Behçet Hastalığı nın Gastrointestinal Tutulumu

Kitap Bölümü DERMAN Behçet Hastalığı nın Gastrointestinal Tutulumu Fuat Ekiz Behçet hastalığı (BH), ilk kez 1937 yılında Prof.Dr. Hulusi Behçet tarafından tanımlanan ve klasik olarak tekrarlayan oral-genital ülserler, üveit ve karakteristik cilt lezyonlarının olduğu vaskülite ikincil gelişen multisistemik tutulumlu bir hastalıktır [1]. BH nın %10-50 sinde gastrointestinal sistem tutulumu gözlenmektedir. Gastrointestinal tutulum [GİT] ile seyreden BH, toplumlara göre değişik oranlarda görülmektedir. Ülkemizde (%2.8), Hindistan (%3.4), Suudi Arabistan (%4) ve Çin Halk Cumhuriyeti (%10) de bu oran düşükken, Tayvan (%32), İngiltere (%38-%53) ve Japonya (%50-%60) da ise daha fazladır [2-9]. GİT önemli bir morbidite ve mortalite nedeni olduğu için klinik açıdan oldukça önemli bir yer tutmaktadır. GİT a bağlı semptomlar oral ülserlerin ortaya çıkmasından yaklaşık 4.5-6 yıl sonra görülmektedir [10]. En sık semptomlar karın ağrısı, bulantı, kusma, ishal ve gastrointestinal kanama olarak sayılabilir [11]. İleum ve çekum tutulumu en sık olarak gözlenmekle birlikte, BH sindirim sisteminin ağızdan anüse kadar bütün segmentlerini ve diğer gastrointestinal sistem organlarını da tutabilmektedir [10]. GİT gelişimi genellikle iki form şeklinde olur. Birincisi, nötrofilik flebitin se- DOI: 10.4328/DERMAN.3628 Received: 25.05.2015 Accepted: 28.05.2015 Published Online: 29.05.2015 Corresponding Author: Fuat Ekiz, Gastroenteroloji Kliniği, Hatay Antakya Devlet Hastanesi, Saraykent Mh. 20.Sk 7/8 Antakya, Hatay, Türkiye. E-Mail: dr_ekiz@yahoo.com Behçet Hastalığı Tanı ve Tedavisi 69

bep olduğu mukozal inflamasyon ve ülser gelişimi; ikincisi ise mezenter arterler gibi büyük damarların tutulumuna ikincil olarak ortaya çıkabilecek intestinal iskemi ve enfarkttır [5]. Ülserler, morfolojik görünümüne göre yüzeysel, derin, lokal veya diffüz tipte olabilirler. Lokal ülserler daha çok ileoçekal bölgede sık görülür ve derindir. Serozal yüzeye penetre olup spontan perforasyon ile komplike olabilirler. Öte yandan, diffüz ülserler ise daha çok kolonda görülüp endoskopik olarak zımba ile delinmiş gibi görülen, farklı yerleşimli ve sayıca çok olan ülserlerdir. Çap olarak daha küçük olan bu ülserler daha çok yüzeysel olan ülserlerdir ve endoskopik görünüm olarak Crohn Hastalığı nda gelişebilen ülserlere benzerler. Ancak, BH ında gelişen ülserlerin bu hastalıkta gelişen ülsere göre inflamasyon oranı daha azdır [2]. Özofagus BH nın özofageyal tutulumu oldukça nadirdir. Tutulumu oranları % 2-11 arasında bildirilmiştir [14]. Vakaların % 50 sinden fazlasında bulguların gastrointestinal sistemin diğer alanlarındaki tutulumuna ikincil geliştiği, medikal tedaviye iyi cevap verdiği ve çoğu zaman ciddi komplikasyonlar ile seyretmediği gözlenmiştir [5]. En sık semptomlar retrosternal ağrı, disfaji, odinofaji, melena ve hematokezya olarak sıralanabilir. Endoskopik bulgular ise yaygın özofajit, orta veya distal 1/3 özofagusa yerleşim gösteren genellikle bir veya birden fazla ülserler şeklindedir. Bu ülserlere ikincil olarak darlık ve perforasyon gibi ciddi komplikasyonlar gelişebilir [12,13]. Ülserlerin patolojik incelemesinde, lenfositik veya nötrofilik infiltrasyon görülmekle birlikte vaskülit bulgusu nadiren görülür. BH nın tedavisinde steroid veya diğer immünosupressif ilaçlar kullanıldığından dolayı özofagus ülseri tespit edilen hastalarda akla ilk gelmesi gereken ülser nedeni herpes özofajitidir. Bu nedenle viral özofajitlerin ayırıcı tanısı için endoskopik fırça sitolojisi, biyopsi ve kültür yapılması önerilmektedir [2]. Öte yandan Downhill varis- 70 Derman Tıbbi Yayıncılık

