Hipogonadotropik Hipogonadizm Olgularında Over Stimülasyonu DR.ALTAY GEZER İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ CERRAHPAŞA TIP FAKÜLTESİ KADIN HASTALIKLARI ve DOĞUM ANABİLİM DALI
Hipogonadotropik Hipogonadizm Tanım GnRH veya Gonadotropin yetmezliği durumu olup, santral hipogonadizm, hipotalamik amenore veya WHO grup 1 anovulasyon olarak da isimlendirilebilir. Layman,Mol Cell Endocrinol,2013. Primer (izole) Sekonder (kazanılmış)
Temel Sorun Hipotalamustan gonadotropin salıverici hormonda (GnRH) azalma veya GnRH uyarısına hipofizin yanıtsız kalması söz konusudur. Anovulasyon görülen kadınların %5-10 u bu gruba dahildir. Silveira, J Clin Endocrinol Metab. 2013
Primer Amenoreye Yaklaşım Akış Şeması Hipogonadotropik hipogonadizmin yeri hayır FSH ve LH ölçümü Sekonder seksüel karekterler evet Pelvik usg FSH velh < 5 IU/L FSH> 20 IU/L ve LH>40 IU/L Uterus yok/anormal Uterus normal Hipogonadotropik Hipogonadizm 46.XX Prematür ovaryen yetmezlik Hipergonadotropik Hipogonadizm Karyotip Analizi 45,X0 Turner sendromu Karyotip Analizi 46,XY Androjen insensitivite sendromu 46,XX Mülleryan agenezi Çıkım yolu obstrüksiyonu Hayır Sekonder amenore nedenleri Evet İmperfore hymen veya transvers septum
Sekonder Amenoreye Yaklaşım Akış Şemasında Hipogonadotropik hipogonadizmin yeri Negatif gebelik testi TSH ve PRL TSH(N) ve PRL(N) TSH(anormal) ve PRL(N) TSH(N) ve PRL(anormal) PCT Tiroid Hastalıkları PRL<100ng/ml PRL>100 ng/ml pozitif negatif MRG ile prolaktinoma araştır Normogonadotropik hipogonadizm nedenleri Pozitif E/P challenge test Negatif MRG (-) Diğer nedenler FSH ve LH kontrolü FSH >20 IU/L LH >40 IU/L Hipergonadotropik Hipogonadizm FSH ve LH < 5 IU/L MRG (hipofiz) negatif Çıkım obstruksiyonları HİPOGONADOTROPİK HİPOGONADİZM
Amenore için önerilen değerlendirme diyagramı ASRM practice commite 2008 Öykü-muayene Gebelik testi FSH ve PRL FSH veya PRL FSH FSH PCO, Fonsiyonel hipotalamik amenore Radyolojik değerlendirme (prolaktinoma) Overyan yetmezlik (gonodal disgenezis) Anatomik defekt (mülleryen disgenezi)
Hipotalamik Hipogonadizm GnRH salınımının bozulması sonucunda gelişir Temel olarak amenore ile karakterize bir tabloya neden olurlar Hipotalamik amenore adölesanlarda en sık amenore nedenidir
Belirtiler Foliküler gelişimde arrest - Düşük östrojen üretimi Anovulasyon - infertilite Meme gelişiminin olmaması Gecikmiş puberte Menstrusyonun başlamaması Postpubertal dönemde menstrüel bozukluklar
Hipotalamik Amenore Nedenler Disfonksiyonel Stress ilişkili Beslenme ilişkili Egzersiz ilişkili Diğer İzole gonadotropin eksikliği Kalmann sendromu İdiopatik hipogonadotropik hipogonadizm Enfeksiyöz (tbc,sifiliz,sarkoidoz) Beyin tümörleri Kronik sistemik hastalıklar
Fonksiyonel Hipotalamik Amenore Organik olmayan ve geri dönüşlü bozukluktur Öncelikle GnRH ve sonrasında LH pulsatil salınımının etkilenmesi sonucunda gelişir Östrojen LH ve FSH düzeyleri çok düşük Ancak GnRH stimülasyonu yapılırsa FSH ve LH salınımı olur
Fonksiyonel Hipotalamik Hipogonadizm Kallman sendromu GnRH gen mutasyonu Leptin gen mutasyon %10 Pulsatil GnRH salınımı: Yeme bozuklukları Emosyonel stres Aşırı egzersiz %90
