Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Dergisi 2004; 47: 96-102 Orijinal Makale Yenidoðan bebeklerde patent duktus arteriozusun tedavisinde oral ibuprofen ve intravenöz indometazin: bir retrospektif çalýþma Özlem Tekþam 1, Þule Yiðit 2, Tevfik Karagöz 1, Ayþe Korkmaz 3 Murat Yurdakök 4, Gülsevin Tekinalp 4 Hacettepe Üniversitesi Týp Fakültesi 1 Pediatri Uzmaný, 2 Pediatri Doçenti, 3 Pediatri Öðretim Görevlisi, 4 Pediatri Profesörü SUMMARY: Tekþam Ö, Yiðit Þ, Karagöz T, Korkmaz A, Yurdakök M, Tekinalp G. (Department of Pediatrics, Hacettepe University Faculty of Medicine, Ankara, Turkey). Oral ibuprofen and intravenous indomethacin for treatment of patent ductus arteriosus in newborn infants: retrospective study. Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Dergisi 2004; 47: 96-102. Ibuprofen and indomethacin given intravenously to newborn infants are a proven treatment for patent ductus arteriosus (PDA). While the intravenous form of ibuprofen is not available in our country, the oral suspension form is widely used for antipyretic treatment in children. The aim of this study was to determine the effect of ibuprofen therapy given for PDA to newborn babies and to compare with the effect of indomethacin treatment, retrospectively. Fiftyseven newborn infants who were followed at Hacettepe University Neonatal Intensive Care Unit and who developed symptomatic PDA during their hospital stay were included in this study. Ibuprofen and indomethacin therapies were given as three doses (intravenous administration 0.2 mg/kg/dose for three doses given at 12-hour intervals or oral ibuprofen 10 mg/kg/dose for three doses given at 24-hour intervals). PDA was closed in 9 of 11 infants in the ibuprofen group (81%) and 36 of 46 infants given indomethacin (78%) group. As a result, oral ibuprofen therapy is as effective as indomethacin for the treatment of PDA in newborns. Key words: patent ductus arteriosus, indomethacin, ibuprofen, newborn. ÖZET: Yenidoðan bebeklere intravenöz olarak verilen ibuprofen ve indometazin, patent duktus arteriozusun kapatýlmasýnda kullanýlan kanýtlanmýþ bir tedavidir. Ülkemizde ibuprofenin intravenöz þekli bulunmazken, oral suspansiyon þekli çocuklarda antipiretik olarak kullanýlmaktadýr. Bu çalýþmanýn amacý; retrospektif olarak yenidoðan bebeklere duktusun kapatýlmasý için verilen ibuprofen tedavisinin etkinliðini belirlemek ve bu etkinliði indometazin tedavisi ile karþýlaþtýrmaktýr. Çalýþmaya Hacettepe Üniversitesi Ýhsan Doðramacý Çocuk Hastanesi Yenidoðan Yoðun Bakým Ünitesi nde izlenen ve semptomatik patent duktus arteriozus tanýsý alan 57 bebek alýndý. Ýbuprofen ve indometazin tedavisi üç dozdan oluþan bir kür tedavi þeklinde hastalara verildi. Ýndometazin, 0.2 mg/kg/doz þeklinde, 12 saat aralarla 30 dakikada intravenöz infüzyonla; oral ibuprofen ise 10 mg/kg/doz þeklinde 24 saat aralarla verildi. Patent duktus arteriozus ibuprofen verilen grupdaki 11 hastanýn dokuzunda (%81), indometazin verilen 46 hastanýn 36 sýnda (%78) kapandý. Sonuç olarak; yenidoðan bebeklerde patent duktus arteriozusun kapatýlmasýnda oral ibuprofen tedavisinin intravenöz indometazin tedavisi kadar etkili olduðu saptandý. Anahtar kelimeler: patent duktus arteriozus, ibuprofen, indometazin, yenidoðan. Patent duktus arteriozus (PDA) çok küçük prematüre bebeklerde oldukça sýk görülen bir sorundur 1. Respiratuar distres sendrom (RDS) lu bebeklerin %80 inde yaþamýn ilk dört günü içinde PDA vardýr; ancak bunlarýn yalnýzca üçte birinde semptom verecek kadar yeterli büyüklükte PDA geliþmektedir 2,3. Patent duktus arteriozus, soldan saða þanta neden olarak
