HUMORAL İMMUN YANIT 1

Transkript

1 HUMORAL İMMUN YANIT 1

2 Antijen B lenfosit... HUMORAL İMMUN YANIT Antikor üretimi 2

3 Antijenini işlenmesi ve sunulması Yardımcı T-lenfosit aktivasyonu Yardımcı T hücre- B hücre ilişkisi B hücre aktivasyonu B hücre proliferasyonu Affinite maturasyon İzotip değişimi Antikor üretimi 3

4 T-bağımlı Antijenlere Karşı Humoral İmmun Yanıt Antijenin işlenmesi ve sunulması Makrofajlar, dendritik hücreler, B hücreleri İlk kez giren antijenler Antijen spesifik B hücreleri antijeni işleseler bile T hücre yardımı olmadan aktive olamazlar 4

5 İşlenen antijen Th1 ve Th2 olmak üzere iki farklı yardımcı T hücresinden birine sunarlar ve farklı immun yanıt aktive edilir Th1 hücrelerine sunulursa hücresel immun yanıt; Th2 hücrelerine sunulursa humoral immun yanıt Aradaki bu fark farklı sitokinler salgılamalarından ve farklı sitokinlere yanıt vermelerinden kaynaklanır Diker S., İmmunoloji,

6 Yardımcı T lenfosit aktivasyonu IL1 MHC II CD4 MHC sınıf II molekülü ile TCR bağlantısı ek sinyal molekülleri TCR Diker S., İmmunoloji,

7 Yardımcı T hücre- B hücre ilişkisi B hücrelerinin antijene yanıt verebilmeleri için, Th2 ler ile ilişki kurmaları gerekli (CD moekülleri ve sitokinler ile) Antijen işlenmesi-sunulması B hücre tarafından yapıldıysa... B hücresi yardımcı T lenfositi uyarır; uyarılmış T lenfositinin yolladığı sinyal B lenfositi aktive eder 7

8 B hücrelerinin antijene yanıt verebilmeleri için, Th2 ler ile ilişki kurmaları gerekli (CD molekülleri ve sitokinler ile) Antijen işlenmesi-sunulması diğer hücreler tarafından yapıldıysa... T hücresindeki farklı CD yüzey molekülleri ile B hücresine bağlantı gerçekleşir 8

9 B hücre aktivasyonu ve proliferasyonu Hücrelerin bölünmesi ve antikor üreten hücrelere dönüşümü B hücresinin BCR ile antijenik uyarımı+ CD molekülleri+ sitokinler Plazma hücresi ve bellek hücresi Bir B hücresi tek bir antijene spesifik olduğundan, uyarılan B hücresinden çoğalan plazma hücreleri de aynı antijene spesifiktir = plazma hücreleri atası olan B hücresi ile aynı spesifitede antikor üretir 9

10 Affinite maturasyon; ilk kez bir antijen girip, işlenip, sunulduğunda mevcut BCR lerin afinitesi düşüktür B hücreleri bu antijen tarafından uyarıldıktan sonra, sentezlenen antikorların afinitesinde artış olur B hücrelerinde somatik mutasyonlar gerçekleşir, Somatik mutasyon antikorun antijene bağlanma yeteneğini arttırırsa, bunu üreten hücreler antijene daha çok bağlanacak, uyarım daha çok olacak ve bu da bu hücre serisinin daha çok çoğalmasını sağlayacak 10

11 Aksi durumda, mutasyondan sonra oluşan antikor antijene bağlanma yeteneği azalırsa, bu antikoru sentezleyen hücre uyarılmayacak ve apoptozis ile hücre ölümü gerçekleşecek Olumlu mutasyonlar ile antikorun affinitesi gittikçe artacak Sürekli uyarım yapan foliküler dendritik hücreler önemli rol oynar 11

12 İzotip değişimi Uyarılmamış B hücresinde BCR ler IgM ve IgD sınıfındadır B hücresi plazma hücresine dönüşürken, hücrenin ürettiği immunglobulin sınıfı da değişir Sitokinler: IL-4, IL-5, IFN-gama, TGF-beta 12

