T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI İSTANBUL GÖZTEPE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI KLİNİK ŞEFİ Uzm. Dr. MÜFERET ERGÜVEN HENOCHSCHÖNLEİN PURPURALI ÇOCUKLARDA GASTROİNTESTİNAL SİSTEM TUTULUMUNUN KLİNİK, LABORATUVAR VE DOPPLER ULTRASONOGRAFİ İLE DEĞERLENDİRİLMESİ UZMANLIK TEZİ Dr. BANU BAL İSTANBUL2006
ÖNSÖZ Hastanemizde huzurlu ve düzenli bir çalışma ortamı hazırlayan Başhekim Doç. Dr. Rafet Yiğitbaşı ya; Dört yıllık ihtisasım boyunca ve tez çalışmam sırasında engin bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, beni bir çırak gibi yetiştiren ustam, tecrübesini paylaşmaya hazır danışmanım, her zaman moral aşılayarak destekleyen ve akademik kişiliğiyle bir model olan değerli hocam Uzm. Dr. Müferet Ergüven e; Uzmanlık eğitimimim boyunca her türlü bilgi ve tecrübelerinden yararlandığım, insani yaklaşımlarıyla örnek olan kliniğimiz başhekim yardımcısı Uzm. Dr. Asım Yörük e ve şef yardımcısı Uzm. Dr. Olcay Yasa ya; Çalışmam sırasında sıcak ve samimi yaklaşımıyla bana zaman ayırarak yardımını esirgemeyen Radyolog Uzm. Dr. Gökhan Yıldırım a; Birlikte çalışmaktan büyük haz duyduğum, uzmanlık eğitimim boyunca manevi ve bilimsel olarak daima destek olan tüm uzman, asistan ve hemşire arkadaşlarıma; Benim için her türlü fedakarlığı yapan, önce evlatlarını düşünen canım annem Cemile Bal a ve babam Fazlı Bal a, benden küçük olmasına rağmen her zaman fikir danıştığım bitanem kardeşim Ekrem Bal a sonsuz teşekkür ederim. ŞUBAT 2006 İSTANBUL Dr. Banu BAL 2
İÇİNDEKİLER ÖNSÖZ 1 İÇİNDEKİLER 2 KISALTMALAR 3 GİRİŞ VE AMAÇ 4 GENEL BİLGİLER 5 MATERYAL VE METOD 22 BULGULAR 24 TARTIŞMA 36 SONUÇLAR 42 ÖZET 45 KAYNAKLAR 48 3
KISALTMALAR HSP HenochSchönlein Purpura GİS.Gastrointestinal sistem USG Ultrasonografi BT...Bilgisayarlı tomografi DÇ...Duodenum çapı DDK Duodenum duvar kalınlığı MDK...Mide duvar kalınlığı 4
GİRİŞ VE AMAÇ HenochSchönlein purpura (HSP) purpurik döküntü, artrit, nefrit ve gastrointestinal semptomlar ile karakterize, nedeni kesin olarak bilinmeyen sistemik küçük damar vaskülitidir. Çocukluk çağında görülen trombositopenik olmayan purpuranın en sık sebebidir. Her yaşta ortaya çıkabilmesine karşın sıklık 28 yaşları arasında ve erkeklerde kızlardan 2 kat fazladır. Toplumda görülme oranı 914/100.000 olarak tahmin edilmektedir. Hastalık tüm yıl boyunca görülebilir. Kış ve ilkbahar aylarında artan mevsimsel dağılıma dikkat çekilmiştir. Bu durumun artan enfeksiyon sıklığıyla ilişkili olduğu düşünülmektedir. HSP nin patogenezinde değişik antijenik uyaranlarla oluşan immun kompleksler damar duvarına yerleşerek inflamasyonu başlatırlar. Sonuçta vasküler hasar ortaya çıkar. Hastalık başlıca deri, eklem, gastrointestinal sistem (GİS) ve böbrek tutuluşu ile karakterizedir. Klinik seyrinde genellikle 46 haftada kendiliğinden düzelme görülebileceği gibi ciddi abdominal, renal, santral sinir sistemi komplikasyonları yaşamı tehdit edebilir. HSP de GİS sıklıkla etkilenmektedir. GİS semptomları geniş bir yelpaze içinde yer almaktadır. Hafif karın ağrısından intestinal kanama, invajinasyon ve perforasyon gibi hayatı tehdit eden komplikasyonlara kadar değişen bulgular ortaya çıkabilir. Bazı hastalarda deri döküntüleri henüz ortaya çıkmadan şiddetli karın ağrısı olabilmekte ve bu hastalara gereksiz cerrahi girişimler yapılabilmektedir. Bu gibi durumlarda ultrasonografik, radyolojik ve endoskopik değerlendirmenin tanıda büyük yararı olabilmektedir. Bu çalışmada; HSP li çocuklarda hastalık seyri sırasında gastrointestinal tutulumu klinik, laboratuvar ve ultrasonografik olarak değerlendirmeyi amaçladık. 5
GENEL BİLGİLER HenochSchönlein purpura (HSP) purpurik döküntü, artrit, nefrit ve gastrointestinal semptomlar ile karakterize, nedeni kesin olarak bilinmeyen sistemik küçük damar vaskülitidir. Hastalık SchönleinHenoch sendromu, anafilaktoid purpura, alerjik purpura, purpura romatika olarak da adlandırılmaktadır. Çocukluk çağında görülen trombositopenik olmayan purpuranın en sık sebebidir (1,2,3,4,5,6). İlk kez Heberden tarafından cilt döküntüsü, artriti, gastrointestinal ve renal kanaması olan bir vaka 1801 de yayınlanmıştır (7). Schönlein 1832 de purpurik döküntü ve artrit birlikteliğinde anormal idrar bulgularını tanımlamış ve purpura romatika adını kullanmıştır (8). Henoch 1868 de gastrointestinal bulgulara (9) ve yaklaşık 30 sene sonra renal tutuluma dikkati çekmiştir (10). 1950 lerde Zeek erişkinlerde benzer semptomların olduğu vakaları bildirmiştir (11). HSP artrit, trombositopenik olmayan purpura, karın ağrısı ve renal hastalığın görüldüğü küçük damar vaskülitidir. 