Bruselloz Tan s Alan 27 Çocuk Hastan n Retrospektif Olarak Değerlendirilmesi Ömer Faruk AYDIN*, Necdet KUYUCU**, Cengiz KARA*, Mutlu YÜKSEK*, Avni SARAÇ*, Tahsin TEZİÇ*** * Dr. Sami Ulus Çocuk Sağl ğ ve Hastal klar Eğitim ve Araşt rma Hastanesi, Çocuk Sağl ğ ve Hastal klar Kliniği, ** Dr. Sami Ulus Çocuk Sağl ğ ve Hastal klar Eğitim ve Araşt rma Hastanesi, Pediatrik İnfeksiyon Hastal klar Kliniği, *** Dr. Sami Ulus Çocuk Sağl ğ ve Hastal klar Eğitim ve Araşt rma Hastanesi, Pediatri Hastal klar Kliniği, ANKARA ÖZET Amaç: Bruselloz, birçok hastalığı taklit edebilen birden fazla sistemi tutabilen ve çocuklarda insidansı düşük olan bir infeksiyon hastalığıdır. İnfeksiyon sıklıkla infekte ve pastörize edilmemiş süt ve süt ürünlerinin tüketilmesi ile kazanılır. Yöntem: Bu çalışmada 1997-1999 tarihleri arasında hastanemizde bruselloz tanısı alan 27 olgu (20 erkek, 7 kız) retrospektif olarak incelenmiştir. Bulgular: Hastaların yaş ortalaması 9.3 ± 3.1 (2-14 yaş) olup artralji (%81.5) ve ateş (%55) en sık karşılaşılan yakınma olarak saptanmıştır. Diğer sık karşılaşılan yakınmalar halsizlik (%45), baş ağrısı (%18.5), kas ağrısı (%18.5), iştahsızlık (%18.5), kusma (%4) ve kilo kaybıdır (%4). Fizik muayenede; hepatomegali (%33), splenomegali (%26), artrit (%22) ve lenfadenopati (%4) sıklıkla saptanan bulgulardır. Hastaların tümünde tanı standart tüp aglütinasyon testinde 1/160 ın üstünde antikor saptanması ile konmuştur. Hastaların hiçbirinde kan kültüründe organizma üretilememiştir. Yedi (%26) hastada 2-Merkapto etanol testinde, başvuruda IgM yanıtı gözlenmedi. Sekiz yaşın altındaki hastalara ko-trimazol (10 mg/kg/gün trimetoprim, 2 dozda) ve gentamisin (5 mg/kg/gün, 2 dozda), 8 yaşın üstündekilere doksisiklin (4 mg/kg/gün, 2 dozda) ve rifampisin (20 mg/kg/gün, 2 dozda) 6 hafta süre ile verildi. Tedaviye karşı uyum iyi idi, hastaların tümünde semptomlar 4 hafta içinde kayboldu. İki hastada relaps görüldü. Yorum: Endemik bölgeden gelen, hayvanlarla temas öyküsü olan, febril hastalığı olan ve multisistem tutulumu gösteren hastalarda bruselloz düşünülmelidir. Anahtar Kelimeler: Bruselloz, tedavi, serolojik tanı SUMMARY Retrospective Evaluation of 27 Children with Brucellosis Objective: Human brucellosis, a multisystem disease which may mimic other conditions, has a low incidence in childhood and may easily be misdiagnosed. In children the most common route of infection is unpasteuri- 64
zed milk or milk products. Method: In the present study 27 children (20 boys and 7 girls) diagnosed as brucellosis were evaluated retrospectively between 1997 and 1999 in Dr. Sami Ulus Children s Hospital. Results: The mean age was 9.3 years (range: 2 to 14 years). The most common manifestations were arthralgia (81.5%) and fever (55%) followed by malaise (45%), headache (18.5%), myalgia (18.5%), anorexia (18.5%), vomiting (4%) and weight loss. (4%) hepatomegaly (33%) was found more often than splenomegaly (26%), arthritis (22%) and lymphadenopathy (4%). All patients had positive Rose Bengal slide agglutination tests and standard tube agglutination titres of 1/160 or more. All patients had negative blood cultures. Seven patients (26%) had no IgM response in 2-mercaptho ethanol test on initial evaluation. Children under 8 years were treated with co-trimoxazole (10 mg/kg/day trimethoprim, 2 doses) and gentamicin (5 mg/kg/day, 2 doses) and those over 8 years with doxycycline (4 mg/kg/day, 2 doses) and rifampicin (20 mg/kg/day, 2 doses), for at least 6 weeks. The treatment was well-tolerated and all patients responded by resolution of all symptoms within 4 weeks. Relapse occurred in two children all of whom responded to repeat therapy. Conclusion: Brucellosis should be considered in every child from an endemic area with a history of animal contact and presenting with a febrile illness. Key Words: Brucellosis, treatment, serology, diagnosis GİRİŞ Bruselloz, Brucella grubu bakterilerle oluşan bir zoonozdur. Bilinen 6 türü aras nda, insanda klinik öneme sahip 4 türü vard r: B. melitensis, B. abortus, B. suis ve B. canis (1). Endemik bölgelerde insidans < 0.01 ile > 200/100.000 aras nda bildirilmektedir (2,3). Türkiye de çoğunlukla sporadik olgular şeklinde görülmektedir (4). Hastal k, kontamine etlerin yenmesi ve pastörize edilmemiş süt ve süt ürünlerinin tüketilmesi (sindirim sistemi yolu ile); infekte dokulara konjunktiva veya cilt s yr klar ile direkt temas (lenfoid sistem); canl aş veya klinik izolatlar n inhalasyonu ile (solunum sistemi) insanlara bulaş r (1). Akut, subakut ve kronik seyir gösterebilen bruselloz, multisistem tutulumu gösterir (1). Hastal ğ n inkübasyon süresi 5-60 gün aras nda değişir ve genellikle başlang ç sinsidir. Ateş, titreme, halsizlik, k rg nl k, bitkinlik, ekstremite ağr lar, terleme s k görülen yak nmalard r. Ateş, devaml yüksek septik bir ateş olabileceği gibi düşük derecede de olabilir. Febril epizodlarla normal periodlar n değişimleriyle giden ondülan ateş daha çok hastal ğ n kronik formunda görülür ve y llarca devam edebilir. Fizik muayenede lenfadenopati, bazen splenomegali veya hepatomegali bulunabilir. En s k görülen komplikasyonlar spondilitis ve süpüratif artritis gibi kemik ve eklemle ilgili olanlard r. Subakut endokardit, menenjit ve ensefalit de bildirilmiştir. İnfeksiyona özgü semptom ve bulgular n olmamas sebebiyle, hastal - ğ n tan s gecikebilir (5). Hastal k erişkinlerde s k görülmesine rağmen, çocuklarda nadirdir (6). Bu çal şmada, 1997-1999 tarihleri aras nda Dr. Sami Ulus Çocuk Hastanesi nde bruselloz tan s alan 27 çocuk hasta retrospektif olarak klinik ve laboratuvar bulgular aç s ndan değerlendirildi. GEREÇ ve YÖNTEM Bruselloz tan s ; standart tüp aglütinasyonu (STA veya Wright) titrelerinin 1/160 n üstünde olmas ve klinik bulgularla kondu. STA ile birlikte IgG ve IgM titrelerini de değerlendirmek için 2-Merkapto etanol testi (2-ME) de çal ş