HEPATİT B İNFEKSİYONU Dr. Bilgehan Aygen Erciyes Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon y Hastalıkları Anabilim Dalı KAYSERİ
Hepatit B virusu Kor protein HBc DNA DNA polimeraz Yüzey protein HBs
Coğrafik dağılım HBsAg pozitiflik prevalansı 8 - yüksek %2-7 - orta < %2 - düşük
Dünyada en sık ölüme neden olan 10 infeksiyon hastalığı (2000) Hastalık Yıllık ölüm sayısı Alt solunum yolu infeksiyonları i ~ 35 3.5 milyon HIV/AIDS ~ 3.0 milyon Diyareli hastalıklar ~ 2.2 milyon Tüberküloz Sıtma ~ 2.0 milyon ~ 1-3 milyon Kızamık ~ 888.000 Hepatit B ~ 500.000-750.000 Boğmaca ~ 355.000 Neonatal tetanoz ~ 300.000 Hepatit C ~ 250.000 WHO Hepatitis B, 2002. Maynard JE, et al. In: Viral Hepatitis and Liver Disease. New York: Alan R. Liss, Inc. 1988. CDC. Epidemiology & prevention of vaccinepreventable diseases. The Pink Book. 8th ed. CDC. MMWR. 2001; 50: RR-11.
Epidemiyoloji i HBV ile karşılaşan 2 milyar insan %25 40 siroz veya karaciğer kanseri Dünya nüfusu ~6 milyar 350 400 milyon KHB infeksiyonu - 4 milyon/yıl akut olgu ->1 milyon kişi/yıl HBV ye bağlı nedenlerle ölüm!
Türkiye de HBV epidemiyolojisi 3 4? 0.8-3.4 25 2.5 4 2 8.7 5 3 3 Ülkemizde ~3.5 milyon kişi taşıyıcı y ş ş y Ülkemizde yaklaşık yılda 4000 kişi HSK nedeniyle kaybedilmektedir
HBV genotiplerinin i i dağılımı ğ A, B, C, D, G H, F A G A, D, E D D B, C F A, B, C, D Arauz-Ruiz P, et al. J Gen Virol 2002; 83: 2059-73. Bell SJ, et al. J Clin Virol 2005; 32: 122-7. Chu CJ, et al. Gastroenterology 2003; 125: 444-51. Kidd-Ljunggren K, et al. J Gen Virol 2002; 83: 1267-80. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2: 87-106.
Türkiye de üki HBV genotipleri i Araştırıcı Yıl Sayı Genotip % A D F G T* Subtip ayw Türkyılmaz 1999 83 99 Bozdayı 2001 67 100 100 Türel 2001 52 100 Uysal 2001 48 10 79 5 6 Güldaş 2002 23 100 Külah 2002 84 100 100 Leblebicioglu 2002 158 100 Badur 2003 106 99 1 Sunbul 2003 88 92 8 Yalçın 2004 73 100 Aygen 2007 283 100 *T: tiplendirilemeyen
Genotipler ve klinik önemi (1) Genotip A Siroz olasılığı düşük, HSK görülebilir Genotip B Gençlerdeki HBeAg serokonversiyonu genotip C den fazladır İkterik veya fulminant hepatit riski genotip C den yüksek Genotip A ve B Peginterferon alfa-2b tedavisi ile genotip C ve D ye göre daha yüksek oranda antiviral yanıt alınır
Genotipler ve klinik önemi (2) Genotip C Genotip B den daha ağır karaciğer hastalığı ve HSK ye yol açar Genotip D HBeAg negatif kronik hepatit ve HSK riski yüksek Genotip E, G, H Yeterli veri yok Genotip F Alaska yerlilerinde HSK nedeni
Bulaşma yolları Perkütan Perinatal Cinsel ilişki Horizontal
Risk grupları (1) Yüksek veya orta endemisite bölgelerinde yaşayanlar Sık kan ve kan ürünleri verilen hastalar Hemodiyaliz hastaları HBsAg gp pozitif kişilerle ş aynı evde yaşayanlar ş y HBsAg pozitif kişilerin cinsel partnerleri Birden fazla cinsel partneri olanlar veya cinsel yolla bulaşıcı hastalığı bulunanlar
Risk grupları (2) Eşcinseller Damar içi uyuşturucu bağımlıları Mahkumlar Kronik ALT ve AST yüksekliği olanlar HCV veya HIV ile infekte oa olanlar a Gebeler İmmün baskılayıcı tedavi alacak olanlar Sağlık çalışanları
Hastalığın ve viral replikasyonun dinamikleri İmmün toleran İmmün aktif Non-replikatif
Doğal seyir (1) Prekor mutantlar tl İmmün toleran faz Aktif faz Non-replikatif faz
Doğal ğ seyir (2) İmmün tolerans HBeAg+ İmmün klerens Düşük replikatif faz Reaktivasyon fazı HBeAg-/anti-HBe+ (prekor/kor promotor varyantlar) < > < > HBV DNA 2x10 8-2 x 10 11 IU/mL 200,000-2 x 10 9 IU/mL < 2000 IU/mL > 2000 IU/mL ALT Normal/hafif KH Orta/ağır KH Siroz Normal/hafif KH İnaktif siroz Orta/ağır KH Siroz HBeAg pozitif İnaktif taşıyıcılık HBeAg negatif kronik hepatit kronik hepatit
