KRONİK HEPATİT C DE GÜNCEL TEDAVİ

KRONİK HEPATİT C DE GÜNCEL TEDAVİ Dr. Bilgehan AYGEN Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları AD, KAYSERİ

HCV infeksiyonu: Dünyadaki sıklık Dünya da prevalans: %3 Dünya ölçeğinde 130-210 milyon kişi HCV ile infekte 3-4 milyon/yıl yeni olgu Türkiye de prevalans: %0.5-1 WHO. Wkly Epidemiol Rec 2000;75:18-9.

HEP-NET Türkiye verileri (16 Ocak 2013) Ülke genelinde 17 merkezde (infeksiyon hastalıkları klinikleri) izlenen 29.105 hasta sistemde %58 erkek, %42 kadın Merkezlere göre hasta dağılımı Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi 3212 Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi 3149 İzmir Tepecik Devlet Hastanesi 2648 Harran Üniversitesi Tıp Fakültesi 1979 Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi 1914 Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi 1801 Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi 1714

HEP-NET Erciyes Üniversitesi verileri Toplam hasta sayısı: 3212 HBV infeksiyonu: 1990 HCV infeksiyonu: 1137 HBV+HCV infeksiyonu: 52 HBV+HDV infeksiyonu: 31 HBV+HCV+HDV infeksiyonu: 2

Yüz hasta 8-12 Sep t em b er, 2011, Seat t le, Washingt on On hastada anti-hcv, 11 hastada plazma HCV RNA, yedi hastada PKMNH de HCV RNA pozitif Anti-HCV pozitif olan dört hastada, plazma ve PKMNH de HCV RNA pozitif Anti-HCV pozitif 10 hastanın beşinde plazma, dördünde PKMNH de HCV RNA pozitif Hem anti-hcv hem de plazma HCV RNA negatif olan 84 hastanın üçünde (%3.6) PKMNH de HCV RNA pozitif occult infeksiyon

HCV- genotip dağılımı

HCV infeksiyonunun doğal seyri Primer infeksiyon Viral klirens Kronik infeksiyon Asemptomatik %75 Kronik hepatit C %75-85 Siroz %20 (20-30 yıl) Kanser %1-4 (Sirozdan sonra her yıl) Semptomatik %25 %15-25

Hepatitis C virusu RNA Çekirdek proteini Viral glikoprotein E1 Lipid zarf Viral glikoprotein E2

HCV nin yaşam döngüsü 2) Soyunma 1) Virus Girişi 3) Protein Sentezi 4) Ayrılma 8) Re-infeksiyon 5) RNA Replikasyonu 6) Paketleme 7) Olgunlaşma

HCV replikasyonunda rol alan esansiyel proteinler Viral proteazlar Viral replikasyon proteinleri - Viral proteazlar: - Viral sistein proteaz (NS2) - Esas viral serin proteaz (NS3) - NS4A proteini NS3 proteaz için ko-faktör - Viral proteinler HCV RNA yı çoğaltmak için replikasyon kompleksi yapar: - NS3/4A kompleksi - NS4B - NS5A - HCV RNA polimeraz (NS5B)

Viral serin proteaz Viral serin proteaz (NS3) HCV replikasyon döngüsünde yer alan esansiyel proteindir Poliproteini parçalara bölen esas kesicidir Bu önemli proteaz viral poliproteini dört kez keser ve viral proteinlerin ayrılmasını sağlar HCV poliprotein

NS3/4A proteazı NS3/4A proteazın inhibisyonu HCV poliprotein sürecini bütünüyle durdurur HCV poliproteini C E1 E2 p7 2 3 4A 4B 5A 5B Kor Zarf Sistein proteaz Serin proteaz NS3-proteaz ko-faktör NTPaz/ helikaz RNA-bağımlı RNA polimeraz

Kalıcı virolojik yanıt (%) Tedavideki süreç 60 1986 1998 2001 2002-2011 %54-56 50 %42 %39 40 %34 30 20 %16 10 %6 0 İFN 6 ay İFN 12 ay İFN/RBV 6 ay İFN/RBV 12 ay Peg İFN 12 ay Peg İFN/RBV 12 ay

HCV nin yaşam döngüsü 2) Soyunma 1) Virus Girişi 3) Protein Sentezi Proteaz inhibisyonu Polimeraz inhibisyonu 4) Ayrılma 8) Re-infeksiyon 5) RNA Replikasyonu 6) Paketleme 7) Olgunlaşma

HCV tedavisinde yeni hedefler: Direkt etkili antiviraller HCV hepatik yetmezliğin, siroz ve HSK nın için en sık ve önemli nedeni Peg İFN/RBV geçtiğimiz on yılda kronik HCV enfeksiyonunun standart tedavisi oldu Günümüzde KCH G1 infeksiyonunun yeni standart tedavisi peg İFN/RBV ve bir proteaz inhibitörü

Proteaz inhibitörleri Boceprevir (Victrelis) Telaprevir (Incivo, Incivec) Her iki ilaç Mayıs 2011 de KCH genotip 1 infeksiyonunun tedavisi için pegile interferon ve ribavirin ile birlikte kullanılmak üzere FDA onayı almıştır!

