ÜNİTE 7 İmmunoloji ve İmmunopatoloji Bu üniteyi çalıştıktan sonra, Amaçlar Bağışıklık sisteminin temel özelliklerini, Hastalıkların patogenezinde immun yanıtların rolünü öğrenmiş olacaksınız. İçindekiler Giriş İmmunolojinin Temel Özellikleri İmmunopatoloji Transplantasyon Özet Değerlendirme Soruları Sözlük ve Kavram Dizini Yararlanılan ve Başvurulabilecek Kaynaklar Öneriler Mikrobiyoloji ve fizyoloji kitaplarınızdan ilgili konuyu tekrarlamanız bu üniteyi daha kolay anlamanızı sağlayacaktır. Değerlendirme sorularını kitaba bakmadan cevaplandırmaya çalışınız. Cevaplayamıyorsanız, ünitedeki ilgili yeri gözden geçiriniz.
1. GİRİŞ İmmunitenin Türkçe karşılığı bağışıklıktır. Bağışıklık, organizmanın kendine yabancı nesnelerin tümünü etken olarak tanıma, kendi dokuları yararına ya da zararına nötralize etme ve ortadan kaldırma yeteneği ile karakterli fizyolojik bir fonksiyonudur. Bellek, özgürlük ve kendinden olmayanı tanıma gibi temel özellikleri vardır. Bellek, antijen ile ilk ve sonraki karşılaşmalarda önemlidir. İlk karşılaşmadan birkaç gün sonra kanda antikorlar belirir ve zamanla azalır. İkinci karşılaşmada ise antikor yapımı daha kısa sürede ortaya çıkar ve yüksek antikor düzeyi görülür. Aşı bu ilkeye dayanır ve infeksiyonun zarar vermesini önler. Bir mikroorganizmanın uyardığı bellek ve buna bağlı olan bağışıklık, başka bir mikroorganizmaya karşı vücudu korumaz. Bu durum ise immunolojinin özgürlük ilkesini oluşturmaktadır. Organizmanın kendinden olan ve olmayanı tanıma özelliği ise, yitirildiğinde otoimmun hastalıkların ortaya çıktığı önemli immunolojik özelliklerden biridir. İnsanlar, sürekli doku ve hücrelerde yerleşme ve hasar oluşturma arayışı içerisinde olan, viruslardan tutun da tenyalara kadar pekçok patojenin bulunduğu bir ortamda belirgin bir gayret göstermeden yaşamakta ve büyümektedirler. İnsan organizmasının bu başarısı genellikle iki ana grupta incelenen doğal ve edinsel (kazanılmış) bağışıklık sayesinde olmaktadır.? Bağışıklık nedir? Temel özellikleri nelerdir? 2. İMMUNOLOJİNİN TEMEL ÖZELLİKLERİ 2.1. Antijenler Organizmaya giren ve kendilerine karşı antikor (immunglobulin) oluşmasına yol açan, genellikle yüksek molekül ağırlığında olan yabancı proteinlere antijen denir. Vücut için yabancı olan bu antijenler bazen polisakkarid, nadiren de lipid yapısında olabilirler. Yalnız başına antikor oluşturamayan, ancak organizmaya girdikten sonra organizma proteinleri ile birleşerek antikor yapımına neden olabilen maddelere ise hapten denir. Antijenler endogen ve eksogen olmak üzere iki ana grupta toplanır. - 135 -
2.1.1. Endogen Antijenler Endogen antijenlerin bir kısmının vücutta bulunuşu doğaldır. Bunlar; histokompatibilite antijenleri (HL-A) denilen doku grupları antijenleri ve kan grupları antijenleridir. Her ikisi de kalıtsal geçiş gösterir. HL-A antijenleri doku gruplarını belirler, doku ve organ nakillerinde (transplantasyon) redde neden olan sitotoksik antikorların yapımını uyarır. Son yıllarda belirli HL-A antijen tipleri ile bazı hastalıkların birarada bulunduğuna dair deliller elde edilmiştir. Kan grupları antijenleri ise ABO ve Rh antijenleridir. Kan transfüzyonlarında ve doku transplantasyonlarında önemlidirler. Vücutta bulunmaları doğal olmayan endogen antijenler (patojen antijen) ise, otoimmun antijenler ve tümör antijenleridir. Otoimmun antijenler, vücudun, kendi öz dokularının antijenik yapısını yabancı bir antijen gibi algılamasından kaynaklanmaktadır. Vücut bu durumda öz antijenlerine karşı antikor üretmekte (otoantikor) ve sonuçta otoimmun hastalıklar ortaya çıkmaktadır. İnsanlardaki kanserlerin çoğunda tümöre ya da tümör hücrelerinin ürünlerine özgü antijenlere rastlanılmaktadır. Son yıllarda tümör antijenlerini ayırıp bunları aşı gibi kullanarak kanseri önleme çalışmaları sürdürülmekte ve kanserli hastalarda bağışıklık sistemini güçlendirecek tedavi yöntemleri araştırılmaktadır. 2.1.2. Eksogen Antijenler Canlı etkenlerin antijenleri: Bakteriler, viruslar, mantarlar, riketsiyalar, protozoonlar ve helmintler yapılarına ya da ürünlerine özgü antijenik etki gösterirler. Kimyasal maddeler: İlaçlar, organik ve inorganik bileşikler ile böcek zehirleridir. Allograft'lar: Organ ve doku transplantasyonları ile kan transfüzyonlarında dikkat edilmesi gereken, vericiye ait antijenik gruplardır.? Antijeni veriniz. tanımlayınız, eksogen ve endogen antijenlere örnekler 2.2. Bağışıklık Sistemi Doğal (nonspesifik) ve edinsel (spesifik, kazanılmış) olan iki tür bağışıklığın da hümöral (sıvısal, kanda dolanan) ve hücresel olmak üzere iki yönü vardır (Bkz.: Şekil 7.1). - 136 -
