Genetik veriler, duygudurum bozukluklarýnýn

Depresyonun Genetik Nedenleri Dr. Esin ERSAN*, Prof. Dr. Ercan ABAY* Genetik veriler, duygudurum bozukluklarýnýn geliþiminde önemli bir etken olarak dikkati çekmektedir. Genetik yüklülük örüntüsü karmaþýk düzeneklerle iliþki gösterirken genetik dýþý etkenleri de gözardý etmek olasý deðildir. Önceki çalýþmalarda, ayný ailede yetiþmiþ kardeþlerin tamamen ayný sosyal çevreyi paylaþtýðý düþünülüyordu. Bugün, bunun bu kadar kesin olmadýðý bilinmektedir. Çünkü, çocuklarýn doðum sýrasý, yaþlarý ve cinsiyetleri yaþamlarýnýn tüm aþamalarýnda önemli etkilere neden olabilmektedir. Ayrýca intrauterin koþullar, doðum öncesi-doðum sonrasý enfeksiyonlar ve toksik etkenlerle karþýlaþma riski farklý olabilir. Bunlar ayný þekilde paylaþýlmayan çevresel etkenlerdir. Son yýllarda, hem normal hem de psikopatolojik davranýþlarýn ortaya çýkmasýnda çok genli geçiþlerin tek gen geçiþinden daha fazla sorumlu olduðu anlaþýlmaktadýr. Henüz çok iyi netleþmiþ bir gen belirtilmemiþ olsa da, ailesel özellikler gösteren duygudurum bozukluklarý grubunda ortak biyolojik benzerlikler belirlenmiþtir. AÝLE ÇALIÞMALARI Son üç dekaddýr yapýlan aile çalýþmalarý, deprese probandýn birinci derece akrabalarýnda depresyon * Trakya Üniversitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, EDÝRNE için riskli olan yaþ aralýðýndaki sýklýðý %5-25 arasýnda göstermektedir. Tek uçlu depresyonda bildirilen ailesel riskteki farklýlýklar deðiþik etkenlere baðlý olabilir: Olgularýn özellikleri, yaþ düzeltme metodlarý, taný yöntemleri vb. Benzer olgu bulgularý ve taný yöntemleri kullanýlarak, normal kontrol ve yüksek riskli akrabalarýn karþýlaþtýrýldýðý dört çalýþma yapýlmýþtýr. Tek uçlu depresyon bazý ailelerde yoðunlaþarak, depresif probandýn akrabalarýnda hastalanma riski (%11-18), normal kontrolün akrabalarýndan (%0.7-7) anlamlý derecede yüksek bulunmuþtur. Depresif probandýn birinci derece akrabalarý, depresif bozukluk yönünden daha yüksek risk oranýna sahiptir. Hangi geleneksel alttipleme yöntemlerinin, ailesel tek uçlu hastalarda etiyolojik açýdan, homojen altgruplarý tanýmlayacaðýný belirlemek güçtür. Burada iki gözlemden söz etmekte yarar vardýr: Birincisi, hastalýðýn birden çok epizodunun kalýtýmsal depresyonla iliþkisinin olmasý ve ikincisi, probandýn akrabalarýnda erken baþlangýçlý depresyon riskinin artmýþ olmasýdýr. Bu sorunlarý araþtýran ve model taný ölçütlerini kullanan altý aile çalýþmasý yapýlmýþtýr. Bu çalýþmalarda, probandlar hastalýk baþlangýç yaþýna, yineleyici depresyon öyküsüne ve her ikisine göre bölünmüþtür. En yüksek risk oraný, erken baþlangýçlý yineleyici depresif probandlarýn akrabalarýnda belirlenmiþtir. Bu grup- 277

ERSAN E, ABAY E. Tablo 1. Baþlangýç yaþýna göre tek uçlu hastalarýn anababa ve kardeþlerinde depresyon morbidite oranlarý (Mendlewicz ve Baron 1981) Hasta sayýsý Risk altýnda olanlarýn sayýsý Morbidite riski (%) Erken baþlangýçlý Anne 22 68 32.3±5.6 Baba 4 70 5.7±1.8 Kýz kardeþ 21 68 30.8±6.1 Erkek kardeþ 6 42 14.3±5.5 Anne ve kýzkardeþ 43 130 33.0±5.2 Baba ve erkek kardeþ 10 112 8.9±3.9 Geç baþlangýçlý Anne 10 60 16.6±4.8 Baba 4 59 6.7±2.9 Kýz kardeþ 10 40 25.0±5.1 Erkek kardeþ 8 63 12.7±3.2 Anne ve kýz kardeþ 20 106 18.8±4.1 Baba ve