Boceprevir HCV nin NS3-4A serin proteazı üzerine direkt etkili, güçlü, selektif, lineer peptidomimetik ketoamid inhibitörüdür Genotip 1a ve 1b infeksiyonunda yüksek antiviral aktivite Oral 800 mg lık dozu, tek seferde verildiğinde Ort. Cmax: 1723 ng/ml Ort. Tmax: 2 saat Ortalama eliminasyon yarılanma ömrü 3.4 saat, dağılım hacmi 11 l/kg Plazma proteinlerine %75 oranında bağlanır CYP450 3A4/5 i güçlü biçimde indükleyen ve dolayısıyla etkinliğinin azalmasına yol açan aktif maddelerle beraber kullanılmamalı

Telaprevir Telaprevir HCV nin NS3-4A serin proteazı üzerine direkt etkili, güçlü, selektif, peptidomimetik ve reversible inhibitörüdür Genotip 1a ve 1b infeksiyonunda yüksek antiviral aktivite Telaprevir oral 750 mg lık dozu, tek seferde ve tok verildiğinde Ort. Cmax: 2535 ng/ml Ort. Tmax: 4,0 saat, Kararlı düzey eliminasyon yarılanma ömrü T1/2: 9-11 saat N H N N O O N H N O H O H N N O R O Perni RB, et al. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:899-909. Gentile I, et al. Expert Opin Investig Drugs 2010;19:151-9.

Telaprevir Orta ve ağır böbrek yetmezliği olanlarda kullanımına ilişkin veri yok Orta-ciddi karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B veya C, skor 7) veya dekompanse karaciğer hastalığı olanlarda kullanılmaz CYP3A yı güçlü biçimde indükleyen ve dolayısıyla etkinliğinin azalmasına yol açan aktif maddelerle beraber kullanılmamalı Perni RB, et al. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:899-909. Gentile I, et al. Expert Opin Investig Drugs 2010;19:151-9.

Faz III proteaz inhibitör çalışmaları Telaprevir Tedavi-naive ADVANCE [1] ILLUMINATE [2] Tedavi edilmiş REALIZE [3] Boceprevir Tedavi-naive SPRINT-2 [4] Tedavi edilmiş RESPOND-2 [5]] 1. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 2.Sherman KE, et al. N Engl J Med. 2011;365:1014-1024. 3. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428. 4. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 5. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217.

Telaprevir-klinik araştırmalar Naiv hastalar Naiv hastalar Tedavi deneyimili Naiv hastalar Tedavi deneyimili hastalar hastalar 2008* 2008* 2009* 2010* 2010* Naiv hastalar 2010* PROVE1 1 N=250 PROVE2 2 N=323 PROVE3 3 N=453 ADVANCE 4 N=1088 REALIZE 5 N=662 ILLUMINATE 6 N=540 Faz II Faz III *Çalışmanın tamamlandığı yıl 1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 2009;360:1827-38. 2. Hezode C, et al. N Engl J Med 2009;360:1839-5. 3. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 2010;362:1292-303. 4. Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011;364:2405-16. 5. Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011;364:2417-28. 6. Sherman KE, et al. N Engl J Med 2011;365:1014-24.

2011;364(25):2406-16.

2011;365(11):1014-24.

ADVANCE çalışma tasarımı (n:1088) PR48 (kontrol) (n=361) Pbo + PR PR Takip SVR ervr + SVR T12PR (n=363) TVR + PR PR ervr Takip PR Takip Takip SVR ervr+ SVR T8PR* (n=364) TVR + PR Pbo + PR PR ervr Takip Takip SVR PR Takip TVR dozu: 750 mg, 3x1, yemekle beraber; Peg İFN alfa-2a dozu: 180 µg/hf; RBV dozu: 1000 veya 1200 mg/gün 0 8 12 24 36 48 72 Hafta

Tedaviyi sonlandırma kriterleri 4. haftada HCV-RNA>1000 IU/ml Telaprevir kesilip peg IFN+RBV ile devam edildi 12. hafta HCV RNA düşüşü< 2 log ise Tüm tedaviler kesildi 24-40. haftalar arası HCV RNA pozitif ise Tüm tedaviler kesildi

Tedavi naiv hastalarla yapılan faz lll çalışmalarda demografik özellikler Özellikler Telaprevir ADVANCE and ILLUMINATE çalışmaları (N=1264) 1 Boceprevir SPRINT-2 çalışması (N=1097) 2 Erkek, % 58 60 57 62 Siyah ırk, % 8 11 14 15 Yaş, yıl 50 49 50 Vücut kitle indeksi, kg/m 2 26 27 27 28 Başlangıç HCV RNA, log 10 IU/mL 6.4 6.5 6.5 HCV genotip subtip, % 1a 1b 58 67 33 42 49 51 35 36 Köprüleşme fibrozisi/siroz, % 20 25 7 11 1. Sherman KE, et al. CROI 2011, Abstract 957. 2. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195 206.

Hastalar % Kalıcı virolojik yanıt ve relaps oranları PR T8PR T12PR 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 44 p<0.001 p<0.001 69 KVY SVR 75 28 158/361 250/364 64/229 28/295 27/314 Relaps 9 Nüks 9

SVR % ervr ye göre kalıcı virolojik yanıt oranları PR T8PR T12PR 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 97 83 89 %8 %57 %58 39 50 ervr (+) ervr (-) 54 28/29 171/207 130/332 79/157 82/151

SVR (%) Fibrozis düzeyi ve kalıcı virolojik yanıt ilişkisi 100 F0 F1 F2 F3 F4 80 81 75 60 46 48 62 62 40 33 33 20 0 PR48 T12PR PR48 T12PR PR48 T12PR PR48 T12PR n/n= 67/147 109/134 67/141 117/156 17/52 32/52 7/21 13/21 Marcellin P, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl 1):S183.