Patogenez Kesin mekanizma bilinmiyor Çok sayıda nöropeptid ve nörosteroidin rolü olabilir Leptin, ghrelin, allopregnanolone, and neuropeptide-y Anorekside leptin düzeyleri düşer, ancak tedavi ve normal BMI değerleri sağlanınca tekrar yükselir Buna karşın kilo alımına karşın amenoresi devam edenlerde ise leptin düzeyinin düşük kaldığı gösterilmiştir Stres ilişkili fonksiyonel hipotalamik amenore de CRH düzeyleri yükselmekte ve pulsatil GnRH salınımı inhibe etmektedir
Kallman Sendromu Nadir genetik bozukluk GnRH eksikliği ve anosmi Adölesan döneminde amenore ile prezentasyon Seksüel gelişimi sağlamak, menstruasyon ve osteoporoz açısından hormonal tedavi gereklidir Tanı konuldukdan sonra en erken dönemde tedavinin başlanması gelişimin geri kalmaması açısından önemli
Kallman sendromu GnRH sekresyonu genetik mutasyon KAL-1 FGFR1/KAL2 DAX 1 GnRHR PCI GPR54 İzole edilen genler sentez salım ve reseptör düzeyindeki çeşitli defektler sonucu GnRH nın yokluğuna ya da olsa bile işlevsizliğine yol açan mutasyone genlerdir
Diğer Sendromlar... Prader-Labhart-Willi Obezite Kısa boy Hipogonadizm Küçük el ve ayaklar (acromicria) mental retardasyon infantil hipotoni Laurence-Moon-Bardet-Biedl Retinitis pigmentosa Postaksiyel polidaktili Obesite Hipogonadizmin 15.kromozom defekti 15q11-q13 genomik imprinting İzole gonadotropin eksikliği bu tablolarla birliktelik gösterebilir
Yeme Bozuklukları (Anoreksiya nervosa ve bulimia) Hipotalamik fonksiyon bozukluğu Kadınlarda anovulasyon ve infertilite Ağır sporlar(maraton) Malnutrisyon
Yeme Bozuklukları (Anoreksiya nervosa ve bulimia) Sekonder amenore, yeme bozukluğu, osteopeni veya osteoporoz üçlüsü: bayan atlet triadı Sadece sporcularla sınırlı değil Sadece kilo almayla beraber yüksek oranda normal menstrual siklus, ovulasyon ve gebelikler elde edilebilmekte
Hipofizer nedenler Hipogonadotropizm nadiren hipofizer kaynaklıdır Hiperprolaktinemi en sık hipofizer amenore nedenidir Temel mekanizma prolaktin yüksekliğinin hipotalamik GnRH sekresyonunu baskılamasıdır Sonuçta östrojen düzeyleride etkilendiğinde klinik tablo ortaya çıkar Hiperprolaktinemi primer veya sekonder amenore ile başvuran hastaların %1-2 sinde saptanır Mestrüel bozukluk prolaktin düzeyi ile koreledir Tedavide dopamin agonistleri kullanılır
Tümörler - Lezyonlar Kraniofarenjioma Hipofiz adenomları Arteryovenöz malformasyonlar MR Orta hat kitle lezyonları
Tümörlere bağlı semptomlar Büyüme kısıtlılığı Gecikmiş puberte Hiperprolaktinemi (hipotalamik dopamin inhibisyonu kesilmesine bağlı) Ek olarak; Diabetes insipitus Optik atrofi Başağrısı Görme bozuklukları
Anovulatuvar Olgularda Ovulasyon İndüksiyonu Anovulatuvar hastalarda ovulasyon indüksiyonunun amacı, monofolliküler gelişim sağlamaktır. Bu yönü ile anovulatuvar hastalarda ART amacıyla uyarılan multipl follikül gelişiminden (kontrollü ovaryan hiperstimülasyon) ayrılır Ovulasyon indüksiyonunda yöntem seçilirken; etkinliği, maliyeti, riskleri, potansiyel komplikasyonları göz önünde bulundurulmalıdır ve doğru ovulasyon indüksiyonu protokolünü tercih edebilmek için, anovulasyonun nedenlerini net bir şekilde anlamak gerekir. WHO nun klasifikasyonu, bu anlamda oldukça yol göstericidir
Ovulasyon Bozuklukları WHO Sınıflaması GRUP I: Hipotalamik-pitüiter yetmezlik (hipotalamik amenore) Stress ile indüklenen Anoreksia nervosa Kallmann Sendromu İzole gonadotropin eksikliği GRUP II: Hipotalamik-pitüiter disfonksiyon Normogodotropik, normoestrojenik, anovulatuar ve oligomenoreik kadınlar Bu grup klasik PCOS nu içine alır GRUP III: Ovaryen yetmezlik (Hipergonadotropik hipogonadanizm)