erkek kardeþ 12 122 9.8±2.2 ta risk oraný, geç baþlangýçlý yineleyici depresyonlu hastalarýn akrabalarýndaki oranýn iki katý bulunmuþtur. Weisman ve arkadaþlarýnýn (1988) çalýþmasýnda, probandlarýn çocuklarýndaki (yaþlarý 6-23) düzeltilmemiþ yüksek oranlar, kohort etkisini (doðum dönemi etkiyi) gösterir ve major depresyonlu prepubertal çocuklarýn akrabalarýnda saptanan ailesel depresyonun yüksek oranlarýyla paralellik gösterir. Çalýþmalardaki yöntemsel ve davranýþsal farklýlýklar, risk oranlarýnýn deðiþkenliðini gösterirken, probandlar erken baþlangýçlý yineleyici depresyon esas alýnarak seçilirse, depresyonun daha fazla ailesellik taþýdýðý görülür. Akraba gruplarý için yineleme riskinin tespiti güç olup, Kendler ve arkadaþlarýnýn (1992) geniþ popülasyona dayanan bir ikiz çalýþmasýnda, yineleme riski monozigot ikizler için 1.5 ve 1.9, dizigot ikizler için 1.1 ve 1.6 arasýnda bulunmuþtur. Ancak erken baþlangýçlý yineleyici depresyonun toplumdaki prevalansýný gösteren veriler mevcut deðildir. Tablo 1'de tek uçlu hastalarýn akrabalarýnda erken ve geç baþlangýçlý tek uçlu bozukluk riskleri görülmektedir. Erken baþlangýçlý tek uçlu hastalarýn geç baþlangýçlýlara göre daha yüksek oranda depresyon, alkol baðýmlýlýðý ve sosyopati gösterdikleri dikkati çekmektedir. Probandýn cinsiyetine göre fark göstermemekle birlikte erken baþlangýçlý tek uçlu hastalarýn kadýn akrabalarýnda daha çok tek uçlu bozukluk görülmektedir. Morbidite riski, farklý genetik özelliklerle iliþkili olabilir. Gerson ve arkadaþlarý (1982), tek uçlu olgularýn akrabalarýnda major affektif bozukluk riskini %20, etkilenmemiþ olgularýn akrabalarýnda ise %7 olarak bildirmiþtir. Rice ve arkadaþlarý (1987), hastalýk baþlangýç yaþý erken olan hastalarýn akrabalarýnda, hastalýk baþlangýç yaþý geç olanlara göre risk oranýný yüksek bulmuþtur. Todd ve arkadaþlarý (1993), baþlangýç yaþý erken o- lan bireylerde hastalýk þiddetinin ve intihar giriþim sýklýðýnýn arttýðýný gözlemlemiþlerdir. Bu gözlemlerin sonuçlarý ele alýnarak, hasta çocuklardan oluþan probandlarýn tespitiyle, ailede yaþayan bireylere ulaþýlabileceði, ayrýþma ve baðlantý analizlerinin daha saðlýklý yapýlabileceði düþünülmektedir. Winokur (1979), beþ ayrý çalýþmanýn verilerini tekrar inceleyerek, anababasý veya çocuðunda depresyon öyküsü olan depresif hastalar arasýnda aile öyküsü olmayanlara göre daha fazla iliþki bulmuþtur. Böylece, belirli ailelerde depresyon kümeleþmesi görülebilir. Çalýþmalarda ortaya konan bir iliþki de þudur: Sporadik pür depresif hastalýk (SPDH), deprese probandýn birinci derecede aile üyelerinde depresif hastalýk yoksa, ailesel pür depresif hastalýða (APDH) göre daha ileri yaþta baþlamasý ile iliþkili olabilir. Bu durumda, APDH ve SPDH'nin otonom hastalýklar olma olasýlýðýndan bahsedilir. Depresyonda aile öyküsünün olmasý, trisiklik tedaviye veya EKT'ye iyi cevap alýnacaðýnýn ön belirleyicisi olabilir. 278