Sonuçlar Genotip 1 ile infekte naiv KCH li hastaları tedavisinde telaprevir içeren protokoller peg İFN+ribavirin tedavisine oranla daha yüksek KVY oranları sağlamıştır ervr sağlamış hastalarda tedavi süresi 24 haftaya kısaltılabilir T12PR kolu T8PR kolu ile karşılaştırıldığında: Daha yüksek KVY (%75 ve %69) 12. haftadan sonra daha düşük virolojik başarısızlık (%5 ve %10)

ILLUMINATE çalışma tasarımı (n=540) PR Takip Takip KVY ervr+ T12PR24 n=162 T12PR PR ervr (+) Randomize Tedaviler PR Takip KVY ervr + T12PR48 n=160 ervr ( ) Belirlenmiş Tedavi PR Takip KVY ervr T12PR48 n=118 0 12 20 20 24 36 48 60 72 Tedavi Haftası TVR dozu: 750 mg, 3x1, yemekle beraber; Peg İFN alfa-2a dozu: 180 µg/hf; RBV dozu: 1000 veya 1200 mg/gün

SVR % Kalıcı virolojik yanıt oranları 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 92 Randomize T12PR24 88 Randomize T12PR48 64 Randomize olmayan T12PR48 23 149/162 140/160 76/118 23/100 20. hafta öncesi ted. bırakanlar ervr (+) ervr (-) ervr (-) ve (+)

SVR (%) ervr elde edilen hastalarda tedavi süresi ve fibrozise göre SVR oranları F0-2 Fibrozis yok veya minimal portal fibrozis F3 Köprüleşme fibrozisi F4 Siroz 100 96 91 95 86 92 80 60 22% n=118 61 40 20 0 T12PR24 T12PR48 T12PR24 T12PR48 T12PR24 T12PR48 119/124 115/127 19/20 18/21 11/18 11/12

Sonuçlar ervr alınan hastalarda 24 haftalık tedavinin etkinliği 48 haftalık tedavinin etkinliğinden düşük değildir Yanıta dayalı tedavi yaklaşımı ile hem yüksek KVY oranları elde edilerek tedavi süresi 24 haftaya kısaltılabilmekte, hem de yan etki ve hastaların tedaviyi bırakma oranları azaltılabilmektedir Peg İFN+ribavirin tedavisine iyi yanıt vermeyen hasta grubunda (siyah ırk, yüksek viral yük, köprüleşme fibrozisi ve siroz varlığı) telaprevirli tedavilerle yüksek KVY oranları elde edilebilmektedir

2011;364(25):2417-28.

REALIZE çalışma tasarımı (n:662) PR48 (kontrol) Pbo + Peg İFN + RBV Peg İFN + RBV n=132 Takip LI T12/ PR48 n=264 Pbo + Peg İFN + RBV TVR + Peg İFN + RBV Peg İFN + RBV Takip T12/PR48 n=266 TVR + Peg İFN + RBV Pbo + Peg İFN + RBV Peg İFN + RBV Takip 0 4 8 12 16 Hafta 48 SVR değerlendirmesi 72 TVR: 750mg, 8 saatte bir, yemek ile, Peg İFN alfa-2a: 180μg/hf; RBV: 1000 1200 mg/gün

Tedaviyi sonlandırma kriterleri Telaprevir tedavisi başladıktan sonra 4, 6 ve 8. haftalarda HCV RNA>100 IU/ml ise telaprevir kesilip peg İFN+RBV kombinasyon tedavisine devam edildi 12. hafta HCV RNA düşüşü < 2 log ise tüm tedaviler durduruldu, öncü tedavi grubunda bu değerlendirme 16. haftada yapıldı 24-36. haftalar arası HCV RNA pozitif ise tüm tedaviler kesildi

Önceden tedavi almış hastalarla yapılan faz lll çalışmalarda demografik özellikler Özellikler Telaprevir REALIZE trial (N=662) 1,2 Boceprevir RESPOND-2 trial (N=403) 3 Erkek, % 67 72 60 72 Siyah ırk, % 3 8 11 15 Yaş, ortalama-yıl 50 51 52 53 HCV RNA 800,000 IU/mL, %* 86 89 81 91 HCV genotip % 1a 1b 52 57 43 48 58 60 38 42 Önceki yanıt, % Yanıtsızlar Kısmi yanıtlılar Relaps olanlar 27 28 18 20 52 55 0 35 36 64 65 Köp. fibrozisi/siroz, % 45 50 19 20 1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011;364:2417 28. 2. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S3. 3. Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364:1207 17.