Cilt 47 Sayý 2 Patent Duktus Arteriozusun Tedavisinde Oral Ýbuprofen ve Ýntravenöz Ýndometazin 97 intraventriküler kanama, nekrotizan enterokolit (NEK), kronik akciðer hastalýðý (KAH) ve ölüm sýklýðýný arttýrabilir 1. Ýndometazinin PDA kapatýlmasýnda kullanýlabileceði ilk kez 1976 yýlýnda bildirilmiþ; bundan sonra yapýlan çalýþmalarda hemodinamik olarak PDA ortaya çýktýktan sonra indometazin verilmesinin, PDA un kapanmasýna neden olarak solunum bulgularýný düzelttiði ve morbiditeyi azalttýðý gösterilmiþtir 4-7. Erken dönemde indometazin verilmesi ile ligasyon uygulanan vaka sayýsýnýn, kronik akciðer hastalýðý görülme sýklýðýnýn, ventilatörde kalýþ süresinin ve oksijen ihtiyacýnýn azaldýðý bildirilmiþtir 7,8. Ayrýca perinatal bakýmdaki düzelmenin, antenatal dönemde kortikosteroid uygulamasýnýn ve surfaktan tedavisinin de PDA insidansýný azalttýðý saptanmýþtýr 9,10. Ýndometazin, farmakolojik etkisini esas olarak duktal akýmý saðlayan PGE 2 nin sentezini inhibe ederek gösterir 5. Ancak önemli yan etkileri vardýr. Serebral, gastrointestinal ve renal perfüzyonu bozar 10. Nekrotizan enterokolit, izole barsak perforasyonu, oligüri ve geçici renal yetmezlik gibi yan etkilerle de karþýlaþýlabilir 9. Bu nedenle daha güvenli farmakolojik ajanlarýn kullanýlmasý gündeme gelmiþtir. Bir baþka siklooksijenaz inhibitörü olan ibuprofen yeni kullanýlmaya baþlanan ilaçlardan biridir ve daha az serebral, renal ve mezenterik yan etkisi vardýr 11. Serebral kan akýmýnýn otoregülasyonunu arttýrýr ve hayvan deneylerinde oksidatif stresi takiben nörolojik fonksiyonlarý koruduðu gösterilmiþtir 12. Bu çalýþmanýn amacý intravenöz þeklinin bulunmadýðý ülkemizde oral yolla verilen ibuprofen tedavisinin PDA yý kapatmada, intravenöz yolla verilen indometazin tedavisine bir üstünlüðü olup olmadýðýný belirlemek ve indometazin tedavisi ile karþýlaþtýrýldýðýnda bu tedaviye baðlý olarak geliþen komplikasyonlarýn sýklýðýný deðerlendirmektir. Materyal ve Metot Bu çalýþmada Hacettepe Üniversitesi Ýhsan Doðramacý Çocuk Hastanesi Yenidoðan Yoðun Bakým Ünitesinde Ocak 1997 - Aralýk 2002 tarihleri arasýnda izlenen, klinik ve ekokardiografik olarak PDA tanýsý almýþ olan 63 bebeðin sonuçlarý retrospektif olarak incelendi. Çalýþmaya letal konjenital malformasyon ya da kompleks konjenital kalp hastalýðýna eþlik eden PDA vakalarý alýnmadý. Hastalarýn tamamýnda PDA olduðu ekokardiografi ve renkli Doppler incelemesi ile belirlendikten sonra duktusu kapatmak için intravenöz indometazin ya da oral ibuprofen tedavisi verildi. Ýndometazin ve ibuprofen tedavisi tamamlandýktan sonra en geç üç gün içinde duktusun kapanýp kapanmadýðý ekokardiografi ile kontrol edildi. Duktusun tedaviye verdiði cevap deðerlendirilirken: Doppler yöntemi ile gösterilebilen akýmýn ve klinik bulgunun olmadýðý vakalar