ld. Brusellozun tedavisi için tercih edilen antibiyotik tedavileri; 8 yaş n alt ndaki hastalarda trimetoprimsulfametoksazol (10 mg/kg/gün trimetoprim, 2 dozda, oral, 6 hafta) + gentamisin (5 mg/kg/gün, 2 dozda, İM, 5 gün), 8 yaş ndan büyük hastalara doksisiklin (4 mg/kg/gün, 2 dozda, oral, 6 hafta) + rifampisin (20 mg/kg/gün, tek dozda, oral, 6 hafta) kombinasyonlar oldu. Hastalar 4 er hafta aralarla kontrollere çağ r ld ve yak nmalar, fizik muayene bulgular, STA ve 2-ME titreleri, sedimentasyon ve CRP ile değerlendirildi. Hastalar n parametreleri için tan mlay c istatistikler yap ld. BULGULAR Hastalar n yaşlar 2-14 aras nda, yaş ortalamas ve standart sapma değeri 9.3 ± 3.1 dir. Hastalar n 20 si erkek, 7 si k zd r. Hastalardaki semptomlar n s kl ğ Tablo 1 de, klinik bulgular ise Tablo 2 de gösterilmiştir. Artritli 6 hastan n 5 i monoartrit şeklinde idi, 4 ünde diz ve 1 inde kalça tutulumu vard. Bir hastada da oligoartiküler tutulumda, diz ve kalça tutulan eklemlerdi. Hasta grubumuzda santral sinir sistemi tutulumu olan hasta yoktu. 65
Aydın ÖF, Kuyucu N, Kara C, Yüksek M, Saraç A, Teziç T Tablo 1. Semptomlar n s kl ğ. Hasta (n=27) Semptom Sayı % Artralji 22 81.5 Ateş 15 55.6 Halsizlik 12 44.4 Baş ağrısı 5 18.5 Kas ağrısı 5 18.5 İştahsızlık 5 18.5 Kusma 1 3.7 Kilo kaybı 1 3.7 Tablo 2. Klinik bulgular. Klinik bulgu Hasta sayısı % Hepatomegali 9 33.3 Splenomegali 7 25.9 Artrit 6 22.2 Lenfadenopati 1 3.7 Yok 4 14.8 Toplam 27 100 Hastalar n %85.1 (23/27 hasta) inde sedimentasyon, %88.8 (24/27 hasta) inde de CRP yüksek bulundu. En düşük hemoglobin (Hb) değeri 8.3 g/dl olan hasta grubumuzda 9 (%33) hastada anemi vard. Bir hastan n lökosit say s 3000/mm 3 iken; lökositoz, trombositoz veya trombositopenisi olan hasta yoktu. Hastalar n başlang ç laboratuvar bulgular Tablo 3 te gösterilmiştir. Hastalardan 16 (%59) s klinik izlemde kald. Bunlardan 2 (%12) sinde relaps görüldü. Yedi (%26) hastada 2-ME testinde, başvuruda IgM yan t gözlenmedi. TARTIŞMA Türkiye de bruselloz B. melitensis ve B. abortus un değişik biotipleri ile oluşmakta ve çoğunlukla sporadik olgular şeklinde görülmektedir (4). Hastalar m - z n yaş ortalamas 9.3 tür. En küçük hasta 2 en büyük ise 14 yaş ndad r. Hastalar m z n tümünde pastörize edilmemiş süt ve süt ürünleri tüketimi öyküsü vard. Alt hastan n ailesinde bruselloz öyküsü vard. Üç indeks olgunun aileleri taranarak yap lan bir çal şmada, 86 kişinin 15 (%13) inde bruselloz saptanm şt r (7). Bu nedenle Tablo 3. Hastalar n başlang ç laboratuvar bulgular. Hasta (n=27) Sayı % Hemoglobin (g/dl) < 11.5 11 40.7 11.5 16 59.3 Lökosit sayısı (mm 3 ) 5-10.000 20 74 < 5000 3 11.1 10.000+ 4 14.9 Trombosit sayısı (mm 3 ) < 150.000 0 0 150.000 27 100 Sedimentasyon (mm/saat) < 20 4 14.8 20-49 11 40.7 50+ 12 44.5 C-reaktif protein (mg/dl) 5 24 88.9 < 5 3 11.1 STA 1/160 27 100 Rose bengal negatif 1 3.8 pozitif 26 96.2 bruselloz aç s ndan aile öyküsünün sorgulanmas n n önemli olduğu kan s