leri gibi kaval venlerin tıkanmasına bağlı olarak gelişebilecek özofagus varisleri önemli bir morbidite ve mortalite sebebidir [14]. Bunların dışında BH özofagus motilitesini de etkileyebildiğinden, hastaların bir kısmında özofagus motor aktivitesinin bozulmasına bağlı olarak dispeptik yakınmalar gelişebilmektedir. Alt özofageyal sfinkter (AÖS) basıncı ve AÖS gevşemesinin BH olan kişilerde normal kişilere göre daha düşük olduğu bazı çalışmalarda gösterilmiştir. BH ında rutin üst gastrointestinal sistem endoskopisi önerilmemekle birlikte, semptom gelişen hastalarda endoskopi ve gereğinde özofageyal manometri gibi girişimsel işlemler yapılmalıdır [15,16]. Mide Mide, gastrointestinal sistemin oldukça nadir olarak tutulan organlarından biri olmakla birlikte, ülkeler arasında farklılık göstermektedir [17]. Dispeptik semptomlar ve epigastrik bölgede yerleşen karın ağrısı sık görülen yakınmalara olup, izole veya kombine gastroduodenal bölgede yerleşim gösteren ülserler ise en sık görülen endoskopik bulgulardır (Resim 1). Öte yandan Resim 1. Mide antrumda ön duvar ve büyük kurvaturada Behçet hastalığına bağlı aftöz ülser alanları [2]. Behçet Hastalığı Tanı ve Tedavisi 71

dieulafoy lezonları ve non-hodgkin lenfoma gibi nadir endoskopik antitelerde tanımlanmıştır [17]. Helicobacter Pylori (HP) görülme sıklığının, BH olanlar ile normal sağlıklı bireylerle arasında fark olmadığı gözlenmekle birlikte, HP eradikasyon tedavisi ile oral ve genital ülserlerin gerilediği ve bu nedenle HP nin etiyolojik bir rolü olabileceği düşünülmüştür [18]. Resim 2. Rektumda Behçet hastalığına bağlı derin ülserler [2]. İnce barsak ve kolon Mukozal ülserasyonlar en sık ileoçekal bölgede ve çıkan kolonda görülür. Rektum tutulumu ise nadirdir. BH nın intestinal tutulumunun tanısını koymadan önce, Crohn hastalığı (CH), tüberküloz gibi hastalıklar ve diğer vaskülitik sendromlar dışlanmalıdır [19]. Özellikle CH ile BH arasında benzerlikler belirgindir. Her iki hastalığın endoskopik görünümlerinde birleşmeyen tarzda mukozal ülserler ve arada normal barsak mukozası alanları şeklinde görülür (Resim 2). CH ile BH nin ayrımında klinik bulgular ve histopatolojik inceleme yardımcıdır. Geniş ve derin ülserlerin olması, granülom formasyonun az görülmesi, barsak perforasyonunun nispeten 72 Derman Tıbbi Yayıncılık