ile duktusun klinik olarak kapanmýþ olduðu, ancak Doppler incelemesinde az miktarda lümen içinde akým görülen vakalarda tedavi baþarýlý; duktusun hem klinik olarak hem de doppler ile kapanmamýþ olduðu vakalarda tedavi baþarýsýz olarak kabul edildi 13. Ýndometazin PDA tanýsý konan hastalarda ilk seçenek tedavi oldu. Ancak genel durumu iyi olmayan ya da trombositopeni, böbrek fonksiyon testlerinde bozukluk, intrakranial kanama gibi bulgularý olan hastalara ibuprofen tedavisi verildi. Böylece 46 hasta indometazin, 11 hasta ibuprofen tedavisi aldý. Her iki tedavide üç dozdan oluþan bir kür tedavi þeklinde hastalara verildi. Ýndometazin, 0.2 mg/kg/doz þeklinde, 12 saat aralarla 30 dakikada intravenöz infüzyonla 14 ; oral ibuprofen ise 10 mg/kg/doz þeklinde 24 saat aralarla verildi 15. Bu tedaviler sonrasýnda PDA halen kapanmamýþsa, her iki grupta da indometazin tedavisi ikinci kür olarak tekrarlandý, bu da duktusu kapatmada yetersiz kaldýysa veya farmakolojik tedavinin kontrendike olduðu durumlarda cerrahi ligasyon yapýldý. Klinik ve laboratuvar bilgileri hastalarýn dosyalarýndan toplandý. Gebelik haftasý, doðum aðýrlýðý, doðum þekli, cinsiyeti, beþinci dakika Apgar skoru, doðumdan en az 24 saat kadar önce almýþ olduðu betametazon dozu ve sayýsý, erken membran rüptürü (24 saatten uzun) 16 ; annede diyabet, hipertansiyon, preeklampsi varlýðý; bebekteki RDS, NEK, KAH, 24 saatten daha uzun olan mekanik ventilasyon ihtiyacý, prematürelik retinopatisi (ROP), intrakranial kanama ve idrar çýkýþý kaydedildi. Serum BUN, kreatin ve sodyum düzeyleri, tedavi öncesi ve sonrasýnda deðerlendirildi. Serum kreatin düzeyinin 1 mg/dl üzerinde olmasý hiperkreatininemi, idrar çýkýþýnýn saatte 1 ml/kg veya daha az olmasý oligüri, serum sodyum düzeyinin
98 Tekþam ve ark. Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Dergisi Nisan - Haziran 2004 125 meq/l'nin altýnda olmasý hipo-natremi, trombosit sayýsýnýn 100.000/mm 3 ve altýnda olmasý trombositopeni olarak kabul edildi. Respiratuar distres sendromu geliþtiren bebeklere mekanik ventilasyon ve intratrakeal surfaktan tedavisi uygulandý. Kranial ultrasonografi tüm bebeklere tedavi öncesinde uygulandý, tedaviyi tamamladýktan sonra ve haftalýk olarak tekrarlandý ve klinik olarak gerektikçe yeniden yapýldý. Bebeklerin intrakranial kanamasý Papile ve arkadaþlarýnýn 17 yöntemine göre derecelendirildi. Buna göre; evre 1, subependimal kanama; evre 2, intraventriküler kanama (ventriküler dilatasyon olmaksýzýn); evre 3, ventriküler dilatasyonla birlikte intrakranial kanama; evre 4, intraparankimal yayýlým gösteren intraventriküler kanamadýr. Postkonsepsiyonel 36 haftalýkken halen oksijen baðýmlýlýðý olan ve akciðer grafisinde radyolojik olarak kronik deðiþiklikler gösteren bebeklerde kronik akciðer hastalýðý olduðu kabul edildi 18. Radyolojik ve klinik olarak nekrotizan enterokolit bulgularý ve komplikasyonlarý olan bebekler 19 ve retinopati tanýsý alan bebekler 20 kaydedildi. Gruplar arasýndaki farklýlýklar için khi-kare ve Mann-Whitney-U testi kullanýldý ve p deðerinin 0.05 altýnda bulunduðu deðerler istatistiksel olarak anlamlý kabul edildi. Bulgular Klinik ve ekokardiyografik olarak PDA tanýsý almýþ olan 63 hastadan altýsý