1990 yılında Amerikan Romatoloji Koleji HSP tanı kriterlerini yayınlamıştır. Kriterlerden birincisi trombositopeni olmadan görülen, yüzeyden hafifçe kabarık, dokunmakla hissedilebilen hemorajik deri lezyonu; ikincisi ilk belirtilerin ortaya çıktığı anda hastanın 20 yaş ve altında olması; üçüncüsü yemeklerle şiddetlenen yaygın karın ağrısı veya kanlı ishal gibi barsak iskemisi bulgularının olması; dördüncüsü arteriol ve venül duvarlarında granülosit varlığını gösteren histolojik bulguların saptanmasıdır. Bu 4 kriterden en az 2 sinin bulunmasıyla hastaya HSP tanısı konabilir. HSP tanısı için en az 2 kriterin bulunması %87.1 duyarlılığa ve %87.7 özgüllüğe sahiptir (12). Epidemiyoloji HenochSchönlein purpura küçük damarları tutan yaygın Ig A vaskülitine bağlı bütün organ sistemlerinde klinik bulguların ortaya çıkabileceği çocukluk çağının en sık görülen vaskülitidir. Her yaşta ortaya çıkabilmesine karşın sıklık 28 yaşları arasında ve erkeklerde kızlardan 2 kat fazladır. Toplumda görülme oranı 914/100.000 olarak tahmin edilmektedir. Hastalık tüm yıl boyunca görülebilir. Fakat çalışmaların çoğunda kış ve ilkbahar aylarında artan mevsimsel dağılıma dikkat çekilmiştir (13,14). 6
HSP özellikle soğuk iklime sahip Batı Avrupa, Uzak Doğu, Kuzey Amerika da daha yaygındır. Siyah ırkta nadir görülür (15). Hastalıkta aile hikayesi genellikle negatiftir ve ailenin diğer fertleri nadiren etkilenmiş bulunur. 131 hastalık bir seride yalnızca bir etkilenmiş kardeş saptanmıştır (16). HenochSchönlein nefriti saptanan 88 hastalık bir seride sadece bir hastanın kardeşinden daha önce benzer nefrit geçirme öyküsü alınmıştır (17). Aynı aileden etkilenen 3 kardeşin sunulduğu bir yayın da mevcuttur (18). Benzer şekilde; ailede bir kişide HSP görülürken, diğerinde Ig A nefropatisi görülebilir (15). HSP de genetik faktörlerin etyolojide rol oynayabileceği düşünülmektedir. HSP nefriti ile HLABW35, HLADR4 fenotipleri arasında zayıf bir ilişki saptanmış ve canlı donörden yapılan transplantasyonlarda hastalığın tekrarlama riskinin daha yüksek olmasının en azından bazı olgularda genetik predispozisyonun varlığını düşündürdüğü belirtilmektedir. Ayrıca C4A, C4B fenotiplerine sahip kişilerde ve kalıtsal kompleman 2 (C2) eksikliği olanlarda hastalığın insidansının arttığı saptanmıştır (14). Etiyoloji HenochSchönlein purpuranın etiyolojisi halen belirsizdir. Hastaların %3050 sinde hastalıktan 13 hafta önce geçirilmiş üst solunum yolu enfeksiyonu öyküsü vardır. Grup A β hemolitik streptokok (GABS) enfeksiyonu HSP de yaygın görülen bir tablodur. Yapılan bir çalışmada HSP li çocukların yaklaşık yarısında GABS ürediği ve antistreptolizin O (ASO) titrelerinde kontrol grubuna göre anlamlı bir yükseklik bulunduğu gösterilmiştir (19). HSP nefriti olan bazı hastaların glomerüllerinde GABS antijenine rastlandığı rapor edilmiştir (20). Çeşitli yayınlarda HSP ile ilişkili olabilecek GABS dışında da pek çok bakteri ve virüs bildirilmiştir. Bunların arasında Mikoplazma pnömonia, Hemophilus influenza, Legionella, Salmonella, Shigella, Mikobakterium tuberkülosis gibi bakteriler ve Epstein Barr virus, Parvovirus, Adenovirus, Hepatit A ve B, kızamık, kızamıkçık, suçiçeği virusleri yer alır (6,21). HSP soğuğa maruz kalma, travma, aşılama (kızamık, kolera, tifoid, sarı humma), böcek ısırması sonrası, bazı gıda ve ilaç alımını takiben ortaya çıkabilmektedir (6). Sebep olan ilaçlar arasında salisilatlar, penisilin, tetrasiklin, sulfonamid, allopurinol, kolşisin, kinidin, indometasin, fenasetin, difenilhidrazin sayılabilir (22). 7
Patogenez HenochSchönlein purpuranın altta yatan patolojik mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Pek çok organ sisteminde ortaya çıkan inflamatuar olay; küçük arter ve kapillerlerde dolaşan IgA immun komplekslerin subendotelyal depolanması ile başlayan lökositoklastik vaskülittir. İmmun kompleksler damar duvarında kompleman sistemini uyararak inflamasyonu başlatır (23). HSP li olgularda C2 eksikliği, homozigot null C4 fenotip ve C4b eksikliği gibi kompleman anormallikleri bildirilmesi komplemanın alternatif yoldan aktive olduğunu düşündürmektedir. Bu görüşü HSP li çocukların ⅓ ünde düşük CH50 ve properdin düzeyi ve normal C1q, C4 ve C3 düzeylerinin tespit edilmesi güçlendirmektedir (6). Ancak bazı çalışmalarda düşük serum C1q ve C4 düzeylerinin bildirilmesi bazen klasik yolun da aktive edilebildiğini göstermektedir (24). Kompleman aktivasyonunu takiben