2.2.1. Doğal Bağışıklık Doğal direnç olarak da adlandırılan doğal bağışıklık savunmanın ilk aşamasını oluşturmaktadır. Bu bağışıklığı oluşturan elemanların antijeni tanıma zorunluluğu, yani daha önceden karşılaşıp duyarlı hale gelme gereği yoktur. Doğal bağışıklığı oluşturan faktörler şunlardır: Genetik faktörler, anatomik engeller ve biyokimyasal faktörler (Bkz.: Ünite 4), doku ve vücut sıvıları, kan ve doku hücreleridir. Doku ve vücut sıvıları: Doğal bağışıklıın en önemli hümöral komponenti komplemandır. Kompleman sistemi 20 protein komponentinden ibaret olup, immun sistemdeki biyolojik reaksiyonlarda görev alırlar. Bu biyolojik reaksiyonlar vasküler geçirgenliğin artması, kemotaksi, opsonizasyon ile fagositoza hazırlık ve hedef organizmanın lizisi (parçalanması) dir. Lenfositlerin ürettiği interferon ise virusların çoğalmalarını engelleyen bir faktördür. Kan ve doku hücreleri: Doğal bağışıklığın hücresel yönünü oluşturur. Canlı etkenlerin dokuya girmesiyle uyarılır. Olay yerine kandan gelen hücreler(nötrofiller) ve doku makrofajları toplanır. Bu hücrelerin mikroorganizmayı fagositoz yoluyla (hücre içine alarak sindirme) ya da hücre dışında öldürme yeteneği vardır. Makrofajların ayrıca, antijenik özelliklerin T ve B hücrelerine tanıtılması gibi edinsel bağışıklığı etkileyen önemli bir fonksiyonu ile, tümöre karşı rol oynayan aktivitesi de vardır. Lenfoid dokularda bulunan natürel killer (NK, doğal öldürücü) adı verilen hücrelerin de bazı tümör hücrelerini, virusla infekte olmuş hücreleri ve bazı normal hücreleri daha önce duyarlaşmadan öldürme yeteneği vardır. 2.2.2. Edinsel Bağışıklık Doğal bağışıklık ile edinsel bağışıklık arasında kesin bir sınır yoktur. Birbirlerini tamamlayıcı özelliktedirler. Aktif (etkin) ve pasif (edilgen) olmak üzere iki tipi vardır. Aktif olanı, aşılarla ya da hastalığın geçirilmesi ile (sessiz veya klinik belirti vererek) antijenle daha önce tanışıp ikinci karşılaşma olduğunda ortaya çıkar. İkinci karşılaşmada erken yanıt verebilecek uyarılmış bir hücre kümesi oluşturmak ve yeterli antikor düzeyini sağlayarak etkin bir bağışıklık vermek ilkesine dayanır. Pasif olan tipi, aynı türden bir bireyde oluşan antikorların verilmesiyle sağlanır. Verilen antikorlar dolaşımdaki antijenlerle birleşerek zamanla kaybolur. Bebekler ilk aylarda annelerinden geçen antikorlarla direnç sağlarlar. Erişkin insan gammaglobulini injeksiyonları kızamık infeksiyöz hepatit gibi hastalıkların kolay - 137 -
geçirilmesini sağlar. Ayrıca acil durumlarda kullanılan tetanus ve difteri toksinlerine karşı oluşmuş antikorlar da pasif edinsel bağışıklık sağlarlar. Kazanılmış bağışıklıın en önemli hücresel elemanları B ve T lenfositleridir. B lenfositleri hümöral bağışıklık için antikorların üretiminden sorumludur. T lenfositleri hücresel immuniteyi yürütecek olan aktive edilmiş lenfositlerden oluşur. Ancak hümöral ve hücresel bağışıklık arasında da pek çok bağlantıların olduğu hatırdan çıkarılmamalıdır. Her iki tip lenfosit de, embriyonel hayatta yönlendirilmiş, lenfositik kök hücrelerinden kemik iliğinde gelişir. Gelişen bu hücrelerin üzerine düşen görevleri yerine getirebilmeleri için hazırlanmaları ve örgütlenmeleri gerekir. Timusta örgütlenen T lenfositleridir ve bu hazırlanma doğumdan kısa bir süre sonra olmaktadır. Örgütlenen T lenfositleri daha sonra timusu terkederek kana karışır. ve periferik lenfoid dokuların belli bölgelerine yerleşir. Tüm lenfositlerin %10-20'sini oluşturan B lenfositlerinin fetal hayatta hangi organ veya dokuda örgütlendiği kesin olarak bilinmemektedir. B lenfositleri de kanda ve lenfoid dokuların belirli bölgelerinde ye alırlar. Lenfoid dokularda en az bir milyon çeşit B ve bir o kadar da T tipi lenfosit taslağı vardır. Bu lenfositlerden herbiri ancak bir tip antikor ya da özgün tipte T hücresi üretebilir. Antijen tarafından aktive edilen bir B lenfositi ise, ondan türeyen hücreler bütün vücutta dolanan antikorları salgılar. Antijen tarafından aktive edilen bir T lenfositi ise, ondan türeyen lenfositler duyarlaşmış T hücrelerini oluşturur. B lenfositleri özgün antijeni ile karşılaştığında çoğalarak bir kısmı plazma hücrelerine dönüşür ve