SVR % Kalıcı virolojik yanıt oranları 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 66 * * 64 17 PR (kontrol) Öncü tedavi T12PR48 T12PR48 *p<0.001

SVR (%) İlk tedavi yanıtına göre kalıcı virolojik yanıt oranları 100 80 Relaps Kısmi yanıtlı Tam yanıtsız (Null) 88 * 83 * 60 40 20 0 24 15 PR48 54 * Relaps grubundaki hastaların %77 (193/251) sinde ervr elde edildiği için 24 haftalık kısa süreli tedavi uygun bulunmuştur! PR48 LI T12/ PR48 T12/ PR48 LI T12/ PR48 59 * T12/ PR48 5 PR48 33 * LI T12/ PR48 29 * T12/ PR48 n/n= 15/68 124/141 122/145 4/27 27/48 30/49 2/37 25/75 22/72 *p<0.001

SVR (%) İlk tedavi yanıtına ve başlangıç fibrozis düzeyine göre kalıcı virolojik yanıt oranları 100 80 Önceden relaps gözlenenler 87 85 84 Önceden kısmi yanıt verenler 77 Önceden yanıtsız olanlar Pbo/PR48 T12/PR48 60 56 40 32 34 41 42 20 0 18 20 13 14 7 10 6 0 0 n/n= 12/38 145/167 2/15 53/62 1/15 48/57 3/17 36/47 0/5 10/18 1/5 11/32 1/18 24/59 0/9 16/38 1/10 7/50 Aşama Yok veya minimal portal fibrozis Köprüleşme fibrozisi Siroz Yok veya minimal portal fibrozis Köprüleşme fibrozisi Siroz Yok veya minimal portal fibrozis Köprüleşme fibrozisi Siroz Pol S, et al. Hepatology 2011;54(Suppl 1):374A.

ncü tedavi ile veya öncü tedavi olmaksızın telaprevire dirençli varyantlarda başarısızlık açısından benzer hasta oranları Genel Önceden yanıtsızlık Önceden kısmi yanıt Önceden relaps 7% T12/PR48 21% 50% 22% (n=266) (n=72) (n=49) (n=145) 5% LI- T12/PR48 22% 51% 27% (n=264) (n=75) (n=48) (n=141) Mevcut değil Doğal tip (TVR dirençli varyant yok) TVR dirençli varyantlar SVR De Meyer S, et al. Antivir Ther Population 2011;16(Suppl sequencing 1):A25.

Sonuçlar İlk tedavisi başarısız genotip 1 ile infekte KCH li hastaların yeniden tedavisinde telaprevir içeren tedaviler peg İFN+ribavirin kombinasyon tedavisine göre SVR yi istatistiksel olarak anlamlı düzeyde artırır Öncü tedavide telaprevir bulunan protokollerde SVR üzerine bir etki saptanmamıştır Önceki tedaviden sonra relaps gösterenler REALIZE: 83-88% v 24% PR Önceki tedaviye kısmi yanıt verenler REALIZE 54-59% v 15% PR Önceki tedaviye yanıt vermeyenler REALIZE 29-33% v 5% PR EPO kullanımına izin verilmemiştir Telaprevir 12 hafta kullanılmaktadır ve öncü ikili tedavi gerekli değildir

SVR (%) ADVANCE: IL28B genotipine göre kalıcı yanıt oranları 100 CC 90 CT TT 80 60 64 71 73 40 20 25 23 0 PR48 T12PR PR48 T12PR PR48 T12PR n/n= 35/55 45/50 20/80 48/68 6/26 16/22 Jacobson IM, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S542.

Telaprevir tedavi protokolü İLK 12 HAFTA üçlü tedavi TVR/PR +12 HAFTA PR Hafta 4 12 TELAPREVİR TELAPREVİR TELAPREVİR 24 72 Peg İFN alfa Peg İFN alfa Peg İFN alfa Ribavirin Ribavirin Ribavirin Peg İFN alfa Ribavirin Peg İFN alfa Peg İFN alfa Ribavirin Ribavirin Takip HCV RNA RVR ervr (4 ve 12hf) HCV RNA(-) HCV RNA HCV RNA Naiv/Relaps (siroz YOK), ervr var HCV RNA

Telaprevir tedavi protokolü İLK 12 HAFTA üçlü tedavi TVR/PR +12 36 HAFTA PR Hafta 4 12 TELAPREVİR TELAPREVİR TELAPREVİR 24 36 48 Peg İFN alfa Peg İFN alfa Peg İFN alfa PegİFN alfa Peg İFN alfa Peg İFN alfa Ribavirin Naif/Relaps(Siroz Peg-IFN YOK), alfa 2a(b)/ ribavirin Ribavirin Ribavirin ervr Ribavirin var Siroz, Ribavirin Yanıtsız Ribavirin (kısmi-null) ise Peg İFN alfa Peg İFN alfa Peg İFN alfa Peg İFN alfa Peg İFN alfa Peg İFN alfa Ribavirin Ribavirin Ribavirin Ribavirin Ribavirin Ribavirin HCV RNA HCV RNA HCV RNA HCV RNA HCV RNA ervr (4 ve RVR 12hf) HCV RNA(-)

Naiv hastalarda boceprevir in etkinliği ve güvenliliği -SPRINT 2-

N Engl J Med 2011;364 (13):1195-206.

KARŞILAŞTIRMA KOLLARI KONTROL SPRINT-2 çalışma tasarımı (n:1097) 0 Haftalar 4 8 24 28 48 72 Peg İFN + RBV Kol 1 Plasebo + peg İFN + RBV HCV RNA: 8 ve 24. haftalar arası negatif Takip Kol 2 Takip Peg İFN + RBV Boceprevir + peg İFN + RBV HCV RNA: 8 ve 24. haftalar arası pozitif, 24. haftada negatif Kol 3 Peg İFN + RBV Plasebo + peg İFN + RBV Boceprevir + peg İFN + RBV Takip Takip Öncü tedavi Peginterferon alfa-2b: 1,5 mcg/kg/hafta Ribavirin: 600-1400 mg/gün Boceprevir: 800 mg/günde üç kez Kol 2: Yanıta dayalı tedavi- response guided therapy (RGT)