DEPRESYONUN GENETÝK NEDENLERÝ Kendler ve arkadaþlarýnýn (1994) ikizler ve ailelerindeki bireysel depresif semptom farklýlýklarýnýn kaynaðýný araþtýran çalýþmalarýnda da %30-37 oranýnda depresif semptomlarýn kalýtýmsal olduðu saptanmýþtýr. Ailesel benzeþme, esas olarak genetik etkenlerle açýklanmýþtýr. ÝKÝZ ÇALIÞMALARI Duygudurum bozukluklarýnýn etiyolojisinde genetik yatkýnlýðýn önemi ikiz çalýþmalarý ile aydýnlatýlabilir. NIMH'nin (National Institute of Mental Health's Genetics Workgroup-Eylül 1999) raporunda, son 45 yýlda yayýnlanmýþ altý ikiz çalýþmasýnda, tek uçlu depresyon için probanda özgü ortalama MZ (monozigot) konkordans oraný (%40), DZ (dizigot) konkordans oranýndan (%17) iki kattan daha fazladýr. Kendler ve arkadaþlarý (1995) kadýnlarda major depresyon epizodunun baþlamasýnda genetik yatkýnlýðýn ve stres içerikli yaþam olaylarýnýn etkisini araþtýran çalýþmasýnda, 2164 kiþiyi içeren ikiz çiftleri ele aldýlar. Bir yýl içinde 492 depresyon olgusu ortaya çýktý. Aylara göre baþlangýç ele alýndýðýnda, 9 kiþisel ve 3 kitlesel stres içerikli olay major depresyonun baþlangýcýnýn anlamlý derecede önceden tahmin edilmesini saðlamýþtýr. Burada iki etkenin birleþtiði nokta, stres içerikli yaþam olaylarýnda depresyona duyarlýlýðýn genetik kontrol altýnda olmasýdýr. Genel olarak denilebilir ki, genetik etkenler stres içerikli yaþam olaylarýnýn etkilerine baðlý depresyona olan duyarlýlýðý deðiþtirerek, major depresyon etyopatojenezinde rol oynarlar. Aylara göre major depresyon riski, en düþük genetik riske sahip bireylerde (MZ ikiz, eþ ikiz etkilenmemiþ) %0.5-6.2 arasýnda olup, en yüksek genetik riske sahiplerde (MZ ikiz, eþ ikizi etkilenmiþ) %1.1-14.6 arasýnda bulunmuþtur. Torgersen (1990), yalnýzca major depresyon, anksiyete bozukluklarý ile birlikte major depresyon ve yalnýzca anksiyete bozukluklarý arasýndaki iliþkiyi 177 çiftlik ikiz grubunda araþtýrdý. Sonuçlar major depresyon ile birlikte anksiyete bozukluklarý ve yalnýzca major depresyon arasýnda etiyolojik iliþki kurarken, bu iki durum ve yalnýzca anksiyete bozukluklarý arasýndaki iliþkiyi desteklemedi. Daha da ötesi, karýþýk olgularýn, yalnýzca major depresyona göre genetik etkenlerden daha güçlü bir þekilde etkilendiði belirtilmiþtir. EVLAT EDÝNME ÇALIÞMALARI Evlat edinme ile ilgili veriler, bir hastalýða olan yatkýnlýðý saptamada, doðum öncesi ve doðum sonrasý etkenlerin deðerlendirilmesinde önem taþýr. Cadoret'in (1978) bir çalýþmasýnda, biyolojik anababasýnda depresyon bulunan kiþilerin, saðlýklý biyolojik anababaya sahip olanlara göre daha fazla depresyon ataðý geçirdiði ve depresyona yakalanma olasýlýðýnýn daha yüksek olduðu görülmüþtür. Cadoret ve arkadaþlarý (1996), depresyon yelpazesindeki hastalýklarýn etiyolojisinde, genetiði çevresel etkenlerden ayýrmak için evlat edinme çalýþmasý yaptýlar. Erkek akrabalarda alkol baðýmlýlýðý ve kadýn akrabalarda depresyonun görüldüðü ailelerde bir tip major depresyon gözlediler. Depresyon yelpazesindeki hastalýklarýn etiyolojisindeki genetik varsayýma göre, alkol baðýmlýlýðýna olan genetik eðilim, kadýnlarda depresyona, erkeklerde ise alkol baðýmlýlýðýna hazýrlayýcý etken olarak ortaya çýkar. Bu çalýþma, biyolojik anababalarý alkol baðýmlýsý, evlat edinen anababalarý psikiyatrik veya davranýþsal olarak rahatsýz olan 197 eriþkinde (95 erkek, 102 kadýn) yapýldý. Lojistik regresyon modelleri kullanýlarak, erkek ve kadýn evlatlýklardaki major depresyona olan yatkýnlýk, genetik alkol baðýmlýlýðý ve çevresel etkinin birleþmesiyle açýklanmaya çalýþýldý. Kadýnlarda major depresyonun ortaya çýkýþýnda, alkol