immunglobulinleri (Ig) üretirler. Sıvısal bağışıklığın en önemli ögeleri olan immunglobulinler IgG, IgA, IgM, IgD, IgE olmak üzere beş sınıfa ayrılır. Tüm antikorların %75 kadarını oluşturması nedeniyle IgG ve az olmasına rağmen allerji olaylarında rol alması nedeniyle IgE'nin özel bir önemi vardır. T lenfositlerinin fonksiyonları açısından üç farklı tipi vardır: Sitotoksik (killer) T hücreleri, yadımcı (helper) T hücreleri ve süpresör (baskılayıcı) T hücreleri. Sitotoksik T hücreleri direkt olarak saldıran hücrelerdir. Özellikle virusla infekte doku hücrelerini, kanser hücrelerini ve transplante edilmiş organ hücrelerini tahrib ederler. Yardımcı ve baskılayıcı fonksiyon ise, tüm T hücre tiplerinin, B hücrelerinin, makrofajların ve natürel killer hücrelerinin fonksiyonlarını düzenleme amacını güder. Özgün antijeni ile ilk karşılaşmadan sonra çoğalan B veya T hücrelerinin bazıları, daha sonraki karşılaşma için bellek görevini yütürürler. - 138 -
Immun cevapların düzenlenmesinde, immun sistem hücreleri arasındaki bağlantıların çoğu polipeptid yapısındaki aracıların serbestlenmesi ile olmaktadır. Sitokinler adı verilen bu haberci moleküller kaynaklarına göre, lenfosit kökenli ise lenfokinler, monosit kökenli ise monokinler adını alırlar. İmmunolojik kusurlar, organizmada infeksiyon ve muhtemelen tümör oluşumunu kolaylaştırır. Hiperaktif bir immun sistem ise allerjik reaksiyonlara sebep olarak ölümcül hastalıklara neden olabilir. İmmun sistemin kendinden olan ve olmayan antijenik özellikleri tanıma kapasitesini kaybetmesi ise otoimmun hastalıklarla sonlanır.? Doğal ve kazanılmış bağışıklıkta rol oynayan hümöral ve hücresel elemanlar nelerdir? Fonksiyonlarını anlatınız. Şekil 7.1: Doğal ve hücresel bağışıklığın hümöral ve hücresel yönü ile aralarındaki bağlantılar. 3. İMMUNOPATOLOJİ Bağışıklık sistemi bozukluklarını; hipersensitivite (aşırı duyarlık) reaksiyoları, otoimmun - 139 -
hastalıklar, amiloidozis ve immun yetmezlik sendromları olmak üzere dört ana başlık altında toplayabiliriz. 3.1. Hipersensitivite (Aşırı Duyarlık) Reaksiyonları Daha önce karşılaşılan bir antijenle ikinci kez karşılaşıldığında, doku zararlarına neden olan yanıtlara aşırı duyarlık reaksiyonları denir. Aşırı duyarlık reaksiyonları dört tiptir. 3.1.1. Tip I (Anafilaktik Tip Aşırı Duyarlık) Antijen IgE aracılığı ile mast hücrelerine ve bazofillerin yüzeylerine bağlanır. Bu hücrelerden vazoaktif aminler serbestleşir. (Bkz.: Şekil 7.2). Sistemik (genel) ve lokal (bölgesel) olmak üzere iki biçimde görülür. Şekil 7.2: Tip I (Anafilaktik tip) aşırı duyarlıkla sonuçlanan reaksiyonun basamakları (Kaynak; Robbins Pathologic Basis of Disease, 1989, s.174). Sistemik anafilaksi: Hayvan serumu gibi yabancı proteinler, hormonlar, enzimler, polisakkaridler ve ilaçların (örneğin penisillin) verilmesinden sonra görülür. Bazen duyarlık araştırması için deriye injekte edilen test dozu ile bile reaksiyon görülebilir. Antijenle karşılaşmadan birkaç dakika sonra kaşıntı, solunum sıkıntısı, siyanoz, kusma, karın ağrısı, ishal ve şok bulguları gelişir. Bulgular düz kasta kasılma (spazm) ve kapiller damarlarda dilatasyon (gevşeme, genişleme) nedeniyle ortaya çıkar. - 140 -
Lokal anafilaksi: Atopik allerji de denir. Çiçek tozları, tüyler, ev tozları, balık gibi bazı besinler etkilidir. Allerjenlerin (allerji oluşturan antijen) organizmaya girişi solunum, sindirim yolu ya da deridir. Atopik reaksiyonlarda hedef organ kişiden kişiye değişir. Atopik reaksiyonlar arasında astmanın bazı formları, allerjik rinit (saman nezlesi), ürtiker, anjioödem, ishal şeklinde barsak bozuklukları görülür. Bu tip allerjik olayların gelişmesinde %50 oranında ailevi yatkınlık söz konusudur. 3.1.2. Tip II (Antikora Bağlı Sitotoksik Tip Aşırı Duyarlık) Özgün antikorların hücre yüzeyinde veya diğer doku komponentlerinde bulunan antijenle reaksiyona girerek, hücrenin erimesine ya da fagositozuna neden olduğu aşırı duyarlık tipidir. Olayda kompleman sistemi de etkindir. Bu tür reaksiyonlar genellikle kanda serbest halde dolaşan hücrelerde izlenir. Kan transfüzyonlarındaki grup ve Rh uyuşmazlıkları, bazı transplantasyonların reddi, otoimmun hemolitik anemi gibi bazı otoimmun hastalıklar, bazı ilaç reaksiyonları ve bazı glomerülonefrit türleri bu gruba girer. 