vazodilatasyon ve kemotaksiste artma meydana gelir. Ayrıca immun kompleksler monosit ve granülositler gibi inflamatuar hücrelere yüzeylerinde bulunan Fc reseptör aracılığı ile bağlanarak, sitokin ve enzim salınmasına ve hücre aktivasyonuna direkt olarak yol açabilir (25). Burada bazal membrana ulaşan nötrofiller serbest oksijen radikallerini ve çeşitli proteinazları (elastaz, kollajenaz) dış ortama salarak doku zedelenmesini başlatır. Aktive nötrofillerden salınan lökotrien B4 artmış nötrofil kemotaksisi, agregasyonu ve plazma eksudasyonu ile inflamasyonu arttırır. Endotelial fosfolipaz A2 aktivasyonu ile araşidonik asit yıkılarak doku kaynaklı iltihabi mediatörlerin (prostaglandin, tromboksan, lökotrien) salınımı artar. Sonuçta tüm bu mekanizmalar vasküler nekroza neden olur (11,15,25). HSP de genel anormallik IgA ile ilgilidir. Hastalığın başlangıcında pek çok çocukta yüksek IgA ve normal IgG, IgM, IgD düzeyi saptanmaktadır. Periferal kanda IgA taşıyan lenfositler belirgin artmıştır (6). Serum IgA konsantrasyonu yanısıra IgA sınıfı antikorlar da (IgA RF: Romatoid faktör, IgA ANCA: Antinötrofilik sitoplazmik antikor, IgA AECA: Antiendotelial sitoplazmik antikor) artmıştır. 20 HSP li çocukta yapılan bir çalışmada; hasta grubunda IgA AECA belirgin yüksek bulunurken kontrol grubunda saptanmamıştır. IgG ve IgM AECA hasta ve kontrol grubunda benzer bulunmuştur (26). HSP li hastada artan IgA polimerik olup mukozal kaynaklıdır. Böylece hastalığın üst solunum yolu enfeksiyonlarını ve besin alerjilerini takiben ortaya çıkışı açıklanmaktadır. IgA nefropatisi ve HSP nefritindeki bulguların aynı olması birçok araştırmacının aksine bazı otörlerin IgA nefropatisinin HSP nin monosemptomatik formu olduğunu ileri sürmelerine yol açmıştır (15). 8
Histopatoloji HenochSchönlein purpura küçük damarların (arterioller, venüller, kapillerler) lökositoklastik ve nekrotizan vaskülitidir. Deri, renal ve gastrointestinal bulgular aseptik vaskülit sonucu oluşmaktadır. Hastalıktan etkilenen damarların çevresi polimorfonükleer lökositler, mononükler hücreler, eozinofiller ve eritrositlerle çevrilidir. Patognomonik bulgu lökositoklasis yani parçalanmış lökositlerin varlığıdır (14). Tutulan damarda ve çevresinde ödem, iltihabi hücre infiltrasyonu, nükleer artıklar, şişmiş kollajen fibriller, fibrinoid nekroz gözlenir. Kapiller ve venüllerin içinde trombosit trombüsleri gözlenmektedir. Derinin lezyonlu ve lezyonsuz bölgelerinden alınan biopsi örneklerinin direkt immunfloresan mikroskopi ile incelenmesinde %70 den fazlasında IgA ve C3 birikimi gösterilebilir. Bunların dışında diğer Ig ler, fibrin, fibrinojen birikimi de bulunur (11,25). HSP de primer renal lezyon endotelyal ve mezenkimal hücrelerin her ikisini de tutan proliferatif glomerulonefrittir. Mezengial hücrelerde ve matrikste fokal ve segmental tutulum vardır. Yani glomerüllerin bir kısmı olaya katılmıştır ve sadece bir veya iki segmentinde mezengial proliferasyon vardır. Az sayıda hastada yaygın değişiklikler görülür. Glomerüller polimorfonükleer hücrelerle infiltredir. En yaygın görülen lezyon hafif, fokal ve segmental mezengial proliferasyondur (6). Şiddetli vakalarda Bowman kapsül hücrelerinin proliferasyonu sonucu kresent (yarım ay) oluşur. HSP çocuklarda görülen kresentik glomerulonefritin en sık nedenidir. %50 nin üzerinde kresent oluşumu kötü prognoz işareti olarak kabul edilmektedir (14,27). İmmunfloresan yöntemle mezengiumda IgA ve C3 saptanmaktadır. IgM ve IgG depolanması ise daha az oranda bildirilmektedir. C4 ve C1q depolanması ise genelde yoktur. Çoğu vakada fibrinojen boyanması da gösterilmiştir (15). Işık mikroskopisinde belirgin fokal değişiklikler olmasına rağmen immunfloresan incelemede genellikle yaygın tutulum gözlenir (6). 9
Renal biopsi bulguları Çocuklarda Böbrek Hastalıkları Uluslararası Çalışması (ISKDC) grubunun morfolojik sınıflamasına göre 6 gradedir (27). Grade 1: Minimal glomerüler değişiklikler Grade 2: Mezengioproliferatif glomerülonefrit a) Fokal mezengial proliferasyon b) Diffüz mezengial proliferasyon Grade 3: Glomerüllerde kresent oluşumu <%50 a) Fokal mezengial proliferasyon b) Diffüz mezengial proliferasyon Grade 4: Glomerüllerde kresent oluşumu %5075 a) Fokal mezengial proliferasyon b) Diffüz mezengial proliferasyon Grade 5: Glomerüllerde kresent oluşumu >%75 a) Fokal mezengial proliferasyon b) Diffüz mezengial proliferasyon Grade 6: Membranoproliferatif glomerülonefrit 10