baðýmlýlýðýna olan eðilimle psikiyatrik olarak rahatsýz evlat edinen anababanýn birlikteliði bir ön belirleyici oldu. Ayný regresyon modeli, erkeklerdeki depresyonda ön belirleyici olmada baþarýsýz oldu. Kadýnlarda depresyonun görülme sýklýðýný arttýran diðer çevresel etkenler; fetal dönemde alkolle karþý karþýya kalma, evlat edinilme yaþý ve psikiyatrik soruna sahip bir diðer evlatlýðý olan ailedir. Sonuç olarak, alkol baðýmlýlýðý bir belirleyicidir ve kadýnlarda major depresyona yol açan genetik etken olarak gen-çevre etkileþiminin bir uzantýsý olarak kabul edilir. Diðer bir görüþ ise, evlat edinen ailelerde tek uçlu bozukluðun daha çok tepkisel nitelikte olabileceði, biyolojik anababada da daha erken baþlangýçlý ve daha aðýr bir seyir gösteren tablonun olmasýdýr. Duygudurum bozukluklarýnýn aydýnlatýlmasýnda yeni evlat edinme çalýþmalarý yararlý olabilir. Ancak öyle görünüyor ki, genetik geliþmeye kesin katkýlar 279

ERSAN E, ABAY E. Tablo 2. Ýkizlerde duygudurum bozukluklarýnýn konkordans oranlarý (Bertelsen ve ark. 1977) Monozigot Dizigot Tek uçlu-tek uçlu konkordans oraný %43 %18 Tek uçlu-iki uçlu konkordans oraný %11 %6 Ýki uçlu-tek uçlu konkordans oraný %18 %11 Ýki uçlu-iki uçlu konkordans oraný %62 %8 evlat edinme çalýþmalarýndan deðil, geçiþ düzenekleri, ayrýþma analizleri, baðlantý çalýþmalarý ve kalýtýmýn risk etkenlerini içeren çalýþmalardan gelecektir. BAÐLANTI (LÝNKAJ) ÇALIÞMALARI Depresif hastalarda kan grubunun predispozan rolünü araþtýran çalýþmalarda, O grubu sýklýðý yüksek bulunmuþtur. Bunun dýþýnda, HLA ile iliþkiyi destekleyen ve desteklemeyen çalýþmalar dikkati çeker. Rieman ve arkadaþlarý (1988), depresif hastalarda HLA-DR2 pozitifliðini %64, Montplaiser ve arkadaþlarý (1970) HLA-DR5 pozitifliðini %53 bulmuþtur. Ancak bu konuda ayrýntýlý çalýþmalara gereksinim vardýr. X'e baðlý kalýtým için de ayný durum geçerlidir. Egeland ve arkadaþlarý (1987), kromozom 11'i iki uçlu ve tek uçlu hastalarda otozomal dominant geçiþten sorumlu tutmuþlardýr, ancak bu sonuçlar tekrarlanamamýþtýr. Depresyonda antisipasyon, hastalýk ve geniþ trinükleotid tekrarlarý arasýnda iliþki olmaksýzýn bildirilmiþtir. Kromozom 17q üzerindeki insan serotonin taþýyýcý genindeki polimorfizm ile tek uçlu depresyon arasýndaki iliþkiyi, iki nonreplikasyonun sonucu olarak bildiren raporlar mevcuttur. Bir baþka örnek grubunda da, dopamin D 4 reseptörü ile depresyon arasýnda zayýf bir iliþki kurulmuþtur, ancak bu bulguyu doðrulayacak ek çalýþmalara gereksinim vardýr. Maes ve arkadaþlarýnýn (1994) 22 saðlýklý, 32 minör ve 72 major depresyonlu hastayý kapsayan çalýþmasýnda, lazer nefelometrik yöntemle haptoglobin plazma düzeyleri ölçüldü. Bu 126 olgunun ve 200 saðlýklý kan vericisinin fenotiplemesi de yapýldý. Major depresyonlu hastalar, saðlýklý kontrol grubundakilere ve minör depresyonlulara göre anlamlý derecede yüksek haptoglobin plazma düzeyleri gösterdiler. Hp 2-2 haptoglobin fenotipli olgularýn haptoglobin seviyeleri, Hp 2-1 ve Hp 1-1 taþýyýcýlarýna göre anlamlý derecede düþüktür. Major depresyonlu hastalarda, normal vericilere göre Hp 2-1 ve Hp 1 fenotipinin frekansý anlamlý derecede yüksek (%61.1), Hp 2-2 fenotipinin frekansý anlamlý derecede düþüktür. Sonuç olarak, major depresyon büyük