13 immunglobulin izotiplerini (sınıflarını) ağır zincir sabit bölgeleri belirler olgun B hücresinde her türlü Ig sınıfını kodlayacak genler bulunmaktadır Antijenle uyarılarak aktive olmuş bir B hücresinin değişimi sırasında, sitokinlerin etkisi ile mevcut IgM geni devreden çıkar, sitokinin uyardığı izotipe ait gen aktive olur. IgM...IgE...IgA IgM...IgE...IgM 13

14 Antikor üretimi Plazma hücreleri 3 gün ile 4 hafta arasında değişen yaşam süreleri boyunca sadece antikor üretirler 14

15 15

16 T-bağımsız Antijenlere Karşı Humoral İmmun Yanıt Th yardımı ve sitokin olmadan B-lenfosit uyarımı yapabilen antijenlerdir. bakteri hücre duvarında bulunan lipopolisakkarid, kapsül polisakkaridi vb gibi tekrarlayan polimerlerden oluşan moleküller Direkt olarak BCR lere bağlanırlar. Aynı anda birden çok BCR ye bağlanırlar ve böylece hücreyi uyaracak yeterli sinyali oluşturabilirler B-lenfositlerde affinite maturasyon, izotip değişimi ve bellek B hücre oluşmaz. IgM üretimi olur. Bazı bakteriyel polisakkaridler,hem B hem det lenfositlerine bağlanabilir sitokin uyarımı, izotip değişimi ve IgG sentezi olabilir 16

17 Primer ve Sekonder İmmun Yanıt T-bağımlı antijen Vücuda ilk giriş Primer immun yanıt Daha önce karşılaşılan antijenlere karşı, hızlı ve etkili antikor yanıtı Sekonder immun yanıt İmmunolojik bellek Bellek B hücreleri 17 askabiologist.asu.edu

18 Bellek B hücreleri, Uzun ömürlü İzotip değişimi geçirmişlerdir, yüzeylerinde antijen reseptörü olarak IgG bulunur Affinite maturasyonu geçirmişlerdir, antijenlere daha iyi bağlanırlar accessexcellence.org 18

19 Antikor düzeyi antijenin 1. girişi antijenin 2. girişi. Primer immun yanıt sekonder immun yanıt Daha hızlı Zaman (hafta)

20 Primer İmmun Yanıt Sekonder immun yanıt Antikor üretimi Antikor tipi Antikorların antijene affinitesi Antikor üretim yeri Yaklaşık 2 haftada pik Aynı hızla azalma IgM, az IgG düşük Çoğunlukla lenf nodülleri ve dalak Birkaç günde pik, Haftalarca-aylarca yüksek seviyede Çoğunlukla IgG Antijene göre IgA ve IgE, az IgM yüksek Kemik iliği T bağımsız antijenlere karşı çoğunlukla immunolojik bellek gelişmez, sekonder immun yanıt oluşmaz. Tekrarlayan temaslarda bile sadece IgM üretilir, bunların antijene affinitesi artmaz 20

21 Antikorların Fonksiyonları 1-Direkt efektör fonksiyonları tek başlarına yaptıkları, savunmaya yönelik somut sonuç doğuran olaylar toksinlere, bakterilere ve viruslara bağlanarak, bunların konak hücrelere bağlanmasını engellemek Toksin Nötralizasyonu Virus Nötralizasyonu Bakteriyel Adezyon İnhibisyonu 21

22 2-İndirekt efektör fonksiyonları Nötralize edilen etkenlerin vücuttan tamamen uzaklaştırılması gerekir; Fc reseptörü taşıyan immun sistem hücreleri!!!!! Opsonizasyon Antikora bağımlı hücresel sitotoksite (ADCC) Lokal yangısal reaksiyon uyarımı Komplement aktivasyonu B hücre fonksiyonlarının düzenlenmesi 22

23 Opsonizasyon Antikor kaplı bakteri Antikorların Fc kısmı + fagositik hücre FcR (Fc reseptörleri) Bakterinin fagositik hücreye teması ve yutulması Helmintler** 23

24 Antikora bağımlı hücresel sitotoksite (ADCC) Ig ler için Fc reseptörü İnfekte hücre yüzeyinde sergilenen viral proteinler NK hücrelerinin Ig ler için Fc Reseptörü ile tanıması öldürme 24

