T.C. ANADOLU ÜNİVERSİTESİ YAYINLARI NO: 494 Açıköğretim Fakültesi Yayınları No: 223 FARMAKOLOJİ Yazarlar Prof.Dr. M.İpek CİNGİ Prof.Dr. Kevser EROL Editör Prof.Dr. Melih ERDOĞAN
ANADOLU ÜNİVERSİTESİ Açı köğretim Fakültesi Ders Kitapları Yayın No: 108 / F Bu kitabın basım, yayım ve satış hakları Anadolu Üniversitesi'ne aittir. "Uzaktan Öğretim" tekniğine uygun olarak hazırlanan bu kitabın bütün hakları saklıdır. İlgili kuruluş tan izin almadan kitabın tümü ya da bölümleri mekanik, elektronik, fotokopi, manyetik kayıt veya baş ka ş ekillerde çoğaltılamaz, basılamaz ve dağıtılamaz. Copyright 1996 by Anadolu University All rights reserved No part of this book may be reproduced or stored in a retrieval system, or transmitted in any form or by any means mechanical, electronic, photocopy, magnetic, tape or otherwise, without permission in writing from the University. Kapak Düzeni: Y.Doç. Atilla ÖZER ISBN 975-492 - 231-4
İÇİNDEKİLER SUNUŞ... Sayfa No. VI ÜNİTE 1 : FARMAKOLOJİNİN TEMEL KAVRAMLARI 1. GİRİŞ... 2 2. FARMAKOLOJİ NEDİR?... 2 3. İLAÇ NEDİR?... 2 4. TEDAVİ ŞEKİLLERİ... 2 5. İLAÇLARIN ELDE EDİLDİĞİ KAYNAKLAR... 3 6. FARMAKOLOJİNİN DALLARI VE DİĞER BİLİM DALLARI İLE İLGİSİ... 5 7. İLAÇLARIN ADLARI... 6 8. İLAÇLARIN UYGULAMA ŞEKİLLERİ... 6 9. FARMASÖTİK ŞEKİLLER... 7 10. İLAÇLARIN UYGULAMA YERLERİ... 10 ÖZET... 14 DEĞERLENDİRME SORULARI... 14 ÜNİTE 2 : İLAÇLARIN VÜCUTTAKİ YAZGISI 1. GİRİŞ... 17 2. İLAÇLARIN VÜCUTTAKİ YAZGISI... 17 3. İLAÇLARIN ETKİSİNİ DEĞİŞTİREN FAKTÖRLER... 24 4. İLAÇ ETKİLEŞMELERİ... 26 5. İLAÇLARIN LABORATUVAR TEST SONUÇLARINA ETKİLERİ... 27 ÖZET... 29 DEĞERLENDİRME SORULARI... 29 ÜNİTE 3 : İLAÇLARIN ZARARLI ETKİLERİ, ÖNLEM VE TEDAVİLERİ 1. GİRİŞ... 32 2. İLAÇLARIN TOKSİK ETKİLERİ... 32 3. İLAÇ BAĞIMLILIĞI... 36 4. AKUT ZEHİRLENME TEDAVİSİ... 37 ÖZET... 41 DEĞERLENDİRME SORULARI... 42 - I -
ÜNİTE 4 : OTONOM SİNİR SİSTEMİ İLAÇLARI 1. GİRİŞ... 45 2. SEMPATOMİMETİK (ADRENERJİK) İLAÇLAR... 46 3. SEMPATOLİTİK (ANTİADRENERJİK) İLAÇLAR... 50 4. PARASEMPATOMİMETİK (KOLİNERJİK) ETKİLİ İLAÇLAR... 52 5. PARASEMPATOLİTİK (ANTİKOLİNERJİK) İLAÇLAR... 54 6. OTONOM GANGLİYONLARI ETKİLEYEN İLAÇLAR... 56 ÖZET... 57 DEĞERLENDİRME SORULARI... 57 ÜNİTE 5 : KARDİYOVASKÜLER SİSTEM İLAÇLARI 1. GİRİŞ... 59 2. KONJESTİF KALP YETMEZLİĞİ TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR. 59 3. ARİTMİ TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR... 63 4. ANGİNA PEKTORİS TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR... 67 5. PERİFERİK VAZODİLATÖRLER... 69 6. ANTİHİPERTANSİF İLAÇLAR... 70 7. HİPOLİPİDEMİK İLAÇLAR... 74 8. ANTİKOAGÜLAN İLAÇLAR... 75 9. ANTİTROMBOTİK VE TROMBOLİTİK İLAÇLAR... 77 10. DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR... 78 11. MEGALOBLASTİK ANEMİLERİN TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR... 78 ÖZET... 79 DEĞERLENDİRME SORULARI... 80 ÜNİTE 6 : SANTRAL SİNİR SİSTEMİ İLAÇLARI 1. GİRİŞ... 83 2. SEDATİF-HİPNOTİK İLAÇLAR... 83 3. ANTİKONVÜLSAN İLAÇLAR... 87 4. PARKİNSON TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR... 90 5. ANTİPSİKOTİK İLAÇLAR... 92 6. ANTİANKSİYETE İLAÇLAR... 95 7. ANTİDEPRESAN VE ANTİMANİK İLAÇLAR... 97 8. SANTRAL SİNİR SİSTEMİ STİMULANLARI (UYARICILARI)... 101 9. NARKOTİK ANALJEZİKLER...102 - II -
10. GENEL ANESTEZİKLER... 105 11. LOKAL ANESTEZİKLER... 108 12. NÖROMUSKÜLER BLOKE EDİCİ İLAÇLAR... 111 13. NARKOTİK OLMAYAN ANALJEZİKLER... 112 14. GUT TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR... 117 ÖZET... 118 DEĞERLENDİRME SORULARI... 118 ÜNİTE 7 : KEMOTERAPÖTİKLER 1. GİRİŞ... 121 2. KEMOTERAPÖTİKLER... 121 3. PENİSİLİNLER... 126 4. SEFALOSPORİNLER... 130 5. İMİPENEM... 132 6. AZTREONAM (AZACTAM)...132 7. AMİNOGLİKOZİDLER... 132 8. FLUOROKİNOLONLAR... 134 9. VANKOMİSİN (VANCOCİN)... 134 10. RİFAMPİN (RİFADİN)... 135 11. NİTROİMİDAZOLLER... 135 12. TETRASİKLİNLER... 136 13. SULFONAMİDLER... 137 14. KLORAMFENİKOL... 139 15. MAKROLİDLER... 140 16. LİNKOZAMİDLER... 141 17. ANTİTÜBERKÜLOZ İLAÇLAR... 142 18. ANTİFUNGAL İLAÇLAR... 144 19. ANTİAMİBİK İLAÇLAR... 145 20. ANTİMALARYAL İLAÇLAR... 146 21. ANTİHELMİNTİK İLAÇLAR... 146 22. EKTOPARAZİTLERE KARŞI KULLANILAN İLAÇLAR... 147 23. ANTİVİRAL İLAÇLAR... 149 24. ANTİSEPTİK VE DEZENFEKTANLAR... 151 25. ANTİNEOPLASTİK (ANTİKANSER) İLAÇLAR... 156 ÖZET... 162 DEĞERLENDİRME SORULARI...162 - III -
ÜNİTE 8 : SOLUNUM SİSTEMİ İLAÇLARI 1. GİRİŞ...165 2. ANTİTUSİF İLAÇLAR... 165 3. EKSPEKTORAN İLAÇLAR... 166 4. BRONKODİLATÖR İLAÇLAR... 168 5. MAST HÜCRESİ STABİLİZATÖRLERİ... 172 ÖZET... 173 DEĞERLENDİRME SORULARI... 173 ÜNİTE 9 : BÖBREK FONKSİYONLARINI VE ELEKTROLİT METABOLİZMASINI ETKİLEYEN İLAÇLAR 1. GİRİŞ...175 2. DİÜRETİKLER... 175 3. SU VE ELEKTROLİT DENGESİ BOZUKLUKLARINDA KULLANILAN İLAÇLAR... 178 4. ASİT-BAZ DENGESİ BOZUKLUKLARINDA KULLANILAN İLAÇLAR... 171 5. PLAZMA YERİNİ TUTAN SOLÜSYONLAR... 182 ÖZET... 184 DEĞERLENDİRME SORULARI... 185 ÜNİTE 10 : SİNDİRİM SİSTEMİ İLAÇLARI 1. GİRİŞ... 187 2. PEPTİK ÜLSERE ETKİLİ İLAÇLAR... 188 3. LAKSATİF VE PÜRGATİFLER... 188 4. ANTİDİYAREİK İLAÇLAR... 189 5. EMETİK İLAÇLAR... 190 6. ANTİEMETİK İLAÇLAR... 191 ÖZET... 192 DEĞERLENDİRME SORULARI... 192 ÜNİTE 11 : ENDOKRİN FONKSİYONLARI ETKİLEYEN İLAÇLAR VE OTAKOİDLER 1. GİRİŞ... 194 2. ADRENAL KORTİKOSTEROİDLER... 194 3. ORAL KONTRASEPTİVLER... 196 4. İNSÜLİN VE ORAL HİPOGLİSEMİK İLAÇLAR... 198 5. TİROİD BEZİNİ ETKİLEYEN İLAÇLAR... 199 - IV -
6. OTAKOİDLER... 200 ÖZET... 203 DEĞERLENDİRME SORULARI... 203 SÖZLÜK... 205 KAYNAKLAR... 209 EKLER... 210 ÜNİTELERDEKİ DEĞERLENDİRME SORULARININ DOĞRU YANITLARI... 213 - V -
SUNUŞ Bu kitabın amacı, hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçlar hakkında genel bilgiler vermek, ilaçların kullanım alanlarını ve tedavi şekillerini tanıtmaktır. İnsan sağlığı sözkonusu olduğu zaman ilaçlar hakkında genel bilgiye sahip olmanın ötesinde, ilaçların kullanılma dozlarını ve ortaya çıkabilecek önemli yan etkilerini de dikkate almak gerekir. Aksi takdirde ölümcül sonuçlarla karşılaşmak kaçınılmazdır. Mesleki yaşamımız boyunca başarılı olabilmeniz için, bu kitapta sunulan bilgileri, uygulamayla birleştirmeniz büyük önem taşımaktadır. Bu nedenle de üniteleri çok iyi özümsemeniz ve klinikte yapılacak pratik uygulamaya da gereken önemi vermeniz şarttır. Başarı dileklerimle... Prof.Dr.Melih ERDOĞAN Editör - VI -