tedaviyi tamamlayamadan kaybedilmesi nedeniyle çalýþma dýþý býrakýldý. Kalan 57 hastanýn sonuçlarý retrospektif olarak incelendi. Gebelik yaþlarý ortalama 30.6 ± 4.7 hafta ve doðum aðýrlýklarý 1696 ± 1063 gr olan hastalarýn 29 u erkek (%51) ve 28 i (%49) kýzdý. Çalýþmaya alýnan 26 bebeðin (%45.6) annesi doðumdan 24 saat önceki dönemde steroid tedavisi almýþtý. Üç bebeðin (%5.2) annesinde preeklampsi, altý bebeðin (%10.5) annesinde diyabet (dördü gestasyonel, ikisi tip I diyabet) ve 11 bebekte (%19.2) EMR vardý. Yoðun bakým ünitesindeki izlemleri sýrasýnda 36 bebek (%63) 24 saatten fazla ventilatör tedavisi aldý ve bunlarýn da 26 sýna (%45.6) RDS tanýsýyla surfaktan tedavisi verildi. 13 bebekte (%22.8) KAH ve sekiz bebekte (%14) de ROP tanýsý kondu. Retinopati tanýsý alan bebeklerin birinde evre I, dördünde tek taraflý evre II, ikisinde bilateral evre II ve birinde bilateral evre III ROP bulundu. Patent duktus arteriozus tanýsý alan hastalarda klinik olarak en sýk görülen bulgu üfürümdü (48 hasta, %84.2). Ýkinci sýrada takipne (dört hasta, %7) geliyordu. Diðer bulgular ise sýrasýyla apne (üç hasta, %5.2) ve kalp yetmezliði (iki hasta, %3.5) idi. Ýndometazin ve ibuprofen tedavisi verilen hastalarýn antenatal ve postnatal özellikleri Tablo I de gösterilmiþtir. Çalýþmaya alýnan 57 hastadan 46 sýna (%80.7) indometazin, 11 ine (%19.3) ibuprofen tedavisi verilmiþti. Ýndometazin verilen 46 hastanýn 36 sýnda (%63), ibuprofen tedavisi verilen 11 hastanýn dokuzunda (%82) PDA tamamen kapandý (p>0.05). Doðum aðýrlýðý 1500 gr'dan daha az olan bebeklerde PDA kapanma oraný indometazin grubunda %75 (28 hastanýn 21 inde), ibuprofen grubunda ise %77.7 (dokuz hastanýn yedisinde) bulundu (p>0.05). Hastalarýn gebelik yaþlarýna ve doðum aðýrlýklarýna göre indometazin ve ibuprofen tedavilerine verdikleri cevaplar Tablo II de gösterilmiþtir. Ýndometazin verilen grupta PDA nýn taný konma zamaný ortalama 4.4 ± 3.1 gün iken, ibuprofen verilen grupta 5.8 ± 4.6 gündü ve gruplar arasýnda PDA nýn tespit edilme zamanlarý açýsýndan istatistiksel olarak anlamlý farklýlýk bulunmadý (p>0.05). Her iki grupta da indometazin ya da ibuprofen verilme zamaný ile tedaviye alýnan cevap arasýnda da anlamlý farklýlýk saptanmadý (p>0.05). Ýndometazin ve ibuprofen verilen gruplar arasýnda gebelik yaþý, doðum aðýrlýðý, ventilatör ve surfaktan tedavisi verilen ve antenatal steroid hikayesi olan bebek sýklýðý açýsýndan farklýlýk saptanmadý (p>0.05). Ancak kronik akciðer hastalýðý ve ölüm sýklýðý ibuprofen verilen grupta belirgin olarak yüksek bulundu (p<0.05). Ýndometazin verilen grupta toplam dokuz hastaya (%19.5) cerrahi ligasyon uygulanýrken, ibuprofen alan grupta iki hastaya (%18.2) ligasyon yapýldý ve ligasyona giden vakalarýn sýklýðý açýsýndan her iki grup arasýnda anlamlý farklýlýk bulunmadý (p>0.05). Ortalama ligasyon yaþý 44.9 ± 33 gündü. Ýbuprofen verilen gruptaki tedaviye cevapsýz iki hastaya ikinci kür indometazin verildi. Ancak iki hastada da bu tedaviye cevap alýnamadýðý için cerrahi ligasyon yapýldý. Ýndometazin grubunda