nday z. Ateş (%85-91), artralji (%62-83), halsizlik (%29), baş ağr s (%21), kas ağr s (%21), iştahs zl k (%30) s k rastlan lan semptomlard r (5,8-10). Bu çal şmalarla uyumlu olarak, biz de hastalar m zda %81.5 inde artralji, %55 inde ateş, %45 inde halsizlik bulduk. Artrit (%65-83), hepatomegali (%33-63), splenomegali (%33-63) ve lenfadenopati (%23) en s k rastlan - lan klinik bulgulard r (5,8,10). Fizik muayene bulgusu olarak hepatosplenomegali dikkat çekmektedir. Hastalar m z n %33 (9 hasta) ünde hepatomegali, %26 (7 hasta) s nda splenomegali saptanm şt r. Bir hastada (%4) servikal lenfadenopati bulundu. En s k rastlan lan semptom artralji olan serimizde, artrit s kl ğ %22 (6 hasta) dir. Brusellozda artrit infeksiyöz ve reaktif artrit şeklinde olabilir. En s k kalça, ikinci s kl kta diz tutulur. Bunun d ş nda spondilit, sakroiliit olarak da görülür (1,11). Artrit, hastalar n çoğunda spontan olarak iyileşmekle birlikte destrüktif komp- 66
likasyonlar da bildirilmiştir (11). Oniki yaş ndaki bir k z hastam zda kalça tutulumu sonras femur baş nda avasküler nekroz ve eklem kontraktürü gelişmişti. Brusellozda monoartiküler tutulumun kural olduğu bidirilmekle birlikte (1,12), Galanakis ve arkadaşlar n n çal şmalar nda multiartiküler tutulumun da, monoartiküler tutuluma yak n s kl kta görüldüğü saptanm şt r (5). Bizim hasta grubumuzda 5 monoartritli ve 1 de iki eklem tutulumlu (diz + kalça) hasta vard. Bu durum ay r c tan da güçlüklere neden olmaktad r. Papulonoduler veya maküler döküntü görülebilmesine karş n, hastalar m zda döküntüye rastlanmam şt r. Çocukluk çağ brusellozunda anemi, lökopeni, nötropeni, lenfopeni, lenfositoz, lökomoid reaksiyon, trombositopeni gibi hematolojik bulgular bildirilmiştir (13,14). Bunlar hastal ğa özel değişiklikler değildir. Çal şmalar n çoğunda bulunmas na rağmen, aneminin sebebi hala belli değildir (13). Ancak hastal - ğ n süresi ile ilişkili olduğu bildirilmiştir (5,12). Hastalar m zdan sadece 1 inde lökopeni (3000/mm 3 ) vard. Ancak klinik durumun ağ rl ğ ile ilişkili değildi. Sedimentasyon yüksekliği, brusellozda s k rastlan lan bir bulgudur (13). Fakat ne sedimentasyon ne de CRP yüksekliğinin prognostik değeri yoktur. CRP yüksekliğinin, eklem tutulumu ile spesifik bir ilişkisi olduğu söylense de biz çal şmam zda böyle bir ilişki saptamad k (15). Artritli 6 hastan n tümünde sedimentasyon 20 mm/saatin üstünde iken 4 ünde CRP 5 mg/dl nin üstünde idi. Tan da esas olan kültür olmakla birlikte, pratikte en s k kullan lan aglütinasyon testleridir ve en s k kullan lan serolojik test STA d r (1,5). Antijen olarak B. abortus lipopolisakkariti kullan l r. IgG, M ve A s - n f aglütinan antikorlar B. abortus, B. melitensis ve B. suis ile reaksiyon verirler. 2-merkapto etanol gibi sülfidril indirgeyici ajanlar eklenerek test modifiye edildiğinde, IgM aktivitesi inhibe edilerek sadece IgG antikor titresi saptanabilir (2-ME testi). STA 1/160 olmas infeksiyonun varl ğ n gösterir ve total antikor titresini verir. Yeterli tedaviye rağmen aylarca, hatta y llarca antikor pozitif bulunabilir. 