daha sık görülmesi BH lehinedir [2]. Tablo 1 de intestinal BH ve CH ayırıcı tanısında kullanılabilecek radyolojik ve klinik bulgular sunulmuştur [17]. Tablo 1. BH ve CH arasındaki klinik, laboratuvar, histopatolojik ve endoskopik farklar [17]. bul- Ekstra-intestinal gular Perianal hastalık (fistül, fissür) CH Episklerit daha spesifik Yaygın BH Oral ve genital ülserler daha sık, papülopüstüler lezyonon, nörolojik ve arteriyel bulgular Nadir Striktür, fistül, abse Yaygın Nadir ama mümkün Serolojik Belirteçler Endoskopik Görünüm Histopatolojik patognomonik görünüm Anti-saccharomyces cerevisiae antikor (Prevalans: 41%-76%) İrregüler, longitudinal kaldırım taşı ülser görünümü, aftöz lezyonlar, segmental veya diffüz tutulum Epitelioid granülom BH: Behçet Hastalığı; CH: Crohn Hastalığı IgM anti-α-enolase antikor (Prevalans: 67.5%) Yuvarlak veya oval şekilli, fokal, keskin sınırlı, > 1 cm, sayı < 5 ulserler. Aftöz lezyon yok. Nonspesifik nötrofilik veya lenfositik flebit aortit olup olmaksızın Vasküler tutulum Abdominal vasküler tutulumun olduğu BH ında, vaskülitik bulgular daha çok arter ve arteriollerinde gözlenir. Öte yandan, abdominal yerleşimli büyük damarlarının anevrizması beklenen bir bulgu değilken, yüzeysel ve derin venlerin trombozu daha sık görülür. Ancak yine de superior mezenterik arter anevrizması sonucu gelişen obstrüksiyon ve mezenterik iskeminin olabileceği akılda tutulmalıdır [20]. Küçük damarların vasküliti sonucu gelişen mukozal ülserler veya büyük damarların obstrüksiyonuna bağlı mezenter iskemi ve enfarkt, intestinal akut veya kronik bulgulara neden olur. BH nın bir kısmında büyük damar trombozu görülebilir. En sık tutulan venler hepatik ven veya inferior vena cavadır. Behçet Hastalığı Tanı ve Tedavisi 73

Budd-Chiari Sendromu nun ülkemizde genç erkeklerde en sık sebebi BH olup, hastalarda portal hipertansiyon tablosu gelişebilir. BH nın diğer vasküler tutulum şekiller ise portal vende kavernöz transformasyon, portal ven trombozu ve superior vena cava trombozudur [21]. Diğer nadir organ tutulumları Pankreas tutulumu oldukça nadir olup, akut pankreatit gelişen birkaç vaka bildirilmiştir. Karaciğerde aseptik abse gelişimi, kronik hepatit ve sklerozan kolanjit BH nın karaciğer tutulumu sonucu nadir gelişebilecek durumlardır [17]. Tanı Gastrointestinal semptomu olanlarda yapılması gereken işlemler, semptomun varlığına göre üst gastrointestinal sistem endoskopisi ve kolonoskopidir. Kolonoskopik incelemede gözlenebilecek en sık bulgu ileoçekal bölgede yerleşen tek veya çok sayıda ülserlerdir. Olguların çok az bir kısmında ülserler kolon segmentlerinin tümünde görülür. BH tanı kriterlerinin olduğu bir hastada ileoçekal veya kolonik ülserasyonlar BH intestinal tutulumu tanısı koymakta yeterlidir. Manometri, kapsül endoskopi ve kontrastlı grafiler tanı veya komplikasyon gelişiminin takibi için kullanılabilir [15,16]. Hastaların takibi Disease Activity Index for Intestinal BD (DAIBD) gibi klinik skorlama sistemleri hastalığın aktivitesini belirlemekte kullanılmakla birlikte klinik etkinliği zayıftır. Endoskopik olarak tutulumun seviyesi prognozu belirlemede klinik bulgulara göre daha üstündür. Serum belirteçlerinden, soluble triggering receptor expressed in myeloid cells-1 düzeyi BH nın intestinal tutulum aktivitesi ile korele olduğu gösterilmiştir. C-reaktif protein, eritrosit sedimentasyon hızı hastalık aktivitesi ile ilişkili olmakla birlikte, beklenenin aksine serum tümör nekrozis faktör-α düzeyi hastalık aktivitesi için iyi bir serum belirteci değildir [17]. 74 Derman Tıbbi Yayıncılık