HBeAg pozitifliği Doğumda ğ ya da erken çocukluk döneminde alınan infeksiyon Normal ALT düzeyleri 10-30 yıl sonra ALT düzeylerinde yükselme, orta ya da ağır kronik hepatit tablosu Geç çocukluk dönemi, adolesan ya da erişkin ş çağda alınan infeksiyon Daha kısa sürede orta ya da ağır rkronikhepatit tablosu Yılda % 5-15 spontan HBeAg serokonversiyonu
HBeAg negatifliği ğ Varyant HBV seçilmesi ve HBeAg sentezlenememesi Ortalama yaş: 36-45 Özellikle Akdeniz Bölgesi ülkelerinde sık Farklı klinik seyirler: Arada normal değerler ile giden tekrarlayan alevlenmeler Sürekli yüksek ALT ile giden tekrarlayan an alevlenmeler lenmele Alevlenme göstermeden sürekli yüksek ALT
HBeAg pozitif ve negatif hastalarda HBV infeksiyonunun profili HBeAg pozitif HBeAg negatif (Prekor mutant) ALT HBV DNA > 10 5 > 10 3-4 Hastalık riski Kalıcı yanıt Çok yüksek Orta/yüksek Yüksek Düşük
Doğal ğ seyri etkileyen olası faktörler İnfeksiyonun yaşı Konak faktörleri Yaş, cinsiyet (HSK için erkek/kadın oranı >5:1) Viral faktörler HBV genotipi, viral mutasy syonlar, HBV DNA düzeyi Diğer faktörler HCV, HDV, HIV koinfeksiyonu İmmünsupresyon, malignite, transplantasy syon, kemoterap emoterapi Alkol bağımlılığı Karsinojenler (aflatoksin, sigara)
Klinik seyir Akut HBV infeksiyonu %90 95 (yenidoğan) %50 (çocukluk çağı) Kronik HBV infeksiyonu %15-40 Fatal ilerleyici KC yetmezliği %20 /10-30 yıl %5-10 (erişkin) ~%2 >200 kat Fulminant hepatik yetmezlik Siroz %23 /5 yıl Dekompanse siroz %6 /5 yıl HSK Ölüm
Akut hepatit B de klinik İnkübasyon y dönemi 45-180 (ort. 60-90) )g gün Klinik şekiller İkterik hepatit (5 yaş altı %10 dan az, 5 yaş ve üstünde ü %30-50) Anikterik hepatit Kolestatik hepatit Fulminant hepatit Kronik hepatit Mortalite % 0.5-1
Kronik hepatit B Altı aydan uzun süreli HBsAg pozitifliği ğ Serum HBV DNA düzeyi > 20.000 IU/mL (10 5 kop/ml) HBeAg negatif olgularda sıklıkla 10 4-10 5 kop/ml ALT/AST düzeylerinde d sürekli veya aralıklı yükselme Karaciğer biyopsisinde orta veya ağır nekroinflamasyon ile karakterize kronik hepatit bulguları
İnfeksiyon yaşına göre HBV infeksiyonu 100 100 yon (% %) K ronik infeksi 80 80 60 60 Kronik infeksiyon 40 40 20 20 Akut infeksiyon 0 0 Doğumğ 1-6 ay 7-12 ay 1-4 yıl Genç erişkin ve erişkin İnfeksiyon yaşı on (% %) Akut in nfeksiy
İnaktif HBsAg taşıyıcılığı Altı aydan uzun süreli HBsAg pozitifliği HBeAg negatif, anti-hbe pozitif Serum HBV DNA düzeyi < 2.000 IU/mL ALT/AST düzeyleri sürekli normal Karaciğer biyopsisinde hepatit bulgularının olmaması
Occult infeksiyon Saptanamayan HBsAg Akut fazın pencere dönemi dışı HBV ile ilgili antikorlar pozitif veya negatif HBV DNA düşük titrede pozitif
Occult infeksiyon HBsAg (-) Anti HBs (-/+) Anti HBc total (-/+) HBeAg (-/+) AntiHBe (-/+) ve HBV DNA pozitif (<10 4 kopya/ml)
Occult infeksiyon nedenleri S bölgesinde a determinant mutasyonu! Genoma integrasyon Periferik kandaki mononükleer hücrelerde HBV infeksiyonu HBV içeren immünkompleksler Konak immün yanıtının yetersizliği Koinfeksiyon (HCV) Genotip farkları?
Tanı Biyokimyasal Serolojik Virolojik Histolojik
Yüksek ALT? Yeni öneri Biyokimyasal tanı Karaciğer hastalığı olmayan sağlıklı bireylerde yapılan retrospektif kohort çalışması 1 İlk kez kan veren 6835 kişi Erkekler Önceki NÜL referans değeriğ 1 40 IU/L Yenilenmiş NÜL referans değeriğ 1,2 30 IU/L Kadınlar 30 IU/L 19 IU/L 1 Prati D, et al. Ann Intern Med 2002; 137: 1-9. 2 Lok AS, McMahon BJ. Hepatology 2007; 45: 507-39.