3.1.3. Tip III (İmmunkomplekslerle Olan Aşırı Duyarlık) Antijenle antikorların birleşerek yaptığı immun kompleksler, kompleman sistemini de aktive ederek, doku hasarı oluşturur. Bu tip aşırı duyarlıkta rol oynayan antijen; yabancı protein, bakteri veya virus gibi eksogen kaynaklı olabileceği gibi, vücudun kendi hücre veya doku komponentleri olabilir. Sistemik ve lokalize olmak üzere iki tür immunkompleks hastalığı vardır. Sistemik immunkompleks hastalığı: İmmunkompleksler kan dolaşımında oluşur, birçok organda birikir ve biriktiği yerlerde iltihaba neden olur. Pasif bağışıklığı sağlamak için fazla miktarda ya da ikinci kez yabancı serum verildiğinde ortaya çıkan serum hastalığı (deride döküntü ve ödem, ateş, lenf gangliyonlarında şişme, eklemlerde ağrı ve şişme ile karakterli) en belirgin örneğidir. Streptekok infeksiyonlarından sonra görülen ve önemli bir klinik tablo olan poststreptokoksik akut diffüz glomerülonefrit bir immun kompleks hastalığıdır. Lepra ve malarya da ortaya çıkabilen kronik glomerülonefritler de immunkompleks hastalığıdır. Lokal immunkompleks hastalığı (Arthus reaksiyonu): Arthus reaksiyonu genellikle deride meydana gelen, akut immunkompleks vasküliti nedeniyle oluşan lokalize doku nekrozudur. Deneysel olarak antijene karşı duyarlı hale getirilen (dolanan antikorları - 141 -
bulunan) bir tavşanın derisine aynı antijen injekte edilirse, damarlara geçen antijen antikorlarla birleşir ve oluşan immunkompleksler vaskülite neden olur. 3.1.4. Tip IV (Hücre Aracılığı İle Olan Aşırı Duyarlık) Bu tip reaksiyonlardan T lenfositleri sorumludur. Reaksiyonlar birkaç gün ya da birkaç haftada oluştuğu için geç hipersensitivite reaksiyonu da denir. Tüberkülin testi, granülomlu deri hastalıkları, çiçek ve kızamık döküntüleri, bazı mantar hastalıkları, doku ve organ transplantasyonlarına karşı reaksiyonlar ve kimyasal maddelerle uzun süreli temaslardan sonra ortaya çıkan kontakt dermatitler bu tip reaksiyonlara örnektir.? Hipersensitivite reaksiyonlarını anlatınız. 3.2. Otoimmun Hastalıklar Vücudun kendi öz dokularının antijenlerine karşı otoantikor geliştirmesi ya da bu antijenlere duyarlı T lenfositlerinin oluşması ile ortaya çıkan hastalıklara otoimmun hastalıklar denir. Erişkin yaşta serum ve dokularda otoantikorların bulunması normaldir. Zira doku hasarına sebep olan durumları takiben otoantikorlar oluşur ve yıkım ürünlerinin ortadan kaldırılmasında muhtemelen fizyolojik bir rol oynarlar. Gerçek bir otoimmun hastalıkta otoantikorların varlığı primer olmalı ve hastalığı açıklayabilecek başka bir sebep bulun-mamalıdır. Otoimmunite ile ilgili hastalıkların patogenezinde bazen hümöral, bazen hücresel immunite, bazen de her ikisi ile ilgili reaksiyonlar oluşabilir. Hipersensitivite reaksiyonlarından birkaçı birlikte bulunabilir. Otoimmunitede antikorlar normal doku maddelerine karşı oluşabilir. Bazı olgularda ise eksogen antijenlere karşı gelişen antikor, organizma maddeleri ile çapraz reaksiyon verebilir. Otoimmun hastalıkların bir kısmında bölgesel doku hasarına yol açan tek bir organ veya hücre tipine özgü otoantikorlar mevcuttur (Organa özgü hastalıklar). Bir kısmında ise tüm vücutta lezyon oluşturan otoantikorlar vardır (sistemik). Organa özgü ve sistemik otoimmun hastalıklar şunlardır: - 142 -
3.2.1. Organa Özgü Otoimmun Hastalıklar Hashimoto tiroiditi Otoimmun hemolitik anemi Otoimmun atrofik gastrit Otoimmun ansefalomyelit Goodpasture sendromu Otoimmun orşitis İdyopatik trombositopenik purpura İnsüline bağımlı diabetes mellitus Myastenia gravis Graves hastalığı Primer bilyer siroz Kronik aktif hepatit Kolitis ülseroza Membranöz glomerulonefrit Hashimoto tiroiditi: Tiroid hücre antijenlerine karşı oluşmuş otoantikorların etkisi vardır. Ayrıca belirli HL-A tipleri ile ilişkisi nedeniyle genetik bir yatkınlık söz konusu olabilir. Genç kadınlarda sıktır. Tiroid glandında harabiyet ve yoğun lenfosit infiltrasyonu vardır. Otoimmun hemolitik anemi: Primer ya da lenfoma, lösemi, lupus eritematozus gibi hastalıklara sekonderdir. İlaçlara karşı da oluşabilir. Antikorlar IgG ve IgM grubundandır. Eritrosit yıkımı vardır. Otoimmun atrofik gastrit: Mide mukozasının asit salgılayan bölgesinde kronik iltihabi hücre infiltrasyonu vardır. Mukoza tümüyle atrofik olabilir. Asit salgısının olmaması ve intrensek faktörün eksikliği ile B12 yetersizliği olur ve pernisiyöz anemi meydana gelir. Serumda pariyetal hücrelerin mikrozomlarına karşı antikorlar bulunur. Otoimmun ansefalomyelit: Beyin dokusu antijenlerine karşı gelişen otoimmun bir yanıt sonucu olduğu düşünülmektedir. Kızamık, kabakulak gibi infeksiyonlar sonrası ve kuduz aşısı sonrası ortaya çıkabilir. Goodpasture sendromu: Hızla ilerleyen glomerülonefrit ve nekrotizan hemorajik interstisyel pnömonitis ile karakterlidir. Glomerül bazal membran antikorlarına karşı oto antikor oluşmuştur ve bu antikor akciğer alveollerinin bazal membranlarına karşı da çapraz reaksiyon verir. Klinikte hemoptizi, nefrotik sendrom ve hematüri vardır. Hipertansiyon - 143 -