Klinik Bulgular HenochSchönlein purpura, hastalığın tipik bulgularının birlikte ortaya çıkmasıyla akut yada çeşitli belirtilerin haftalar içinde birbirini takip ederek ortaya çıkmasıyla yavaş bir başlangıç gösterebilir. Hafif ateş ve yorgunluk etkilenen çocukların yarısından fazlasında mevcuttur. HSP de görülen döküntü ve klinik semptomlar deri, gastrointestinal sistem ve böbreklerin akut küçük damar vaskülitinin sonucudur (5). Deri Bulguları Olguların hemen tümünde görülen deri döküntüsü hastalık için karakteristiktir. Klasik lezyonlar başlangıçta pembe, basmakla solan makulopapüler döküntü tarzındadır. Daha sonra basmakla kaybolmayan peteşi, purpura ve palpabl purpuraya dönüşür. Purpurik alanlar kırmızıdan mora doğru renk değiştirir. Pas rengi ve kahverengine döndükten sonra solarak kaybolur. Döküntüler 34 gün içinde solar, yerlerinde gelişen koyu kahverengi lekeler 1015 gün kadar devam eder. Bazı hastalarda yeni döküntüler 34 aya kadar ortaya çıkabilir. Bazen lezyonlar peteşial, ürtikeryal, büllöz özellik gösterebilir. Büller bir alanda birleşerek yüzeyel ülserler oluşturabilir. Ciddi vakalarda hemorajik purpura ve nekrotik lezyonlar ön planda olabilir. Ayrıca eritema multiforme veya eritema nodosum şeklinde lezyonlara da rastlanabilmektedir. Lezyonlar nadiren kaşıntılıdır (2,5). Purpurik döküntüler simetrik olarak kol ve bacakların ekstansör yüzünde ve gluteal bölgede bulunur. Hemen her zaman ve bazen sadece lateral malleolus çevresinde mevcuttur. Lezyonların diğer bir özelliği ise basınca maruz kalan bölgelerde örneğin çorap lastiği, kemer gibi yerlerde daha belirgin olmasıdır. 2 yaşın altındaki çocuklarda üst ekstremite, gövde ve başta tutulum görülebilir. Cilt damarlarında oluşan hasar döküntüden önce anjioödem ile ortaya çıkabilir. Ödem göz kapağı, dudaklar, saçlı deri, el ve ayak sırtında, omurga üzerinde, skrotumda belirgindir (2,5,6). 11
Eklem Bulguları HenochSchönlein purpurada eklem ağrısı, hassasiyet veya şişlik vakaların %70 80 inde akut dönemde saptanmaktadır. Eklem tutulumu genellikle oligoartikülerdir. Diz, dirsek, el ve ayak bileği gibi büyük eklemlerde periartiküler şişme ve ağrıya sebep olur. Eklem ağrısına bağlı olarak bir süre yürüme güçlüğü olabilmektedir. Ödem seröz sıvı şeklindedir, hemorajik karakter taşımaz. Eklemde effüzyon, lokal ısı artışı ve kızarıklık bulunmaz. Eklem bulguları birkaç günde deformite ve eklem hasarı bırakmadan kaybolur. Ancak hastalığın tekrarlayan akut ataklarında yeniden görülebilmektedir (2,5,6,27). Gastrointestinal Sistem Bulguları HSP de gastrointestinal sistem (GIS) bulguları vakaların %6070 inde saptanmaktadır (15). En sık ağır, intermitan kolik tarzında karın ağrısı görülür ve GIS tutulumu olan olguların %80 inden fazlasında mevcuttur. GIS yakınmaları genelde deri bulgularını izlerse de; yapılan 131 olguluk bir seride %14 olguda karın ağrısının purpuradan önce oluştuğu bildirilmiştir (28). Bundan dolayı bazı çocuklarda hastalığın başlangıcında klinik özellikler akut batın tablosu gösterebilmekte ve hastalara laparotomi yapılmaktadır. Ancak döküntü ortaya çıktıktan sonra HSP tanısı konabilmektedir. Peritoneal sıvı, büyümüş mezenkimal lenf bezleri, barsak duvarında kanama ve ödem saptanması akut karın ağrısı için gereksiz laparotomileri önleyebilir (5). Ağrının nedeni vaskülit nedeniyle oluşan submukozal ve serozal kanama ve ödem olarak belirtilmektedir. Hastaların %2550 sinde gaytada gizli veya belirgin kanama olmasına karşın %5 olguda ciddi boyutta kanama gelişebilir ve kan transfüzyonu gerekebilir (15,25). Sıklıkla bulantı, kusma, ishal daha nadir olarak hematemez tabloya eklenebilmektedir. Gastrointestinal tutulumda kanama dışında yaşamı tehdit eden en ciddi komplikasyonlar invajinasyon ve perforasyondur. İnvajinasyon barsakta kanamanın başladığı bölgede ortaya çıkmaktadır. %3 sıklıkla görülür. 57 yaş arası çocuklarda daha sıktır. Yaş ilerledikçe görülme olasılığı azalmaktadır. Fizik muayenede sağ alt kadranın boş olması ve çilek jölesi gibi dışkılama ile tanınabilir. Çok şiddetli veya çok uzun süreli karın ağrısı olan her hastada mutlaka akılda tutulmalı ve cerrahi konsültasyon istenmelidir. İnvajinasyon sonucu tam obstrüksiyon, yaygın barsak nekrozu ile beraber perforasyon gelişebilir (5,15,25). 12