Serolojik tanıda ELISA En sık kullanılan yöntem Çok sayıda örnek Hızlı test HBsAg HBeAg Anti-HBc IgM Anti-HBc Anti-HBe Anti-HBs
Serolojik tanı Üç basamak 1 2 3 İnfeksiyon Replikasyon Hastalık Serum göstergeleri HBsAg Anti-HBc Anti-HBe HBeAg HBV DNA Anti-HBc IgM ALT
Virolojik tanı Hibridizasyon testleri Nükleik asit amplifikasyon testleri Kalitatif-kantitatif PZR Genotiplendirme, sekans analizi
Akut HBV infeksiyonu Semptomlar Viremi (HBV DNA, DNA polimeraz) ALT HBeAg HBsAg anti-hbc anti-hbs ALT anti-hbe 2 4 6 2 4 6 8 10 12 Ay Yıl
Kronik HBV infeksiyonu Akut (6 ay) HBeAg Kronik (Yıllar) HBsAg anti-hbe Titre Anti-HBc total Anti-HBc IgM 0 4 8 12 16 20 24 2832 36 52 Yıllar Temas sonrası haftalar
Klinik tanının doğrulanması ğ Nekroinflamasyonun derecelendirilmesi ve fibrozisin evrelendirilmesi Karaciğer biyopsisi Eşlik eden diğer karaciğer ğ hastalıklarının tanısı İzlem-tedavi kararı
KHB infeksiyonu i HBeAg-pozitif KHB HBeAg-negatif KHB Siroz Dekompansasyon Hepatoselüler karsinom (HSK) Ölüm
Düşükş spontan remisyon oranı Artmış siroz ve HSK riski HBeAg pozitif ve HBeAg negatif KHB li olgular tedavi edilmelidir!
KHB infeksiyonunda i tedavi amaçları (1) İDEAL HBV nin eradikasyonu HBsAg kaybı ± anti-hbs oluşmasış Serumdan HBV DNA nın temizlenmesi Karaciğerden HBV DNA nın temizlenmesi
KHB infeksiyonunda tedavi amaçları (2) HBV replikasyonunun supresyonu HBeAg pozitif olgular l HBeAg negatif olgular l Kalıcı HBeAg serokonversiyonu Kalıcı HBV DNA baskılanması HBV DNA baskılanması ALT nin normalleşmesi ALT nin normalleşmesi
KHB infeksiyonunda tedavi amaçları (3) Hepatik inflamasyonu azaltmak Kronik hepatitten siroza ilerlemeyi geciktirmek HSK gelişme riskini azaltmak Karaciğer transplantasyonu gereksinimini azaltmak Sağkalımı uzatmak Bulaşı engellemek
Hangi hastalar tedavi edilmeli? (1) Fayda Uzun süreli yanıt olasılığı l ğ Risk Yan etkiler İlaç direnci Hastanın yaşı, tercihi ve maliyet Tedavisiz prognoz Karaciğer hastalığının düzeyi ve komplikasyon riski
Hangi hastalar tedavi edilmeli? (2) HBV ile infekte tüm hastalar tedavi açısından potansiyel adaydır Tedavi zamanı HBV replikasyonu Karaciğer hastalığının lğ aktivitesi it i
KHB infeksiyonu: başlangıç ş değerlendirme (1) Öykü ve fizik muayene Karaciğer hastalığı lğ ve HSK açısından aile öyküsü ü Tam kan sayımı, KCFT, PZ HBeAg, anti-hbe, HBV DNA Koinfeksiyon araştırması Anti-HCV Anti-HDV Anti-HIV
KHB infeksiyonu: başlangıç değerlendirme (2) HSK için tarama testleri AFP (tarama) USG (yüksek risklilerde) Kronik hepatit kriterlerini taşıyanlarda hastalığın derecelendirilmesi ve evrelendirilmesi için biyopsi
Tedavi seçenekleri (1) Onaylı Onaysız Araştırılanlarş İnterferon alfa-2b Lamivudin Adefovir Entekavir Peginterferon alfa- 2a Telbivudin Tenofovir DF Faz III Emtrisitabin/tenofovir itabin/tenofovir kombinasyonu* Faz III Klevudin Faz II Pradefovir Vlt Valtorsitabin Amdoksiovir ANA 380 Rasivir *HIV infeksiyonunda onaylıdır
Tedavi seçenekleri (2) 1992 1998 2002 2005 2006 2008 ve sonrası İFN alfa LAM ADV ETV LdT PegİFN alfa-2a TDF Klevudin* Kombinasyon? * HBV infeksiyonu tedavisinde FDA onayı yoktur
Oral antiviraller 1998 2002 2005 2006 2008 LAM ADV ETV LdT TDF Antiviral potens + ++ ++++ +++ ++++ Genetik bariyer* 1 1 3 1? *Primer antiviral ilaç direnci için gerekli mutasyon sayısı
AASLD-2009 Lok ASF, McMahon BJ, AASLD Practice Guidelines. Hepatology 2009; 50: 1-36.