Demografik özellikler Kohort 1 (Beyaz), n=938 Kohort 2 (Siyah), n=159 48 P/R N = 311 BOC RGT N = 316 BOC/ PR48 N = 311 48 P/R N = 52 BOC RGT N = 52 BOC/ PR48 N = 55 Ortalama yaş (yıl) 48 49 49 51 52 51 Erkek (%) 55 63 60 67 56 60 Yaşanan yer (%) Kuzey Amerika 65 72 70 98 98 95 Avrupa 32 25 27 2 2 5 Latin Amerika 3 4 3 0 0 0 Kilo 79 82 80 87 86 91 HCV alt tipi (%)* 1a 60 62 63 79 75 73 1b 36 35 33 17 25 24 Belirlenemeyen 4 3 4 4 0 3 HCV RNA düzeyi >400,000 IU/ml (%) 92 91 93 100 94 96 METAVIR F3/F4 (%) 7 8 12 2 15 11

Hastalar (%) Hastalar (%) Irklara göre KVY oranları p < 0.001 p = 0.004 100 p < 0.001 100 p = 0.04 80 67 68 80 60 60 53 40 40 40 23 42 20 0 n/ N= 125/ 311 PR 48 211/ 316 BOC RGT 213/ 311 BOC/PR48 20 0 n/ N= 12/ 52 PR 48 22/ 52 BOC RGT 29/ 55 BOC/PR48 Beyaz ırk Siyah ırk

KVY (%) Dördüncü haftada HCV RNA düşüşüne göre KVY oranları Beyaz ırk 100 80 p < 0.001 p < 0.001 82 82 187 228 178 218 HCV RNA negatif ya da 1 log 10 düşüş HCV RNA <1 log 10 düşüş 60 40 20 0 52 121 234 5 3/62 48 P/R BOC RGT BOC/PR48 29 21 73 39 31 79

KVY (%) Sekizinci haftadaki HCV RNA durumuna göre KVY oranları 100 86 89 91 Sekizinci haftada HCV RNA (-) Sekizinci haftada HCV RNA (+) 80 60 40 20 48 56 31 73 233 170 190 37 38 104 166 182 43 44 102 Kontrol grubuna kıyasla boceprevir tedavisi alan gruplarda sekizinci haftada HCV RNA negatif olan hasta oranı üç kat (%60) daha fazla! 0 48 P/R BOC RGT BOC/PR48

KVY (%) Sekiz ve yirmidördüncü haftalarda HCV RNA durumuna göre KVY oranları Beyaz ırk 100 80 93 37 40 p= 0.17 p= 0.32 p= 0.26 97 96 143 147 p= 0.38 137 142 74 74 8-24.haftalarda HCV RNA (-) 8-24.haftalarda HCV RNA (+) 60 40 66 78 118 52 70 48 65 Yanıta dayalı tedavi kolundaki hastaların %47 sine kısa süreli tedavi uygulanmıştır! 20 0 48 P/R BOC RGT BOC/PR48

KVY (%) Hastaların özellikleri ve viral faktörlerin KVY ile ilişkisi 100 BOC/PR48 BOC/PR RGT 75 50 70 66 63 59 85 76 63 61 67 67 52 41 25 0 n/ N = 93/ 133 89/ 134 1b 118/ 187 1a 106/ 179 45/ 53 41/ 54 197/ 313 192/ 314 800,000 > 800,000 211/ 313 213/ 319 22/ 42 F0-2 F3-F4 14/ 34 Genotip HCV RNA (IU/ml) Fibrozis

Çalışmanın özeti Peg İFN/RBV öncü tedavisi erken viral yanıta dayanarak KVY yi öngörmeyi sağlar Boceprevir + peg İFN/RBV hem yanıta dayalı tedavi grubunda hem de 48 haftalık tedavi grubunda, standart tedaviye göre KVY yi anlamlı derecede artırmıştır (%70) Naiv hastalarda dört hafta öncü ve 24 haftalık boceprevirle kombinasyon tedavisi 44 haftalık tedavi kadar etkilidir

Daha önce tedavi almış hastalarda boceprevir in etkinliği ve güvenliliği -RESPOND 2 çalışması-

N Engl J Med 2011;364 (13):1207-17.

KARŞILAŞTIRMA KOLLARI KONTROL Respond 2- çalışma tasarımı (n=403) 0 12 Haftalar 4 8 24 36 48 72 Peg İFN-RBV Plasebo + peg İFN-RBV Takip Kol 1 8 ve 12. haftalar arası negatif Kol 2 Takip Peg İFN-RBV Boceprevir + peg İFN-RBV 8 ve 12. haftalar arası pozitif Kol 3 Plasebo ve peg İFN-RBV Takip Peg İFN-RBV Boceprevir + peg İFN-RBV Takip Öncü tedavi Peginterferon alfa-2b: 1,5mcg/kg/hafta Ribavirin: 600-1400 mg/gün Boceprevir: 800 mg/günde üç kez

Demografik özellikler 1.Tedavi kolu: 48 P/R N = 80 2. Tedavi kolu: BOC RGT N = 162 3.Tedavi kolu: BOC/PR48 N = 161 Ortalama yaş (yıl) 52.9 52.9 52.3 Erkek (%) 73 60 70 Siyah ırk (%) 15 11 12 Bölge (%) Kuzey Amerika 64 71 75 Avrupa 36 28 26 Latin Amerika 0 1 0 BMI ortalama (SD) 28 (4) 29 (5) 28 ( 5) HCV subtipi (%) 1a 48 46 48 1b 45 46 42 HCV RNA >800,000 IU/ ml (%) 81 91 88 METAVIR F3/F4 (%) 19 20 19 Yanıtsızlar (%) 36 35 36 Relaps olanlar (%) 64 65 64