25 Lokal yangısal reaksiyon uyarımı IgE ler direkt mast hücrelerinin üzerinde Fc reseptörlerine bağlanır bu bağlanma sonucu mast hücreleri içeriğini ortama boşaltır ve lokal yangısal reaksiyonlar başlamış olur Örnek: tip I aşırı duyarlılık reaksiyonları (allerji) alerjen IgE IgE reseptörü Mast hücresi 25

26 Komplement aktivasyonu Ig lerin ağır zincirleri üzerinde komplement bağlanma bölgesi bulunur Serbest antikorlarda kapalıdır Antijene bağlı antikorlarda, açığa çıkar, komplementin ilk proteini buraya bağlanır IgM!!! 26

27 B hücre fonksiyonlarının düzenlenmesi B hücre yüzeyinde Fc reseptörü bulunur; Antijen + antikor(igg) + B hücre yüzeyinde Fc reseptörü Antikor sentezini yavaşlatır humural immun yanıtın kontrol altında tutulması 27 tcell_dependent_antigens quiz_2_.html

28 Hücresel İmmun Yanıt

29 Hücre içinde bulunan/yaşayan antijenik moleküllere veya anormal yapılı hücrelere karşı oluşan bağışıklık Endojen antijenler, tüm çekirdekli hücrelerde bulunan MHC sınıf I molekülü ile sitotoksik T-lenfositlere sunulurlar; Bazı antijenler ise MHC sınıf II molekülü ile Th1 e sunulurlar hücresel bağışıklık sitotoksik T lenf yürütülen hücresel toksisite makrofajların öldürme güçlerinin aktivasyonu NK hücreleri

30 T hücre sitotoksitesi 1.Endojen antijenin sunulması MHC sınıf I ile sunulma (tüm çekirdekli hücreler) MHC sınıf I li antijen, sitotoksik T hücresi üzerindeki CD8 ile bağlanır Diker S., İmmunoloji, 1998

31 2. Sitotoksik T hücre aktivasyonu ve T hücrelerinin adhezyonu iki önemli uyarım gereklidir: a) MHC sınıf I ile sunulan antijenlerin, CD8 T hücreleri üzerindeki TCR ler ile bağlanması b) özellikle Th1 hücreleri tarafından salınan IL2 Diker S., İmmunoloji, 1998

32 IL2 salınımı CD8 hücrelerinin daha çok IL2 salgılamasını arttırır; Ya da İnfekte hücreye bağlanan Th1, bağlandığı hücrenin B7 (CD80) yüzey molekülü üretmesini sağlar ki; B7 de dolaylı olarak IL2 salınımını arttırır. Yüzeylerinde bol miktarda B7 taşıyan dendritik hücreler Diker S., İmmunoloji, 1998

33 3- Hedef hücrenin öldürülmesi Hedef hücre + aktif sitotoksik T hücresi hedef hücrenin ölümü (apoptozis mekanizması ile) Apoptozis (programlı hücre ölümü) 1-Perforin yolu 2-CD95 yolu 3-TNF-beta

34 Apoptozis (programlı hücre ölümü) Doğal koşullarda vücut içinde hücreler iki şekilde ölür; nekroz ve apoptozis Açığa çıkan maddeler yangısal reaksiyona neden olabilir, Hücre içinde canlı mikroorganizma varsa, bunların yayılmasına neden olur Tüm çok hücreli canlılarda hücreler gelişip yenilenirken yaşlı ve yıpranmış hücrelerin öldürülüp vücuttan uzaklaştırılması Hücresel bağışıklık dışında fizyolojik bir olaydır

35 Hücre membranındaki reseptörlerin çeşitli dış etkilerden aldıkları uyarımları intihar genlerine iletmeleri ile başlar Histonların (200 baz çiftlik DNA parçaları) endonukleazlar ile parçalara ayrılması Hücre stoplazmasını parçalayan enzim üretimi, hücre iskeletinin bozulması (hücrenin şeklinin değişip, girintili çıkıntılı bir hal alması) Apoptotik cisimciklerin oluşumu (tomurcuk benzeri çıkıntıların her biri, hücre membranının bütünlüğü bozulmadan hücreden ayrılır)