ÇALIŞMA YÖNTEMİ Hemşirelik Farmakoloji Dersinden başarılı olabilmeniz için aşağıdaki çalışma tekniklerine uymanız yararlı olacaktır. Her üniteyi dikkatle okuyunuz ve önerilenler üzerinde durunuz. Televizyon programlarını izleyerek bu bilgilerinizi pekiştirmeye çalışınız. Her ünite sonundaki değerlendirme sorularını yanıtlayınız. Doğru yanıtlayıp yanıtlamadığınızı değerlendirme anahtarından kontrol ediniz. İlaçların gerekli ve uygun koşullarda uygulandığı zaman hayat kurtardığını, ilaç uygulamalarında yapılan hataların ise önemli zararlar verebileceğini düşünerek yeterli bilgiyi öğrenmeye çalışınız. İlaçlar anlatılırken her grupta önemli olan bazı ilaçların (prototip) özellikleri üzerinde fazla durulmuş, diğerlerinin bundan farklılıkları anlatılmaya çalışılmıştır. Kitapta ilaçların yanında parantez içinde piyasadaki preparatlarından bir veya birkaç örnek de verilmiştir. Bunlardan sınavda sorumlu olmayacaksınız. (Parantez içinde yazılı olan piyasadaki müstahzar örnekleridir). İlaçlar anlatılırken tedavide kullanıldığı dozları da verilmiştir. Ancak bunlar da klinikte pratik olarak uygulama ile daha kalıcı olarak öğrenebileceğinden, sınavda ilaç dozları sorulmayacaktır. Hepinize sağlıklı, başarılı çalışmalar dileriz. Prof.Dr.M.İpek CİNGİ Prof.Dr.Kevser EROL - VII -
ÜNİTE 1 Farmakolojinin Temel Kavramları Amaçlar Bu üniteyi çalıştıktan sonra; Farmakolojinin tanımını ve amacını, ilaçlar hakkında genel bilgileri, İlaçların ne şekillerde, nasıl uygulandığını öğrenmiş olacaksınız. İçindekiler Giriş Farmakolojinin Tanımı İlaç Nedir? Tedavi Şekilleri İlaçların Elde Edildiği Kaynaklar Farmakolojinin Dalları ve Diğer Bilim Dalları İle İlgisi İlaçların Adları İlaçların Uygulama Şekilleri Farmasötik Şekiller İlaçların Uygulama Yerleri Özet Değerlendirme Soruları Öneriler Bu konu farmakolojinin diğer konularına temel teşkil edeceğinden, iyice öğrenilmesi gerekir. Lütfen konunun sonundaki değerlendirme sorularını yanıtlayarak bilginizi ölçünüz.
1. GİRİŞ Farmakolojinin tarihi insanlık tarihi kadar eskidir diyebiliriz. Koka yapraklarını çiğneyerek çalışma gücünü artıran Güney Amerikalılar, ağrısını hafifletmek için afyon kullanan insanlar, bilinçsiz olarak farmakolojinin temelini atmışlardır. Farmakoloji son yıllarda büyük gelişmeler göstermiş ve birçok kimseyi ilgilendiren bir bilim dalı durumuna gelmiştir. 2. FARMAKOLOJİ NEDİR? Genel anlamda farmakoloji, ilaç bilimi demektir ve ilaçlara ait her çeşit bilgiyi kapsar. İlaçların biyolojik sistemlerle etkileşmesini inceler. Böylece hastalıkların teşhisi, tedavisi ve profilaksisi (önlenmesi) için gereken en uygun ilacı saptar. İlaçların kökenleri, elde edilişleri, vücutta yaptıkları etkiler, yan etkileri, zehirlenme durumları ve bunların tedavileri ile ilgilenir. 3. İLAÇ NEDİR? DSÖ (WHO:Dünya Sağlık Örgütü) ilacı şu şekilde tanımlar; "Fizyolojik sistemleri veya patolojik durumları alanın yararı için değiştirmek veya incelemek amacıyla kullanılabilen bir maddedir." Farmakolojinin konusu içinde geçen "drog" tedavi amacıyla kullanılan her türlü maddeyi ifade eder. İlaç ise bir veya birkaç drogu içeren ve hastaya uygulanabilecek şekle konmuş tedavi edici maddedir. 4. TEDAVİ ŞEKİLLERİ İlaç, hastalıkların tedavisi, profilaksisi (önlenmesi), teşhisi ve diğer tıbbi amaçlar için kullanılır. Hastalıkların tedavisi, ilaçların kullanılma amaçlarının en önemlisini oluşturur. Eğer tedavi hastalığın nedenini tamamen ortadan kaldıracak şekilde yapılabilirse buna radikal tedavi denir. Hastalığın nedenini ortadan kaldırmayıp, patolojik olayı veya nedeni kısmen engelleyerek hastalığın gelişmesini yavaşlatarak tedavi yapılabilir veya hastalığın semptom ve işaretlerini düzeltmek mümkün olabilir. Bu tedavi şekilleri de palyatif tedavi veya semptomatik tedavi adını alır. - 2 -
Hastalıkların sebebini ve ne olduğunu, ilaçların hastalıktaki rolünü ve etki şeklini bilmeden yalnız gözlem ve denemelere dayanılarak yapılan tedavi şekli ampirik tedavi adını alır. Bugün için önemini yitirmiştir. Diğer tedavi şekilleri ampirik tedavinin yerini almıştır. İlaç kullanılırken organizmanın fizyolojisinin ve ilacın etki mekanizmasının çok iyi bilinmesi gerekir. En iyi tedavi için; Uygun ilaç hastada dozda zamanda aralıklarla yol ile hastalık için kullanılmalıdır. Saf biyoaktif maddeler ve droglar oldukları gibi kullanılabilirler mi?: Biyoaktif maddeler ve droglar genellikle olduğu gibi kullanılamazlar. Çünkü hem hasta tarafından alınmaları zordur, hem de etkileri az, ya da yan etkileri fazla olduğu için bunları başka ilaçlarla birlikte kullanmak gerekir. Aktif maddeler, eksipiyanlarla (etkin olmayan yardımcı madde) karıştırılarak insana kolayca uygulanabilen özel şekillere sokulur. Bunlara farmasötik flekiller veya dozlam flekilleri adları verilir. 5. İLAÇLARIN ELDE EDİLDİĞİ KAYNAKLAR İlaçlar ya sentez suretiyle veya doğal kaynaklardan elde edilirler. İlaçların kaynakları Sentez Doğal Kaynaklar Bitkiler Hayvanlar Mikroorganizmalar Madenler DNA Rekombinasyonu Şekil 1.1: İlaçların Kaynakları 5.1. Sentez Suretiyle Elde Edilen İlaçlar Tıpta kullanılan ilk sentetik ilaçlar, genel anesteziklerden eter ve azot protoksid olmuştur. Kimya bilimindeki ilerlemeler sayesinde doğal kaynaklardan elde edilen ilaçların pek çoğunu da sentez suretiyle elde etmek mümkün olmuştur. - 3 -
5.2. Doğal Kaynaklardan Elde Edilen İlaçlar Bitkisel kaynaklı ilaçlar bitkilerin özsuyu, yaprak, rizom, kök, tohum veya kabuk gibi belirli bir kısmından elde edilir. Bitkisel kaynaklardan elde edilen en önemli etkin maddeler alkaloidler ve glikozidlerdir. Örneğin belladon ve afyon alkoloidleri, dijital glikozidi gibi... Hayvansal kaynaklı ilaçlar, hormonlar, serumlar, enzimler gibi preparatlardır. Mikroorganizmalardan antibiyotiklerin elde edilmesinde yararlanılır. Örneğin Penisilin, Penicillium notatum adlı küf mantarından elde edilir. Madensel (mineral) kaynaklı ilaçlar daha az sayıdadır. Kükürt, iyot, demir, alüminyum, magnezyum, amonyum bileşiklerinden tedavide yararlanılır. DNA Rekombinasyonu tekniği ile de ilaç eldesi mümkündür. Bu tekniğin esası, insan veya deney hayvanlarında belirli bir etkin maddeyi sentez eden hücrelerden alınan DNA molekülünü çeşitli işlemlerden geçirerek kolay üretilen bir mikroorganizmanın sitoplazması içine sokmaktır. Bu teknik ile insan interferonları, insülin, büyüme hormonu ve bazı aşılar hazırlanmıştır. İlaçlar vücutta ne gibi değişiklikler yaparlar? İlaçlar vücut fonksiyonları veya zihinsel fonksiyonlar üzerinde etki oluştururlar. İnsan vücudunda üretilen veya dışardan alınması gereken ve eksikliği sonucu hastalık oluşturan aktif maddeleri yerine koyarlar. Vücuda girerek hastalık yapan patojen mikrop, parazit veya bazı zararlı maddeleri dışarıya atar veya yok edilmelerini sağlarlar. İlaçlar hangi özelliklere sahip olmalıdır? İlaç kullanılış amacı ile ilgili hücre ve yapılara ve buradaki biyolojik olaylara etki yapmalı, diğer yapı ve olayları etkilememelidir. Buna, ilacın seçicilik (selektivite) özelliği denir. Bu özellik ilaçlarda tam olarak değil, göreceli olarak bulunur. Örneğin digital glikozidleri kalp kasına en fazla etki gösterir. İlaç etkisinin geçici olması gerekir. Yani ilaç kesilince etkisi kısa bir süre sonra ortadan kalkmalıdır. Vücutta kalıcı etki genellikle zehirlerin bir özelliğidir. İlacın etkisi doza bağımlı olmalıdır. (Doz: bir defada verilen ilaç miktarıdır, bir gün boyunca verilmesi önerilen miktar günlük doz diye adlandırılır.) - 4 -