2-ME testi ile IgG s n f antikorlar n saptanmas tan ve izlemde çok önemlidir. Çünkü, uygun tedavi verilen hastalarda IgG aglütinan antikorlar azal r veya kaybolurken, IgM ye bağl pozitiflik kal r. Yetersiz tedavi veya relaps durumlar nda da IgG aglütinan antikor titreleri yüksek kal r (1). İlk başvuru esnas nda, klinik bulgular olup da 2-ME testinde IgM yan t gözlenmeyen 7 (%26) hastan n kronik seyirli bruselloz olup relaps olarak bize başvurduğunu düşündük. Klinik ve laboratuvar bulgular bruselloz ile uyumlu iken STA negatif bulunduğunda, testi inhibe eden faktörler düşünülmelidir. Serumda yüksek titrede antikorlar n varl ğ nda, test düşük dilüsyonlarda yap ld ğ nda aglütinasyon antikorlar taraf ndan bloke edilir (prozone fenomeni). Bu durum, 1/20 dilüsyonlarda s k iken 1/80 in üstündeki dilüsyonlarda oldukça nadirdir, 1/320 dilüsyonlarda prozone fenomeni gözlenmez (1,5,16). Düşük dilüsyonlarda test negatifliklerinde blokan antikorlar düşünülmelidir (1). Hasta grubumuzda, 1/320 nin üzerindeki dilüsyonlar kullan ld ğ için prozone fenomenine rastlamad k. Rose bengal testi (Rb), tamponlanm ş reagenlerle düşük ph ta yap lan bir slide aglütinasyon testidir. STA ile kuvvetli korelasyon gösterir (15). Rb testi kalitatif tarama testi olarak kullan lmaktad r (5,7,12,14). Hasta grubumuzun tümünde Rb pozitif bulundu. Yap labilirse kemik iliği ve diğer s v veya doku kültürlerinin majör diagnostik önemi olduğu bildirilmiştir (12,14). Kan kültürlerinin duyarl l ğ % 42-75 tir (12). Aglütinasyon reaksiyonlar d ş nda duyarl çok say da serolojik testler geliştirilmiştir; Radioimmunuassay (RIA), indirekt fluoresan antikor tekniği (IFA), enzim immunassay (ELISA), PCR ve immün-pcr gibi PCR nin değişik kombinasyonlar bunlardand r (16-18). Baz stoplazmik proteinlere karş yap lan Western Blotting, aktif infeksiyonu, geçirilmiş veya subklinik infeksiyondan ay rt etmede yararl bir test olduğu bildirilmiştir (19). Ancak, bu testler henüz tam standardize edilemediğinden yayg n olarak kullan lmamaktad r. Brusellalar primer olarak intraselüler organizmalard r. Bundan dolay relapslar s k görülür. Tedavide brusellalara karş in vitro aktivitesi yüksek olan ve hücrelere penetre olabilen, orada bakteriostatik veya bakterisidal konsantrasyonlara ulaşabilen antibiyotik optimal sürede kombine olarak kullan lmal, empirik yaklaş mlardan kaç n lmal d r. Gentamisinin kotrimazol, rifampin, doksisiklin, oksitetrasiklin ile kombinasyonlar ; rifampin + kotrimazol, rifampin + streptomisin, rifampin + doksisiklin kombinasyonlar ; oksitetrasiklinin rifampin veya kotrimazolle kombinasyonlar önerilen tedavi şekilleridir (1). 1986 da Bruselloz Uzman Komitesi (WHO/FAO), yetişkinlere tedavi rejimi olarak 6 hafta süre ile rifampin (600-900 mg/gün, oral) + doksisiklin (200 mg/gün, oral) kombinasyonunu önermiştir (20). Meningoensefalit, endokardit gibi komplikasyonlarla seyreden infeksiyonlarda rifampin + tetrasiklinin bir aminoglikozid ile kombinasyonu önerilir (21). Kotrimazol + rifampin kombinasyonunun 8 yaş ndan küçük çocuklarda en başar l tedavi kombinasyonu olduğu bildirilmiştir (1). Sekiz yaş n 67