Cilt 47 Sayý 2 Patent Duktus Arteriozusun Tedavisinde Oral Ýbuprofen ve Ýntravenöz Ýndometazin 99 Tablo I. Ýndometazin ve ibuprofen grubunun antenatal ve postnatal özellikleri Ýndometazin Ýbuprofen n: 46 % n: 11 % p Neonatal faktörler Gebelik yaþý (hf) * 30.5 ± 3.6 (25-41) 29 ± 3.5 (24-34) >0.05 Doðum aðýrlýðý (gr) * 1601 ± 880 (690-4100) 1120 ± 427 (670-1850) >0.05 Cinsiyet (Erkek) 22 48 7 64 >0.05 Doðum þekli (Sezaryen) 34 74 7 64 >0.05 Ventilatör tedavisi yapýlan 28 61 8 72 >0.05 Antenatal steroid 20 43 6 54.5 >0.05 Respiratuar distres sendromu 21 46 5 45.5 >0.05 Kronik akciðer hastalýðý 9 19.5 4 36.5 <0.05 Retinopati 6 13 2 18.5 >0.05 Ölüm 8 17 5 45.5 <0.05 Maternal faktörler Preeklampsi 3 6.5 Hipertansiyon 1 2 Diyabet 5 11 1 9 Erken membran rüptürü 10 22 1 9 Yan etkiler Nekrotizan enterokolit 8 17.3 2 18.1 >0.05 Ýntrakranial kanama 6 13 5 45.5 <0.05 Renal etki 6 13 1 9 >0.05 Hiponatremi 6 13 Trombositopeni 2 4.3 PDA sonuçlarý Taný zamaný (gün) 4.4 ± 3.1 (2-14) 5.8 ± 4.6 (2-14) >0.05 Kapanan 36 78 9 82 >0.05 Açýk 10 22 2 18 Yeniden açýlma 3 6.5 Ligasyona giden 9 19.5 2 18.1 >0.05 * Ortalama ± SD (sýnýrlar) Tablo II. Gruplarýn gebelik yaþýna ve doðum aðýrlýðýna göre tedavilere verdikleri cevaplar Ýndometazin Ýbuprofen (n= 46) (n= 11) Doðum aðýrlýðý (gr) * <1000 11 / 14 (78.5) 4 / 6 (66.6) 1000-1499 10 / 14 (71.4) 3 / 3 (100) 1500-2500 9 / 10 (90) 2 / 2 (100) >2500 6 / 8 (75) / (100) Gebelik yaþý (hafta) * <28 8 / 13 (61.5) 4 / 4 (100) 28-31 13 / 16 (81) 2 / 3 (66.6) 32-36 10 / 10 (100) 3 / 4 (75) >=37 5 / 7 (6.6) / (100) * Kapanan / toplam sayý (%)
100 Tekþam ve ark. Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Dergisi Nisan - Haziran 2004 ise PDA sý kapanmayan iki hastaya ikinci kür indometazin tedavisi verildi. Ancak bu tedavi sonrasý biri kapanýrken diðeri cerrahi ligasyona gitti. PDA sý kapanmayan bir bebek ise ilk kür indometazin tedavisi sonrasýnda intestinal perforasyon geliþerek kaybedildi. Diðer yedi bebeðe çeþitli nedenlerle ikinci doz tedavi verilemedi ve ligasyon yapýldý. Yeniden açýlma ibuprofen grubunda görülmezken, indometazin grubunda üç hasta ilk kür tedavi sonrasýnda kapandý ancak yeniden açýldý. Bu üç hastaya da ikinci kür indometazin tedavisi verildi. Ýki hastada tedaviye cevap alýndý, birine cerrahi ligasyon yapýldý. Ýndometazin ya da ibuprofen tedavileri sonucunda geliþen yan etkiler deðerlendirildiðinde; indometazin verilen grupta hiponatremi altý hastada (%13), trombositopeni iki hastada (%4.3), oligüri iki hastada (%4.3) ve hiperkreatininemi dört hastada (%8.7) geliþti. Fakat bu bulgularýn hepsi tedavi sonunda en geç üç gün içinde düzeldi. Nekrotizan enterokolit sekiz hastada (%17.3) ve intrakranial kanama altý hastada (%13) geliþti. Ýntrakranial kanama geliþen hastalarýn üçünde evre I, ikisinde evre II ve birinde evre IV intrakranial kanama geliþti. Ýbuprofen verilen grupta trombositopeni ve hiponatremiye rastlanmazken, intrakranial kanama beþ hastada (%45.5), NEK iki hastada (%18) ve oligüri bir hastada (%9) görüldü. Ýbuprofen verilen grupta üç hastada evre I, iki hastada evre III intrakranial kanama tesbit edildi. Renal etkiler ve NEK görülme sýklýðý açýsýndan her iki grup arasýnda anlamlý farklýlýk bulunmadý (p>0.05), ancak intrakranial kanama ibuprofen verilen grupda daha sýk görüldü (p<0.05). Tartýþma Çalýþmamýzýn bulgularý, oral yolla verilen ibuprofen tedavisinin