6. FARMAKOLOJİNİN DALLARI VE DİĞER BİLİM DALLARI İLE İLGİSİ Farmakoloji Farmakodinami Farmakokinetik Kemoterapi Toksikoloji Biyofarmasötik Uygulamalı Farmakoloji Şekil 1.2: Farmakolojinin Dalları Yeterli ve rasyonel bir farmakoloji bilgisi için farmakolojinin dalları ve özellikleri çok iyi bilinmelidir. Farmakodinami: İlaçların insan vücudundaki fizyolojik olaylar üzerindeki temel etkileri ve bunların mekanizmalarını inceler. Yani ilacın vücuda ne yaptığını inceler. Farmakokinetik: İlaçların absorbsiyon, dağılım, biyotransformasyon ve itrahlarını (vücuttan atılması) ve ilaçların ölçümlerini inceler. Diğer bir deyişle bu dal, vücudun ilaca ne yaptığını inceler. Kemoterapi: İnsan vücudunu istila eden bakteri ve diğer mikroorganizmalarla çeşitli parazitlerin yaptığı hastalıkların tedavisini inceler. Yani, ilacın vücuda yerleşen konuğa ne yaptığını inceler. Toksikoloji: Zehir bilimi demektir. İlaçlardan başka ziraatte, endüstride kullanılan kimyasal maddelerin toksik etkilerini de inceler. Bütün ilaçların mutad (alışılmış) olarak kullanılan dozlardan daha fazla miktarlarda kullanılmaları zehirlenmeye neden olabilir. Hatta, ilaçlar mutad dozlarında bile istenmeyen tesirlere yol açabilirler. Bunlara yan tesirler denir. Bütün bu durumlar toksikolojinin konusu içindedir. Biyofarmasötik: Farmasötik şekillerin hazırlanması ve ilacın fizikokimyasal özellikleri ile vücuttaki farmakokinetiği ve etkisi arasında bir ilişki bulunmaktadır. Bu konuyu inceleyen bilim dalına biyofarmasötik adı verilmiştir. Uygulamalı Farmakoloji (Terapötik, Farmakoterapi): Farmakolojinin amacını oluşturan - 5 -
bir bilim dalıdır. İlaçların kullanıldığı klinik durumlar (endikasyonları), dozlamları, kullanılmayacağı durumlar (kontrendikasyon) ve ilaç etkileşmeleri ile uğraşan bir bilim dalıdır.farmakoloji ayrıca kimya, fizyoloji, biyokimya, mikrobiyoloji, patoloji, moleküler biyoloji ve genetik gibi temel bilim dallarıyla da yakın ilişkidedir. 7. İLAÇLARIN ADLARI Bir ilacın üç türlü adı vardır. 7.1. Genel Ad (Jenerik Ad) İlaçlarla ilgili öğretimde ve bilimsel yayınlarda ülke düzeyinde ve uluslararası düzeyde iletişimin kolaylaştırılması ve standartlaştırılması amacıyla kullanılır. Bu standardizasyon DSÖ'nün çabasıyla sağlanmaktadır. Örneğin, Aspirin. 7.2. Ticari Ad (Müstahzar Ad) İlacı yapan firmaların kendi ürünlerine verdikleri özel addır. Bir ilacın çok sayıda ticari adı olabilir. Örneğin, Algo-tablet, Asabrin, Asporan. Bunlar, kitabımızda genel adın yanında parantez içinde belirtilmiştir. 7.3. Kimyasal Ad Uluslararası kimya birliğinin saptadığı addır. Genellikle uzun ve kompleks olduğundan kullanılması pratik değildir. Örneğin, Acetylsalicylic acid. 8. İLAÇLARIN UYGULAMA ŞEKİLLERİ Aktif maddelerin hasta tarafından kolaylıkla alınabilmesi için eksipiyanlarla (taşıyıcı) karıştırılarak belirli farmasötik şekiller haline sokulacağından daha önce söz etmiştik. Bu ilaç şekilleri 3 gruba ayrılabilir: Majistral ilaçlar - 6 -
Ofisinal İlaçlar Spesiyaliteler Majistral ilaçların bileşimi ve farmosötik şekli hekim tarafından ve her hasta için ayrı olarak tayin edilir ve eczanelerde hazırlanır. Ofisinal ilaçlar farmakopedeki formüllere göre, hekimin belirttiği miktarda yapılırlar. Spesiyaliteler (Tıbbi müstahzarlar) ise teknik kurallara uygun olarak sabit şekilde yapılarak özel bir ad altında ticarete çıkarılan farmasötik şekillerdir. Spesiyaliteler ülkemizde Sağlık ve Sosyal Yardım Bakanlığı'nın vereceği ruhsat ile piyasaya çıkarılır. 9. FARMASÖTİK ŞEKİLLER Farmasötik şekillerin diğer bir sınıflandırılması fiziksel özelliklerine ve uygulama şekline göre yapılır. Farmasötik Şekiller Katı Farmasötik Şekiller Ağızdan Kullanılanlar Tablet (Komprime) Draje Pilül Kapsül Kaşe Toz Paket Sıvı Farmasötik Şekiller Diğer yollardan kullanılanlar Supozituvar Ovül Transdermal terapötik sistem Solüsyon Enjeksiyonluk Süspansiyon Şurup Posyon Damla Lavman Merhem Aerosol Solüsyon ve Emülsiyon Şekil 1.3: Farmasötik Şekiller - 7 -
9.1. Katı Farmasötik Şekiller 9.1.1. Ağızdan Kullanılanlar Tablet (Komprime): Toz halindeki ilaçların çeşitli bağlayıcı maddeler karıştırılarak özel makinalarda sıkıştırılması ile elde edilir. Silindir, disk veya mercimek şeklinde olabilir. Mide-barsak kanalında su alıp şişerler ve dağılırlar (disintegrasyona uğrarlar). Köpüren (efervesan) tablet ve çiğneme tableti gibi şekilleri de vardır. Draje: Tabletlerin şeker, çikolata gibi maddelerle kaplanması sonucu elde edilirler. Böylece alınmaları daha kolaylaştırılmış olur. Pilül: Toz halindeki etkin maddelerin bal, koyu şurup gibi inert yapıştırıcı maddeler ile yoğurulduktan sonra küçük küreler haline getirilmeleri ile elde edilen preparasyonlardır. Kapsül: Lezzet ve kokuları hoşa gitmeyen katı ve sıvı ilaçların kolay alınmasını sağlayan zeytin veya silindir şeklinde jelatin muhafazalardır. Mide asidinden veya enzimlerinden bozulan ilaçlar keratin veya mide sindirimine dayanıklı başka maddelerle kaplanmış kapsüller halinde hazırlanırlar, bunlar barsakta açılır ve barsak kaplamalı (enteric coated) kapsüller adını alırlar. Kaşe: Lezzet ve kokuları hoşa gitmeyen ilaçları koymak için hazırlanmış, nişastadan yapılan yassı silindirik şekilli muhafazalardır.örn.: Gripin Toz (Poudre): Sentetik veya doğal kaynaklı çeşitli ilaçlar toz haline getirilerek kaşık veya diğer ölçeklerle ağızdan alınırlar. Paket: Toz halindeki ilaçların bir kezlik dozlarının kağıttan yapılmış ufak muhafazalara konulması suretiyle hazırlanır. 9.1.2. Diğer Yollardan Kullanılanlar Supozituvar: Rektuma uygulanmaya özgü, kakao yağı, hidrojenlenmiş bitkisel yağ veya gliserin-jelatin-su karışımı gibi oda sıcaklığında katı, vücut sıcaklığında eriyen sıvı yağlar ile hazırlanan koni şeklindeki farmasötik şekillerdir. Ovül: Kadınlarda vajinaya uygulamak üzere hazırlanmış supozituvarlara benzeyen farmasötik şekillerdir. Transdermal terapötik sistem (TTS): Etkili maddenin bir flaster içine yerleştirilmesiyle hazırlanan farmasötik şekillerdir. Göğüs ya da kulak arkasına yapıştırılarak ilacın ciltten absorbsiyonu sağlanır. - 8 -