İnfertilite Tedavisi WHO Grup 1 ovulasyon bozuklukları Hipotalamik hipofizer patolojiler Hipogonadotropik hipogonadizm Hipotalamik amenore Ovulasyon indüksiyonunda etkin olan Pulsatil GnRH LH aktivitesi de olan gonadotropinler
Over Stimülasyonu Pulsatil GnRH kullanımı en fizyolojik Ancak ovulasyon indüksiyonunda kullanımı daha az önemli hale gelmiştir Gonadotropinlerin kullanımı ön plana geçmiştir LH ın FSH ile kombinasyonu etkin
Pulsatil GnRH Pulsatil GnRH salınım bozukluğu temeli düşünüldüğünde, Hipogonadotropik hipogonadizm olgularına pulsatil GnRH uygulaması akla yatkın görünmektedir Hipofizleri intakt olan olgularda uygundur Normal ovaryen fonksiyon sağlanır Bu yaklaşım ile monofoliküler gelişim ve fizyolojik estradiol düzeyleri sağlanabilir Stimülasyon başarısı ve kümülatif gebelik oranları HMG kullanımına göre biraz daha yüksektir Ancak elektronik pompanın kullanımı hastalarda rahatsızlık yaratabilmekte ve tedaviye uyum sorunları yaratabilmektedir
Pulsatil GnRH Tedavi Normal pulsatil GnRH salınımını taklit eder şekilde 60-180 dakika aralıklarla uygulanır. En başarılı sonuçlar 90-120 dk aralıklarla uygulanan olgularda elde edilmektedir IV 5-10 mcg/atım /sc 15-20 mcg/atım uygulanır İntravenöz uygulamanın, subkutan uygulamaya göre daha üstün olduğu ileri sürülmekle beraber, konu ile ilgili yeterli RKÇ bulunmamaktadır Multipl gebelikleri önleyebilmek için, tedaviye mümkün olan en düşük dozla başlanmalıdır. Sonrasında doz, ovulasyon için gerekli olan en düşük doza ulaşılıncaya kadar yavaş yavaş arttırılır.
Pulsatil GnRH Tedavi Ovulasyon oranları > % 90 6 siklus sonrası kümülatif gebelik oranları % 96 Abortus oranları normal populasyon ile eşdeğer Çoğul gebelik gelişimi gonadotropinlerden daha düşük İlk siklusta % 17.6 bildirilmiştir
İnsan Gonadotropinleri Üriner HMG (75 IU FSH+75 IU LH) Saflaştırılmış pfsh Rekombinant rfsh rlh
Tek Başına FSH Tek başına FSH ile foliküler büyüme yetersizdir Oosit matürasyonu yetersizdir Orta büyükte folikül gelişimi artar Düşük estradiol seviyeleri Düşük endometrial skor
Kombine FSH-LH Monofoliküler ovulasyon stimülasyonu yapılacak hipogonadotropik hipogonadizm hastalarında her iki hormonun normal folikül büyümesi için gereklidir Bu hasta grubunda kombine FSH - LH stimülasyon protokolü en iyi seçenektir Stimülasyonun ilk yarısında FSH / LH dozu 2/1 in üzerinde olmalıdır İkinci yarıda ise bu oranın tersi uygulanmalıdır
Hipogononadotropik olgularda Gonatropinle Ovulasyon induksiyonu Gebelik oranları % 56 Kümülatif gebelik oranları 6 siklus sonrası % 89 7 siklus sonrası % 72
Hipogononadotropik olgularda Gonatropinle Kontrollü Ovaryen Hiperstimulasyon GnRH analog kullanımı gereksiz OI da olduğu gibi FSH+LH kombinasyonları en etkin Luteal faz desteği verilmeli
150 U FSH a ek olarak; FSH LH kombinasyonu: IVF için Yetersiz foliküler gelişim Gebelik yok %80-100 hcg triggering 3 gebelik The European Recombinant Human LH Study Group. Recombinant human luteinizing hormone (LH) to support recombinant human follicle-stimulating hormone (FSH)-induced follicular development in LH- and FSH-deficient anovulatory women: A dose- finding study. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(5):1507 1514.