HBeAg pozitif hastalar* ALT < 1xNÜL ALT 1-2xNÜL ALT > 2xNÜL HBV DNA>20.000 HBV DNA>20.000 000 HBV DNA>20.000 IU/mL IU/mL IU/mL -3-6 ayda bir ALT -3 ayda bir ALT - 6 ayda bir HBeAg - 6-12 ayda bir HBeAg -Kalıcı ise veya yaş > 40 ise biyopsi düşünülebilirü ül -Orta veya ağır inflamasyon, anlamlı fibrozis varsa tedavi * Endikasyon varsa HSK için tarama (III) -1-3 ayda bir ALT ve HBeAg -Kalıcı ise tedavi - Biyopsi opsiyonel - Sarılık veya dekom. varsa hemen tedavi
HBeAg negatif hastalar* ALT 2xNÜL, HBV DNA 20.000 IU/mL ALT 1-2xNÜL HBV DNA 2.000-20.000000 IU/mL ALT < 1xNÜL HBV DNA<2.000IU/mL - Kalıcı ise tedavi -3 ayda bir ALT ve HBV DNA - Biyopsi opsiyonel -Kalıcı ise biyopsi düşünülebilir -Orta veya ağır inflamasyon, anlamlı fibrozis varsa tedavi - 3 ayda bir ALTx3, sonra eğer kalıcı ise 6-12 ayda bir - HBV DNA veya ALT yükselirse tedavi (III) * Endikasyon varsa HSK için tarama
Tedavi önerileri (1) HBeAg pozitif KHB HBVDNA>20000IU/mL 20.000 IU/mL, ALT>2xNÜLveyabiyopside orta/ağır hepatit varlığında tedavi düşünülmelidir (I) - Karaciğer ğ hastalığı ğ kompanse ise spontan HBeAg serokonversiyonu için tedavi 3-6 ay geciktirilebilir (II-2) - İFN/peg İFN, LAM, ADV, ETV, TDF veya LdT verilebilir Peg-İFN, TDF veya ETV tercih edilir (I)
Tedavi önerileri (2) HBeAg pozitif KHB HBV DNA > 20.000 IU/mL, ALT persistan normal veya minimal yüksek (< 2xNÜL) hastalarda genellikle tedavi başlanmaz (I) - Özellikle 40 yaşın üzerinde olanlarda ALT düzeyi minimal yüksekse veya dalgalanma gösteriyorsa biyopsi düşünülebilir ş (II-3) - Karaciğer biyopsisinde orta veya ağır nekroinflamasyon veya anlamlı fibrozis varsa tedavi başlanmalıdır (I)
Tedavi önerileri (3) HBeAg negatif KHB HBV DNA > 2.000 IU/mL, ALT 1-2xNÜL ise tedavi düşünülmelidir (I) - İFN (II-1), peg-ifn (I), LAM (II-1), ADV (II-1), ETV (I), TDF (I), veya LdT (II-1) verilebilir HBV DNA > 2.000 IU/mL, ALT> 2xNÜL -Biyopsi yapılır ve biyopside orta/ağır nekroinflamasyon veya anlamlı fibrozis varsa tedavi uygulanır HBV DNA 2.000 IU/mL, ALT normal - İzlem, HBV DNA veya ALT yükselirse tedavi
Tedavi önerileri (4) HBeAg pozitif veya negatif, saptanabilir HBV DNA sı olan kompanse sirotik olgular - HBV DNA > 2.000 IU/mL ise tedavi LAM, ADV, ETV, LdT, TDF başlanabilir - HBV DNA < 2000 IU/mL olanlarda ALT yüksekse tedavi HBeAg pozitif veya negatif, saptanabilir HBV DNA sı olan dekompanse sirotik olgular - Transplantasyon merkezi ile koordinasyon ve tedavide LAM (veya LdT) + ADV, TDF veya ETV tercih edilir
Tedavi önerileri (5) HBeAg pozitif veya negatif, HBV DNA negatif sirotik hasta -Kompanse -Dekompanse İzlem Transplantasyon merkezi
Yanıt tanımları (1) Biyokimyasal yanıt: ALT düzeyinin normal sınırlara inmesi Virolojik yanıt: PZR ile HBV DNA nın saptanamaz düzeye inmesi ve HBeAg pozitif olgularda serokonversiyon gelişmesi Primer yanıtsızlık (İFN tedavisi dışı): Tedaviden en az 24 hafta sonra HBV DNA düzeyinde < 2log 10 IU/mL azalma olması
Yanıt tanımları (2) Virolojik relaps: Tedavi kesildikten sonra 4 haftadan daha uzun aralıklarla yapılan en az iki testte HBV DNA düzeyinde d 1 log 10 IU/mL artış olması Histolojik yanıt: Tedavi öncesi biyopsiye göre HAİ de en az iki puan düşme olması ve fibrozis i skorunda kötüleşme olmaması
Yanıt tanımları (3) Tam yanıt: Biyokimyasal, virolojik yanıt alınması ve HBsAg kaybı Tedavi sonu yanıt: Tedavi kesilmesi ile elde edilen yanıt Kalıcı yanıt: Tedavi kesildikten 6-12 ay sonra alınan yanıt
Antiviral ajanlar için direnç tanımları (1) Virolojik breakthrough: Tedavi sürecinde virolojik yanıt alındıktan sonra HBV DNA düzeyinde > 1 log 10 artış olması Viral rebound: Tedavi sürecinde virolojik yanıt alındıktan sonra HBV DNA düzeyinin > 20.000 IU/mL olması veya tedavi öncesi değerinin ütü üstüne çıkması
Antiviral ajanlar için direnç tanımları (2) Biyokimyasal breakthrough: h Tedavi sürecinde normale dönen ALT düzeyinin normal üst değerlerini aşması Genotipik direnç: In vitro çalışmalarla mutasyonun saptanması Fenotipik direnç: Saptanan mutasyonla birlikte tedavide kullanılan ilaca karşı duyarlılığın azaldığının in vitro gösterilmesi
Tedavi verilen e hastalarda a izlem (1) İFN temelli tedaviler Tedavi süreci Dört haftada bir tam kan sayımı, karaciğer enzimleri On iki haftada bir TSH, HBV DNA HBeAg pozitif ise 24 haftada bir HBeAg/anti-HBe Tedavi sonrası İlk 24 haftada tam kan sayımı, karaciğer enzimleri, HBV DNA, HBeAg pozitif ise 12 haftada bir HBeAg/ anti-hbe