9.2. Sıvı Farmasötik Şekiller Solüsyon: Etkin maddelerin su veya başka bir çözücüde çözülmesi suretiyle elde edilir. Enjeksiyonluk Solüsyon: Vücuda enjekte edilmeye özgü steril ve izotonik veya hipertonik solüsyonlardır. Yağlı solüsyonlar intravenöz olarak veya cilt altına enjekte edilmezler. Çözelti halinde çabuk bozulan ilaçlar steril ampul veya viyal (küçük şişe) içinde kuru toz halinde hazırlanırlar. Kullanılacakları zaman steril çözücü ilave edilerek uygulanırlar. Süspansiyon ve Emülsiyon: Birbiri içinde çözünmeyen iki fazlı sistemlerdir. Emülsiyonlarda her iki faz da sıvı, süspansiyonlarda ise bir faz sıvı, diğer faz katıdır. Süspansiyon, katı ilaçların bir sıvı içinde ufak partiküller halinde dağılması suretiyle elde edilir, bekleyince katı madde dipte çökebilir.kullanılmadan önce çalkalanmalıdırlar.bir sıvı diğer bir sıvı içinde ufak damlacıklar halinde dağılıp kolloidal bir karışım oluşturursa buna emülsiyon adı verilir. Şurup: %60 dan fazla şeker içeren sıvı preparasyonlardır. Şeker miktarları yüksek olduğundan içlerinde bakteri veya mantarlar üreyemez. Yalnız diabetli hastalarda bu konu dikkate alınarak diyet ayarlanmalıdır. % 64 şeker içeren şuruba basit şurup (sirop simple) adı verilir. Posyon: Az miktarda şeker içeren, etkili maddenin çözünmüş olarak bulunduğu sıvı farmasötik şekillerdir.şeker oranı düşük olduğundan içerisinde bakteri ve mantar üreyebilir. Majistral olarak 4-5 günlük hazırlanır. Eliksir: Alkol ve su içeren, şeker ile tadlandırılmış, kokusu düzeltilmiş bir çözeltidir. Damla: Ufak hacimde verilen ve damla saymak suretiyle kullanılan solüsyonlardır. Ağızdan kullanılabilir, ayrıca göz damlası (Kolir) burun ve kulak damlası gibi dıştan kullanılan şekilleri de vardır. Lavman: Rektal yolla kullanılan solüsyon veya süspansiyonlardır. Küçük hacimde olanlara enema adı verilir. Merhem (Pomad): Etkin maddelerin vazelin, lanolin gibi sıvağlar ile karıştırılması suretiyle hazırlanan, dışardan sürülmek suretiyle kullanılan preparasyonlardır. Kıvamı daha katı olanlara pat adı verilir. Aerosol: İnhalasyonla uygulamaya özgü preparatlardır. Özel solventler içinde hazırlanırlar. - 9 -
? Ağızdan kullanılan katı farmasötik şekilleri sayıp, tanımlayabilir misiniz? 10. İLAÇLARIN UYGULAMA YERLERİ İlaçların belirli bir yerde etki gösterebilmesi için orada belirli bir konsantrasyonda bulunması gerekir. Bu konsantrasyona Minumum Etkin Konsantrasyon (MEK) denir. İlaç verilirken miktarları ve uygulama yerleri o şekilde saptanmalıdır ki, aktif madde etki yerine MEK de ulaşabilsin. İlaçların uygulama yerleri, ilaç vermekle elde edilecek amaca göre iki grupta toplanırlar. Lokal uygulama yerleri Sistemik uygulama yerleri İlaçların Uygulama Yerleri Lokal Uygulama Yerleri Sistemik Uygulama Yerleri Cilt üzerine Cilt içine İntratekal İntraplevral İntraperitoneal İntrakardiyak İntraartiküler İntrauterin İntravajinal Rektum veya kolon içine Konjonktiva üzerine İntranazal Ağız içi (bukal) Enteral Parenteral Transdermal İnhalasyon suretiyle Oral Sublingual Rektal İntravenöz İntraarteriyel Cilt İntramüsküler Kemik altına iliği içine Şekil 1.4: İlaçların Uygulama Yerleri 10.1. Lokal Uygulama Yerleri Cilt üzerine (Epidermal, perkütan) Uygulama: Akut veya kronik dermatid tedavisi, cildi - 10 -
yumuşatmak, ışık veya diğer irritan etkenler nedeniyle oluşan hastalıkların tedavisi, kaşıntı gibi cilt hastalıklarında kullanılırlar. Bu amaçla ilaçlar merhem, pat, losyon, pudra veya krem şeklinde uygulanır. Cilt içine (intrakütan) Uygulama: Test serumları bu şekilde verilerek alerji ve bakteriyoloji testleri yapılabilir. Lokal anestezikler de bu yolla uygulanabilir. Bu şekilde uygulanan solüsyonların hacmi 0.1 ml'den fazla olmamalıdır. İntratekal Uygulama: Bu uygulama subaraknoid aralığa 3.-4. lomber vertebralar arasındaki aralıktan kalın ve uzun bir iğne ile girilerek yapılır. Enjekte edilecek ilaç solüsyonu kadar serebrospinal sıvı dışarı alınır sonra enjeksiyon yapılır. Bu şekildeki uygulama menenjler ve spinal sinir kökleri ile ilgili hastalıklarda veya lokal anestezi amacıyla uygulanır. İntraplevral Uygulama (torasentez) : Plevranın iltihaplı hallerinde antibakteriyel ilaçlar veya lokal anestezikler plevra içine uygulanabilir. İntraperitoneal Uygulama (abdominal parasentez): Peritonun bazı iltihaplı hallerinde periton içine enjeksiyon yapılabilir. İntrakardiyak Uygulama: Kalp cerrahisinde ve acil durumlarda adrenalin gibi bazı stimülan ilaçlar myokard içine veya kalp boşluklarından birisi içine enjekte edilebilir. İntraartiküler Enjeksiyon: Bazı eklem hastalıklarında kortikosteroid veya antibakteriyel ilaçlar eklem içine enjekte edilebilir. İntrauterin Uygulama: Sezaryen ameliyatlarından sonra oksitosik hormon myometrium içine enjekte edilebilir. Böylece uterus daha çabuk büzüleceği için kanama azalır. İntravajinal Uygulama: Vajina içine ilaçlar genellikle vajinal supozituvar (ovül) veya sıvı preparatları halinde uygulanır. Ayrıca gebe kalmayı önlemek amacıyla köpük ve jel şeklindeki spermisid ilaçlar da bu yolla kullanılır. Rektum ve kolon içine Uygulama: Supozituvar, enema, lavman veya merhem şeklindeki preparatlar rektumun yüzeysel lezyonları, hemoroid ve kolonun bazı hastalıklarında kullanılır. Bazen bu yolla uygulanan ilaçlar sistemik dolaşıma geçebilir. Konjonktiva üzerine Uygulama: Solüsyon, süspansiyon veya pomad şeklindeki steril preparatlar göz ve göz kapaklarının iltihaplı durumlarında veya miyozis ya da midriyazis oluşturmak amacıyla kullanılır. Göze uygulamaya özgü preparatlara kolir adı verilir. Göze uygulanan preparatlar nazolakrimal kanaldan geçerek burun mukozasından absorbe olabilir. Sistemik zararlı etkiler görülebilir. Bu nedenle gözün iç köşelerine parmakla basmak - 11 -