Hastalar (%) Tedavi kollarına göre KVY oranları 100 TSY KVY Relaps 80 60 p<0.0001 70 59 p<0.0001 77 66 40 31 32 20 21 15 12 0 PR48 (kontrol) RGT 36 veya 48 hafta BOC/PR48 80 162 161

Hastalar (%) Yanıta dayalı tedavi ile 48 haftalık üçlü tedavinin karşılaştırılması 100 80 60 p <0.0001 p < 0.0001 66 59 KVY Relaps 40 32 20 21 15 12 0 17 80 PR 48 8 25 95 162 17 111 107 161 14 121 BOC RGT BOC/PR48 KVY açısından boceprevirli kollar arasında istatistiksel olarak fark yoktur. (OR, 1.4; %95 CI [0.9, 2.2])

KVY (%) Relaps ve yanıtsız hastalarda KVY oranları 100 Yanıtsız Relaps 80 60 69 72 105 52 75 77 103 40 20 7 29 2 29 15 51 40 23 57 30 58 0 PR48 BOC RGT BOC/PR48

KVY (%) Dördüncü hafta yanıtına göre KVY 100 80 60 <1 log 10 100 1 log 10 80 73 60 79 40 20 0 0 0 12 33 34 15 46 15 44 40 20 0 25 17 67 80 110 90 114 PR 48 BOC RGT BOC/PR48 PR 48 BOC RGT BOC/PR48

KVY (%) Sekizinci hafta HCV RNA sonuçlarına göre KVY oranları Sekizinci haftada HCV RNA negatif 100 80 100 86 Sekizinci haftada HCV RNA pozitif 88 60 40 40 43 Yanıta dayalı tedavi kolunda hastaların %46 sı kısa süreli tedavi almıştır! 20 12 0 7 7 8 65 64 74 29 72 74 84 30 70 PR 48 BOC BOC/PR48 RGT

KVY (%) KVY (%) Tedavi deneyimli ileri fibrozisli ve sirozlu hastalarda KVY oranları Sirotik hastalarda yanıta dayalı tedavi yaklaşımı yerine sabit süreli tedavi yaklaşımı daha uygundur! PR BOC RGT BOC PR48 100 İleri fibrozis 100 Siroz 80 66 68 60 60 44 13 40 40 23 2/ 20 15 20 14/ 77/ 81/ 14/ 21/ n/n = 61 117 119 32 31 n/n = 0 0 F0-2 F3-4 68 80 24 16/ 66 64 85/ 132 Siroz yok 66 85/ 128 0 0/ 10 35 6/ 17 Siroz 77 17/ 22 Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364:1207-17.

Çalışmanın özeti Öncü tedavi sonrası tedaviye boceprevir eklenmesi kontrol grubuna göre KVY yi artırmıştır Tüm kollarda önceki tedavi sonrası relaps olan hastalarda KVY oranı yanıtsız hastalara oranla daha yüksektir Önceki tedavisi başarısız hastalarda tedavi süresi 36 haftaya kısaltılabilir (8-12. haftalarda HCV RNA negatifliği) Öncü tedavi hastaların tedaviye vereceği yanıtı öngörmeyi sağlar Tüm çalışma hastalarının yaklaşık %28 ini oluşturan zayıf yanıtlı (4.haftada <1 log azalma) hastalarda boceprevir eklenmiş tedavi kollarında elde edilen KVY oranı kontrol grubuna göre daha yüksektir

Hastalar (%) PROVIDE çalışması: Peg İFN + RBV tedavisine tam yanıtsız hastalarda boceprevirin etkisi Sprint 2 ve Respond 2 çalışmalarındaki tam yanıtsız 48 hasta Dört hafta peg İFN/RBV 44 hafta boceprevir (3x800 mg) + PR Onikinci haftada HCV RNA pozitifse tedavi kesiliyor TSY KVY Relaps Vierling J et al. AASLD 2011, abstract 931.

Sonuçlar İyi belirlenmiş null-responder hastalarda dört hafta öncü ikili tedavi sonrası 44 haftalık üçlü tedavi ile hastalarda %40 a yakın KVY elde edilmiştir Kötü cevap kriteri taşıyan hastalarda tedavi süresi 48 hafta olmalıdır Diğer hastalarda yanıta göre tedavi ile tedavi süresi 36 haftaya kadar kısaltılabilmektedir Hastaların 3/4 ünde öncü tedavi sonunda HCV RNA düzeyinde <1 log 10 azalma elde edilmiştir ve bu hastalarda KVY oranı %34 tür Öncü tedavi sonrası HCV RNA 1 log 10 düşenlerde KVY %50 bulunmuştur

KVY % SPRINT-2: IL28B polimorfizmi ve KVY oranları PR48 BOC RGT BOC/PR48 100 90 80 70 60 78 82 80 65 71 55 59 50 40 30 28 27 20 10 0 50 64 63 77 44 55 33 116 67 103 82 115 10 37 23 42 CC CT TT 26 44

KVY % RESPOND-2: IL28B polimorfizmi ve KVY oranları PR48 BOC RGT BOC/PR48 100 90 80 79 77 73 72 70 60 50 46 61 50 55 40 30 20 10 0 6 13 22 28 17 17 22 5 29 38 62 48 66 5 10 CC CT TT 6 11 13 18

Wild tipi varyantların kümülatif oranı(%)* Boceprevirli kombinasyon tedavilerinin kesilmesinden sonra saptanabilir direncin kaybolması 100 80 V36M T54A R155K Herhangi bir mut. 60 40 20 0 0 6 12 18 Tedavi bitiminden sonraki takip (ay) *Faz II çalışmaları verileri Vierling JM, et al. EASL 2010, abstract 2016.