bulunabilir. Prognozu kötüdür. Otoimmun orşitis: Orta yaşlı erkeklerde, testiste granülomatoz iltihapla karakterli nadir görülen bir hastalıktır. İdyopatik trombositopenik purpura: Otoimmun orijini tüm olgularda tesbit edilemediğinden idyopatik ismini almıştır. Trombosit yıkımı söz konusudur. Çocuklarda gözlenen ve akut olan tipinde viral infeksiyonlara karşı oluşan antijenantikor komplekslerinin (immun kompleks) rol oynadığı düşünülmektedir. Erişkinlerde gözlenen tipi ise kronik formu olup daha ziyade doğurganlık yaşındaki kadınlarda görülür. Hastalarda, özellikle seroza ve mukoza yüzeylerinde belirgin olmak üzere vücudun bütün bölgelerinde ortaya çıkabilen kanamalara bağlı bulgular mevcuttur. İnsüline bağımlı diabetes mellitus: Juvenil tip diabet'te denir. Pankreasın Langerhans adacıklarında insülin yapan beta hücrelerinin kaybolmasına otoimmun bir mekanizma sebep olmaktadır. Myastenia gravis: İskelet kası güçsüzdür. En çok etkilenen kaslar çiğneme ve ekstremite kaslarıdır. Hastalarda nöromüsküler kavşaktaki asetil kolin reseptörlerine karşı otoantikorlar oluşmuştur. Graves hastalığı: TSH (Tiroid sitimulan hormon) otoantikorları tiiroid folikülü hücre reseptörlerine bağlanarak TSH'ın fonksiyonunu yaparlar. Böylece tiroid glandı simetrik olarak büyür ve aşırı fonksiyon gösterir. Beraberinde ekzoftalmi ve deri lezyonları görülebilir. Daha ziyade genç kadınlarda ortaya çıkar. Primer bilyer siroz: Genellikle 50-55 yaşlarında ortaya çıkan ve kadınlarda daha sık görülen bir hastalıktır. Beraberinde çok sayıda immunolojik bozukluklar gözlenmekle birlikte, safra duktuslarının harabiyetine sebep olan immunolojik mekanizma tam bilinmemektedir. Sinsi bir şekilde başlayan hastalıkta zamanla sarılık, karaciğer yetmezliği ve portal hipertansiyon bulguları (asit, dalak büyümesi, ösofagial varisler, hemoroid vs.) ortaya çıkar. Ülseratif kolitis: Genellikle 20-25 yaşlarında ortaya çıkar. Kadınlarda daha sıktır. Etyopatogenezi sindirim sisteminin bir başka iltihabi hastalığı olan Crohn hastalığına benzer. Her ikisinde de pekçok immunolojik bozukluklar tespit edilmişse de bunların sebep mi, yoksa hastalığa sekonder mi geliştiğine dair kesin delil yoktur. Hastalık daha çok rektumda başlar. Nükselerle seyreder. Psişik ve fizik stresler nükseleri başlatabilir. Hastalıklı süre uzadıkça karsinom gelişme riski artar. Şiddetli kanamalara ve sıvı-elektrolit bozukluklarına neden olabilir. - 144 -
Membranöz glomerülonefrit: Erişkinlerdeki nefrotik sendromun en başta gelen sebebidir. Etyolojisi %85 olguda kesin olarak bilinmemekle birlikte otoimmun bir hastalık olması muhtemeldir. Glomerül bazal membranlarında, subepitelyal tarafta, immunglobulin içeren madde birikimi görülür. 3.2.2. Sistemik Otoimmun Hastalıklar Sistemik lupus eritematozus Romatoid artrit Sjögren sendromu Reiter sendromu Polimyosit-dermatomyosit Skleroderma (Sistemik sklerozis) Poliarteritis nodoza Sistemik lupus eritematozus (SLE): Genellikle genç kadınlarda görülür. Yüzde, burun ve yanakları tutan kelebek şeklinde kızarıklık görülür. Önceleri ateş, anemi ve daha sonra proteinüri, hematüri, eklem ağırları ve splenomegali ortaya çıkar. DNA başta olmak üzere pekçok çekirdek antijenlerine karşı otoantikorlar vardır. Kanda antinükleer antikorların ve lupus hücrelerinin (LE hücreleri) bulunması ile tanı kesinleşir. Sistemik bir hastalık olduğundan birçok organ ve dokuda lezyonlar ortaya çıkar. Doku hasarı en çok deri, eklemler, böbrek ve serozal zarlarda oluşur. İyileşme dönemleri ile seyreden hastalıkta bir yıllık yaşam süresi %90, on yıllık yaşam süresi ise %76'dır. Tedavisinde immunosüpresyondan yararlanılır. Romatoid artrit: En sık 30-40 yaşları arasında görülür. Kadınlarda erkeklere oranla üç kat daha fazladır. Tüm insanlardaki sıklığı %1 kadardır. Genellikle el ve ayaklarda, simetrik bir şekilde küçük eklemleri tutarak başlar. Zamanla şekil ve fonksiyon bozuklukları gelişir (Bkz.: Resim 7.1). Hastaların %80 kadarında IgG'ye karşı oluşmuş, romatoid faktör (RF) adı verilen otoantikorlar vardır. Lezyonlar sıklık sırasına göre en çok muskuloiskeletal sistem, deri, damarlar ile akciğer, plevra, perikard, myokard ve periferik sinir sistemindedir. Olguların 1/4'ünde deri altı dokusunda romatoid nodüller oluşur (Bkz.: Resim 7.2). - 145 -