suretiyle nazolakrimal kanal ağızları kapanmalıdır. İntranazal Uygulama: Bazı paranazal sinüs veya burun mukozası hastalıklarında ilaçlar burun mukozasına uygulanır. Antibakteriyel, lokal anestezik veya vazokonstiktör ilaçlar kullanılabilir. Ayrıca sistemik tesir elde etmek amacıyla bazı hormonlar da burun mukozasına uygulanarak absorbsiyonları sağlanır. Ağız içi (bukal) Uygulama: Ağız ve boğaz mukozasının yüzeysel iltihaplarında pastil, gargara ve atuşman şeklinde uygulama yapılır. 10.2. Sistemik Uygulama Yerleri 10.2.1. Enteral Uygulama İlacın sindirim kanalına verilerek burada absorbsiyona (emilmeye) bırakılmasıdır. Bu yolla uygulama şu şekillerde yapılır. Oral Sublingual Rektal Oral (per os, ağızdan) uygulama: Tıpta en fazla kullanılan yöntemdir. İlacın ağıza konulup yutulması demektir. Özel durumlarda ağızdan veya burundan mideye özel bir kateter yardımıyla ilaç veya besleyici madde solüsyonu uygulanır. Buna gavaj adı verilir. Sublingual (dil altı) uygulama: Ağız boşluğu mukozası kan kapillerinden ve lenf damarlarından zengin bir yapıdır. İlaçlar buradan süratli bir şekilde absorbe edilir. 0,5-1 dakika içinde etki başlar. Nitrogliserin gibi antianjinal ilaçlar, steroid yapılı hormonlar bu yolla uygulanabilir. Rektal uygulama: İlaçların rektuma uygulanması suretiyle ya lokal etki elde edilir ya da rektum mukozasından absorbe edilmek suretiyle sistemik etki elde edilir. İlaçlar supozituvar, lavman veya enema şeklinde uygulanabilir. Bu yol ağızdan ilaç alamayan hastalarda ve bebeklerde daha çok uygulanır. 10.2.2. Parenteral Uygulama Mide-barsak kanalından absorbe olmayan veya orada parçalanan ilaçların damar ya da doku içine steril enjektör ve iğne ile verilmesidir. Çabuk etki oluşması istenen durumlarda da - 12 -
bu yola başvurulur. İntravenöz enjeksiyon (i.v.) : Bu yolla yalnız suda eriyen veya su ile karışabilen ilaçlar verilebilir. Bu uygulama çabuk etki istenen durumlarda ve hasta şuursuzsa, ilaç yutamazsa yapılır. Doku içine verildiğinde ağrı ve nekroz oluşturan maddeler de i.v. uygulanır. 10 ml.'ye kadar ilaç solüsyonları 1-2 dakika içinde enjekte edilir. Eğer büyük hacimde isoosmotik (izotonik) ilaç solüsyonları yavaş olarak (1-2 saat içinde) damar içine verilirse buna intravenöz infüzyon (venokliz) adı verilir. İntraarteriyel enjeksiyon: İlacın belirli bir organı etkilemesi istenilen durumlarda kullanılır. Örneğin radyolojik tetkikler için radyoopak maddeler bu yolla verilir. Cilt altına enjeksiyon (S.C. Subkütan): Genellikle humerus veya femur bölgesinin dış yüzüne uygulanır. Uygulanan solüsyonlar bu bölgelerde gevşek yağ dokusu içine yayılıp absorbe edilir. Bazı ilaçlar sıkıştırılmış tablet (pelet) şeklinde cilde ufak bir insizyon yapmak suretiyle cilt altına yerleştirilir, buna pelet implantasyonu denir. İntramusküler enjeksiyon (i.m.): Genellikle gluteal veya deltoit kaslar içine uygulanır. Şişman kimselerde gluteal bölgede cilt altı yağ dokusu çok kalın olduğundan uzun bir iğne kullanılmalıdır. Etki 10-30 dakika içinde başlar. Kemik iliği içine enjeksiyon: Bebeklerde venlerin küçük olması nedeniyle, yetişkinlerde venlerin büzülmesi veya kalın bir yağ dokusu içinde gömülmüş olması hallerinde uygulanır. 10.2.3. Transdermal Uygulama İlacın özel bir farmasötik şekil içinde ciltten absorbe edilerek dolaşıma girmesini sağlamak amacıyla cilt üzerine uygulanmasıdır. Nitrogliserin gibi bazı ilaçlar transdermal terapötik sistem (TTS) şeklinde göğüs cildine uygulanır. Skopolamin gibi bazı ilaçlar da kulak arkasına uygulanabilir. 10.2.4. İnhalasyon Suretiyle Uygulama Gaz veya buhar halindeki lipofilik (yağda çözünen) ilaçlar soluma suretiyle alveol membranını aşıp genel kan dolaşımına geçerler. Bu şekildeki uygulama en fazla genel anestezide yapılır. Molekülleri ufak olan ilaçlar alveollerden süratle absorbe edilirler. Bazı ilaçlar da solunum yolları, mukoza veya düz kas tabakası üzerinde lokal etki elde etmek amacıyla kullanılır. - 13 -
? laçlar n lokal uygulama yerleri nelerdir? Özet Farmakoloji ilaç bilimi anlamına gelir ve ilaçlarla ilgili her türlü bilgiyi kapsar. İlaç: Fizyolojik sistemleri veya patolojik durumları alanın yararı için değiştirmek veya incelemek amacıyla kullanılan maddedir. Sentez suretiyle veya doğal kaynaklardan elde edilirler. Farmakoloji bazı bilim dalları ile yakından ilgilidir. Bunlar; Farmakodinami, Farmakokinetik, Kemoterapi, Toksikoloji, Biyofarmasötik, Uygulamalı Farmakoloji. İlaçlar, katı ya da sıvı çeşitli farmasötik şekillerde bulunurlar. İlaçlar kullanma amaçlarına göre lokal veya sistemik olarak uygulanırlar. Değerlendirme Soruları 1. İlaçların vücuttaki fizyolojik olaylar üzerindeki temel etkileri ve bunların mekanizmalarını inceleyen bilim dalı hangisidir? A) Kemoterapi B) Farmakodinami C) Toksikoloji D) Biyofarmasötik E) Farmakokinetik 2. Aşağıdakilerden hangisi ağızdan kullanılan katı farmasötik şekil değildir? A) Posyon B) Kapsül C) Pilül D) Paket E) Kaşe 3. Rektuma uygulamaya özgü, kakao yağı veya hidrojenlenmiş bitkisel yağ veya gliserin-su karışımı ile hazırlanan konik biçimdeki farmasötik şekle ne ad verilir? A) Ovül B) Pilül C) Supozituvar D) Eliksir E) Emülsiyon 4. Hangisi ilaçların lokal uygulama yeri değildir? A) Cilt içine B) Kemik iliği içine C) İntraplevral D) İntraartiküler E) Konjonktiva üzerine - 14 -
5. İlaçların ağız boşluğu mukozası tarafından absorbe edilerek kısa sürede kan dolaşımına geçmesi için yapılan uygulamaya ne ad verilir? A) Sublingual uygulama B) Bukal uygulama C) Cilt üzerine uygulama D) Transdermal uygulama E) İntraartiküler uygulama 6. Hangisi sistemik etki için kullanılan uygulama yeri değildir? A) Transdermal B) İnhalasyon suretiyle C) Oral D) İntramüsküler E) İntratekal 7. Aşağıdakilerden hangisi yanlıştır? A) İlaçlar vücut veya zihinsel fonksiyonlar üzerinde kalıcı etki oluştururlar. B) İlaçlar hastalık yapan patojen mikrop ve parazitin yok edilmesini veya dışarı atılmasını sağlayabilirler. C) İlacın kullanılış amacı dışında başka hücre ve dokuları etkilemesi istenmez. D) İlacın etkisi doza bağımlı olmalıdır. E) İlaç kesilince etkisi kısa bir süre sonra geçmelidir. - 15 -
ÜNİTE 2 İlaçların Vücuttaki Yazgısı Amaçlar Bu üniteyi çalıştıktan sonra; İlaçların vücuda girdikten sonra ne gibi değişikliklere uğradığı, bunları ne gibi faktörlerin etkilediğini öğreneceksiniz. İçindekiler Giriş İlaçların vücuttaki yazgısı Absorbsiyon - Dağılım - Metabolizma - İtrah (Atılma) İlaçların etkisini değiştiren faktörler İlaç etkileşmeleri İlaçların laboratuvar test sonuçlarına etkileri Özet Değerlendirme Soruları Öneriler Bu konudaki kavramların iyice öğrenilmesi gerekir. Çünkü ilerdeki konularda bunlar sık sık kullanılacaktır. Konunun sonundaki değerlendirme sorularını yanıtlamaya çalışın. Eksiğiniz varsa lütfen konuyu tekrarlayın.