Tedavi verilen hastalarda izlem (2) Oral antiviraller Karaciğer ğ enzimleri 12 hafta aralıklarla lkl l HBV DNA 12-2424 haftada aralıklarla HBeAg pozitif ise 24 haftada bir HBeAg/anti-HBe ADV veya TDF alanlarda 12 hafta aralıklarla serum kreatinini HBeAg negatif ve PZR ile sürekli HBV DNA negatif olgularda 6-12 ayda bir HBsAg
Tedavi süresi (1) HBeAg pozitif KHB İFN: 16 hafta (I) Peg İFN: 48 hafta (I) Oral antiviraller: HBeAg serokonversiyonu olduktan sonra ek 6 ay (I) HBeAg pozitif KHB (en az bir yıl) İFN, peg İFN: 48 hafta (II-3) Oral antiviraller: HBsAg klirensi olana kadar (I)
Tedavi süresi (2) Kompanse siroz HBeAg pozitif: Serokonversiyondan sonra ek 6 ay HBeAg negatif: HBsAg klirensi olana kadar (II-3) Dekompanse siroz, karaciğer transplantasyonu sonrası tekrarlayan hepatit Yaşam boyu (II-3)
Antiviral direnç gelişen hastalarda LAM direnci ADV veya TDF eklenir tedavi (1) HIV ile infekte olgularda LAM kesilir TDF-emtrisitabin kom. ADV direnci LAM eklenir HIV ile infekte olgularda ADV kesilir TDF-emtrisitabin kom. ETV ye geçilir veya eklenir
Antiviral direnç gelişen hastalarda tedavi (2) ETV direnci TDF veya TDF-emtrisitabin kombinasyonuna geçilir LdT direnci ADV veya TDF eklenir LdT kesilir TDF-emtrisitabin kombinasyonuna geçilir
Yanıtsız hastalarda tedavi İFN temelli tedavilere yanıtsız hastalar oral antivirallerle tedavi edilebilir (I) () Nükleozid/nükleotid anologlarına primer yanıtsız hastalarda tedavi değiştirilebilir veya bir diğer ajan tedaviye eklenebilir (III) Virolojik breakthrough olan hastalarda kurtarma tedavisi düşünülmelidir (II-2)
APASL-2008 Liaw YF. Hepatology International 2008; 2: 263-83.
Tedavi endikasyonları ve izlem (1) Viral replikasyonu olan ancak sürekli normal veya minimal yüksek ALT düzeyleri olan hastalar ileri evre fibrozis veya sirozu yoksa tedavi edilmemelidir (I) Hastalar HSK açısından 3-6 ayda bir izlenmelidir (I) HBV replikasyonu olan ALT düzeyi yüksek veya yüksek ama normal sınırlarda olan, 40 yaş üzerindeki hastalarda biyopsi yapılmalıdır (II)
Tedavi endikasyonları ve izlem (2) ALT düzeyi x2nül olan, HBeAg pozitif (HBV DNA >10 veya HBeAg negatif (HBV DNA 10 4 kop/ml) hastalarda tedavi düşünülmelidir (I) (HBV DNA >10 5 kop/ml) Hepatik dekompansasyon olasılığı olan veya dekompanse hastalarda tedavi mümkün olduğunca erken başlanmalı, aksi takdirde hastalar 3-6ayaralıklarla aralıklarla yakından izlenmelidir (II)
Tedavi seçenekleri İFN, Peg İFN alfa-2a, a, ETV, ADV, LdT, LAM (I) Timozin alfa (1-6 mg/haf. 2 gün) kullanılabilir (I) Hepatik dekompansasyon varsa LAM önerilebilir (II) ETV ve LdT de kullanılabilir (IV)
İzlem (1) Tedavi süresince ALT, HBeAg ve/ veya HBV DNA 3 ayda bir değerlendirilmelidir ğ (I) () Tedavi sonrasında erken relapsı saptamak için ALT ve HBV DNA ya ilk 3 ayda bakılmalı, daha sonra HBeAg ve HBV DNA pozitif kalan sirotik hastalarda 3 ay aralıklarla,,y yanıt verenlerde 6 ay aralıklarla izlem sürdürülmelidir (II)
İzlem (2) Yan etkiler dikkatle izlenmeli, ADV verilenlerde böbrek fonksiyonları takip edilmelidir (I) Yanıtsız hastalarda gecikmiş ş yanıtı izlemek ve gerektiğinde ğ yeniden tedavi verebilmek için HBV göstergelerine de bakılmalıdır (II)
Tedavi süreleri Konvansiyonel İFN: HBeAg gp pozitif hastalar için 4-6 ay (II), HBeAg negatif hastalar için en az 12 ay (I) önerilir Peg İFN: HBeAg pozitif hastalarda en az 6 ay (II), HBeAg negatif hastalarda 12 ay (I) uygulanır Oral antiviral ajanlar: HBeAg serokonversiyonu gelişen HBeAg pozitif hastalarda 6 ay ara ile en az iki kez HBV DNA belirlenemez durumda olduğunda kesilir (II) HBeAg negatif hastalarda tedavi süresi net değildir, ancak HBV DNA 6 ay ara ile üç kez negatif saptanırsa tedavi kesilebilir (II)
Direnç gelişen hastalarda tedavi Tedavi sırasında LAM a direnç gelişen hastalarda tedaviye ADV eklenebilir veya ETV ye geçilebilir (I) Daha önce LAM kullanmayan hastalarda ADV tedavisi sırasında direnç çg gelişirse ş LAM, LdT veya ETV ye geçilir veya eklenir (III) LdT alırken direnç çg gelişirse ş ADV eklenir (IV) Bir diğer seçenek İFN tedavisine geçmektir (III)
EASL-2009 EASL. J Hepatol 2009; 50: 227-42.