PDA yý kapatmada, intravenöz yoldan verilen indometazin tedavisi kadar etkili olduðunu göstermektedir. Literatürde intravenöz ibuprofen ve indometazin tedavilerinin karþýlaþtýrýldýðý birkaç büyük çalýþma vardýr. Ancak ülkemizde ibufenin intravenöz formu bulunmamaktadýr, buna karþýlýk oral formu antipiretik olarak kullanýlmaktadýr. Bizim bilgilerimize göre literatürde oral ibuprofen tedavisini, intravenöz indometazin tedavisi ile karþýlaþtýran tek bir çalýþmaya rastlanmýþtýr 15. Bu çalýþmada üç gün süreyle 10 mg/kg/doz þeklinde verilen ibuprofen tedavisinin prematüre bebeklerde (<34 hafta) semptomatik PDA u tedavi etmede indometazin kadar etkili olup olmadýðý araþtýrýlmýþ ve ibuprofen verilen grupta PDA kapanma oraný %78, indometazin verilen grupta ise %89 bulunmuþtur. Bu çalýþma sonucunda bizim çalýþmamýza benzer þekilde oral ibuprofen tedavisinin intravenöz indometazin kadar etkili olduðu sonucuna varýlmýþtýr. Ayrýca bu çalýþmada renal yan etkiler açýsýndan her iki tedavi arasýnda anlamlý farklýlýk bulunamamýþtýr. Ýbuprofen grubunda idrar çýkýþýnýn biraz daha iyi olduðu dikkati çekmiþtir. Benzer þekilde KAH, NEK, intrakranial kanama ve ölüm açýsýndan da farklýlýk bulunamamýþtýr 15. Ülkemizden yapýlan ve oral ibuprofen ile oral indometazin tedavilerini karþýlaþtýran bir çalýþmada ise, PDA kapanma oraný indometazin grubunda %72, ibuprofen grubunda %82 bulunmuþ ve ibufen verilen gruptaki hastalarýn idrar çýkýþýnýn daha iyi olduðu saptanmýþtýr. Bu çalýþmanýn sonucunda da prematüre bebeklerde PDA un kapatýlmasýnda enteral ibuprofenin indometazin kadar etkili olduðu ve böbreðe olan yan etkisinin çok daha az olduðu gözlenmiþtir 21. Bizim çalýþmamýzda da muhtemelen ibuprofen grubundaki vaka sayýsýnýn azlýðý nedeniyle her iki grup arasýnda renal yan etkiler ve NEK görülme sýklýðý açýsýndan anlamlý bir farklýlýk saptanmamýþtýr. Ayrýca her iki grup arasýnda ventilatör tedavisi alan, surfaktan tedavisi verilen ve antenatal steroid hikayesi bulunan bebeklerin sýklýðý açýsýndan fark olmamakla birlikte, KAH, intrakranial kanama ve mortalite oraný ibuprofen verilen grupta fazla görülmüþtür. Ýbuprofen grubunda mortalite ve morbidite oranýnýn fazla görülmesinin nedeni, ibuprofen tedavisinin genel olarak genel durumu bozuk olan ve indometazinin yan etkilerinden korkulan bebeklerde tercih edilmesi olabilir. Benzer þekilde NEK ve renal yan etkiler açýsýndan fark olmayýþýnýn nedeni de, ibuprofen tedavisinin daha çok genel durumu kötü olan hastalara verilmesi olabilir. Çalýþmamýzýn retrospektif olmasý nedeniyle bu gruplarýn randomizasyonu yapýlamamýþtýr. Çok düþük doðum aðýrlýklý bebekler (<1500 gr) arasýnda, intravenöz ibuprofen tedavisinin etkinliðini belirlemek amacýyla yapýlmýþ bir çalýþmada PDA kapanma oraný %63 bulunmuþtur. Ayný çalýþmada renal fonksiyonlar açýsýndan
