bu aratırmalar sonucunda ARA için tipik eklem bulgusu olmasa da, dier kriterleri uyan hastaların romatizmal ate artriti açısından deerlendirilmesi önerilmektedir (16). Eklem bulgusu birkaç saat içinde, en geç bir hafta içinde düzelir. Çok nadir olarak iki-üç hafta sürebilir, deformite bırakmaz. Düük doz salisilata dahi iyi yanıt verir. Salisilat artritin süresini kısaltır (13). Sydenham Koresi: Akut romatizmal ateli hastaların %15'inde görülür Streptokok enfeksiyonu ile Sydenham Koresi arasındaki latent dönem dierlerine oranla daha uzundur (iki hafta- altı ay) (13,31). ARA'nın akut dönemi sırasında görülebildii gibi izole olarak da görülebilir. Etyolojisi ve patofizyolojisi hala tam olarak bilinmemekle birlikte geçirilmi AGBHS enfeksiyonu ile ilikisi iyi bilinmektedir. Özellikle bazal ganglionlar ve kaudat nükleusta inflamasyon vardır. Yapılan çalımalarda Sydenham Koreli hastaların serebrospinal sıvılarında anti-nukleus kaudatus IgG ve anti-subtalamik antikor titrasyonlarında artı gösterilmitir. Kızlarda ve adölesan dönemde biraz daha fazla sıklıkta görülür (%73) (13,31,32). Sydenham Koreli hastaların bir kısmında hafif mitral yetersizlik ve aort yetersizlii olup, tanı sırasında gözden kaçabilir. Yüksek oranlarda Sydenham Koresi saptanan toplumlardan biri olan Aborginlerde, atak sonrasında hastaların %60'ında kronik romatizmal kalp hastalıı gelitii gözlenmitir. Türkiye, ABD ve Avusturalya Aborginlerinde yüksek oranda görülürken (%30-52); Afrika, Güney ve Dou Asya, Pasifik ve Araplarda daha düük orandadır (%15 ve altında) (31,33-35). 16

Eritema Marginatum: Akut romatizmal atee karekteristik bir deri döküntüsü olup, majör bir klinik bulgudur ve özgündür. %5 oranında görülür. Subkutan Nodül: Kronik ARA olgularında görülür. Son on yıldır daha az görülmektedir. Sıklıı %5'in altına dümütür. Akut romatizmal atee özgün deildir, jüvenil romatoid artritte de görülebilir. Eritema marginatum ve subkutan nodüllerin son dönemlerde görülme insidansında ciddi azalma olmasına karın, ARA tanısında yararlı olması sebebiyle halen majör kriterler arasında yer almaktadırlar (13). 4.4.2 MNÖR BULGULAR Bu bulgular ARA için özgün deildir. Minör bulgular, ate, artralji, akut faz reaktanlarında yükselme ve EKG'de PR mesafesinde uzamadır. Ate ARA'nın erken safhasında görülür ve özel bir paterni yoktur, 39,5 C dereceyi geçmez. Artralji genellikle büyük eklemlerdedir, bazen arı çok iddetli ve hareket kısıtlayıcı olabilir. Artrit var ise artralji minör bulgu olarak kullanılmaz (13). Laboratuvar Bulguları: Bugün henüz tanı koydurucu yeri yoktur. Bu sebeple tanı koyarken hastanın klinik bulguları ile birlikte deerlendirmek gerekir (l3). Akut Faz Reaktanları: Sedimantasyon ve seroreaktif protein bakılır. Nonspesifik doku inflamasyonunu gösterir. Sydenham koresinde akut faz reaktanları genellikle normaldir. Akut romatizmal ateli hastaların yarısında periferik beyaz küre (BK) sayısı normaldir. Akut romatizmal atete sedimantasyon anlamlı derecede yüksektir, fakat konjestif kalp yetersizliinde normal veya düük bulunabilir. Aktif olmayan dönemde sedimantasyon normale düer. Bu yüzden antiinflamatuvar tedavinin etkinliini izlemede önemlidir. Seroreaktif protein doku inflamasyonunu deerlendirmede, sedimantasyondan daha yararlıdır ve konjestif kalp yetersizliinden etkilenmez (13). 4.4.3 GEÇRLM STREPTOKOK ENFEKSYONU TANISI ÇN TESTLER Akut romatizmal atein kesin tanısı için grup A streptokoksik farenjit geçirildiinin dorulanması gerekir. Tedavi edilmemi streptokoksik farenjitlerde uygun ekilde alınan boaz kültüründe pozitif sonuç alınabilir. Ancak bu kültür 17