Biyopsi HBeAg negatif veya pozitif olgularda la Yüksek HBV-DNA (>10 4 kop/ml) ve/veya yüksek ALT düzeyi varsa önerilmektedir (A1)
Tedavi endikasyonları a (1) HBV DNA >2000 IU/mL (~10 10.000kop/mL) ve/veya ALT düzeyinin üst sınırının üstünde olması ve Karaciğer biyopsisi i i veya invaziv i olmayan yöntemlerle l orta- ağır aktif nekroinflamatuvar aktivite ve/veya standart skorlama sistemleri ile fibrozisin varlığı (örn. METAVIR sistemi ile en az A2 veya F2)
Tedavi endikasyonları (2) Özel gruplar İmmün ü toleran hastalar: ALT düzeyi sürekli normal, <30 yaş, yüksek HBV DNA düzeyi (>10 7 IU/mL) olan hastalarda karaciğer hastalığı şüphesi veya ailede kanser, siroz öyküsü yoksa biyopsi veya tedavi gerekli değildir, izlem sürdürülür (B1)
Tedavi endikasyonları (3) Özel gruplar Hafif KHB: Hafif ALT yüksekliği (< x2ünl) ve hafif histolojik lezyonu (< A2F2 METAVIR) olan hastalar izlenir, tedavi gerekli değildir (B1)
Tedavi endikasyonları (4) Özel gruplar Kompanse siroz: ALT düzeyi normal ve/veya HBV DNA <2000 IU/mL olsa bile tedavi gerekir (B1) Dekompanse siroz: Tedavi gereklidir (A1)
Tedavi önerileri Peg İFN, ETV, TDF veya LdT (A1)
Peg İFN tedavisi verilen hastalarda izlem Ayda bir tam kan sayımı, ALT düzeyi HBV DNA 12 ve 24. haftalarda HBeAg pozitif hastalar: HBeAg, anti-hbe 24, 48. haftalar ve tedavi bittikten 48 hafta sonra HBV DNA saptanamıyorsa HBsAg 6 ay aralıklarla kontrol edilmeli HBeAg negatif hastalar: 48 hafta süresince etkinlik ve güvenlik açısından benzer şekilde izlenir HBV DNA saptanamıyorsa HBsAg 6 ay aralıklarla kontrol edilmeli
Oral antiviral tedavi verilen hastalarda izlem HBeAg pozitif hastalar 12 hafta aralıklarla HBV DNA HBeAg serokonversiyonundan sonra 6 ay aralıklarla HBsAg Uzun süreli antiviral tedavi 12. haftada ve sonrasında 12-24 24 hafta aralıklarla HBV DNA, 6-12 ay aralarla HBeAg Sirotik ik hastalarda ilk 3 ay aylık takip
Tedavi yetersizliği olanlarda tedavi ADV ye primer yanıtsızlık TDF veya ETV ye geçilir (B1) LAM, ADV veya LdT ye 24. haftada parsiyel virolojik yanıt ETV veya TDF gibi potent bir tedaviye geçilir Çapraz direncin olmadığı ğ potent bir ajan eklenir LAM a TDF veya LdT, ADV ye ETV eklenir (A1) ETV veya TDF ye 48. haftada parsiyel virolojik yanıt Direnci engellemek için yeni bir ajan eklenir (C1)
Direnç gelişen hastalarda a tedavi (1) LAM direnci: TDF yoksa ADF eklenir (B1) ADV direnci: TDF ye geçilir Çapraz direncin olmadığı ikinci bir ajan eklenir N236 T direnci: LAM, ETV veya LdT eklenir veya TDF + emtrisitabin eklenir (C1) A181T/V direnci: ETV eklenir (güvenlik?) veya TDF + emtrisitabin e e geçilir
Direnç gelişen hastalarda tedavi (2) LdT direnci: TDF yoksa ADV eklenir (uzun süreli güvenlik?) (C1) ETV direnci: TDF eklenir (güvenlik?) (C1) TDF direnci: ETV, LdT, LAM veya emtrisitabin eklenebilir (uzun süreli güvenlik?) (B1)
İnterferon tedavisine yanıtı öngören HBeAg serokonversiyonu faktörler Düşük viral yük (HBV DNA< 10 7 IU/mL) Yüksek ALT (> x3nül) Yüksek aktivite skoru (en az A2) (B2) Tedavinin 12. haftasında HBV DNA nın 20.000 000 IU/mL nin altına düşmesi Tedavinin 24.haftasında HBeAg düzeyinde azalma (B2) HBsAg kantitasyonu? Genotip A ve B> C ve D (B2)
Oral antiviral tedavilere yanıtı öngören faktörler HBeAg serokonversiyonu Düşük viral yük (HBV DNA<10 7 IU/mL) Yüksek ALT (>x3nül) Yüksek aktivite skoru (en az A2) (B2) LAM, ADV veya LdT tedavisi sırasında 24 veya 48. haftada virolojik yanıt alınması
VHSD-2008 www.vhsd.org
Tedavi endikasyonları (1) HBeAg pozitif hastalar ALT düzeyi normalin iki katını aşan hastalar spontan HBeAg serokonversiyonu yönünden 6 ay izlenir ve 6 ay sonunda ALT yüksek, HBV DNA 20.000 IU/mL, karaciğer ğ biyopsisinde nekroinflamatuvar aktivite 4 ve/veya fibrozis 2 (Ishak) ise tedavi düşünülür