ölçüde haptoglobin fenotiplerinden baðýmsýz olarak hiperhaptoglobinemi ile belirlenir ve bu hastalýkla iliþkili olarak kromozom 16'daki genetik varyasyon sorumlu olabilir. Sherington ve arkadaþlarý (1994) tarafýndan 9. kromozomda bulunan dopamin beta-hidroksilaz geni, tek uçlu ve iki uçlu affektif bozukluðu olan ailelerde araþtýrýlmýþ, genin bulunduðu 9q34 bölgesi için SSR (simple sequence repeat) belirleyicileri kullanýlmýþtýr. Analiz yapýldýðýnda affektif bozukluðu olanlarda bu lokusla ilgili baðlantý saptanmýþtýr. Ayný zamanda, bu çalýþma tek ve iki uçlu hastalýklarýn gerçekte farklý antiteler olmadýðýný desteklemektedir. Bu sonuç, diðer çalýþmalarla desteklenememiþtir. Genel kaný, bazý ailelerde bu hastalýklarýn farklý genetik lokuslardan kaynaklandýðý þeklindedir. Mann ve arkadaþlarý (1997), triptofan hidroksilaz geni ile deprese hastalarda intihar davranýþý arasýndaki iliþkiyi araþtýrmýþ, triptofan hidroksilaz geninin daha az görülen "U" alelinin major depresyonlu hastalarda intihar davranýþý ile iliþkili olduðu bulunmuþtur. Serotonerjik iþlevin genetik kontrol altýnda olduðu bilinmektedir. Böylece, serotonerjik iþlev bozukluðunun geçmiþ intihar eylemleri ile iliþkili olduðu söylenebilir, ayrýca ileride olabilecek intihar davranýþlarý için de serotonerjik iþlev bozukluðu uyarýcý olabilir. Sonuç olarak, günümüzde iki uçlu hastalýkla ilgili olarak baðlantý analizleri daha ayrýntýlý incelenmiþtir. Depresyonun karmaþýk genetik geçiþi ve genetik heterojenitesi baðlantý analizlerine güveni azaltýr. Bugüne kadar yapýlan olumlu baðlantý analizleri dahi tartýþmalýdýr. AYRIÞMA ANALÝZLERÝ Marazita ve arkadaþlarý (1997), karmaþýk ayrýþma analizi kullanarak, erken baþlangýçlý yineleyici 280

DEPRESYONUN GENETÝK NEDENLERÝ depresyonlu probanda sahip çok kuþaklý ailelerin 832 bireyinde, genetik potansiyeli araþtýrdý. Yineleyici tek uçlu depresyon dar bir kapsamda tanýmlanýrsa, anlamlý rezidüel parental etkilerle geçiþ gösteren Mendel'e özgü olmayan veriler desteklenir. Geniþ kapsamlý tanýmlamada, artýk parental ve eþlere ait etkilerle Mendel'e özgü kodominant major lokus en uygun modeldir. Tek uçlu depresyonda ayrýþma analizleri, multifaktöryel modeli denemeden tek major lokus kalýtýmýný reddeder, tek major lokus ile multifaktöryel geçiþ arasýndaki ayrýmý yapamaz. Diðer bir çalýþma ise, multifaktöryel modeli reddeder ve tek lokus geçiþi için sýnýrlý kanýtlar gösterir. NÝMH'nin sunduðu rapordaki diðer bir çalýþmada, hastane kaynaklý depresyon için beklenen toplum riski kadýnlarda %17, erkeklerde %9 olup, kalýtýmsal özellikler gösterenlerin ikiz olgular olduðu görülmüþtür. Bu durumda paylaþýlmýþ aile çevresinin katkýsý olmamaktadýr. Kadýnlarda %21, erkeklerde %13'lük popülasyon riski beklenirken, paylaþýlmýþ çevrenin katkýsý olmadan kalýtýmsal geçiþ oraný %48 olarak bulundu. Ergenlik çaðýnda depresif semptomlarýn bulunduðu bir ikiz çalýþmasýnda, yine paylaþýlmýþ çevrenin etkisi olmadan depresyon için kalýtým oraný %79 olarak bulundu. Son olarak, kadýnlarda yapýlan toplum kaynaklý ikiz çalýþmasýnda, paylaþýlmýþ çevrenin katkýsý olmadan %21-45 arasýnda kalýtýmsal geçiþ gözlendi. Özetlenirse, depresyon için kalýtým yolu karmaþýktýr ve çoðu ailede geçiþ basit Mendel kurallarýna uymaz. Hastalanma