1. GİRİŞ İlaçlar vücuda uygulandıkları yerden emilir, dolaşıma katılır, etki yerine ulaşır, etkisini gösterir, vücutta bazı kimyasal değişikliklere uğrar ve en sonunda vücuttan uzaklaştırılır. Ancak bütün bu olaylar değişik faktörlerden etkilenir ve ilacın etki şiddeti de değişebilir. Bunun yanında ilaçlar da vücuttaki normal bazı biyokimyasal olayları değiştirebilir. 2. İLAÇLARIN VÜCUTTAKİ YAZGISI İlaçlar vücuda girdikten sonra absorbe olurlar, dağılırlar, metabolize olurlar (biyotransformasyona uğrar) ve itrah edilirler. 2.1. Absorbsiyon İlaçların absorbsiyonu (emilmesi) uygulandıkları yerden kan veya lenf dolaşımına geçmeleri demektir. Lokal etki beklenen durumlarda ilacın absorbsiyonu istenmez. Sistemik etki yönünden, ilaç ne kadar çabuk absorbe edilirse etkisi o kadar çabuk başlar.ilacın uygulama yerinden absorbe olma oranına biyoyararlanım denmektedir.? laçlar n absorbsiyon h zlar n etkileyen faktörler nelerdir? 2.1.1. İlaçların Absorbsiyon Hızlarını Etkileyen Faktörler Veriliş yolu: Ağız yoluyla verilen ilaçların ince barsaklara geçerek emilmenin başlaması için bir süre gerekir. Midenin dolu olması da etki süresini geciktirir. Enjeksiyon suretiyle ilacın verilişi absorbsiyonunu hızlandırır. Damar içine verildiğinde, ilaç enjektör iğnesinin ucundan çıktığı anda absorbe edilmiş olur. İlacın özellikleri: Molekül büyüklüğü ne kadar küçük ise ve yağda çözünürlüğü (lipofilikliği) ne kadar fazla ise absorbsiyon o kadar hızlı olur.bu olay lipid/su partisyon katsayısı ile ifade edilir. İki fazlı bir sistemde ilacın yağ fazında çözünen miktarının su fazında çözünen miktarına oranıdır. İlacın farmasötik şekli de absorbsiyonu etkiler. Tablet, draje gibi katı farmasötik şekillerde verilen ilacın absorbsiyonundan önce, bu şeklin dağılması ve ilacın çözünmesi gerekir. Bu olayın hızı, absorbsiyon hızını etkiler. Süspansiyon ve emülsiyonların absorbsiyonu da ilacın tek başına çözünmüş olarak bulunduğu solüsyonlardan daha yavaş olur. Ayrıca ilacın konsantrasyonu da absorbsiyon hızını etkiler. İlacın uygulandığı yerdeki konsantrasyonu yüksek olursa absorbsiyon daha hızlı olur. - 17 -
İlacın farmakolojik özelliği de absorbsiyonu etkiler. Örn.Vazokonstriktör (damar daraltıcı) ilaçlar uygulandıkları yerde kan akımını azaltarak absorbsiyonu yavaşlatırlar. Oysa vazodilatasyon yapan ilaçlar absorbsiyonu kolaylaştırır. Absorbsiyon yüzeyinin genişliği ve vaskülarizasyonu (damarlanması): İnhalasyon suretiyle verilen ilaç akciğer alveollerinde çok geniş bir yüzeyden absorbe olur. Bu nedenle genel anestezik madde inhale ettirilen şahıs çok kısa zamanda anesteziye girer. İlacın uygulandığı yerdeki vaskülarizasyonu da absorbsiyon hızını etkiler. İlacın absorbe edildiği bölgede damarlanma şebekesi az ise veya kan akımının hızını azaltan şok, hipotansiyon, konjestif kalp yetmezliği gibi durumlar oluşmuşsa absorbsiyon gecikir.? laçlar vücutta membranlardan nas l geçerler? İlaçların uygulandıkları yerden, etki gösterecekleri yere ulaşabilmeleri için bazı biyolojik membranları aşmaları gerekir. İlaçların absorbsiyonu ve diğer farmakokinetik olaylar sırasında membranları aşmaları beş şekilde olur. Bu olaylar ilaçların vücuttan atılmasında da rol oynamaktadırlar. Pasif (basit) difüzyon İlaçların Membranlardan Geçişi Aktif transport Kolaylaştırılmış difüzyon Pinositoz (endositoz) Reseptör aracılı endositoz Şekil 2.1: laçların Membranlardan Geçişi Pasif (basit) difüzyon: İlacın hücre membranından geçişi yüksek konsantrasyonda bulunduğu taraftan düşük konsantrasyona doğru olur. İlaç molekülü, hücrenin sitoplazma membranında bulunan lipid tabakasında çözünerek membranın içinden geçer ve diğer taraftaki sulu faza difüze olur. Suda fazla çözünen (hidrofilik) ilaçlar lipid tabakasından geçemezler. Membrandaki mikro-kanallar veya membran içi poruslar (delikler) hidrofilik iyonların pasif difüzyonla geçişini sağlar. İlaçların membranlardan geçişinde en etkin olay pasif difüzyondur. Aktif transport: İlaç molekülü membranın bir yüzünde "taşıyıcı" adı verilen doğal bir moleküle bağlanır ve böylece membranı aşar. Taşıyıcı membranın öbür yüzünde ilaç mo- - 18 -
lekülünü bırakır ve kendisi de serbest kalıp, geldiği yüze gider. Bu olay enerji gerektirir. İlaçlar düşük konsantrasyonda oldukları taraftan, yüksek konsantrasyonda oldukları tarafa bu yolla geçerler. Kolaylaştırılmış difüzyon: İlaç molekülleri yüksek konsantrasyonda oldukları taraftan düşük konsantrasyonda oldukları tarafa bir taşıyıcı aracılığı ile geçerler. Enerjiye gereksinim göstermez. Pinositoz (endositoz): Büyük moleküllü bileşikler elektrik yükünün sağladığı kolaylıkla hücreye yaklaşınca, hücre membranının dış yüzünde bir çukurlaşma olur, membran molekülü sarar, membrandan kopan molekül hücre içine girer. Bu olayın tersi, yani bir molekülün hücre içinden çıkması da "ekzositoz" adını alır. Her iki olay da enerjiye gereksinim gösterir. Reseptör aracılı endositoz: İnsülin gibi peptid yapılı bazı hormonlar hücre yüzeyinde kendilerine özgü reseptörlerle kombine olarak hücre membranını aşarlar.? Reseptör nedir? Reseptör; hücrelerde belirli bir makromolekülün özel bir kısmını oluşturan, ilaç veya endojen madde moleküllerini seçici olarak bağlayan noktalardır. İlaçların etkisinin başlamasında aracılık eder. İlacın reseptöre bağlanmasında molekül yapılarının önemi vardır ve tıpkı bir anahtarın kilide uyması gibi bir uyum sözkonusudur. 2.2. Dağılım İlaçlar absorbe olduktan sonra kapillerlerden damar dışına geçerek interstisyel sıvıya (hücrelerarası boşlukları dolduran sıvı) dağılırlar. Bazı ilaçlar hücrelerin içine de geçerler. İlaçların vücutta dağıldıkları fizyolojik sıvı kompartmanları üç tanedir. 2.2.1. Plazma Yaklaşık olarak kan hacminin yarısını oluşturur. 2.2.2. İnterstisyel Sıvı Kompartmanı Hücreler arası boşluğu dolduran sıvı ile BOS (Beyin Omurilik Sıvısı) ve vücut boşluklarındaki diğer sıvıları içerir. - 19 -
