DAA/Peg-IFN/RBV Kombinasyon Tedavisinin Kontrendikasyonları

Transkript

1 DAA/Peg-IFN/RBV Kombinasyon Tedavisinin Kontrendikasyonları

2 Boseprevir/Peg-IFN/RBV ve Telaprevir/Peg- IFN/RBV Kombinasyon Tedavilerinin Benzer Kontrendikasyonları Vardır Hem boseprevir hem de telaprevir şu olangruplarda kontrendikedir: Hamile olan ya da hamile olma ihtimali olan kadınlar Bayan partneri hamile erkekler Her ikisinin şu ilaçlarla kombinasyonu kontrendikedir: Yüksek plazma konsantrasyonları ciddi ve/veya hayatı tehdit eden olaylara eşlik ediyorsa; klirensi önemli ölçüde CYP3A üzerinden olanlar CYP3A ı güçlü bir şekilde indükleyenler, telaprevir düzeyini düşürüp etkinliğini azaltabilir. Bocerpevir (VICTRELIS ) Prescribing Information. Schering Corporation, a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. May, Telaprevir (INCIVEK )Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. May, 2011.

3 Yan Etkiler

4 Telaprevir Yan Etkileri

5 Telaprevir/Peg-IFN/RBV Kombinasyon Tedavisi: Klinik Çalışmalardaki Yan Etkiler Güvenlik değerlendirmesi, klinik çalışmaların biraraya getirilmiş verilerine dayanarak ortaya konmuştur: 1797 hasta telaprevir kombinasyon tedavisi 493 hasta Peg-IFN/RBV almıştır. Ciddi yan etki telaprevir kombinasyon tedavisi alan hastaların %3 ünde gerçekleşmiştir; Peg-IFN/RBV alanlarda ciddi yan etki görülmemiştir Telaprevir kombinasyon tedavisi alan hastalarda görülen en sık ciddi yan etki, deri ile ilgili bozuklular (döküntü ve/veya kaşıntı) ve anemi idi. Hastaların %14 ü yan etkiler nedeniyle telapreviri bırakmıştır. Telaprevir (INCIVEK )Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. May, 2011.

6 Telaprevir/Peg-IFN/RBV Kombinasyon Tedavisi: Klinik Çalışmalardaki Yan Etkiler (Devam) Telaprevirli tedavilerde %5 ten sık görülen yan etkiler (%) Telaprevir/Peg-IFN/RBV Kombinasyon Tedavisi N=1797 Peg-IFN/RBV N=493 Döküntü %56 (%6 kesilme nedeni) %34 Yorgunluk %56 %50 Kaşıntı %47 %28 Bulantı %39 %28 Anemi %36 %17 İshal %26 %17 Kusma %13 %8 Anorektal belirtiler %29 (<%1 kesilme nedeni) %7 Hemoroid %12 %3 Anorektal rahatsızlık %11 %3 Anal kaşıntı %6 %1 Tad bozukluğu %10 %3 Telaprevir (INCIVEK )Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. May, 2011.

7 Boceprevir Yan Etkileri

8 Boceprevir/Peg-IFN/RBV Kombinasyon Tedavisi: Klinik Çalışmalardaki Yan Etkiler Boceprevir, Peg-IFN/RBV ile birlikte kullanıldığında (n=2095) en sık bildirilen yan etkiler, (sebep-sonuç ilişkisine bakmaksızın, olguların >%35 inde) halsizlik, anemi, bulantı, başağrısı ve tad alma bozuklukları idi. Boceprevir/Peg- IFN/RBV (n=2095) Peg-IFN/RBV Öncü PR döneminde yan etki nedeniyle tedavi kesilmesi %2 İlaç kesilmesine yol açan yan etki %13 %12 Yan etki nedeniyle doz azaltma %39 %24 Ciddi yan etki (ilaçla ilişkisine bakılmaksızın) %11 %8 Bocerpevir (VICTRELIS ) Prescribing Information. Schering Corporation, a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. May, 2011.

9 Boceprevir/Peg-IFN/RBV alan hastaların %10 undan fazlasında görülen ve Peg-IFN/RBV kombinasyonuna göre %5 ten fazla fark gösteren yan etkiler Genel Diğer Kan Yan etkiler Daha önce tedavi almayanlar (SPRINT-1 & SPRINT-2) Boceprevir + Peg- IFN + RBV (n=1225) Peg-IFN + RBV (n=467) Tedavi almış olanlar (RESPOND-2) Boceprevir + Peg- IFN + RBV (n=323) Peg-IFN + RBV (n=80) Anemi Nötropeni Bulantı Tad bozukluğu GİS İshal Kusma Ağız kuruluğu Yorgunluk Titreme Zayıflama İştahsızlık Artralji Başdönmesi Bocerpevir (VICTRELIS ) Prescribing Information. Schering Corporation, a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. May, 2011.