150 U FSH a ek olarak; FSH LH kombinasyonu: IVF için Shoham Z, Smith H, Yeko T, O Brien F, Hemsey G, O Dea L. Recombinant LH (lutropin alfa) for the treatment of hypogonadotrophic women with profound LH deficiency: a randomized, doubleblind, placebo-controlled, proof-of-efficacy study.clin Endocrinol. 2008;69(3):471 478.
FSH LH kombinasyonu: IVF için LH eklenmesi ile hipogonadotropik hipogonadizmli kadınlarda ovulasyon stimülasyonunda başarı artar FSH dozu ihtiyacını azaltır Yüksek oranda normal foliküler gelişim sağlar (%66-87) Daha az orta büyüklükte folikül sayısı: Multiple ovulasyon riski azalır OHSS riski azalır Çoğul gebelik riski azalır
FSH LH kombinasyonu: IVF için Ovulasyon oranları %90 nın üzerindedir Tek başına FSH stimülasyonuna göre daha yüksek preovulatuar estradiol düzeyleri ve daha iyi endometrium skorları sağlar Midluteal progesteron düzeyleri tek başına FSH sikluslarının iki katıdır Siklus başına gebelik %22-29 Kümülatif gebelik oranı %74
HMG LH/FSH dozunun sabit olması kullanımını kısıtlamaktadır. Ayrı preperatlar halinde kullanılan FSH ve LH kombinasyonu, doz ayarlama imkanı da verdiğinden daha kullanışlıdır.
Hipogonadotropik hipogonadizm Ovulasyon indüksiyonu başlangıç dozları 150 IU/gün rec FSH (Puregon/GonalF)+75 IU LH (Luveris) 150 IU HMG (Menogon/Merional/Menopur) Burgues S and the Spanish collaborative group on Female hypogonadotropik Hypogonadism, Hum Reprod,2001 Boehm, U. et al. Nat. Rev. Endocrinol. 11, 547 564 (2015)
WHO grup I anovulasyon WHO grup I anovulatuar 38 hastada 84 siklus 150 IU rec FSH + 75 IU rec LH Yeterli foliküler gelişim % 94 75 IU LH dozu yeterli % 94 hcg verilen hasta % 80 Siklus iptal Hiperstimulasyon % 14 Yetersiz folikül gelişimi % 6 Gebelik Başlanan siklus başına hcg verilen siklus başına % 18 % 22.4 *Burgues S and the Spanish collaborative group on Female hypogonadotropik Hypogonadism, Hum Reprod,2001
FSH+ LH HMG?
Öneriler Hipogonadotropik hipogonadizmolgularında ovulasyon indüksiyonda hmg ile tedavi kost efektif, iyi tolere edilebilmektedir(a) hmg de FSH/LH 1:1 iken rfsh/rlh da 2:1, fizyolojik yanıtı daha iyi taklit etmekte ve gebelik oranları daha yüksekdir rfsh/rlh daha pahalıdır ve hmg yle stimulasyonun zor olduğu olgularda kullanılması uygundur(a) İki haftayı geçen yanıtsız olgularda artış dozu 75 IU geçmemelidir(b)
Öneriler USG da folikül büyümesi, sayısı ve endometrial büyüme takibi OI monitörize etmek için yeterlidir.(b) E2 monitörizasyonu genellikle gerekli değildir. Endometrial gelişim takibi östrejenizasyon için yeterlidir.(c)
Öneriler Hipopitüiter olgularda hmg ile birlikte GH uygulanması Oİ na cevabı ve sonuçlara faydalı olduğu gösterilmiş (B) Oİ da ek tedavi olarak GH dozu günaşırı 24 veya günlük 12 ünitedir (C) Hipo-östrojenik hastalarda infertilite tedavi öncesi östrojen mümkün olduğu kadar erken bir verilmelidir (C)
Anahtar Noktalar Hastaların tedavisi adolesan dönemde östrojen desteği ile başlamalıdır WHO Tip 1 anovulasyon da OI için az sayıda randomize kontrollü çalışma mevcuttur Uygulama için kanıtların çoğu eskidir Progesteron ile luteal faz desteği için kanıt yoktur Pulsatil GnRH zor cevap veren HH hastalarda, fizyolojik olması ve çoğul gebelik oranlarını azaltması açısından yeri vardır GH, eksikliği olan sınırlı vakalarda kullanılabilir Östrojen ilk tanı anında fertilite tedavisi öncesi kullanılmalıdır hmg verimli ve uygun maliyetli bir ovulasyon indükleme ajanıdır Tek başına ultrasonografi ile monitorizasyon çoğu durumda yeterlidir