sonucu streptokok taıyıcılıını ve birlikte olabilecek viral enfeksiyonları ekarte ettirmez. Streptokoksik farenjitinin özgün klinik bulgusu yoktur. Bunun için ya boaz kültüründe üretmek veya hızlı antijenlerin artmı olduunu göstermek gerekir. Akut romatizmal ateli olguların 2/3'ünde boaz kültüründe bakteri üretilebilir. Bunun nedeni klinik bulguların balaması ile enfeksiyon arasındaki latent dönemde vücut savunma mekanizması ile mikroorganizmanın elimine edilmesidir. Akut romatizmal ate tedavisine ba1andıktan sonraki iki-yedinci günlerde hasta halen semptomatik kalmısa, semptomları yeniliyor ise veya rekürrens yönünden yüksek risk taıyor ise izlem esnasında boaz kültürleri tekrarlanmalıdır. Geçirilmi streptokok enfeksiyonunu kanıtlamak için hastanın serumunda streptokok antijenine karı oluan nötralizan antikorun gösterilmesi daha güvenilirdir. Anti-streptolizin-O (ASO), u ana kadar en çok kabul gören ve standardize edilen testtir. Kullanılan dier testler, antistreptokinaz ve antihyalunoridazdır. Son yıllarda anti-dnaz B testi son iki testten daha güvenilir bulunmutur (13). ASO kore olmayan olgularda %86 ve koreli olgularda %76 oranında artmı olarak bulunurken, anti-dnaz B kore olmayan olgularda %99 ve Koreli olgularda %98 oranında artmı bulunmutur. Her ikisinin birden artması kore olmayan olgularda %82 ve koreli olgularda %76 oranında saptanmıtır. Her iki testin birlikte yapıldıı olgularda, tek baına anti- DNaz B pozitiflii %17 olarak bulunmutur (16). Normal popülasyonun %85' inde, serum antikorlarının düzeyi normalin üst sınırını amaz. Antikorun pik yanıtı streptokok enfeksiyonundan üç-dört hafta sonra olur (l3). Tipe spesifik antikor testi ve anti-a-karbonhidrat testi, streptokok hücre duvarının antijenik komponentine karı oluan antikorların ölçülmesinde kullanılabilir, ancak geçirilmi streptokok enfeksiyonunu göstermede daha güvenilir testlere ihtiyaç vardır. Önemle belirtmek gerekir ki bu testler sadece streptokok enfeksiyonunu gösterir. Streptokoksik antikor testlerinin ARA'nın tanısında ve tedavisinde dorudan ve kesin deeri yoktur. Ayrıca serolojik testler streptokok taıyıcılıını enfeksiyondan ayırmada kullanılamaz. Radyolojik Bulgular: Kalp boyutlarını görmek için telekardiyografi yardımcı olabilir. Normal olması karditin varlıını ekarte ettirmez. Kardiyomegali ve çadır görünümü olduunda perikardit akla gelmelidir. Pulmoner vaskülaritenin artması ve pulmoner ödem ilerleyici kalp yetersizliinin delili olabilir. Sol atrial apendikste genileme akut mitral yetersizlikten çok kronik mitral yetersizlikte görülür. 18