Tedavi Tedavi bu hastalar için önemli bir problemdir. Her ne kadar bazı tedavilerin bu hastalık için etkili olduğu gösterilmekle birlikte küratif bir tedavi seçeneği yoktur. Tedaviyi standardize edebilmek için, 2007 yılında Japon İnflamatuar Barsak Hastalığı Çalışma Grubu tedavi önerileri için bir görüş birliği yayınlamıştır, 2014 yılında da anti-tnf-α ajanlarının kullanılabileceği hususunda ek görüş bildirmişlerdir [19, 22]. Genel olarak, beklenen şekilde sistemik BH için kullanılan tedaviler gastrointestinal BH içinde kullanılmaktadır. Bu ilaçlar, kolşisin, 5-aminosalisilik asid (ASA)/sülfasalazin, kortikosteroid, immünmodulatörler, immünosüpresifler, interferon α ve anti-tnf-α olarak sıralanabilir. Tablo 2 de bu ilaçların kanıta dayalı tıp verileri gösterilmiştir [17]. Tablo 2. Tedavide kullanılan ilaçların kanıt düzeyini göstermektedir [17]. Tedavi Kanıt Düzeyi 5-ASA/sülfasalazin Retrospektif kohort çalışma Kortikosteroidler Uzman görüşü Talidomid Azatiyoprin, 6-Merkaptoprin Retrospektif kohort çalışma Mikofenolat Metotreksat Takrolimus İnfliksimab Tek kol prospektif çalışma, Retrospektif kohort çalışma, Vaka serisi Adalimumab Etanercept 5-ASA: 5- Amino salisilik asit Prospektif, plasebo kontrolsüz klinik çalışma İnflamatuar barsak hastalığında kullanıldığı şekilde sülfasalazin (3-4 g/gün) ve 5-ASA (2.25-3 g/gün) preparatları hafif ve orta şiddetli olan kişiler tedavinin ana basamağını oluşturmaktadır. Orta ve ağır şiddetli olan grupta ise indüksiyon tedavisi için seçilmesi gereken ilaç kortikosteroiddir. Prednisolon 0.5-1 mg/kg Behçet Hastalığı Tanı ve Tedavisi 75

olacak şekilde 1-2 hafta kullanılıp, haftada 5 mg azaltılarak kesilmelidir. Ancak sistemik kortikosteroidlerin idame tedavide yeri yoktur. Tiyopürinler, steroid bağımlı hastalıkta, enterokütanöz fistül ve postoperatif remisyonun idame tedavisinde etkilidir. Azotiyopürin 25-50 mg/g başlandıktan sonra, 2.0-2.5 mg/kg/g doza kadar 2-4 hafta içerisinde titre edilebilir. Anti-TNF-α biyolojik ajan tedavileri immünmödülatör tedavilerle birlikte veya tek başına olarak steroid-bağımlı veya steroid-dirençli intestinal BH ında kullanılabilir. Majör vasküler tutulumlarında kortikosteroid tedavisi ile birlikte aylık siklofosfamid uygulanması kullanılabilecek önemli ilaçlardır. Arteriyel anevrizmalarda immünosüpresif ilaçlar ile birlikte endosvasküler tedaviler denenebilir [17]. Tıpkı inflamatuar barsak hastalarında olduğu gibi BH ında da cerrahi tedavi, medikal tedaviye dirençli hastalarda veya şiddetli gastointestinal kanama durumunda düşünülmelidir. Ayrıca perforasyon, fistül gelişimi, intestinal obstrüksiyon ve abdominal kitle diğer cerrahi endikasyonlardır [2]. Kaynaklar 1. Behcet H: Ueber rezidivierende, aphthose durch ein Virus Verursachte Geschvure am Mund, am Auge und an den Genitalien. Dermatol.Wochenschr. 1937;105:1152-7. 2. Ormeci N. Gastrointestinal Involvement in Behcet s Disease. Turkderm 2009; 43, 2: 65-8 3. Davatchi F, Shahram F, Chams-Davatchi C, Shams H, Nadji A, Akhlaghi M, et al.. Behcet s disease: from East to West. Clin Rheumatol 2010; 29: 823-833. 4. Ebert EC. Gastrointestinal manifestations of Behçet s disease. Dig Dis Sci 2009; 54: 201-207. 5. Vaiopoulos AG, Sfikakis PP, Kanakis MA, Vaiopoulos G, Kaklamanis PG. Gastrointestinal manifestations of Behçet s disease: advances in evaluation and management. Clin Exp Rheumatol 2014; 32: S140-S148. 6. al-dalaan AN, al Balaa SR, el Ramahi K, al-kawi Z, Bohlega S, Bahabri S, et al. Behçet s disease in Saudi Arabia. J Rheumatol 1994; 21: 658-661. 7. Chen YC, Chang HW. Clinical characteristics of Behçet s disease in southern Taiwan. J Microbiol Immunol Infect 2001; 34: 07-210. 8. Wang LY, Zhao DB, Gu J, Dai SM. Clinical characteristics of Behçet s disease in China. Rheumatol Int 2010; 30: 1191-1196. 9. Singal A, Chhabra N, Pandhi D, Rohatgi J. Behçet s disease in India: a dermatological perspective. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2013; 79: 199-204. 10. Bayraktar Y, Ozaslan E, Van Thiel DH. Gastrointestinal manifestations of Behcet s disease. J Clin Gastroenterol 2000; 30:144-154. 76 Derman Tıbbi Yayıncılık