HSP de nadir görülen bir komplikasyon gastrointestinal sistemden protein kaybı ile seyreden protein kaybettiren enteropati dir. Genellikle büyük hastalarda görülmektedir (29). Hemorajik pankreatit ve steatore (30), hepatosplenomegali, mezenterik lenf bezlerinde büyüme, peritoneal eksüda, safra kesesi hidropsu, psödomembranöz kolit (31), geç dönemde iskemik striktüre bağlı ince barsak daralması HSP de görülen GIS komplikasyonları arasında yer alır (23). GIS tutulumuna bağlı ileit ve enteroenteral fistül gelişebildiği de bildirilmiştir (32). HSP nin cerrahi müdahale gerektirebilen, hayatı tehlike oluşturan komplikasyonları invajinasyon, intestinal obstrüksiyon, barsak infarktı, nekroz ve perforasyonu, masif GIS kanaması, pankreatit, safra kesesi hidropsu, testiküler torsiyonu düşündüren skrotal şişmedir (23). Üst gastrointestinal sistem tutulumu HSP de daha az görülmektedir. Diffüz özofajit veya gastrit gelişerek bulantı, mide yanması, epigastrik yanma şikayetlerine neden olabilmektedir. Endoskopik incelemede mukozal erozyon görülür. Bu bulgular gastrik asit salgısında artış olmadığı için antiasitlerle giderilemez (15). Gastrointestinal sistem tutulumu radyolojik yöntemlerle, ultrasonografiyle, endoskopiyle ve barsak lezyonlarının cerrahi olarak serozal yüzden gözlenmesiyle tesbit edilebilir. Direk abdominal grafinin HSP li hastalarda perforasyon tanısında önemli yeri vardır (33). Baryumlu kontrast radyografi ile mukozal kıvrımlarda kalınlaşma, barsak anslarının birbirinden ayrılması ve dolum defektleri gösterilebilir. Bu bulgular Crohn hastalığı, lenfoma ve diğer submukozal kanama ile giden durumlardan ayırt edilemez (23). Ultrasonografik değerlendirme genellikle kalınlaşmış barsak duvarını, azalmış peristalsizmi ve dilate barsak anslarını gösterir. Bazı hastalarda az miktarda asit mevcuttur. Ultrasonografi ile barsak tutulumu ve invajinasyon, barsak perforasyonu gibi komplikasyonlar direkt olarak, kolay, objektif ve noninvasif olarak görülebilir. Böylelikle HSP li hastalarda pahalı ve invazif diğer prosedürlerin kullanımından önce önemli tanısal rol oynar (33). Endoskopi, kolonoskopi ve cerrahi eksplorasyon ile ince ve kalın barsakların mukozal ve serozal yüzden direk izlenmesi mümkün olur. HSP de ince barsakların serozal görünümü inflamatuar barsak hastalığındakine benzerdir. Endoskopik olarak mide ve duedenumda yaygın ödem, mukozal hiperemi, peteşi, koyu kırmızı ülsere lezyonlar görülebilir (34). Özellikle duodenumun ikinci kısmında ciddi mukozal tutulum gösterilen çalışmalar mevcuttur (23,34). 13
Renal Bulgular HenochSchönlein purpurada renal tutulum en ciddi morbidite ve mortaliteye sahiptir (23). Renal tutulumu olan hastaların oranı %20100 arası değişmektedir. Bu farkın renal tutulumun farklı kriterlerle tanımlanmasından ve mikroskopik hematüriyi saptamak için farklı yöntemlerin kullanılmasından kaynaklandığı düşünülmektedir (6). İdrar incelemesinde bir anormallik görülmeden minör fokal mesengial proliferasyon ile giden nefrit vakaları tarif edildiğinden gerçek insidansı her zaman belirlemek mümkün olamamaktadır (15). Renal bulgular geniş bir yelpaze gösterir. İzole mikroskopik hematüri görülebileceği gibi proteinüri, makroskopik hematüri, hipertansiyon, nefrotik sendrom, hızlı ilerleyen glomerulonefrit ve akut veya kronik renal yetersizlik ortaya çıkabilmektedir. İdrar anormalliği olan çocukların %80 i ilk 4 hafta içinde, kalanların çoğu da sonraki 8 hafta içinde tanınırlar. Fakat küçük bir grup hasta diğer belirtiler kaybolduktan aylar hatta yıllar sonra ortaya çıkabilmektedir. Bu nedenle tüm HSP hastaları idrar bulguları açısından ilk 6 ay haftada bir, sonraki 3 yıl süresince de ayda bir takip edilerek böbrek tutulumu açısından gözlem altına alınmalıdırlar (14). Hastalığın ilk ayında anormal idrar bulguları olan hastaların %50 sinde 3 ay sonunda, %1020 sinde 2 yıl sonunda anormallik devam etmektedir. Ek olarak ilk ay idrar bulguları normal olan hastaların %25 inin 2 yıl sonunda idrar bulguları patolojik saptanır (6). HSP nefriti çoğu vakada kendini sınırlar ve vaskülit semptomlarının kaybolması ile birlikte iyileşir. Relapslar bir üst solunum yolu enfeksiyonunu takiben herhangi bir zamanda olabilir ve purpuranın relapslarına eşlik edebilir. Renal tutulumu olan hastaların %515 inde hastalık kronikleşir. Glomerüllerdeki kresent oluşumuna bağlı olarak gelişen değişik derecelerde böbrek yetersizliği mevcuttur. Kronik nefrite bağlı böbrek yetersizliği HSP de %13 ölüm nedenidir (15). Gastrointestinal sistem tutulumu özellikle renal tutulumla bağlantılıdır. Ağır GIS bulguları ve kalıcı döküntüler nefropati gelişimi için risk faktörüdür (35). Mikroskopik hematüri ve proteinüri renal tutulumun en yaygın formudur. Az sayıda hastada makroskopik hematüri mevcuttur. Genellikle mikroskopik hematürinin eşlik ettiği kalıcı ağır proteinüri varlığı renal yetmezliğe ilerlemenin bir işaretidir (6,15). Genellikle böbrek tutulumu olan hastaların çoğunun düzeldiği ve altı yaş ile altındaki çocuklarda renal tutuluma ait prognozun daha iyi olduğu kabul edilmektedir (14). 14