Aydın ÖF, Kuyucu N, Kara C, Yüksek M, Saraç A, Teziç T alt ndaki hastalara ko-trimazol + gentamisin (12 hasta), 8 yaş n üstündeki hastalara (9 hasta) doksisiklin + rifampisin tedavisi verildi. Tedavi alan hastalar n 4 hafta sonraki kontrollerinde; hepatomegalisi olan 1 hastan n karaciğer boyutlar nda küçülme saptan rken, diğerlerinde (%96) fizik muayene bulgular normal idi; 2 hastan n eklem şikayetleri devam etmekle birlikte artrit bulgusu yoktu, hastalar n %92.5 inde yak nmalar kaybolmuştu. Her iki durumda da aglütinasyon titrasyonlar nda art ş görülmemiştir. İlk kontrollerde aglütinasyon titrelerinde belirgin düşüşler görülmüş, ancak izlem süresince uzun süre hastal k tan s - n koyduracak derecede yüksek titreler devam etmiştir. Çocukluk çağ brusellozunda %30 a varan relaps oranlar bildirilmiştir (2,8,12). Bu çal şmada relaps oran %12 bulunmuştur (2 hasta). Bunlardan birinde, başvurudan 5 diğerinde 3 ay sonra görülmüştür. Her 2 hasta da doksisiklin + rifampisin al yordu. Literatürde bu ikili kombinasyon ile relaps oranlar %8.4-13.5 aras nda bildirilmektedir (1,22,23). Kotrimazol + gentamisin tedavisi alan 12 hastam zda relaps görülmedi. Bu kombinasyonla yap lan 77 olguluk bir diğer çal şmada da relaps görülmemiştir (1). Gottesman ve arkadaşlar, doksisiklin + rifampin, doksisiklin + streptomisin ve doksisiklin + kotrimazol kombinasyonlar n kullanarak yapt klar bir çal şmada, 3 hafta süre ile tedavi alanlarda relaps oran n %33 bulurken 4 haftay geçen kullan mlarda bu oran %3.5 bulmuştur (8). Khuri-Bulos ve arkadaşlar 6 hafta süre ile rifampin + kotrimazol alanlarda relaps oran n %3.44 bulmuştur (24). Tedavi süresinin en az 6 hafta olmas gerektiği bildirilmektedir (12). Bu çal şmada da hastalara verilen kombinasyon tedavilerine 6 hafta süre ile devam edilmiştir. Brusellozun süpüratif komplikasyonlar na ve nadir olarak gelişebilen sinir sistemi, kalp, böbrek komplikasyonlar na (2,5,25) hastalar m zda rastlanmam şt r. Sonuç olarak, endemik bölgeden gelen, hayvanlarla temas öyküsü olan, febril hastal ğ olan ve multisistem tutulumu gösteren hastalarda bruselloz düşünülmelidir KAYNAKLAR 1. Trujillo IZ, Zavala AN, Caceres JG, Miranda CQ. Brucellosis. Infectious Disease Clinics of North America 1994; 8: 225-41. 2. Lubani MM, Dudin KI, Araj GF, et al. Neurobrucellosis in children. Pediatr Infect Dis J 1989; 8: 79-82. 3. Lopez MA. Brucellosis in Latin America. In: Young EJ, Corbel MH (eds). Brucellosis; Clinical and Laboratory Aspects. Boca Raton: CRC Press Inc 1989: 151-61. 4. Altay G, Ata H, Gemici M. Ankara n n Oltan köyündeki bruselloz salg n. Mikrobiyoloji Bülteni 1980; 14: 33. 