Cilt 47 Sayý 2 Patent Duktus Arteriozusun Tedavisinde Oral Ýbuprofen ve Ýntravenöz Ýndometazin 101 özellikle de serum kreatinini, kreatin klerensi ve idrar çýkýþý açýsýndan da ibuprofenin olumsuz etkisi görülmemiþtir 22. Bizim çalýþmamýzda ise çok düþük doðum aðýrlýklý bebekler arasýnda oral ibuprofen tedavisinin PDA u kapatmadaki etkinliði %78 bulunmuþtur. Ülkemizden yapýlan bir baþka çalýþmada, oral ya da intravenöz yolla indometazin tedavisi verilen 26 bebek arasýnda PDA kapanma oraný %80.8 (21 vaka) olarak bulunmuþtur ve indometazin tedavisine ait hiçbir yan etki görülmemiþtir. Ancak bu çalýþmada vakalarýn sadece ikisi intravenöz yolla indometazin tedavisi almýþ olduðu için, sonuçlarýn daha çok oral indometazin tedavisinin etkinliðini yansýttýðý, fakat bu sonuçlarýn da geniþ vaka serileri ile desteklenmesi gerektiði vurgulanmýþtýr 23. Ýntravenöz yoldan verilen indometazin ve ibuprofen tedavisinin PDA kapatmadaki baþarýsýný karþýlaþtýran baþka çalýþmada gebelik yaþý 34 hafta altýnda olan bebekler arasýnda indometazin ile ligasyona gitme %15, ibuprofen ile %12 olarak saptanmýþtýr. Ortalama ligasyon yaþý da 13.4 gün olarak tesbit edilmiþtir. Bu çalýþmada 28 hafta altýnda ilaca yanýt daha az iken, 28-34 hafta arasýnda yanýt daha iyi bulunmuþtur. Ayrýca indometazin ve ibuprofen verilen bebekler arasýnda intrakranial kanama, periventriküler lökomalazi, NEK ve barsak perforasyonu açýsýndan fark bulunamamýþtýr 24. Bizim çalýþmamýzda indometazin alan grupta ligasyon oraný %19.5 iken, ibuprofen alan grupta %18.5 dur. Ortalama ligasyon yaþý da 44.9 gündür. Ligasyona giden vakalarýmýz yukarýda belirtilen çalýþmaya göre biraz yüksek gibi görünse de iki grup arasýnda fark yoktur. Çalýþmamýzda gebelik yaþý arttýkça tedaviye olan cevapta da bir deðiþiklik olmamýþtýr. Sonuç olarak bu çalýþmada PDA yý kapatmak için verilen oral ibuprofen tedavisinin, intravenöz indometazin tedavisi kadar etkili olduðu saptanmýþtýr. Fakat çalýþmamýzýn retrospektif bir çalýþma olmasý ve vaka sayýsýnýn azlýðý sonuçlarýmýzý etkilemiþ olabilir. Bununla birlikte ibuprofenin intravenöz þeklinin bulunmadýðý ülkemizde, özellikle de genel durumu kötü ve indometazin verilme kontrendikasyonunun olduðu hastalarda PDA yý kapatmak için oral ibuprofen tedavisi tercih edilecek bir seçim olabilir. KAYNAKLAR 1. Hammeramn C. Patent ductus arteriosus. Clin Perinatol 1995; 22: 457-477. 2. Evans NJ, Archer LNJ. Doppler assessment of pulmonary artery pressure and extrapulmonary shunting in the acute phase of hyaline membrane disease. Arch Dis Child 1991; 66: 6-11. 3. Evans N. Diagnosis of patent ductus arteriosus in the preterm newborn. Arch Dis Child 1993; 68: 58-61. 4. Nelson RJ, Thibeault DW, Emmanouilides GC, Lippman M. Improving the results of ligation of patent ductus arteriosus in small preterm infants. J Thorac Cardiovasc Surg 1976; 71: 169-178. 5. Friedman WF, Hirschklau MJ, Printz MP, Pitlick PT, Kirkpatrick SE. Pharmacologic closure of patent ductus arteriosus in the premature infant. N Engl J Med 1976; 295: 526-529. 6. Cotton RB, Stahlman MT, Bender HW, Graham TP, Catterton WZ, Kovar I. Randomized trial of early closure of symptomatic patent ductus arteriosus in small preterm infants. J Pediatr 1978; 93: 647-651. 7. Merritt AT, Harris P, Roghmann K, et al. Early closure of the patent ductus arteriosus in very low-birth-weight infants: a controlled trial. J Pediatr 1981; 99: 281-286. 8. Mahony L, Carnero V, Brett C, Heymann MA, Clyman RI. Prophylactic indomethacin therapy for patent ductus arteriosus in very low-birth-weight infants. N Engl J Med 1982; 306: 506-510. 