11. Grigg EL, Kane S, Katz S. Mimicry and deception in inflammatory bowel disease and intestinal behçet disease. Gastroenterol Hepatol (NY) 2012; 8: 103-112. 12. Yi SW, Cheon JH, Kim JH, Lee SK, Kim TI, Lee YC, et al. The prevalence and clinical characteristics of esophageal involvement in patients with Behçet s disease: a single center experience in Korea. J Korean Med Sci 2009; 24: 52-56. 13. Houman MH, Ben Ghorbel I, Lamloum M, Khanfir M, Braham A, Haouet S, et al. Esophageal involvement in Behcet s disease. Yonsei Med J 2002; 43: 457-460. 14. Tavakkoli H, Asadi M, Haghighi M, Esmaeili A. Therapeutic approach to downhill esophageal varices bleeding due to superior vena cava syndrome in Behcet s disease: a case report. BMC Gastroenterol 2006; 6: 43. 15. Bektas M, Altan M, Alkan M, Ormeci N, Soykan I. Manometric evaluation of the esophagus in patients with Behçet s disease. Digestion 2007; 76: 192-195. 16. Bottomley WW, Dakkak M, Walton S, Bennett JR. Esophageal involvement in Behçet s disease. Is endoscopy necessary? Dig Dis Sci 1992; 37: 594-597. 17. Skef W, Hamilton MJ, Arayssi T. Gastrointestinal Behçet s disease: A review. World J Gastroenterol. 2015, 7;21:3801-3812. 18. Avci O, Ellidokuz E, Simşek I, Büyükgebiz B, Güneş AT. Helicobacter pylori and Behçet s disease. Dermatology 1999; 199: 140-143. 19. Kobayashi K, Ueno F, Bito S, Iwao Y, Fukushima T, Hiwatashi N, et al. Development of consensus statements for the diagnosis and management of intestinal Behçet s disease using a modified Delphi approach. J Gastroenterol 2007;42:737-45. 20. Bayraktar Y, Soylu AR, Balkanci F, Gedikoğlu G, Cakmakçi M, Sayek I. Arterial thrombosis leading to intestinal infarction in a patient with Behçet s disease associated with protein C deficiency. Am J Gastroenterol 1998;93:2556-8. 21. Bayraktar Y, Balkanci F, Kansu E, Dundar S, Uzunalimoglu B, Kayhan B, et al. Cavernous transformation of the portal vein: a common manifestation of Behçet s disease. Am J Gastroenterol 1995;90:1476-9. 22. Hisamatsu T, Ueno F, Matsumoto T, Kobayashi K, Koganei K, Kunisaki R, et al. The 2nd edition of consensus statements for the diagnosis and management of intestinal Behçet s disease: indication of anti-tnfα monoclonal antibodies. J Gastroenterol 2014; 49: 156-162 Behçet Hastalığı Tanı ve Tedavisi 77