36 Perforin yolu Sitotoksik T hücreleri 2 tip sitotoksin içerir : perforinler ve granzimler 1- sitotoksik T hücresi + hedef hücre 2- enzimleri içeren granüllerin hedef hücreye boşaltılması 3- perforinler tarafından hedef hücre yüzeyinin lipid tabakasında por açılması 4- granzimlerin, açılan porlardan geçmesi 5- endonükleazların harekete geçirilmesi, hedef hücre DNA sını parçalanması (Apoptozis) Enzimi hedefe boşaltan sitotoksik T sonucu beklemez başka hücreye yönelir ve hedefin yanındaki normal hücreleri ayırtedebilir.

37 CD95 yolu CD95L taşıyan sitotoksik T hücresi + CD95 taşıyan hedef hücre Hücre ölümü otoreaktif T lenfositlerinin apoptozisi TNF-beta yolu Tümör nekrozis faktör-beta (bir çeşit sitokin) Antijenik uyarımı takiben sitotoksik T hücresinde salınır Tc hücresi üzerinde bir kompleks oluşturur ve bu kompleks hedef hücreyi öldürür Hedef hücre üzerindeki TNFbeta reseptörüne bağlanır ve apoptozis emri verir.

38 Sitotoksik T lenfositlerin fonksiyonları 1- apoptozis yolu ile virusla infekte hücrelerin öldürülmesi 2- bazı hücre içi bakterilere etki 3- tümör hücrelerinin öldürülmesi 4- T hücre gelişimini düzenleme (otoreaktif T hücrelerini apoptozis yoluyla öldürme) 5- salgıladıkları sitokinler önemli IFN-γ virus replikasyonunu önler hücre içi parazitleri öldürmesi için makrofajları aktive eder.

39 NK HÜCRE SİTOTOKSİTESİ NK (natural killer) hücreler, spesifik antijen reseptörleri taşımamalarına rağmen, vücutta ortaya çıkan anormal hücreleri çeşitli mekanizmalarla öldürebilirler. 1. Antikora bağımlı hücresel sitotoksite (ADCC) 2. Direkt sitotoksite

40 Antikora bağımlı hücresel sitotoksite (ADCC) NK Ig ler için Fc reseptörü var Virusla infekte hücre üzerinde virusa ait proteinler (MHC ile sunulandan farklı) + spesifik antikorlar Fc kısımları NK ya bağlanır Sitotoksik T hücre öldürmesi ile aynı

41 Hücresel bağışıklığın erken döneminde!!! Direkt NK Hücre Sitotoksisitesi makrofajlardan sitokin uyarımı ( IL12, IFN-alfa, IFN-beta) Normal-anormal vücut hücresi ayırımı! NKR-P1 reseptörü: tüm hücrelerde bulunan karbonhidrat kalıntılarına bağlanır- ölüm emri Ly 49 reseptörü: normal hücrelerde bulunan MHC sınıf I molekülüne bağlanır- ölüm emri iptali Bu ikili bağlanma normaldir ve tüm sağlıklı canlılarda olur Anormal hücrelerde MHC sınıf I molekülü yoktur ya da değişikliğe uğramıştır- ölüm emri iptal edilemez- apoptozis başlar

42 Makrofaj Aktivasyonu Bazı bakteri, mantar ve protoozoonlar fagositoza dirençlidirler!!!! Bu tür mikroorganizmalar için makrofaj aktivasyonu önemli APC ya da infekte makrofaj tarafından MHC sınıf II ile Th 1 hücrelere antijen sunumu Antijenin özelliği, APC nin salgıladığı sitokine bağlı (IL-12) Th1 hücrelerden sitokin salınımı (IFN-gama ve TNF-alfa) Makrofaj aktivasyonu

43 Makrofaj aktivasyonu Sitokin sentezi artar MHC sınıf II sentezi artar Membran aktivitesi artar Pseudopod oluşturma yeteneği artar Pinositoz yeteneği artar Hücre içi öldürme kapasitesi artar

44 cytotoxic_tcell_activity_against_target_cells quiz_1_.html the_immune_response.html