EKG: Balangıçta ve seri olarak çekilen EKG, ARA'nın tanısında ve hastanın yönetiminde yardımcı olabilir. EKG'nin normal olması aktif karditin varlıını ekarte ettirmez. Akut romatizmal atete sıklıkla PR intervalinde uzama, birinci derece AV blok ve kavak taikardisi olabilir. Diffüz nonspesifik ST-Tdeiiklikleri, QRS-T mesafesinde deiiklikler ve miyokardit varlıında daha sıklıkla görülen T inversiyonu olabilir. Nadiren disritmi görülebilir. Ekokardiyografi: Ekokardiyografinin yaygın kullanımı ile kalp hastalıının derecesi ve doasını hatasız deerlendirme olanaı bulunmutur. Aort, mitra1 ve dier kalp kapaklarındaki yetersizliin varlıı ve derecesi tesbit saptanabilir. Ventrikül duvar kalınlıı, miyokard fonksiyonları ve perikardial effüzyon varsa miktarı ölçülebilir. 1990'lı yılların baında ekokardiyografi sık olarak kullanılmaya balandıktan sonra, oskültasyon ile duyulamayan sessiz kardit olgularının tanınması sonucu kardit oranlarında önemli bir artı olmutur (özellikle sadece poliartrit veya kore olduu düünülen olgularda). Sessiz karditlerin izleminde ise önemli oranda kronik kapak hastalıı gelitii bildirilmitir. Ekokardiyografinin ARA tanısı için vazgeçilmez olduu ve kulakla duyulmayıp ekokardiyografi ile saptanabien sessiz karditlerin majör Jones kriteri olarak deerlendirilmesi gerektii birçok aratırmacı tarafından ortak görü olarak önerilmektedir (19,33,36-38). 4.5 TANI Kesin tanı koydurucu özgün bir laboratuvar testi olmadıı için halen Jones kriterlerine baımlılık devam etmektedir. Tanı için destekleyici bulgular; boaz kültüründe AGBHS üretilmesi, geçirilmi AGBHS enfeksiyonunu gösteren serolojik testlerden en az birinin pozitif olması gereklidir. Bu destekleyici bulgulardan en az birinin pozitif olduu hastalarda; Jones kriterlerlerinden tanı için en az iki majör kriter veya bir majör iki minör kriter bulunmalıdır. Minör ya da baka bir majör kriter olmaksızın tek baına Sydenham koresinin bulunması da ARA tanısını koydurur. Rekürrens tanısı için bir majör ve bir minör kriter bulunması yeterlidir. Geçirilmi streptokok enfeksiyonu varlıı tanıyı önemli oranda destekler. Jones kriterlerinin esas hedefi ARA tanısının fazladan koyulmasını önlemek ve tanı kriterlerini standardize etmektir. 4.5.1 Ayırıcı Tanı Akut romatizmal ate ile ortak klinik bulguları olan bazı hastalıklar unlardır: 19

-Juvenil romatoid artrit (JRA) -Sistemik lupus eritematozus (SLE) -Vaskülitler dahil dier ba dokusu hastalıkları -Enfektif endokardit (EE) -Reaktif artrit -Seronegatif spondiloartropatiler -Enfeksiyonlar (Lyme, Yersinia) -Ailevi akdeniz atei -Antifosfolipid sendromu -Lösemiler -Orak hücreli anemi ve dier hemoglobinopatiler -Sarkoidoz Bunlar arasında ayırıcı tanıda ARA ile en sık karıan hastalıklar JRA, SLE ve EE'tir. zole perikardit, sistemik balangıçlı JRA'da, ARA'da görülenden daha sıktır. Juvenil romatoid artritte görülen fonksiyonel üfürümler yanlılıkla kapak hastalıı olarak algılanabilir. Juvenil romatoid artritte eklem tutulumu daha sürekli olup 6-12 hafta kadar uzun sürebilir. Juvenil romatoid artritte küçük eklemler ve simetrik olarak tutulur. Oysa ARA'da artrit çok daha erken düzelir ve daha arılıdır. Daha önceki bilgilerin aksine boyun omurga tutulumu bu iki hastalıı ayırt etmede anlamlı bir bulgu deildir, çünkü ARA'da da boyun omurga tutulumuna rastlanabilmektedir. Juvenil romatoid artritteki maküler cilt bulgulan eritema marginatumdan tamamen farklıdır. Eritema marginatumda döküntüler daha büyük ve daha uzun sürelidir (18). Sistemik lupuz eritematozus, ARA'nın sık görüldüü ülkelerde gözden kaçabilmektedir. Kore ve kardit her iki hastalıkta da görülebilen bulgulardır. Sistemik lupus eritematozus birden fazla organı tutar ve tek baına kore görülmesi nadirdir. Sistemik lupus eritematozusdaki cilt lezyonları tipik vaskülitik lezyonlardır. Böbrek ve beyin, beyin sapı, medulla spinalis gibi santral sinir sistemi tutulumu SLE için karakteristik olup ARA için deildir. Ayrıca ANA ve antidna gibi serolojik tetkikler bu iki durumu ayırt etmede yardımcıdırlar (18). Kimi aratırmacılar atipik bir ARA formunu, poststreptokoksik reaktif artrit olarak isimlendirmilerdir. Bu hastalar ÜSYE'den sonra daha kısa bir ikayetsiz 20

bir dönem geçirirler ve bazen tenosinovit gibi beklenmedik klinik bulgular gösterirler (39,40). Salisilatlara cevapları iyi deildir. Bazı aratırmacılar bu ekilde oluan klinik tabloyu Akut Romatizmal Ate olarak kabul etmektedirler. Zira yapılan bazı çalımalarda poststreptokoksik reaktif artrit tanısı konulan hastalarda kardit gelime riskinin yüksek olduu bildirilmitir (41,42). Enfektif endokardit bulguları, ARA'nın tekrarlayan ataklarındaki klinik bulgulara benzerlik göstermektedir. Kronik kapak hasarı olan, opere edilmi kapak hasarı olan veya doutan kalp hastalıı olan her hastada uzun süren sebebi bilinmeyen ate varsa mutlaka EE'den kukulanılmalıdır. Dalak büyüklüü, petei bulunması, invaziv giriim yapılmı olması, ekoda kalbin duvarlarında ve kapak çevresinde vejetasyonların saptanması ve kan kültürlerinde üreme olması, EE'nin lehine yorumlanan bulgulardır (18,43). 4.6 TEDAV Tedavinin hedefı -Streptokok enfeksiyonunu ortadan kaldırmak -Klinik bulgularda semptomatik düzelmenin salanması -Antiinflamatuvar tedavi -Konjestif kalp yetmezliinin tedavisidir Tedavinin genel prensipleri de unlardır: -Akut romatizmal ate tanısı koyulmadan önce tedaviye balanmamalıdır. - -Streptokok enfeksiyonunun ortadan kaldırılmasından hemen sonra profılaktik tedaviye geçilmelidir. -Orta ve aır iddetli karditte steroidler tercih edilmelidir. Çünkü steroidler iltihabi olayın gerilemesi ve miyokard fonksiyonlarının düzelmesinde salisilatlara göre daha etkindir (44). 4.6.1 laç Tedavisi 4.6.1a Streptokoksik Enfeksiyonun Tedavisi Akut romatizmal atei önlemek için üst solunum yollarının streptokoksik enfeksiyonlarını erkenden ve etkin bir ekilde tedavi etmek gerekir. Bu primer proflaksiyi oluturur. Önerilen 10 gün süreli penisilin tedavisidir. Bu ekilde sadece enfeksiyon tedavi edilmek ile kalmaz bulama da önlenmi olur. 21

Akut romatizmal ateli hastalara tanı koyulduunda, organizma tespit edilse de edilmese de, AGBHS enfeksiyonu için tedavi edilmelidir (45). Amaç hastanın immün sisteminin kronik olarak streptokoksik antijenlere maruz kalmasını engellemektir. Latent periyodun uzun olduu, özellikle koreli hastalar için, balangıçta organizmanın izolasyonu mümkün olmayabilir, bu nedenle tedavi geciktirilmemeli, boaz kültürü alınır alınmaz antibiyotik tedavisine balanılmalıdır (46). Hastalara rezidüel streptokok enfeksiyonunu eradike etmek için benzatin penisilin tedavisi balanmalıdır. Tedavide genellikle aaıda özetlenen protokol uygulanır (47). 