HSP de nefrit klinik olarak MEADOW klasifikasyonuna göre aşağıdaki şekilde sınıflandırılır (36). 1 Mikroskopik hematüri 2 Hematüri Proteinüri (<1gr/gün) 3 Proteinüri (<1gr/gün) Akut nefritik sendrom 4 Makroskopik hematüri Nefrotik sendrom 5 Nefrotik sendrom Akut nefritik sendrom HSP nefritinde mikroskopik hematüri birkaç günde kaybolabilir veya birkaç hafta sürebilir. İzole hematürisi ve 1gr/günden az proteinürisi olan HSP olgularının çoğu tam iyileşme gösterir. Başlangıçta hematüri, plazma kreatinin düzeyinin yükselmesiyle ve hipertansiyonla birlikte olabilir (akut nefritik sendrom). En sık karşılaşılan durum ise hem nefritik hem nefrotik sendromun birlikte bulunduğu hematüri, hipertansiyon, proteinüri ve böbrek fonksiyonlarında bozulma ile giden en ağır klinik tablodur (15). En hafif formda böbrek yetersizliği gelişme riski %5 in altında iken en ağır formda %50 nin üstündedir (37). Klinik bulgu Böbrek yetmezliği riski % Makroskopik/mikroskopik hematüri, proteinüri yok/minimal <5 Hematüri ve hafif proteinüri 15 Akut nefritik sendrom 15 Nefrotik sendrom 40 Nefritiknefrotik sendrom >50 Renal biopside glomerüler kresent oluşumunda son dönem böbrek yetersizliği oluşumu %100 dür. HSP olgularının %12 si inatçı ve ilerleyici böbrek hastalığına sahiptir. Diyaliz programına alınan çocukların %315 inde neden HSP nefritine bağlı böbrek yetersizliğidir (11,25). HSP nefritinde hipertansiyon hiç görülmeyebilir veya hafif bir hipertansiyondan hipertansif ensefalopatiye kadar uzanan tablolarla karşımıza çıkabilmektedir. Hipertansiyon renal tutulum olmadan da görülebilmektedir (14,38). 15
Diğer Klinik Belirtiler HenochSchönlein purpuranın iyi tanımlanmış ancak nadir görülen bir özelliği pelvikalisial sistemi de tutan hemorajik üreterittir. 5 yaşın altındaki çocuklar hematüri, yan ağrısı ve renal kolikle başvururlar. Bazı vakalar hidronefroza yol açan üreter stenozu, perforasyonu ve kalsifikasyonu ile sonuçlanabilir. Bu hastalardaki üreter stenozu genellikle cerrahi düzeltmeyi gerektirmiştir (39). HSP nin ürolojik komplikasyonları arasında akut skrotal ödem, kord hematomu, intratestiküler segmental infarktüse bağlı testiküler ağrı ve nekroz, priapizm, skrotal ve perineal hematom görülebilmektedir. Değişik yayınlarda testis tutulumunun %238 oranında görüldüğü belirtilmektedir (40,41). Hastaların %18 inde santral sinir sistemi tutulumu meydana gelmektedir. Santral sinir sisteminin (SSS nin) vasküliti sonucu konvülsiyon, intrakranial kanama, koma, fokal defisitler, EEG anormallikleri ve paraliziler gelişebilir. Baş ağrısı, davranış bozuklukları HSP nin santral sinir sistemi bulguları arasında yer alır. Guillain Barré Sendromu ve mononöropatiler periferik sinir lezyonları olarak ortaya çıkabilir (2,5,15). Bilateral santral arter oklüzyonuna bağlı olarak kalıcı körlük rapor edilmiştir (42). HSP de akciğer tutulumu nadirdir. Pulmoner vaskülite bağlı olarak pulmoner hemoraji ve interstisyel akciğer hastalığı görülmektedir. Pulmoner hemoraji kliniğe hemoptizi ile yansır. Bu olguların %50 sinde streptokokal enzim seviyelerinin yükseldiği saptanmıştır (43). Pulmoner hemoraji yaşça büyük hastalarda görülmektedir. HSP de olguların yaş ortalaması 5.8 yıl iken, pulmoner hemoraji gözlenen olguların yaş ortalaması 12.8 yıl bulunmuştur (44). Akciğer tutulumu ile oluşan ağır pulmoner kanama Goodpasture sendromu ile karışabilir (15). İnterstisyel akciğer tutulumu çoğu kez asemptomatiktir. Kan gazı değerleri ve akciğer volümü normaldir. Fakat diffüzyon kapasitesi alveoler kapiller membranın vasküler tarafındaki lezyonlara bağlı olarak azalmaktadır. Hastalığın klinik bulguları gerileyince diffüzyon kapasitesi de normale dönmektedir (43). HenochSchönlein purpura hamilelikte üçüncü trimesterde hipertansiyona, preeklampsiye, veya eklempsiye neden olabilmektedir (45). Hematolojik malign hastalıklar ve solid tümörlerle de HSP birlikte görülebilmektedir (46). HSP de kas tutulumu ve intramüsküler hematom oluşumu nadir olarak rapor edilmektedir (15). 16