2.2.3. İntraselüler Sıvı Kompartmanı Hücre içinde bulunan sıvıları içerir. Plazmadaki ilaç molekülleri her ilaç için değişen bir oranda plazma proteinlerine bağlanırlar. Proteine bağlı ilaç farmakolojik etki göstermez, ilaç deposu (rezervuarı) görevi yapar. Serbest ilaç molekülleri kandan uzaklaştıkça bağlı ilaç, plazma suyuna salıverilir ve ilacın etki süresini uzatır (Şekil 2.2). Absorbsiyon Plazma Bağlı ilaç Metabolizma Serbest ilaç İtrah İtrah Dokular Serbest ilaç Bağlı ilaç Şekil 2.2: İlaçların Dağılımı İlaçların dokulara sıkı bir şekilde bağlanıp depolanmasına "sekestrasyon" adı verilir. İlaçların dokudaki depolanması terapötik etkisinin ve yan etkilerinin uzamasına neden olur. Örneğin barbitüratlar yağda fazla çözünen maddelerdir, vücutta SSS (Santral Sinir Sistemi) ve adipoz doku gibi yağdan zengin yapılarda toplanırlar. İlaçların dağılımı konusunda önemli bir durum da redistribüsyon (yeniden dağılım) olayıdır. Fazla liposolübl ilaçlar intravenöz veya inhalasyon suretiyle hızlı bir şekilde verildiklerinde başlangıçta beyin, kalp ve böbrek gibi fazla kanlanan organlarda yüksek konsantrasyonda toplanırlar. Bir süre sonra ilaç, yağ dokularına gitme olanağı bulur. Böylece ilaç için yeni bir dağılım kalıbı ortaya çıkar. Buna yeniden dağılım (redistribüsyon) adı verilir. Örneğin genel anestezik gazlar ve tiopental ilk dakikalarda büyük oranda beyinde toplanır. 3 saat sonra ise vücuttaki ilacın %70'i adipoz dokuya (yağ dokusu) geçmiştir. Böylece ilaç etki yerinden uzaklaştırılarak etki sona erer. - 20 -
Gebe kadının ilaç kullanımı sırasında bilinmesi gereken önemli bir nokta, ilaçların pek çoğunun plasentadan fötusa geçebileceğidir. Özellikle, liposolübl, iyonize olmamış ilaçlar kolayca fötal dolaşıma geçebilirler ve fötus üzerinde önemli toksik tesirler oluşturabilirler. 2.3. Metabolizma (Biyotransformasyon) İlaçların vücutta enzimlerin etkisiyle kimyasal değişikliğe uğramasına metabolizma (biyotransformasyon) adı verilir. Bu olay sonucu ilaçlar genellikle daha az etkili veya etkisiz bileşikler haline gelirler. Bazen etkisiz bir bileşik vücutta etkili hale getirilir. Böyle bir maddeye pro-drog (ön ilaç) veya inaktif prekürsör denir. Örneğin alfa ve beta karotenler A vitamininin prekürsörleridir, vücutta A vitamini haline dönüşürler. Bazı ilaçların metabolizma sonucunda etkilerinde değişiklik olmaz. Metabolizma sonucu ilaçların dönüştükleri bileşiklere o ilacın "metabolitleri" adı verilir. İlaçları metabolize eden enzimler vücutta bazı organlarda daha fazla bulunurlar. Karaciğer enzimlerin miktar ve çeşitliliği bakımından en zengin organdır. Mide-barsak kanalı mukozası, akciğerler ve böbreklerde de ilaçlar metabolize olur. İlaçların metabolizmasında rol oynayan diğer organlar cilt, SSS, plazma, eritrositlerdir. İlaçların metabolizması genellikle iki fazda olur. I. fazda oksidasyon, redüksiyon, kopma gibi kimyasal reaksiyonlar oluşur. II. fazda ilaç veya metabolitleri bazı maddelerle bağlanır. Bu reaksiyonlara konjugasyon reaksiyonları denir. Bazı ilaçlar sadece I. faz reaksiyonlarına maruz kaldıktan sonra itrah edilirler. I. Faz II. Faz İlaç Metabolitler Konjuge metabolitler Itrah Şekil 2.3: İlaçların metabolizması Örneğin etil alkolün metabolizması karaciğerde dehidrojenaz enzimleri vasıtasıyla yapılır. Etil alkol çeşitli basamaklardan geçip oksitlenerek en son CO 2 ve H 2 O şeklinde itrah edilir. Alkol Aldehid dehidrojenaz dehidrojenaz CH 3 CH 2 OH CH 3 CHO CH 3 COOH CO 2 + H 2 O Etil alkol Asetaldehid Asetik asid - 21 -
Eğer bu basamaklardan 2. si durdurulursa, yani aldehid dehidrojenaz enzimi disulfiram tarafından inhibe edilirse vücutta asetaldehid birikir. Asetaldehid toksik bir maddedir. Asetaldehid sendromu adı verilen, kişiye rahatsızlık veren belirtiler oluşturur. Bu nedenle disulfiram alkolizmin tedavisinde, kişiyi alkolden vazgeçirmek için kullanılır. 2.4. İtrah (Eliminasyon, Atılma) İlaçların vücuttan atılmalarında en büyük payı olan organlar böbreklerdir. Bir kısım ilaçlar karaciğer hücreleri tarafından safra yollarına salgılanır. Gaz ve uçucu sıvılar akciğerlerden itrah edilir. Daha az önemli olan itrah yolları tükrük, ter ve sütle atılmadır. Çeşitli yollar sonucu bir ilacın plazmadaki konsantrasyonunun yarıya inmesi için geçen süreye o ilacın yarılanma ömrü (t 1/2 ) denmektedir. 2.4.1. Böbreklerden İtrah (Renal İtrah) İki Şekilde Olur Glomerüler Filtrasyon: Glomerül endotelinin bol miktarlarda hücreler arası porus içermesi, böbrek korteksinde yaklaşık 1.000.000 glomerüler filtrasyon bulunması ve glomerüllerden geçen kan akım hızının yüksek olması nedeniyle glomezüler filtrasyon çok hızlı meydana gelen bir pasif difüzyon olayıdır. Plazmadaki serbest ilaç fraksiyonu glomerüler filtrasyona uğrar, proteine bağlı ilaç glomerüler filtrasyona uğramaz. Dakikada filtrasyona uğrayan sıvı hacmi 130 ml kadardır. Buna göre 24 saatteki filtrasyon hacmi 190 litredir. Süzülen sıvının %99'u tubuluslardan ve toplayıcı kanallardan geri emilir. Bu süre içinde idrarın dışarı atılan miktarı 1,5 l dir. Tübüler salgılama: Bu bir aktif transport olayıdır. En fazla proksimal tübülüslerde olur. Tübülüs hücrelerinde anyonik (asidik) ve katyonik (bazik) ilaçlara özgü iki ayrı taşıyıcı türü vardır. Katyonik bir ilaç diğer bir katyonik ilacın ve bir anyonik ilaç diğer bir anyonik ilacın tübülüslerden salgılanmasını inhibe edebilir. Salgılama suretiyle itrah glomerüler filtrasyona oranla çok daha hızlı olur. İtrahı azaltmaya çalışan bir olay tübüler reabsorbsiyondur. Genellikle pasif difüzyon suretiyle olur. Vücudun ilaçtan temizlenmesini ifade eden bir kavram "renal klerenstir". Metabolize edilmemiş ilacın böbreklerden itrahı suretiyle, bir dakikada o ilaçtan temizlenen plazma hacmine renal klerens denir. - 22 -