1) Benzatin penisilin G; 600.000 U (27 kg altında) ya da 1.2 milyon U (27 kg ve üzerinde) im bir defa veya 2) Penisilin V; 50 mg/kg/gün aızdan, günde iki defa 10 gün veya 3) Penilin allerjisi olanlarda eritromisin; 40/mg/kg/gün (maksimum l gr/gün) günde üç veya dört defa aızdan 10 gün eradikasyon tedavisinde kullanılabilir. Sülfanamidler bakterisidal olmadıkları için primer profilakside önerilmezler. Tedavide dier seçenekler azitromisin ve aızdan kullanılan sefalosporinlerdir (48). Penisilin streptokok enfeksiyonlarına etkili bir ilaç olduu halde ARA nın klinik bulgularına ve seyrine etkili olmadıı bildirilmitir (49,50). Tedaviye boaz kültürü negatif sonuç verse bile balanmalıdır. Çünkü negatif kültüre ramen streptokokların dokuda bulunabildii saptanmıtır (51). 4.6.1b Antiinflamatuvar Tedavi Akut romatizmal ate tedavisinde önemli bir yer tutan antiinflamatuvar tedavi protokolü klinik bulgulara göre farklı ekillerde planlanır. Kardit olmaksızın tek baına artritli olgularda ya da konjestif kalp yetersizlii olmadan hafıf kardit ve artritin birlikte gözlendii olgularda, tedavide tek baına salisilatlar yeterlidir (46). Akut romatizmal ate düünülen üpheli hastalarda, salisilatların erken kullanımı, gezici artritlerin ilerlemesini önleyerek tanıda karmaıklıa yol açar. Bu yüzden salisilatlar ve antiinflamatuvar ilaçlar, hastalıın tanısı koyulana kadar bekletilmelidir. Çok arılı artritli hastalar için rahatlama kodein benzeri ilaçlarla salanmalıdır. Çünkü bu ilaçlar hastalıın tanısının geciktirilmesine neden olmaz (45). Salisilatlar ARA'da 12-24 saat içinde artrit bulgularında dramatik bir iyileme salar, öyleki üç gün sonunda artritin düzelmedii olgularda ARA tanısından 22

uzaklaılır. Salisilat kan seviyesi 15-30 mg/dl olacak ekilde verilmelidir. Artritte salisilatlar 100 mg/kg/gün olarak balanır. 2-3 haftadan sonra doz 60-70 mg/kg/güne inilir, 3-4 hafta daha devam edilir (45). Aspirin alan hastalar toksisite açısından yakın takip edilmeli ve sık sık karacier fonksiyonlarına bakılmalıdır. Aspirin tedavisinde en çok beklenen yan etkiler kulak çınlaması, mide irritasyonu, trombosit disfonksiyonuna balı kanamalar, metabolik asidoz, hiperventilasyon, respiratuar alkaloz ve hipoglisemi olarak sıralanabilir (46). Konjestif kalp yetersizlii bulguları olmayan hafıf karditli hastalar için salisilatlar kullanılır. Bununla birlikte konjestif kalp yetersizlii olan ve karditin önemli dier bulguları bulunan hastalarda kortikosteroid kullanımı gerekir. Akut romatizmal atein steroidlerle tedavisinde prednisone 2 mg/kg/gün (maksimum 60 mg/gün) dört dozda aızdan kullanılmaktadır. ki üç haftalık tam doz kullanılır. Tedavinin uzunluu hastanın klinik ve laboratuvar testlerindeki (örnein ESH, CRP gibi) cevabına göre düzenlenir. Her 10-15 günde bir steroid dozu bir önceki dozun %20-25'i oranında azaltılmalıdır. Bazı merkezlerde steroid dozu azaltılırken, tedavinin son haftasında salisilatlar tedaviye eklenebilir. Steroidlerin kullanımının RKH geliimini önlediine dair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır (47), steroidlerin romatizmal kardit sekeli insidansını azaltmadıı bildirilmitir (44). Koreli hastanın tedavisinde sakin ve sessiz bir ortamda bulunması salanmalı, kendine zarar vermesi engellenmelidir. Tedavide ilk