Tedavi endikasyonları (2) HBeAg pozitif hastalar ALT düzeyi normal ile iki kat arasında olan hastalar 35-40 yaş üzerinde ise biyopsi yapılmalı ve nekroinflamatuvar aktivite 4 ve/veya fibrozis 2 bulunursa tedavi edilmelidir ALT düzeyi normal olan hastalarda 3-6 ayda bir ALT, 6-12 ayda bir HBeAg kontrolü yapılmalıdır ld
Tedavi endikasyonları (3) HBeAg negatif hastalar ALT normal veya yüksek, HBV DNA 2000 IU/mL, biyopside kronik hepatit (HAI 4 ve/veya fibrozis 2) bulguları olan hastalar tedavi edilmelidir
Tedavi endikasyonları a (4) Siroz hastaları Kompanse sirozu olan hastalar ALT düzeyinden bağımsız ğ olarak HBV DNA 2000 IU/mL ise tedavi edilmelidir ALT yüksek ise diğer nedenler dışlandıktan sonra HBV DNA> 50 IU/mL ise tedavi başlanmalıdır Dekompanse sirozu olan hastalar HBV DNA> 50 IU/mL ise tedavi edilmelidir lidi
Tedavide kullanılan ilaçlar İlaç Doz Süre Peg İFN alfa-2a 180µg/hafta 48 hafta Peg İFN alfa-2b 1.5 µg/kg/hafta 48 hafta Lamivudin 100 mg/gün En az 1 yıl* Adefovir 10mg/gün En az 1 yıl* Entekavir 0.5 mg/gün En az 1 yıl* 1 mg/gün** Tenofovir 300 mg/gün En az 1 yıl* * HBeAg pozitif ise serokonversiyondan sonra 6-12 ay, HBeAg negatif ise süre? ** Lamivudine refrakter veya dirençli hastada
Tedavi HBeAg gp pozitif ve negatif hastalarda peg İFN,, ETV ve TDF ilk seçenek ilaçlardır ALT düzeyi > x3 NÜL ve HBV DNA < 10 7 IU/mL ise peg İFN ve nükleoz(t)id tedavilerine yanıt oranı yüksektir ALT< x2nül ve HBV DNA > 2x10 7 IU/mL ise peg İFN tedavisine yanıt oranı düşüktür
Sirozda tedavi Kompanse siroz: ETV veya TDF ilk seçenek ilaçlar LAM yüksek dirençten dolayı ilk seçenek olmamalı Peg İFN iyi kompanse veya ileri fibrozisli olgularda yakın izlemle verilebilir Dekompanse siroz: Transplantasyon merkezi ile işbirliği ş ğ LAM, ADV veya ETV verilebilir Peg İFN kontrendikedir
Yanıt ve direnç tanımlamaları Primer yanıtsızlık, serolojik yanıt ve virolojik yanıt EASL-2009 Biyokimyasal yanıt, histolojik yanıt, tam yanıt, tedavi sonu yanıt, kalıcı yanıt, virolojik breakthrough, genotipik direnç, fenotipik direnç ASSLD-2007 ve 2009
Antiviral direnç gelişen hastalarda LAM direnci TDF eklenir tedavi ETV ye geçilir (Direnç riski yüksek) ADV direnci i (LAM naiv) LAM eklenir ETV ye geçilir veya eklenir ADV direnci (LAM dirençli) TDF ye geçilir ETV direnci TDF ye geçilir veya eklenir
Tedaviye yanıtsız hastalarda Peg İFN LAM ADV ETV TDF ETV, TDF tedavi Peg İFN, ETV, TDF Peg İFN, ETV, TDF Peg İFN, TDF Peg İFN, ETV
İzlem (1) Peg İFN tedavisi İlk hafta sonunda, birinci ayda, üçüncü ayda ve daha sonra üçer ay arayla karaciğer enzimleri ve tam kan sayımı Tedavi süresince her 3-6 ayda bir, tedavi bitiminde ve tedavi kesildikten sonra her 6 ayda bir HBV DNA
İzlem (2) Nükleoz(t)id tedavisi Üç ay aralıklarla ALT takibi Üç-6 ay aralıklarla HBV DNA Tedavi kesildikten sonra ilk 3 ay boyunca ayda bir ALT ve 3. ayda HBV DNA ölçümü yapılabilir. Üç aydan sonra 3-6 ay ara ile ALT, 6 ay ara a ile HBV DNA ölçümü yapılabilir
HBeAg gp pozitif hastalarda bir yıl süreyle değişik antiviral tedavilerle elde edilen HBeAg serokonversiyon oranları HBeAg serokonversiyonu % EASL. J Hepatol 2009; 50: 227-42. 30 22 21 23 21 12
HBeAg gp pozitif hastalarda bir yıl süreyle değişik antiviral tedavilerle elde edilen HBV-DNA negatiflik oranları HBV-DNA negatifliği % 39 67 60 74 EASL. J Hepatol 2009; 50: 227-42. 25 21
HBeAg gp pozitif hastalarda bir yıl süreyle değişik antiviral tedavilerle elde edilen normal ALT oranları Normal ALT 66 68 77 69 % 39 48 EASL. J Hepatol 2009; 50: 227-42.