Laboratuvar Bulguları HenochSchönlein purpuraya özgü herhangi bir laboratuvar bulgusu yoktur. Periferik kan sayımında başlangıçta nötrofil lökositoz vardır. Anemi akut GIS kanamasına bağlı normositer normokrom veya kronik kanamaya bağlı demir eksikliği ile uyumlu anemidir. Eritrosit sedimantasyon hızı değişken olmakla birlikte sıklıkla yüksektir. Trombosit sayısı, kanama zamanı, pıhtılaşma zamanı, protrombin zamanı (PZ) ve aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aptt) normaldir. Bu purpuranın trombositopenik değil, vasküler olduğunu göstermektedir (6). Fibrin stabilizan faktör (faktör 13) HSP de önemli miktarda azalan bir pıhtılaşma faktörüdür. Bü yüzden tedavi ve prognozda ölçümünün önemli yeri olabileceği düşünülmüştür. Erken düşük değerler ağır renal tutulumu olanlarda saptanmıştır. Ancak fibrin stabilizan faktör düzeyi normale dönen hastalarda bile renal hastalığın ilerleyebildiği gösterilmiştir (47). Serum üre ve kreatinin değerleri genellikle normal olup nefritin ağırlığına bağlı olarak yükselir. Serum protein ve kolesterol değerleri nefrotik sendromdaki değerlere ulaşabilir (15). HSP li çocukların ⅓ ünde ASO, antideoksiribonükleaz B titreleri yüksek bulunmuştur. Fakat titreler sağlıklı kontrol grubundan yüksek değildir (6). Boğaz kültüründe beta hemolitik streptokokların görülmesi %530 olarak yayınlanmıştır (11,15). Serum IgG, IgM ve IgD normal düzeylerdedir. Özellikle başlangıçta çocukların önemli bir kısmında serum IgA artmıştır (6). Hastalığın akut döneminde IgA taşıyan lenfosit sayısı artmıştır. Normale akut semptomların düzelmesiyle döner, ancak nefriti olanlarda 12 ay kadar yüksek kalabilir (48). HSP de nefrit gelişmesinden bağımsız olarak IgA immun kompleksleri yüksek bulunur. IgA kompleksleri komplemanı alternatif yoldan aktive eder. Serum C3 ve C4 düzeyi normaldir. IgD ve IgM romatoid faktörleri negatif olmasına rağmen IgA romatoid faktör yaklaşık %50 hastada pozitiftir. Hastalığın akut fazında en yüksek düzeyde bulunmasına rağmen hastalık aktivitesi veya ciddiyeti ile korelasyon göstermez (6). ANA ve ANCA hastalarda negatif saptanmaktadır (5,6). Antikardiolipin ve antifosfolipid antikorlar pozitif bulunabilir ve bunun intravasküler koagülasyona katkısı olabilir (5). Von Willebrand faktör endotelde sentezlenip salgılanır ve HSP li hastalarda endotel hasarına bağlı olarak serum düzeyi artar. Von Willebrand faktörün yüksek konsantrasyonlarda olması ile hastalığın aktivitesi arasında ilişki olduğu tespit edilmiştir (49). Trombomodülinin de HSP li hastalarda endotel hasarına bağlı olarak düzeyi artar (50). 17
HSP li hastaların çoğunda prostasiklin aktivitesinin azaldığı ve bir kısım hastada inhibitör aktivite geliştiği görülmüştür. Pek çok hastada plazma prostasiklin metabolitleri azalmış ancak serum tromboksan A2 metabolitlerlerinde anlamlı değişiklik görülmemiştir. HSP ve IgA nefropatisinin patogenezinde azalmış prostasiklin sentezinin rolü olduğu düşünülmektedir (51). İdrar incelemesinde en sık görülen bulgu mikroskopik hematüri ve proteinüridir. Ayrıca eritrosit silendirleri de görülebilir (15). GIS tutulumuna bağlı olarak gaytada gizli kan pozitif olabilir veya gözle görülür kanama olabilir (5). Tanı HenochSchönlein Purpura klinik olarak makulopapüler döküntü, artrit, gastrointestinal ve renal bulgular ile karakterizedir. Kesin tanı için olguların %70100 ünde cilt biopsisinde IgA birikimi ve lökositoklastik vasküliti saptamak ve bu bulguları klinik bulgularla birleştirerek yorumlamak gerekmektedir (5,15,52). Tam kan sayımı, kanama testleri, idrar tahlili, eritrosit sedimantasyon hızı, romatizmal belirteçler tanıda yardımcı olur. Deri tutulumu henüz ortaya çıkmamış ancak GIS tutulumu olan olgularda doppler ultrasonografi ile duodenal duvarda kalınlaşma gözlenmesi ve endoskopide özellikle duodenumun ikinci kısmında mukozal lezyon görülmesi HSP tanısı koydurmaktadır. Abdominal bilgisayarlı tomografi ile barsaklarda hipomotilite, barsak duvar kalınlaşması ve batında serbest sıvı saptanmasının HSP tanısını büyük ölçüde desteklediği gösterilmiştir (33). Böbrek biopsisi böbrek tutulumu tedavi gerektirecek boyutta ise şarttır. Hafif böbrek tutulumunda biopsi yapmanın gerekmediği söylenmektedir. HSP de tipik böbrek biopsi bulgusunun fokal segmental glomerülonefrit olduğu saptanmıştır (52). Amerikan Romatoloji Koleji nin tanı kriterlerine (bakınız sayfa 5) göre palpabl purpuranın varlığı %85.2 duyarlı, %79.9 özgül; yirmi yaş altında ortaya çıkma %70.6 duyarlı, %90.7 özgül; barsak iskemisinin varlığı %16.7 duyarlı, %95.8 özgül; biopside damar duvarında granülosit görülmesi %36.4 duyarlı, %85.4 özgül; ekstravasküler granülosit görülmesi %27.3 duyarlı, %92.5 özgül bulunmuştur (1). 18