olarak fenobarbital ve klorpromazine kullanılmıtır. Günümüzde hafif kore olgularında diazepam, aır olgularda ise haloperidol kullanılmaktadır. Haloperidol (butirifenon) santral etkili koreyi büyük ölçüde kontrol altına alan bir ilaçtır. Ancak toksisite ve ekstrapiramidal yan etkileri göz önünde bulundurulmalıdır. Klordiazepokside ve fenobarbital tedavide tercih edilen dier ilaçlardır (46). Yakın zamanda yapılan bir çalımada romatik kore tedavisinde karbamazepin ilk sırada kullanılabilecei önerilmitir (52). Dirençli olgularda plasmaferez, intravenöz gamaglobulin, reserpin kullanılabilir (46). Eritema marginatumun ve subkutan nodüllerin spesifık tedavisi yoktur (46). Antiinflamatuvar tedavi kesildikten veya azaltıldıktan birkaç gün sonra oluan, nadiren 2 haftaya kadar ortaya çıkabilen ate, artralji veya hafıf artrit; 23

eritrosit sedimentasyon hızında tekrar yükselme, CRP pozitiflemesi gibi laboratuvar bulguları ile kendini belli eden duruma rebound fenomeni denir, geçicidir ve kendiliinden düzelir, çok az olguda tedaviye yeniden balamak gerekir. 4.6.1c Fizik Aktivite Düzenlenmesi Geçmite yatak istirahatı artrit ve karditli hastalar için primer olarak önerilirdi. Artritler genellikle tedaviye hızla cevap verir ve salisilat tedavisinden 24 saat sonra artritin anlamlı bulguları bulunmaz. Sıkı yatak istirahatine bu nedenle ihtiyaç yoktur. Yatak istirahati, karditli ve kalp yetersizlii olan hastaların tedavisi için gereklidir. Fakat uzamı yatak istirahati genellikle gerekli deildir. Sedimantasyon hızı normale dönene ve konjestif kalp yetersizlii (KKY) kontrol altına alınana kadar yatak istirahati yeterlidir. zole poliartritli olgularda eklem belirtileri tedaviden birkaç gün sonra düzelmeye balar. Yatak istirahati en fazla 3 hafta önerilir. Romatizmal kalp hastalıı olup kardiyomegali ve kalp yetersizlii olmayan ancak üfürüm duyulan hastalarda 1 ay yatak istirahati uygulanmalıdır. Karditi ve kardiyomegalisi olan ancak kalp yetersizlii olmayan hastalarda en az 6 hafta yatak istirahati uygulanmalıdır. 4.6.1d kincil proflaksi Akut romatizmal ate tanısı almı bireylerin AGBHS'lar ile kolonizasyonunu önlemek için ikincil proflaksi uygulanır. Çünkü sürekli antibiyotik tedavisi alan ve AGBHS enfeksiyonu geçirmeyen hastalarda ARA rekürrensi olmaz. kincil korumada önerilen ilaçlar (45,46) ; 1-Benzatin Penisilin 1.200.000 Ü her 3 haftada bir im veya 2-Penisilin V 250 mg, günde 2 defa aızdan veya 3-Sülfadiazine 500 mg (27 kg altı ), lgr (27kg üzeri) günde 1 defa aızdan veya 4-Eritromisin 250 mg günde 2 defa aızdan. Bindokuzyüz yetmi dokuz-seksen dokuz yılları arasında toplam 249 ARA'lı hasta üzerinde yapılan bir çalımada 3'er ve 4'er haftalık penisilin proflaksisi uygulaması sonrası proflaksi yetersizliine balı ARA rekürrensleri ve streptokok enfeksiyonları bakımından 3 haftalık programda daha baarılı sonuç elde edilmitir. Proflaksi yetersizlii 4 haftalık programda 3 haftalık programa göre 5 kat fazla idi (52). En etkin proflaksi IM benzatin penisilin ile olur. Çünkü direnç geliimi çok azdır, aızdan proflaksiye göre uyum salama ve uygulama kolaylıı 24