Resim 7.1: Kronik ramatoid artritte ellerde gelişen şekil bozukluğu ve müsküler atrofi görülüyor (Kaynak; Anderson's Pathology 1985, s.1832). Resim 7.2 : Romatoid artritte dirsekte ve aşil tendonu üzerinde gözlenen subkütan nodüller (Kaynak; Anderson's Pathology, 1985, s.1833). Çocuklarda görülen juvenil romatoid artrit, omurgayı tutan ve ankilozan spondilit olarak adlandırılan özel tipleri vardır. Sjögren sendromu: Göz yaşı ve tükrük bezlerinin harabiyeti sonucu kuru göz ve kuru ağızla karakterli bir hastalıktır. Olguların %90'ı 40-60 yaş arasındaki kadınlardır. Çok sayıda otoantikorlar vardır. Diğer sistemik otoimmun hastalıklarla beraber olabilir. Reiter sendromu: Artrit, konjonktivit ve üretrit ile karakterli bir hastalıktır. Genç erkeklerde görülür. - 146 -
Polimyosit (Dermatomyosit): Simetrik adele güçsüzlüğü ve beraberinde sıklıkla deri lezyonları görülür. Çizgili kaslarda dejeneratif değişiklikler ve iltihap vardır. Erişkin ve çocuklarda görülebilir. Hastaların çoğunda antinükleer antikorlar bulunur. Skleroderma (Sistemik sklerozis): 40 yaş civarında ve kadınlarda daha sıktır. Deri kalınlaşır ve sertleşir. Hareket güçlüğü olur. Hastalıkta immunolojik mekanizmalar rol oynamakla beraber otoimmun olduğuna dair kesin kanıt yoktur (Bkz.: Resim 7.3). Resim 7.3: İlerlemiş sistemik sklerozis nedeniyle ellerde oluşan şekil bozukluğu (Kaynak; Robbins Pathologic Basis of Disease, 1989, s.206). Poliarteritis nodoza: Kan damarlarının nekrotizan iltihabı ile karakterli bir hastalıktır. Hastalığa tutulan organlar sıklık sırasına göre; böbrekler, kalp, karaciğer ve gastrointestinal kanaldır. Tutulum yerine göre klinik bulgular değişir.? Organa özgü ve sistemik otoimmun hastalıklar nelerdir? Belirgin özelliklerini anlatınız. 3.3. Amiloidozis Konu ile ilgili yeni gözlemler hastaların çoğunda immun kusurların bulunduğunu ortaya - 147 -
çıkarmıştır (Bkz.: Ünite 2). 3.4. İmmun Yetmezlik Sendromları İmmun yetmezlik sendromları: Primer immun yetmezlik (doğumsal) ve sekonder immun yetmezlikler (edinsel, sonradan kazanılan) olmak üzere iki grupta incelenir. 3.4.1. Primer İmmun Yetmezlikler Hümöral, hücresel ve kombine immunite kusurları şeklindedir. Hümöral immun yetmezlikler: X'e bağlı agammaglobulinemi: Antikorların yokluğudur. Erkek çocuklarda görülür. Plasenta yoluyla anneden geçen immunglobulinler çocuğu bir süre korur. Bakteri infeksiyonları sık görülür ve öldürücü olur. Geçici hipogammaglobulinemi: Her iki cinste de görülür. Familyadır. Genellikle IgG yetersizdir. Yetersizlik üç yaşından sonra kaybolur. Hücresel immun yetmezlikler Di George sendromu (doğumsal timus aplazisi): Timus ve paratiroid bezleri oluşmamıştır. Hastalarda timus ve paratiroid yetmezliği bulguları vardır. Yineleyen virus ve mantar infeksiyoları sıktır. Nezelof sendromu: Timus vardır, yapısı bozuktur. Ataksia-telenjiektazia: Çocuklarda serebellar ataksi ve koreik hareketler görülür. Konjonktiva, yüz ve kollarda telenjiektaziler vardır. Hastalar genellikle yirmi yaşından önce akciğer infeksiyonundan veya habis lenfomadan ölürler. Timus tüm gelişmemiştir ve beyincikte dejeneratif değişiklikler gözlenir. Wiskott-Aldrich sendromu: Çocuklar genellikle bir yaşından önce ölürler. Hücresel immunite kusuruna rağmen timus normaldir. Kombine immun yetmezlikler Retiküler disgenezis: Şiddetli anemi ve lenfopeni vardır. Çocuklar ölü doğar ya da ilk hafta içinde ölürler. - 148 -