9. Gersony WM, Peckham GJ, Ellison RC, Miettinen OS, Nadas AS. Effects of indomethacin in premature infants with patent ductus arteriosus: results of a national collaborative study. J Pediatr 1983; 102: 895-906. 10. Mahony L, Caldwell RL, Girod DA, et al. Indomethacin therapy on the first day of life in infants with very low birth weight. J Pediatr 1985; 106: 801-806. 11. Patel J, Marks KA, Roberts I, Azzopardi D, Edwards AD. Ibuprofen treatment of patent ductus arteriosus. Lancet 1995; 346: 255. 12. Patel J, Marks KA, Roberts I, Azzopardi D, Hamilton P, Edwards AD. Randomized double-blind controlled trial comparing the effects of ibuprofen with indomethacin on cerebral hemodynamics in preterm infants with patent ductus arteriosus. Pediatr Res 2000; 47: 36-42. 13. Quinn D, Cooper B, Clyman RI. Factors associated with permanent closure of the ductus arteriosus: a role for prolonged indomethacin therapy. Pediatrics 2002; 110: 1-6 (e). 14. Van Overmeire B, Van de Broek H, Van Laer P, Weyler J, Vanhaesebrouck P. Early versus late indomethacin treatment for patent ductus arteriosus in premature infants with respiratory distress syndrome. J Pediatr 2001; 138: 205-211. 15. Supapannachart S, Limrungsikul A, Khowsathit P. Oral ibuprofen and indomethacin for treatment of patent ductus arteriosus in premature infants: a randomized trial at Ramathibodi Hospital (Abstract). J Med Assoc Thai 2002; 85 (Suppl) 4: 1252.
102 Tekþam ve ark. Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Dergisi Nisan - Haziran 2004 16. Oran O, Erdem G, Tekinalp G, Yurdakök M, Yiðit Þ. Yenidoðan Bakýmýnda Hacettepe Uygulamalarý. Ankara: Güneþ Kitabevi, 2001: 46-61. 17. Papile LA, Burstein J, Burstein R, Koffler H. Incidence and evolution of subependymal and intraventricular hemorrhage: a study of infants with birth weights less than 1500 gm. J Pediatr 1978; 92: 529-534. 18. Hansen T, Corbet A. Chronic lung disease. In: Taeusch HW, Ballard RA (ed). Avery s Diseases of the Newborn (7 th ed). Philadelphia: WB Saunders, 1998: 634-647. 19. Walsch MC, Klegman RM. Necrotizing enterocolitis: treatment based on staging criteria. Ped Clin North Am 1986; 33: 179-201. 20. Multicenter Trial of Cryotherapy: An international classification of retinopathy of prematurity. The Committee for the classification of Retinopathy of Prematurity. Arch Ophthalmol 1984; 102: 1130-1134. 21. Akýsü M, Özyürek AR, Dorak C, Parlar A, Kültürsay N. Prematüre bebeklerde patent duktus arteriozusun tedavisinde enteral ibuprofen ve indometazin. Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Dergisi 2001; 44: 56-60. 22. Van Overmeire B, Smets K, Lecoutere D, et al. A comparison of ibuprofen and indomethacin for closure of patent ductus arteriosus. N Engl J Med 2000; 343: 674-681. 23. Satar M, Narlý N, Özbarlas N, Atýcý A, Küçükosmanoðlu O. Yenidoðan bebeklerde patent duktus arteriozus ve indometazin tedavisinin deðerlendirilmesi. Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Dergisi 1998; 41: 327-333. 24. Lago P, Bettiol T, Salvadori S, et al. Safety and efficacy of ibuprofen versus indomethacin in preterm infants treated for patent ductus arteriosus: a randomised controlled trial. Eur J Pediatr 2002; 161: 202-207.