vardır. Proflaksi karditi olmayan hastalarda 5 yıl veya 21 yaına kadar (hangisi daha uzunsa o önerilir). Karditi olan ancak rezidüel kalp hastalıı olmayan hastalarda proflaksi 10 yıl veya en iyisi 21 yaına kadar kadardır. Rezidüel kalp hastalıı olanlar en az 40 yaına veya ömür boyu proflaksi almalıdırlar (48). RKH'da proflaksiye cerrahi tedaviden sonra hatta prostetik kapak takılsa dahi devam edilmelidir. GABHS enfeksiyonu geçirme riski yüksek, toplumla içice yaayan (öretmen, salık personeli gibi) RKH'lı hastalarda da profılaksi uzun tutulmalıdır. Valvüler hasarı olan RKH'lı ve Koreli hastalarda proflaksiye ömür boyunca devam edilmelidir (46). Yapılan bir çalımada sekonder proflaksi amacıyla 4 hafta arayla uzun dönem benzetin penisilin (1,2 milyon Ü) alımının DNA hasarı yapabilecei bildirilmitir. Bu bilginin doruluunun kanıtlanması için daha fazla çalıma yapılmasının gerektiide vurgulanmıtır (53). u ana kadar yapılan çalımalarla henüz etkili bir streptokok aısı üretmek mümkün olmamıtır. Bunun en büyük nedeni streptokokların l00'den fazla serotipinin olması ve her bir suun farklı immün cevaplara yol açmasıdır (54). Bu kadar çok antijenik epitopun aynı aı altında toplanması immünolojik açıdan oldukça risklidir. 4.6.2 Cerrahi Tedavi Endikasyonları Zamanla karditli olgularda gelien kapak hasarı ve fonksiyon bozukluklarının ciddi boyutlara ulaması durumunda seçilmi olgularda cerrahi giriimlere de bavurulabilmektedir. Mitral yetersizliine balı ileri sol ventrikül genilemesi bulunan, semptomatik hastalarda mitral kapak için cerrahi tedavi tavsiye edilmelidir. lerleyici sol ventrikül genilemesi bulunan veya sol ventrikülü çok geni olan hastalar yakınmasız olsalar da, sol ventrikül sistolik fonksiyonları bozuluyorsa cerrahi tedavi uygulanmalıdır. Mitral kapak cerrahisinde kapak deiiminden çok kapak tamiri önerilmektedir. 4.6.3 Komplikasyonlar Aır olgularda KKY geliebilir. Ölüm genellikle kalp yetersizliinden dolayıdır (55). Proflaksi sayesinde ölüm hızının %20'lerden %4'e dütüü gösterilmitir (47). Dier komplikasyonları: aritmiler, effüzyonlu perikardit, romatik pnömoni, pulmoner emboli, enfarktüs, erken veya geç kapak hasarı gelimesidir (1). 25

Romatizmal kalp hastalıı geliimi ARA'nın en önemli komplikasyonudur. Dier bulguların hiç biri kronik hastalıkla sonuçlanmaz. iddetli kardit ve kompikasyonları sonucu (pnömoni, bakteriyel endokardit, pulmoner emboli) %1,2 oranında ölüm görülür ( 55). 26

5. GEREÇ VE YÖNTEMLER Bu çalımada Bakırköy Kadın Doum ve Çocuk Hastalıkları Eitim ve Aratırma Hastanesi Çocuk Salıı ve Hastalıkları Kliniinde Ocak 2005- Mayıs 2008 tarihleri arasında ilk kez ARA tanısı alan 214 hasta çalımaya alındı. Tanısı üpheli olup ARA tedavisi balanan hastalar çalımaya alınmadı. Hastaların ARA tanısı, 1992 de gözden geçirilmi Jones kriterlerine göre kondu. Bulgular hasta izlem formuna kaydedildi. Tüm hastalardan tam kan sayımı, eritrosit sedimentasyon hızı, ASO ve CRP titreleri ve boaz kültürü çalııldı. Hastaların 12 derivasyonlu EKG ve telekardiografileri çekildi. Telekardiografide kardiyotorasik orana (KTO) göre kardiyomegali derecelendirildi. Büyük çocuklarda KTO> 0,50 üzerinde ise kardiyomegali olarak deerlendirildi. Tüm hastalara renkli Doopler ekokardiyografi (EKO) ile belirli aralıklarla inceleme yapıldı. Tanı anında yapılan EKO EKO1, akut inflamasyon