İsviçre tipi agammoglobulinemi: Timus iyi gelişmemiştir ve gammaglobulinler yoktur. Hem erkek, hem de kız çocuklarında gözlenir. 3.4.2. Sekonder İmmun Yetmezlikler Sekonder immun yetmezliklerin de hümöral, hücresel ve kombine tipleri vardır. Hümöral immun yetmezlikler Edinsel hipogammaglobulinemi: Genellikle bir başka hastalığın gidişi sırasında ortaya çıkarlar. Örneğin; malabsorbsiyon ve steatore, pernisiyöz ya da hemolitik anemi, mide mukozasında atrofi, metastazlar gösteren kanser olguları, lösemiler, nefrotik sendrom gibi idrarla ya da sindirim yoluyla bol protein kaybına sebep olan durumlar gibi. Hücresel immun yetmezlikler Beslenme bozukluklarında, bazı infeksiyonlarda (özellikle viral), habis tümörlerde ve böbrek yetersizliklerinde görülebilir. Hücresel immun yetmezlik durumlarında tüberkülin testi genellikle negatif olur. Kombine immun yetmezlikler Kronik lenfoid lösemi ve habis lenfoma olgularında hümöral ve hücresel bağışıklık sıklıkla bozulur. İmmunosüpressif tedavi de her iki tip immuniteyi bozar. Günümüzde sonradan kazanılan immun yetersizliklerin en önemlisi, ilk defa 1981 yılında rapor edilen AIDS (Acquired immunodeficiency syndrome)dir. Etkeni HIV adı verilen bir virustur. Dünyadaki AIDS olgularının %70'i Amerika Birleşik Devletleri'ndedir ve bu ülkedeki olguların %71'ini homoseksüel veya biseksüel erkekler teşkil etmektedir. İkinci sırada intravenöz ilaç kullanma bağımlılığı olanlar gelmektedir (%18). Diğerleri ise tedavi gayesiyle kan veya kan ürünleri verilenler ve yüksek risk grupları ile heteroseksüel ilişkide bulunanlardır. Vİrusla bulaşma; seksüel ilişki, parenteral yol (virusla bulaşmış iğne, enjektör ve şahsi eşyaların kullanılması ile) ve infekte anneden çocuğa plasenta yoluyla veya doğum sırasında olabilmektedir. Virus sağlam deri ve mukozalardan geçemez. AIDS'lı hastaların bütün vücut sıvı ve salgılarında virus bulunmaktadır. Virusla infekte olan şahısların ancak bir kısmında AIDS ortaya çıkmaktadır. HIV infeksiyonunda en önemli hedef organ ya da doku lenfoid sistem(özellikle yardımcı T hücreleri ve monositler) ve santral sinir sistemidir. T hücre fonksiyonunun azalması ile hücresel immunitede yetersizlik ortaya çıkar. Ayrıca organizmaya girebilecek olan - 149 -
antijenlere karşı antikor yapımında yetersizlik olur. Bu nedenlerledir ki AIDS'lı hastalarda, her türlü canlı etkenler kolaylılkla yaygın infeksiyonlar oluşturmaktadır. Yine bu nedenle özellikle lenfoma (lenfoid dokunun malign tümörü) ve kaposi sarkomu (kan damarlarının malign tümörü) gibi malign tümörler sık olarak görülmektedir.? Hümöral, hücresel ve kombine immun yetmezliklerin primer ve sekonder tiplerine birer örnek vererek anlatınız. 4. TRANSPLANTASYON Hastalıklı bir organın sağlıklı bir benzeri ile değiştirilmesi ya da bir defektin doku ile kapatılması demektir. Aynı türün üyeleri olan bireyler arasındaki transplantasyonlara homograft ya da allograft (Örneğin insandan insana böbrek nakli) denir. Bireyin kendi dokusunun yine kendisindeki bir defekt yerine yamanmasına otograft denir (Örneğin, yanık defektlerin sağlam bölgelerden alınan deri yamaları ile kapatılması). Kan transfüzyonları en sık kullanılan homograft türüdür. Nakledilen doku ve organların reddinde hem hücresel, hem de hümöral bağışıklık rol oynamaktadır. Red olayını engelleyebilmek için uygun kan ve doku grupları saptanır ve genel immunosüpresyon oluşturulur. Karaciğer transplantasyonunda doku uyuşmazlığı çok önemli değildir. Çünkü karaciğer hücrelerinde HL-A antijenleri azdır. Ancak karaciğer naklinde red olayları görülmekte ve akut ya da kronik olmak üzere iki şekilde ortaya çıkmaktadır. Böbrek nakillerinde red olayı; hiperakut red, akut red ve kronik red şeklinde ortaya çıkmaktadır. Hiperakut red: Transplantasyondan sonraki ilk dakikalarda ortaya çıkar. Bazen daha yavaş gelişip birkaç saat veya birkaç gün sonra ortaya çıkabilir. Nedeni, alıcının dolaşımında transplante edilen dokunun antijenlerine karşı daha önceden var olan antikorlardır. Histolojik lezyolar Arthus reaksiyonuna benzer. Akut red: Erken ve geç şekilde olabilir. İmmunosüpresyon yapılmadığında ya da kesildikten sonra ortaya çıkar. Erken tipinden hümöral, geç tipinden ise hücresel bağışıklık sorumludur. - 150 -
Kronik red: Mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte, nakledilen dokuda zamanla artan damar değişiklikleri sonucu ortaya çıkmaktadır.? Transplantasyonda doku reddini önlemek için neler yapılmalıdır? Özet Bağışıklık, organizmanın kendine yabancı nesnelerin tümünü etken olarak tanıma, nötralize etme ve ortadan kaldırma yeteneğidir. Organizmaya girdiklerinde kendilerine karşı antikor oluşumuna yol açan maddelere antijen denir. Hastalık oluşturan antijenlerin çoğu eksogen kaynaklıdır. Doku ve kan grubu antijenleri organizmada doğal olarak vardır. Ancak vücut bazı koşullarda, kendi öz dokularının antijenik yapılarını yabancı bir antijen gibi algılayabilmektedir. Bağışıklık