Ayırıcı Tanı HenochSchönlein purpuranın ayırıcı tanısında purpura, artrit, akut karın ağrısı ve hematüri yapabilecek tüm hastalıklar gelmelidir. Klinik bulguların hepsinin bir arada olmadığı ya da multipl sistem tutulumunda tanı zorlaşabilir (52). Purpura ayırıcı tanısı hemorajik hastalıklar (idiyopatik trombositopenik purpura), septisemi (meningokoksemi, gonokoksemi, infektif endokardit), ilaç reksiyonları ve diğer vaskülitlerle yapılmalıdır. Bu amaçla öykü, trombosit sayısı, kanama ve pıhtılaşma testleri, akut faz reaktanları ve kültür çalışmaları tanıda yardımcıdır. HSP da bu testler normaldir. Septisemide olgu hasta görünümlüdür. Ateş daha yüksek ve purpurik döküntü daha yaygın yerleşimlidir (6). HSP pediatrik inflamatuar barsak hastalıkları arasında yer almaktadır. Gastrointestinal sistem bulgularının apandisit, pankreatit gibi akut batın tablosuna neden olabilecek durumlardan, yersinia, klebsiella gibi bakteriyel enterokolitlerden, inflamatuar barsak hastalıklarından ve neoplazmlardan ayırıcı tanısı yapılmalıdır (5). Renal bulguların ve bunlara eşlik eden diğer sistem bulgularının akut glomerülonefrit (postenfeksiyöz glomerülonefrit), nefrotoksisite veya diğer kronik renal hastalıklara neden olan diğer tablolardan ayırt edilmesi gerekmektedir. C3 düzeyi ayırıcı tanıda yardımcı olabilir. IgA nefropatisinin de döküntünün belirgin olmadığı durumlarda HSP den ayırımı önemlidir (15). Başlangıçta artrit ile gelen hasta romatizmal ateş ve jüvenil idiopatik artrit açısından dikkatle değerlendirilmelidir (6). Atipik döküntü ve artrit varlığında diğer vaskülitik hastalıklar değerlendirmeye alınmalıdır. Bu romatolojik hastalıklar sistemik lupus eritematozus (SLE), Wegener granulomatozis, ve poliarteritis nodosadır. Hastalıklara kresentik nefrit eşlik edebilir. ANA, ANCA, RF ve C3 düzeylerinin ölçümü yol göstericidir. ANA sistemik lupus eritematozusda, sitoplazmik ANCA Wegener granulomatozisde, perinükleer ANCA poliarteritis nodosada pozitiftir. HSP de romatolojik belirteçler negatif bulunur. Serum C3 düzeyi normal, damar duvarında ve mesengiumda IgA depolanması varsa HSP, C3 düzeyi düşük, damar duvarında ve mesengiumda IgG ve C1q depolanması varsa SLE düşünülür (5,6). Takayasu arteriti ve Kawasaki hastalığı gibi vaskülitler de klinik ve laboratuar bulguları ile ayırıcı tanıda düşünülmelidir (6). 19
Skrotal ödem ve testislerde ağrının testis torsiyonu ve malinitelerinden ayırımı büyük önem taşır (5). HenochSchönlein purpura çocukluk çağında görülen iki purpurik hastalıktan ayırt edilmelidir. Birincisi süt çocukluğunun akut hemorajik ödemi, ikincisi hipersensitivite vaskülitidir. Süt çocukluğunun akut hemorajik ödemi için ateş, büyük purpurik lezyonlar ve ödem tipiktir. Hastalık birkaç hafta içerisinde geriler. Ancak purpuranın enfeksiyöz ve enfeksiyöz olmayan nedenlerinin dışlanması gerekir. Hipersensitivite vasküliti bir ilaca veya enfeksiyona maruz kalma sonrası ya da idiopatik olarak ortaya çıkan küçük damar vaskülitidir. Postkapiller venülleri tutan lökositoklastik vaskülittir. Klinik olarak ateş, ürtiker, artralji, lenfadenopati, yüksek sedimentasyon ve düşük kompleman düzeyi görülür. Düşük C3, C4 seviyesi ve damar duvarında IgA saptanmaması ile HSP den ayrılır (53). Hemorajik döküntüyle gelen her hastada çocuk istismarı da akılda tutulmalıdır (14). Tedavi HenochSchönlein Purpura doğal seyri ile çoğu vakada kendi kendine iyileşen bir hastalıktır. Çoğu kez tedavi gerektirmez. Hastayı sıkı bir gözlem altında tutmak ve destekleyici, semptomatik tedavi vermek yeterlidir. Hastalığa bir enfeksiyon neden olmuşsa, mevcut enfeksiyon tedavi edilmelidir. Neden allerjense hasta bundan uzak tutulmalıdır (15). Kendiliğinden düzelen ateş, kırgınlık, ödem ve artrit için asetaminofen, salisilik asit ve diğer nonsteroidal antiinflamatuar ajanlar kullanılarak ağrı kontrolü sağlanabilir. Diyet ve yeterli hidrasyon semptomatik tedavi için uygundur. Eklem ve deri semptomlarında kortikosteroidler dramatik düzelme sağlarlar ancak kortikosteroidler genelde bu amaçla pek kullanılmazlar (15). Alt ekstremite ödemi için aşırı hareket kısıtlanır ve yüksekte tutma önerilir. Eğer skrotal ödem varsa skrotum elevasyonu ve dayanılabildiği kadar soğuk uygulaması ağrıyı azaltır. Sistemik kortikosteroid tedavisine de yanıt alınır (5). Şiddetli kaşıntı olduğu zaman ve anjionörotik ödem geliştiği durumlarda antihistaminikler kullanılabilir (15). Gastrointestinal tutulumda şiddetli karın ağrısı, kanama, invajinasyon gibi önemli ve hayatı tehdit edici durumlarda kortikosteroidler kullanılabilir. İnvajinasyon için baryum 20