Boseprevir tedavi protokolü TEDAVİ SÜRELERİ Hasta tipi İkili öncü tedavi Peg/RBV 8. hafta RNA 24. hafta RNA Üçlü tedavi Peg/RBV/Boc İkili idame Peg/RBV Toplam süre Naiv 4 hafta Neg Neg 24 hafta - 28 hafta 4 hafta Poz Neg 32 hafta 12 hafta 48 hafta Eski relapslı veya kısmi cevaplı 4 hafta 4 hafta Neg Poz Neg Neg 32 hafta 32 hafta - 12 hafta 36 hafta 48 hafta Sirotikler 4 hafta Neg 44 hafta 48 hafta Eski tam yanıtsızlar Veri yok

HCV RNA 12.haftada> 100 IU/ml ve 24.haftada saptanabilir düzey Erken yanıtlı* naiv hastalar Tedaviyi sonlandırma kuralları P+R BOC + P+R 4 8 *HCV RNA; TH 8 de negatif 28 Önceden tedavi almış veya geç yanıtlı naiv hastalar P+R 4 BOC + P+R 36 P+R Sirotikler ve önceden tam yanıtsız hastalar P+R BOC + P+R 4 48

Öncü tedavi-kazanımlar Hastaların %10-12 sinde ikili tedavi ile yüksek KVY Başarı öngörüsü şansı en yüksek hastaların seçimi Üçlü tedaviyi tolere edemeyecek hastaların belirlenmesi Güvenlilik,hasta (%5-10) uyumu ve tolerabilitesi gözlemi Direnç gelişme riskinde Alevlenme riskinin azalma yaklaşık üç kat düşmesi (%12 den %4 e) Ekonomik avantaj Gereksiz maliyetin engellenmesi Kwo et al. Lancet 2010;376:705-16

Telaprevir- Boceprevir endikasyonları Peginterferon alfa ve ribavirinle birlikte 18 yaş ve üzerindeki erişkinlerde HCV genotip 1 ile infekte kompanse kronik karaciğer hastalığı olan naiv veya önceki tedavisi başarısız hastaların tedavisi

KHC de güncel tedavi 100 Peg İFN DAA 2011 80 60 40 Standart İFN 1986 RBV 1998 34 42 2001 39 55 70+ 20 6 16 0 İFN 6 ay İFN 12 ay İFN/RBV 6 ay İFN/RBV 12 ay Peg İFN 12 ay Peg İFN/ RBV 12 ay Peg İFN/ RBV/ DAA

Hepatology 2011;54(4):1433-44.

Direkt etkili antiviraller: Güvenlik ve tolerabilite Peg İFN+ribavirin tedavisi ile ortak yan etkiler Yorgunluk, baş ağrısı, bulantı, ateş, miyalji Anemi, nötropeni Depresyon, huzursuzluk ve uykusuzluk Raş Direkt etkli antiviraller için yönetilmesi gereken ek konular Telaprevir: Raş, kaşıntı, anemi, anorektal semptomlar, bulantı, diyare Boceprevir: Anemi, cilt kuruluğu, tad alma bozukluğu, raş, nötropeni

Telaprevirin yan etkileri Telaprevir T12/PR N=1346 (%) Deri ve deri altı doku bozuklukları Kontrol Plasebo/PR48 N=764 (%) Tedavinin kalıcı şekilde sonlandırılmasına neden olma (%) Kaşıntı 52 26 0.6 Döküntü 55 33 2.6 Gastrointestinal bozukluklar Mide bulantısı 39 29 <0.5 Diyare 26 19 <0.5 Hemoroid 12 3 <0.5 Anorektal rahatsızlık 8 2 <0.5 Anal kaşıntı 6 1 <0.5 Kan ve lenfatik sistem bozuklukları Anemi 32 15 0.9

Telaprevir ve anemi Telaprevir T12/PR N=1346 (%) Kontrol Plasebo/PR48 N=764 (%) Anemi 32,1 14,8 Hemoglobin <10 g/dl Hemoglobin <8,5 g/dl 34 14 8 2 Anemi nedeniyle tedavinin sonlandırılması Yalnızca telaprevir/plasebo 1,9 0,5 Tüm ilaçlar 0,9 0,5 Ribavirin doz azaltılması 21,6 9,4 Transfüzyon 2,5 0,7 Telaprevir klinik çalışmalarında eritropoezi uyarıcı ajanların kullanılmasına izin verilmemiştir.