HBeAg negatif hastalarda bir yıl süreyle değişik antiviral tedavilerle elde edilen HBV-DNA negatiflik oranları HBV-DNA negatifliği 90 88 91 63 72 % 51 EASL. J Hepatol 2009; 50: 227-42.
HBeAg negatif hastalarda bir yıl süreyle değişik antiviral tedavilerle elde edilen normal ALT oranları Normal ALT 78 74 72 74 77 % EASL. J Hepatol 38 2009; 50: 227-42.
Daha önce nükleozid/nükleotid tedavisi almayan hastalarda oral antiviral i tedaviler ve kümülatif direnç oranları Has stalar (%) 100 80 60 40 20 0 LAM LdT, tüm hastalar TDF ADV LdT, HBeAg pozitif ETV LdT, HBeAg negatif 46 55 30 23 25 19 11 5 3 0 0.2 0 0.5 11 0 1.2?? 1.2?? 1.2?? 1 2 3 4 5 Yıllar Lai CL, et al. Clin Infect Dis 2003;36:687-96. Lok AS, et al. Gastroenterology 2003;125:1714-22. Colonno R, et al. EASL 2007, Abstract 781. Lai CL, et al. Gastroenterology 2005;129:528-36. Zeuzem S, et al. AASLD 2007, Abstract 994. Marcellin P, et al. AASLD 2007, Abstract LB2. Heathcote EJ, et al. AASLD 2007, Abstract LB6. Tenney DJ, et al. APASL 2008., Abstract PL02. Marcellin P, et al. AASLD 2008, Abstract 146. Heathcote EJ, et al. AASLD 2008, Abstract 158. 71 65
SUT 09.07.200907 www.sgk.gov.tr
Tedavi (1) Tedavi endikasyonu: HBV DNA 10 4 + -Erişkin hastalarda karaciğer biyopsisinde HAI 9 veya fibrozis 2-2-17 yaş grubu için ALT düzeyinin normal üst sınırının iki katından yüksek olması ve karaciğer biyopsisinde HAİ 4 veya fibrozis 2 Tedavi seçenekleri: İFN, peg-ifn, LAM
Tedavi (2) Tedavi süreleri İFN ve peg-ifn en fazla 48 hafta LAM tedavisinin 24. haftasında HBV DNA pozitifse diğer antiviraller kullanılabilir Oral antiviral tedavi HBeAg pozitif hastalarda serokonversiyondan sonra en fazla 12 ay, HBeAg negatif hastalarda ise HBsAg kaybolana kadar kullanılabilir
Tedavi (3) Oral antiviral tedavi altındayken HBV DNA > 10 4 ve LAM veya ADV veya ETV direnci i tanımlanmış ise başka bir antiviral ajana geçilebilir veya antiviral ajan eklenebilir Siroz - LAM kullananlarda ETV ve LdT ye geçilemez veya eklenemez - ADV kullananlarda l TDF eklenemez - HBV DNA pozitifse tedaviye başlanabilir - Biyopsi kontrendike olanlarda ve dekompanse sirozda biyopsi koşulu aranmaz
Tedavi (4) SUT 17.07.2009 yeni düzenleme: İFN veya peg-ifn tedavisi ALT düzeyi normal üst sınırın iki katını geçen ve HBV DNA 10 7 kop/ml olan hastalarda kullanılabilir Oral antiviral tedaviye HBV DNA 10 7 kop/ml ise günde 100 mg LAM ile başlanır - 24. haftada HBV DNA pozitifse diğer ğ antiviraller kullanılabilir - HBV DNA > 10 7 kop/ml olanlarda diğer antivirallerle tedaviye başlanabilir bili
Tedavi (5) SUT 17.07.2009 yeni düzenleme: Oral antiviral tedavi altındayken negatif olan HBV DNA nın pozitifleşmesi veya HBV DNA nın on kat yükselmesi ile başka bir oral antiviral ajana geçilebilir veya tedaviye bir diğer antiviral eklenebilir LAM kullananlarda ETV veya LdT ye geçilemez ADV kullananlarda TDF eklenemez