sonrası yapılan EKO2 ve izlem sırasındaki en son yapılan EKO EKO3 olarak adlandırıldı. Tüm EKO incelemeleri aynı çocuk kardiyoloji uzmanı tarafından gerçekletirildi. Kardit tanısı, fizik inceleme ve oskültasyon bulgularına dayanarak kondu. Fizik inceleme ve oskültasyon bulguları normal olup renkli Doopler EKO ile saptanan kapak yetersizlii, kardit için tek baına tanı kriteri olarak kullanılmadı. Kardit iddeti hafif, orta ve aır olmak üzere 3 grupta deerlendirildi. Olgulara oluturulan izlem formuna aaıdaki veriler kaydedildi. - Adı, soyadı, yaı, cinsiyeti, telefon, adres, protokol - Bavuru tarihi (mevsim, yıl) - Aile öyküsü ( anne, baba ve kardelerde ARA varlıı) - Fizik muayenede üfürüm varlıı - Klinik yakınmalara göre daılımı (eklem arısı, istemsiz hareket, nefes darlıı, göüs arısı, çarpıntı) - Majör bulgulara göre daılımı - Minör ve destekleyici bulgulara göre daılımı - Eklem tutulum bölgesine göre daılımı (diz, dirsek, ayak bilei, dier) -Telekardiyografide kardiyomegali varlıı - EKG bulgularına göre daılımı (PR mesafesi, QTc uzunluu) 27

- Ekokardiyografi bulguları - Kardit iddeti - Karditli olgularda kapak tutulumunun yeri ve derecesi (her hasta klinik ve ekokardiyografik olarak deerlendirildi) - Sessiz kardit varlıı - zlem süresi - Rekürrens ve proflaksi ile ilikisi - Kardiyak cerrahi uygulanıp, uygulanmadıı Bu deerlendirmeler yapılırken kullanılan parametreler ve tanımlamalar aaıda belirtilmitir. Hafif iddette kardit: Kardiyomegalisi olmayan karditli olgulardır. Orta iddette kardit: Kardiyomegalisi olan ancak kalp yetersizlii bulunmayan karditli olgulardır. Aır iddette kardit: leri derecede kardiyomegali, konjestif kalp yetmezlii ve/veya perikard tutulumu olan karditli olgulardır (56-58). Sessiz kardit: Oskültasyon ile kapak tutulumuna ait üfürüm duyulmayıp ancak EKO ile kapak tutulumunun kaydedilmesidir. EKO ile sessiz kardit tanısı konulan hastalarda Veasy LG tarafından 2001 yılında bildirilen Subklinik karditin dorulanması için kriterler esas alındı (59). Kapak yetersizliinin derecelendirilmesi: Renkli Doppler ile saptanan mitral yetersizlii ve aort yetersizlii jet uzunluunun ölçülmesi esasıyla yapıldı. Bu deer; 1,5 cm ise 1.derece, 1,5-2,9 cm 2. derece, 3-4,4 cm 3. derece, 4,5cm 4. derece kabul edildi (60). 1.derece hafif, 2.derece orta, 3-4.dereceler aır yetersizlik olarak kabul edildi. Ate: Axiller ısının 38 C derece ve üzerinde olmasıdır. CRP: 5 ise pozitif, < 5 ise negatif kabul edildi. PR Mesafesinde uzama: EKG de PR mesafesinin ya ve kalp hızına göre üst sınırın üzerinde olmasıdır. QTc Mesafesinde uzama: EKG de QTc mesafesinin ya ve kalp hızına göre üst sınırın üzerinde olmasıdır. ASO yükseklii : 250 Todd ünitesinin üzerinde olmasıdır. Sedimentasyon yükseklii: 20 mm/saat ve üzerinde olmasıdır. 28

Lökositoz: Beyaz küre sayısının 10000/mm3 üzerinde olmasıdır. statiksel Deerlendirme: Verilerin analizinde SPSS 10.0 istatiksel program paketi kullanıldı. Çalıma verileri deerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel yöntemlerin (Ortalama, standart sapma, frekans) yanı sıra niteliksel verilerin karılatırılmasında ki- kare ve varyant analizi kullanıldı. Sonuçlar %95 lik güven aralıında, anlamlılık p<0,05 düzeyinde deerlendirildi. 29