10 Boceprevir/Peg-IFN/RBV ve Peg-IFN/RBV tedavisi sırasında görülen hematolojik bozukluklar Hematolojik değişkenler Hemoblobin (g/dl) Daha önce tedavi almayanlar (SPRINT-1 & SPRINT-2) Boceprevir + Peg-IFN + RBV (n=1225) Peg-IFN + RBV (n=467) Tedavi almış olanlar (RESPOND-2) Boceprevir + Peg-IFN + RBV (n=323) Peg-IFN + RBV (n=80) < < Nötrofil (x 10 9 /L) < < Trombosit (x 10 9 /L) < <25 < Bocerpevir (VICTRELIS ) Prescribing Information. Schering Corporation, a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. May, 2011.

11 Direnç

12 Klinik Çalışmalarda Telaprevir ve Boceprevir Direnci DEA ilaçların Peg-IFN ve RBV ile kombinasyonunda KVY elde edilemeyen hastalarda yüksek oranda direnç gelişmektedir. Telaprevir ile tedavi edilen hastaların %63 ünde NS3 proteaz bölgesinde ilaç direncine neden olan amino asit değişiklikleri görülmüştür. Boceprevir ile tedavi edilen hastalarda bu oran %53 olarak bulunmuştur. Her iki ilaca karşı gelişen direnç mutasyonları diğer ilaca karşı hassasiyeti de azaltmaktadır. Yani iki ilaç arasında çapraz direnç mevcuttur.

13 Farmakogenomik Interferon-lambda-3 ü (IL28B rs , C-T değişikliği) kodlayan genin yakınındaki bir genetik değişiklik, Peg-IFN/RBV ve direk etkili antiviraller/peg-ifn/rbv tedavilerine yanıtın güçlü bir belirleyicisidir. Telaprevir (INCIVEK )Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. May, Bocerpevir (VICTRELIS ) Prescribing Information. Schering Corporation, a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. May, 2011.

14 Telaprevir Farmakogenomik KVY, n/n (%) Tedavi Almamış Hasta (n=454) rs Genotipi T12/PR(12 ya da 36) Pbo/PR48 C/C 45/50 (%90) 35/55 (%64) C/T 48/68 (%71) 20/80 (%25) T/T 16/22 (%73) 6/26 (%23) Önceden Tedavi Almış Hasta (n=527) rs Genotipi T12/PR48 Pbo/PR48 C/C 60/76 (%79) 5/17 (%29) C/T 160/266 (%60) 9/58 (%16) T/T 49/80 (%61) 4/30 (%13) Telaprevir (INCIVEK )Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. May, 2011.

15 Boceprevir Farmakogenomik KVY, n/n (%) IL28B Genotipi PR48 Boceprevir-YGYT Boceprevir-PR48 SPRINT-2 (Önceden Tedavi Edilmemiş Hastalar) C/C 50/64 (%78) 63/77 (%82) 44/55 (%80) C/T 33/116 (%28) 67/103 (%65) 82/115 (%71) T/T 10/37 (%27) 23/42 (%55) 26/44 (%59) RESPOND-2 (Öncesinde Tedavi Başarısı Sağlanamamış Hastalar) C/C 6/13 (%46) 22/28 (%79) 17/22 (%77) C/T 5/29 (%17) 38/62 (%61) 46/66 (%73) T/T 5/10 (%50) 6/11 (%55) 13/18 (%72) Bocerpevir (VICTRELIS ) Prescribing Information. Schering Corporation, a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. May, 2011.

16 Hepatit C Tedavisinde Yeni Dönem: Direk Etkili Antiviraller-Sonuç PegIFN ve RBV ile birlikte verilen direk etkili antiviraller, önceden tedavi almamış genotip 1 KHC hastalarının %65-75 inde ve önceden Peg-IFN/RBV tedavisi almış hastaların %60-65 inde KVY sağlar. Önceki tedavi sonrasında nüks edenlerde KVY en yüksek, kısmi yanıtlılarda orta, yanıtsızlarda en düşüktür. Yanıta Göre Yönlendirilen Tedavi, uygun tedavi süresini belirlemek için tedavi sırasında oluşan viral yanıtları kullanır Önceden tedavi almamış pek çtedavisinde haftalık tedavi süreleri kullanılabilir. ok hastanın

17 Hepatit C Tedavisinde Yeni Dönem: Direk Etkili Antiviraller-Sonuç Peg-IFN/RBV tedavisinde olduğu gibi, direk etkili antiviral/peg-ifn/rbv tedavisinde de önemli yan etkiler görülmektedir. Çoğu yan etki, Peg-IFN/RBV tedavisinde görüldüğü gibidir Çoğu yan etki baş edilebilir niteliktedir. Hem Boceprevirin hem de telaprevirin, CYP3A klirensine bağlı olan ya da güçlü bir şekilde CYP3A i indükleyen ilaçlarla kombinasyonu kontrendikedir. İlaç etkileşimleri hem direk etkili antiviralin hem de birlikte verildiği ilacın düzeylerini etkileyebilir. Boceprevir ya da telaprevire direnç gelişebilir ve sıklıkla tedavi başarısızlığı ile ilişkilidir.