sisteminin, aralarında kesin bir sınır olmamakla birlikte, doğal ve sonradan kazanılmış olmak üzere iki türü vardır. Her iki tür bağışıklığın da hümöral ve hücresel yönü söz konusudur. Doğal bağışıklıkta, antijenle daha önceden karşılaşmış olma gereği yoktur. Edinsel bağışıklık antijenle ikincil karşılaşmalarda ortaya çıkmakta ve asıl önemli olan aktif türü aşılarla ya da hastalığın geçirilmesi ile kazanılmaktadır. Doğal bağışıklıkta önemli hümöral eleman kompleman, hücresel elemanlar ise nötrofiller, makrofajlar ve natürel killer hücreleridir. Edinsel bağışıklıkta önemli sıvısal eleman antikorlar, Bağışıklık sisteminin, aralarında kesin bir sınır olmamakla birlikte, doğal ve sonradan kazanılmış olmak üzere iki türü vardır. Her iki tür bağışıklığın da hümöral ve hücresel yönü söz konusudur. Doğal bağışıklıkta, antijenle daha önceden karşılaşmış olma gereği yoktur. Edinsel bağışıklık antijenle ikincil karşılaşmalarda ortaya çıkmakta ve asıl önemli olan aktif türü aşılarla ya da hastalığın geçirilmesi ile kazanılmaktadır. Doğal bağışıklıkta önemli hümöral eleman kompleman, hücresel elemanlar ise nötrofiller, makrofajlar ve natürel killer hücreleridir. Edinsel bağışıklıkta önemli sıvısal eleman antikorlar, hücresel elemanlar da T ve B lenfositleridir. T lenfositleri hücresel immunitenin yürütülmesinden, B lenfositleri de antikor yapımından sorumludur. Tüm elemanların birbirlerini tamamlayıcı etkileri vardır. Bağışıklık sistemi bozuklukları dört grupta incelenmektedir. Bunlardan birincisi olan hipersensitivite reaksiyolarında, antijenle ikinci kez karşılaşıldığında ortaya çıkan yanıtta doku zararları oluşmaktadır. İkinci grup bağışıklık sistemi bozukluğu otoimmun hastalık- - 151 -
lardır. Vücudun kendi öz dokularına karşı otoantikor üretimi ile karakterlidir. Üçüncü grubu, etyolojisinde immunolojik olayların rolü olduğu düşünülen amiloidozis, dördüncü grubu ise immun yetmezlik sendromları oluşturmaktadır. Değerlendirme Soruları 1. Aşağıdaki ifadelerden "HL-A antijenleri" için doğru olanı işaretleyiniz. A) Eksogen antijenlerden canlı etkenlere aittir. B) Hapten yapısındadır. C) Doku grubu antijenidir. D) Tümör antijenidir. E) Hiçbiri 2. Aşağıdakilerden hangisi doğal bağışıklığı oluşturan faktörlerden değildir? A) Kompleman B) Antikor C) Makrofajlar D) Natürel killer hücreleri E) Hiçbiri 3. Aşağıdakilerden hangisi sitotoksik T hücrelerinin fonksiyonlarından değildir? A) Antikor yapımı. B) Virusla infekte doku hücrelerinin tahribi. C) Kanser hücrelerinin tahribi. D) Transplante edilmiş organ hücrelerinin tahribi. E) Hiçbiri. 4. Organizmanın antijenle ikinci kez karşılaşmasından birkaç dakika sonra kaşıntı, solunum sıkıntısı, siyanoz, kusma, karın ağrısı, ishal ve şok bulguları gelişir. Yukarıda tanımlanan hipersensitivite tipinin adı aşağıdakilerden hangisidir? A) Lokal anafilaksi. B) Sistemik anafilaksi. C) Sistemik immunkompleks hastalığı. D) Lokal immunkompleks hastalığı. E) Hiçbiri. - 152 -
5. Aşağıdaki ifadelerden "otoimmun hastalıklar" için yanlış olanı işaretleyiniz. A) Vücudun kendi öz dokularının antijenlerine karşı otoantikor geliştirmesi ya da bu antijenlere duyarlı T lenfositlerinin oluşması ile ortaya çıkar. B) Otoimmun hastalıklarda hümöral veya hücresel immunite, ya da her ikisi ile ilgili reaksiyonlar oluşabilir. C) Organa özgü ya da sistemik olabilir. D) Bazı olgularda eksogen antijenlere karşı gelişen antikor, organizmaya ait maddelerle çapraz reaksiyon verebilir. E) Hiçbiri Sözlük ve Kavram Dizini Spesifik : Özgün, özgül. Vazoaktif aminler : Damarları genişleten ve damar duvarının geçirgenliğini artıran, histamin, serotonin gibi maddeler. Ürtiker : Antijenin özgün deri alanlarına girerek lokalize anafilaksik reaksiyon uyandırması ile oluşan, kaşıntılı şişlikler. Anjioödem : Dudak, parmak gibi derinin belirli bölgelerinde gözlenen lokal anafilaksiye bağlı şişlikler. Ekzoftalmi : Göz küresinin öne doğru itilmesi. Nefrotik sendrom : Belirleyici özelliği şiddetli proteinüri, hipoproteinemi ve ödem olan, birçok böbrek hastalığının neden olduğu klinik tablo. Splenomegali : Dalağın büyümesi. Ataksi : Vücut hareketlerinde düzensizlik, dengesizlik. Koreik hareket : Çizgili kasların istemsiz hareketi. Malabsorbsiyon : Sindirim sistemindeki emilim kusuru. Steatore : Yağlı ishal. İmmunosüpresyon: Bağışıklık sisteminin baskı altına alınarak susturulması yöntemleri. Graft : Yama. - 153 -