5. Galanakis E, Bourantas KL, Leveidiotou S, Lapatsanis PD. Childhood brucellosis in north-western Greece: A retrospective analysis. Eur J Pediatr 1996; 155: 1-6. 6. Bocanegra TS. Rheumatic manifestations of brucellosis. Ann Rheum Dis 1986; 45: 526. 7. Abramson O, Rosenvasser ZVI, Blok C, Dagon R. Detection and treatment of brucellosis by screening a population at risk. Pediatr Infect Dis J 1991; 10: 434-8. 8. Gottesman G, Vanunu D, Maayan MC, et al. Childhood brucellosis in Israel. Pediatr Infect Dis J 1996; 15: 610-5. 9. Hendricks MK, Perez EM, Burger PJ, Mouton PA. Brucellosis in childhood in the Western Cape. S Afr Med J 1995; 85: 176-8. 10. Gedalia A, Watemberg N, Rothschild M. Childhood brucellosis in the Negev. Harefuah 1990; 119: 313-5. 11. Benjamin B, Khan MR. Hip involvement in childhood brucellosis. J Bone Joint Surg Br 1994; 76: 544-7. 12. Al-Eisa YA, Kambal AM, Al-Nasser MN, et al. Childhood brucellosis; a study of 102 cases. Pediatr Infect Dis J 1990; 9: 74-9. 13. Al-Eissa Y, Al-Nasser M. Haematological manifestations of childhood brucellosis. Infection 1993; 21: 23-6. 14. Street L, Grant WW, Alva JD. Brucellosis in childhood. Pediatr 1975; 55: 416-21. 15. Kassab AS, Nur MA, Malik JM. Evaluation of serum C-reactive protein in the diagnosis of arthritic and nonarthritic brucellosis. J Trop Med Hyg 1991; 94: 92-6. 16. Young EJ. Serologic diagnosis of human brucellosis: Analysis of 214 cases by agglutination tests and review of the literature. Rev Infect Dis 1991; 13: 359-72. 17. Araj GF, Lulu AR, Mustafa MY, Khateeb MI. Evaluation of ELISA in the diagnosis of acute and chronic brucellosis in human beings. Journal of Hygiene, Cambridge 1986; 97: 457-69. 18. Ariza J, Pellicer T, Pallares R, et al. Spesific antibody profile in human brucellosis. Clin Infect Dis 1992; 14: 131-40. 19. Goldbaum FA, Leoni J, Walach JC, Fossati CA. Characterisation of an 18-kilodalton Brucella cytoplasmic protein which appears to be a serological marker of active infection of both human and bovine brucellosis. J Clin Microbiol 1993; 31: 2141-5. 20. Joint FAO/WHO Expert Committee on Brucellosis. Sixth report, technical report series No. 740. Geneva, World Health Organization, 1986. 68
21. Shakir RA. Neurobrucellosis. Postgrad Med J 1986; 62: 1077-9. 22. Bertrand GA, Beytout JB. Comparison of three different regimen in the treatment of acute brucellosis. A multicenter multinational study. J Antimicrob Chemother 1989; 23: 433. 23. Hall WH. Modern chemotheraphy for brucellosis in humans. Rev Infect Dis 1990; 12:1060. 24. Khuri-Bulos NA, Daoud AH, Azab SM. Treatment of childhood brucellosis: Results of a prospective trial on 113 children. Pediatr Infect Dis J 1993; 12:377-81. 25. Lubani M, Sharda D, Helin I. Cardiac manifestations in brucellosis. Arch Dis Child 1986; 61: 569-72. YAZIŞMA ADRESİ: Dr. Ömer Faruk AYDIN Dr. Sami Ulus Çocuk Sağl ğ ve Hastal klar Eğitim ve Araşt rma Hastanesi 06080, Telsizler-ANKARA 69