Boceprevirle ilişkili yan etkiler Yan etkiler, % Boceprevir + Peg İFN/RBV Peg İFN/RBV Naiv hastalar Anemi Nötropeni Tat bozukluğu Eskiden tedavi almış hastalar Anemia Tat bozukluğu (n = 1225) 50 25 35 (n = 323) 45 44 (n = 467) 30 19 16 (n = 80) 20 11

Direkt etkili antiviral ilaçlar ve anemi yönetimi DAA larla anemi Anemi üçlü tedavide daha sık ve hızlı gerçekleşir Anemi RBV doz azaltımı ile yönetilmelidir Eritropoetinin bu endikasyonda kullanımı ülkemizde onaylı değildir RBV doz azaltımı Doz azaltımı telaprevir ve boceprevirle yapılan tedavide KVY oranlarını etkilemez Ribavirin dozu 600-800 mg/gün düzeyine kadar tedrici düşürülebilir o Hasta tolere edilebiliyorsa RBV dozu tekrar artırılabilir

Anemi yönetimi Telaprevir çalışmaları Boceprevir çalışmaları Anemiye bağlı RBV doz azaltımı %21.6 (telaprevir kolları) %9.4 (kontrol) %26 (boceprevir kolları) %13 (kontrol) EPO kullanımı İzin verilmemiştir(%1 hastada ) %43 (boceprevir kolları) %24 (kontrol) Transfüzyonlar Tedavi kesilmesi Telaprevir/placebo doz fazı: %2.5 (telaprevir kolları) %0.7 (kontrol) Tüm çalışma süresince: %4.6 (telaprevir kolları) %1.6 (kontrol) Yalnızca telaprevirin kesilmesi: %1.9 ve %0.5 kontrol Tüm ilaçların aynı anda kesilmesi: %0.9 (telaprevir kolları) %0.5 (kontrol) %3 (boceprevir kolları) <%1 (kontrol) %0 3 (boceprevir kolları) %0 1 (kontrol)

Boceprevir ile beraber kullanımı kontrendike ilaçlar İlaç sınıfı İlaç ve etkileşim Boceprevir düzeyini azaltacağı için kontrendike olan ilaçlar Antimikobakterial Rifampin Antiepileptik Herbal ürünler Karbamazepin, fenitoin ve fenobarbital St John s wort (Hypericum perforatum)= Kantaron otu/yağı Boceprevir ile birlikte kullanımlarında düzeyleri artacağı için kontrendike olan ilaçlar www.hep-druginteractions.org Alpha-1 adrenoreseptör antagonistleri Ergo deriveleri Gastrointestinal motilite ilaçları HMG coa-redüktaz inhibitörleri Nöroleptikler PDE5 inhibitörleri Sedatifler/hipnotikler Antihistaminikler Antiaritmik ajanlar Alfuzosin Dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metillergonovin Sisaprid Atorvastatin, lovastatin, simvastatin Pimozid Sildenafil veya tadalafil (Pulmoner Hhipertansiyon tedavisi dozlarında) Oral kullanılan midazolam, triazolam Astemizol, terfenadin Amiodaron, bepridil, kinidin- IV lidokain hariç herhangi bir sınıf Ia ve III antiaritmikler

Güncel tedavi ve hastaların tedavi edilme şansı Siyah ırk Siroz varlığı Genotip 1 (1a 1b den daha kötü) Önceki tedaviye yanıtsız hasta IL28B TT polimorfizimi Beyaz ırk KC de fibrozisin olmaması Genotip 2/3 İFN tedavisine yanıtlı (örn; HVY/EVY veya öncü tedaviye yanıtlı) Önceki tedavi sonucu relaps olanlar IL28B CC polimorfizimi Daha az olumlu prognostik faktörler Uygun prognostik faktörler

KVY oranı (%) KCH tedavisindeki gelişmeler 100 80 %63-79 60 40 20 %2-7 IFN %16-28 IFN + RBV %42-54 Peg- IFN + RBV DAA + Peg- IFN + RBV 0 1990 2000 2010 2020 Direkt etkili antiviral (DAA: Direct-acting antiviral)?

Araştırma aşamasındaki ajanlar İnterferonlar Antiviral ajanlar Teropetik aşılar Konak için hedefler mirna-122 Siklofilin Giriş Replikasyonu hedefleyen ilaçlar Siklofilin inhibitörleri NS5B polimeraz inhibitörleri NS3 proteaz inhibitörleri NS5A replikasyon kompleks inhibitörleri

Faz III çalışmalarında araştırılan ilaçlar 1 DAA + Peg İFN alfa/rbv Faldaprevir* (BI 201335, PI) Daclatasvir* (BMS- 790052, NS5A) Sofosbuvir* (GS-7977, NI) Simeprevir* (TMC435, PI) Alisporivir* (CYP) Vaniprevir (MK-7009, PI) Alternatif dozlar TVR BID* (approved PI) 2 DAA + Peg İFN alfa/rbv İFN siz tedaviler Daclatasvir + asunaprevir* Yeni interferonlar Peg İFN lambda-1a + RBV Peg İFN lambda-1a + daclatasvir + RBV Sofosbuvir + RBV Sofosbuvir + GS-5885 (FDC) ± RBV Daclatasvir + asunaprevir ABT-450/RTV + ABT- 267 ± ABT-333 ± RBV *Peg İFN-α2a, pegifn-α2a ve peg İFN-α2b

Direkt etkili antiviral ajanların karşılaştırılması DAA Birinci kuşak Pİ İkinci kuşak Pİ NS5A inh. Nuk. NS5B inh. Non-nuk. NS5B inh. Direnç profili Tüm genotiplerde etki Etkinlik Yan etkiler İlaç etkileşimleri İyi Ortalama En az Farnik H, et al. Antivir Ther 2012;17:771-83.