2.4.2. Karaciğerden Safra İçine İtrah İlaçlar ve metabolitleri karaciğer hücreleri tarafından safra kanalları içine salgılanırlar ve ince barsaklar içine atılırlar. Safraya atılım esas olarak pasif difüzyon ve aktif transportla olur. Bazen ilaç molekülleri burada tekrar absorbe olabilir. Buna "enterohepatik siklus" veya enterokepatik dolanım adı verilir. İlaçların etki süresinin uzamasına neden olan bir olaydır. 2.4.3. Akciğerlerden İtrah Ufak moleküllü, lipid/su partisyon katsayıları yüksek olan gazlar ve uçucu maddeler alveol membranını aşarak alveol boşluğuna geçebilirler. Örneğin genel anestezi amacı ile kullanılan azot protoksid hava içinde ekspirasyon suretiyle dışarı atılır. Bu geçiş pasif difüzyonla olur. 2.4.4. Diğer İtrah Yolları Tükrük bezleri ile iyodür, bromür, Lityum, eroin, amfetamin; barsak mukozasındaki bezler ile çeşitli lipofilik ilaçlar, iyodür ve bromürler atılır. Süt içinde itrah da emziren kadınların aldık-ları ilaçların bebeğine geçmesi açısından önemli bir konudur. Alkol de büyük oranda süt ile atılır. Gözyaşı ve ter bezleri ile iyodür ve bromürler itrah edilirler.? laçlar hangi yollardan itrah edilirler? 3. İLAÇLARIN ETKİSİNİ DEĞİŞTİREN FAKTÖRLER Vücuda giren ilaçların oluşturacağı etkinin çabukluğu, süresi, şiddeti çeşitli faktörler tarafından etkilenir. 3.1. İlacın Veriliş Yolu İlaçların uygulama yerlerinden absorbsiyonlarının hız ve derecesi farklı olduğundan dozun buna göre ayarlanması gerekir. Örneğin oral verilen bir ilaç parenteral verilene oranla daha az ve geç absorbe edilebilir. - 23 -
3.2. İlacın Veriliş Zamanı Bir ilacın veriliş zamanı etki şiddetini ve süresini değiştirebilir. Çünkü vücuttaki bir çok biyolojik olayda olduğu gibi, ilaçları inaktive eden enzim sistemlerinin de gün-içi ritmi vardır. Bu enzimlerle inaktive olan ilaçların etkilerinde de değişiklik meydana gelebilir. 3.3. Vücut Ağırlığı İlaçların erişkin dozu, 70 kg. ağırlığındaki bir kişiye verilmesi öngörülen dozdur. Bu doz kişinin ağırlığına göre değiştirilmelidir. Hiç bir zaman 100 kg ağırlığındaki bir şahıs ile 50 kg ağırlığındaki birisine aynı miktarda ilaç verilmemelidir. Fazla şişman kimselerde yağ dokusu vücut ağırlığının büyük bir kısmını oluşturur. Yağ dokusu fazla kanlanmadığından ilacın dağılımı homojen olmaz. Bu nedenle ilaç dozunu hesaplamadan önce yağsız vücut ağırlığı hesaplanmalıdır. Yağsız vücut ağırlığı = (1-Yağ fraksiyonu) x Vücut ağırlığı Yağ fraksiyonu = 90-0.8 [boy (cm) - bel çevresi (cm)] 100 Çocuklarda vücut ağırlığına göre doz hesaplanmasında en fazla kullanılan formül Clark formülüdür. Çocuğun ağırlığı (kg) Çocuk dozu = x Erişkin dozu 72 3.4. Yaş Yenidoğan ve bebeklerde eliminasyon ile ilgili mekanizmalar gelişmemiştir, yaşlılarda ise etkinlikleri azalmıştır. Çocuklarda yaşa göre dozun ayarlanması için en fazla kullanılan formül Augsberger formülüdür. Çocuk dozu = (4 x yaş) + 20 100 x Erişkin dozu - 24 -
3.5. Eliminasyon Organlarının Hastalıkları Karaciğer ve böbrek fonksiyonu bozulan kişilerde ilaçların metabolizması itrah hız ve derecesi azalır. İlaçların plazmadaki düzeyleri yükselir ve zehirlenme hali ortaya çıkabilir. Bu nedenlerle eliminasyon organları hasta olan kişilerde yeni bir doz ayarlaması yapılmalıdır. 3.6. Cinsiyet Birçok ilacın etkisi hastanın cinsiyetine bağlı olarak değişmez.ancak bazı ilaçların etkileri erkek ve kadında farklı bulunmuştur. Örneğin kadınlar trisiklik antidepresanlara erkeklerden daha duyarlıdır. 3.7. Genetik Faktörler Bazı kimselerde genetik yapıdaki değişiklikler nedeni ile ilaca alınan cevap değişir. İlaçları metabolize eden bazı enzimlerin kalıtımsal eksikliği ve fazlalığı sözkonusu olabilir. 3.8. Tolerans Bazı ilaçlar devamlı kullanıldıklarında normalde alınan cevabın gittikçe azaldığı görülür. İlacın eski etkisini devam ettirebilmek için dozunu gittikçe artırmak gerekir. Bu duruma tolerans denir. Örneğin narkotik analjezikler. 3.9. Diğer İlaçların Vücutta Bulunması Başka ilaçların vücutta bulunması ilaç etkisinde önemli değişiklikler yapabilir. Bu durum ilaç etkileşmeleri konusunda daha detaylı işlenecektir. 4. İLAÇ ETKİLEŞMELERİ İlaçlar aynı anda vücutta bulundukları zaman, birbirlerinin etkilerini kalitatif ve/veya kantitatif olarak değiştirebilirler. Hastada belirli bir ilaçla tedaviye başlarken onun almakta olduğu ilaçların soruşturulması gerekir. Bilinçsizce bir arada kullanılan ilaçlar birbirleri ile etkileşerek zararlı sonuçlara neden olabilirler veya etkisiz hale gelirler, böylece tedavi amacına ulaşmayabilir. - 25 -
4.1. Farmakodinamik Etkileşmeler Bir ilaç diğer ilacın etkisini etki yerinde değiştirerek azaltabilir veya arttırabilir. Buna göre antagonizma ve sinerjizma diye iki durum ayırt edilir. 4.1.1. Antagonizma Bir ilaç (antagonist), diğer bir ilacın (agonist) etkisini önler veya ortadan kaldırırsa bu duruma "antagonizma" adı verilir. Agonist, antagonist ilaçla kimyasal olarak birleşme sonucu etkisiz hale geliyorsa kimyasal antagonizmadan söz edilir. Çeşitli ilaç ve zehirlerle meydana gelen zehirlenme olaylarında bu reaksiyondan yararlanılır. Zehirin antagonisti verilerek zararlı etkilerin ortadan kaldırılması veya önlenmesi sağlanır. Bu çeşit antagonist madde için antidot veya panzehir deyimi kullanılır. Örneğin Dimerkaprol, arsenik, civa, bizmut zehirlenmelerinde bu zehirli maddelerle kimyasal reaksiyona girerek suda çözünen bir kompleks oluşturur ve böbreklerden kolayca itrahını sağlar. Bir ilacın etkisinin, ayrı bir reseptör veya mekanizma aracılığı ile aksi yönde etki yapan diğer bir ilaç ile azaltılması veya ortadan kaldırılması fizyolojik antagonizma adını alır. Örneğin narkotik analjeziklerin solunum merkezi üzerine yaptığı depresyon doksapram ve kafein gibi analeptik ilaçlar tarafından antagonize edilir. Aynı reseptörü etkileyen iki ilaç arasındaki antagonizma şekli ise farmakolojik antagonizma adını alır. Örnek: Asetil kolin ile atropin arasındaki antagonizma. 4.1.2. Sinerjizma Bir ilacın etkisinin diğer ilaç tarafından arttırılmasıdır. İki türü vardır: Sumasyon (aditif etkileflme): Aynı türde etki gösteren iki ilaç bir arada verildikleri zaman her birinin ayrı ayrı gösterdikleri etkinin cebirsel toplamı kadar etki oluşmasıdır. Örneğin 0.5 g aspirin ile 0.5 g parasetamol eşit derecede ağrı kesici etki gösterir. 0.25 g aspirin + 0.25 g parasetamol kombinasyonu (birlikte verilmesi) ile aynı şiddette etki elde edilir. Tedavi açısından yararlı olan bu etkileşme şekli ile yan tesirler de azalır. Potansiyalizasyon: Birlikte kullanılan iki ilacın oluşturdukları etkinin miktarı, onların bireysel etkilerinin toplamından daha fazladır. Örnek: Antikolinesterazların asetilkolinin etkisini potansiyalize etmesi. 4.2. Farmakokinetik Etkileşmeler Bir ilacın diğer ilacın absorbsiyon, dağılım, metabolizma ve itrahını değiştirmesi durumudur. Sonuçta klinik önemi olan etki değişiklikleri ortaya çıkar. Antikolinerjikler barsak motili- - 26 -