riskini belirleyenler içinde multilokus genetik etkiler ve paylaþýlmamýþ çevresel olaylar anlamlý role sahiptir. Etiyolojik açýdan depresyonu tek bir nedene baðlamanýn geçerliliði olamayacaðý þeklindeki multifaktöryel bakýþ açýsýný, genetik verilerin de desteklediði eklenebilir. Aday lokusun tanýmlanmasýndaki yöntemlerde yetersizliðimize karþýn, elde edilen veriler baðýmsýz genetik araþtýrmalarda tek uçlu depresyonun etiyolojisine yönelik genetik etkenlerin karmaþasýný destekler. Geçiþ modellerini aydýnlatan etiyolojik varsayýmlarýn denetlenmesinde ilerlemeler sürmektedir: a. Fenotipik ve potansiyel heterojenitenin çözülmesi, b. Deðiþken veya gizli kohort etkileri, cinsiyet etkilerinin oluþturduðu eðilimlerin saptanmasýnda kantitatif yöntemlerin uygulanma devamlýlýðý, c. Çoklu deðiþkenlerdeki eðilimle iliþkili kantitatif göstergelerin bileþimi, baðlantý ve ayrýþma alanýnda fenotipik saptamalarýn kalýcýlýðýný ve geçerliliðini gösterir. Major depresyon dar bir þekilde tanýmlandýðýnda kalýtsal bir hastalýktýr. Hastalarýn ailelerinde deðiþik duygudurum bozukluklarý geliþtirme riski genel nüfusa oranla önemli derecede yüksektir. Ancak bu riski, taný ölçütleri, yaþ, cinsiyet, doðum dönemi ve olasý baþka etkenler belirlemektedir. Distimik bozukluk, minör depresyon ve diðer hafif bozukluklarda ise kalýtýmýn rolü olmayabilir. Ýntihar davranýþýnda da ailesel bir kümelenme olduðunu ve intiharýn major baðlantýsýnýn duygudurum bozukluklarý ile iliþki gösterdiðini kuvvetli þekilde destekleyen çok sayýda çalýþma vardýr. Depresyonda erken baþlama yaþý, anksiyete ve alkol baðýmlýlýðý birlikteliði daha güçlü bir genetik eðilime iþaret eder. Genel olarak, ailelerde ayrýþma analizleriyle tek baþýna depresyona yatkýnlaþtýrýcý major genler bulunamamýþtýr. Klinik ve biyolojik özellikler kullanýlarak, major depresyonun genetik karmaþasýný çözecek çalýþmalara ihtiyaç vardýr. Aþkýn R (1999) Depresyonun genetiði. Depresyon El Kitabý, 2. Basým, 69-74. Aydýn H, Bozkurt A, Özgen F (1993) Duygudurum bozukluklarýnýn genetik yönü. Depresyon Monograflarý Serisi, 3:135-144. Cadoret RJ (1978) Evidence for genetic inheritance of primary affective disorder in adoptees. Am J Psychiatry, 135:463-466. Cadoret RJ, Winokur G, Langbehn D ve ark. (1996) Depression spectrum diseases, 1: The role of gene environment interaction. Am J Psychiatry, 153:892-899. KAYNAKLAR Egeland JA, Gerhard DS, Pauls DL ve ark. (1987) Bipolar affective disorders linked to DNA markers on chromosome 11. Nature, 325:783-787. Gershon ES, Mark A, Cohen N (1975) Transmitted factors in the morbid risk of affective disorders: A controlled study. J Psychiatr Res, 12:283-299. Kendler KS, Neale MC, Kessler RC ve ark. (1992) A populationbased twin study of major depression in women: The impact of varying definitions of illness. Arch Gen Psychiatry, 49:257-266. Kendler KS, Kessler RC, Walters EE (1995) Stressful life 281

ERSAN E, ABAY E. events, genetic liability and onset of an episode of major depression in women. Am J Psychiatry, 152:833-842. Kendler KS, Walters EE, Heath AC ve ark. (1994) Sources of individual differences in depressive symptoms: Analysis of two samples of twins and their families. Am J Psychiatry, 151:1605-1614. Kessler RC (1997) The effects of stressful life events on depression. Annu Rev Psychol 1, 48:191-214. Kupfer DJ (1995) Genetics of affective disorders. Textbook of Psychopharmacology, 442-447. Maes M, Delanghe J, Scharpe S (1994) Haptoglobin phenotypes and gene frequencies in unipolar major depression. Am J Psychiatry, 151:112-116. Man JJ, Malone KM, Nielsen DA (1997) Possible association of tryptophan hidroxylase gene with suicidal behavior in depressed patients. Am J Psychiatry, 154:1451-1453. Marazita ML, Neiswanger K, Cooper M ve ark. (1997) Genetic segregation analysis of early-onset recurrent unipolar depression. Am J Hum Genet, 61:6,1370-1378. McGuffin P, Katz R, Watkins S ve ark. (1996) A hospital-based twin register of the heritability of DSM-IV unipolar depression. Arch Gen Psychiatry, 53:129-136. Mendlewicz J, Baron M (1981) Morbidity risk in types of unipolar depression illness: Difference between early and late onset forms. Br J Psychiatry, 139:463-466. Mendlewicz J, Fleiss JL, Fieve RR ve ark. (1975) Linkage studies in affective disorders. Genetics and Psychopathology, 556-567. Moldin SO, Reich T, Rice JP (1991) Current perspectives on the genetics of unipolar depression. Behav Genet, 21:3, 211-242. Montplaiser J, Poirier G, DeMontigny C (1970) HLA antigens in depression and hipersomnia. Biol Psychiatry, 27:664-666. Moldin SO, Reich T (1993) The genetic analysis of depression: Future directions. Clinical Neuroscience, 1:139-145. Rice JP, McGuffin P (1990) Genetic etiology of schizophrenia and affective disorders. Chapter 62, Lippincott. 1-23. Rice J, Reich T, Andreasen NC (1987) The familial transmission of manic depressive illness. Arch Gen Psychiatry, 44:441-447. Sherrington R, Curtis D, Brynjolfsson J (1994) A linkage study of affective disorders for the dopamine beta hydroxylase gene. Society of Biological Psychiatry, 36:434-442. Thapar A, McGuffin P (1994) A twin study of depressive symptoms in childhood. Br J Psychiatry, 165:259-265. Todd RD, Neumann R, Fox LW (1993) Genetic of affective disorders: Should we starting with childhood onset problems. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 32:1164-1171. Torgersen S (1986) Genetic factors in moderately severe and mild affective disorders. Arch Gen Psychiatry, 43:22-226. Torgersen S (1990) Comorbidity of major depression and anxiety disorders in twin pairs. Am J Psychiatry, 147:1199-1202. Weissman MM, Gershon ES, Kidd KK (1984) Psychiatric disorders in the relatives of probands with affective disorders. Arch Gen Psychiatry, 41:13-21. Weissman MM, Wickramaratne P, Merikangas KR ve ark. (1984) Onset of major depression in early childhood. Arch Gen Psychiatry, 41:1136-1143. Weissman MM, Warner V, Wickramaratne P ve ark. (1988) Early-onset major depression in parents and their children. J Affect Disord, 15:269-277. Winokur G (1979) Familial (genetic) subtypes of pure depressive disease. Am J Psychiatry, 136:911-913. Winokur G, Coryell W, Keller M ve ark. (1995) A family study of manic-depressive (bipolar 1) disease. Is it a distinct illness separable from primary unipolar depression. Arch Gen Psychiatry, 52:367-373. Yüksel N, Taner E (1998) Affektif bozukluklarýn genetiði. Klinik Psikiyatri Dergisi, 1:5-1. 282