Ýleri evre küçük hücreli dýþý akciðer kanserinde sað kalýmý etkileyen faktörlerin analizi

Transkript

1 Týp Araþtýrmalarý Dergisi 2006: 4 (3): ARAÞTIRMA Ýleri evre küçük hücreli dýþý akciðer kanserinde sað kalýmý etkileyen faktörlerin analizi Taha Tahir Bekci, Nuray Bayrak Erdal Saðlýk Bakanlýðý Süreyyapaþa Gögüs Kalp ve Damar Hastalýklarý Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi Özet Amaç: Dünyada kansere baðlý ölümlerin baþta gelen nedeni olan akciðer kanseri önemini korumaktadýr. Akciðer kanserinin büyük kýsmýný küçük hücreli dýþý akciðer kanseri (KHDAK) oluþturmakta, bunun da büyük bir kýsmý opere edilemeyecek kadar ileri evrede tesbit edilmektedir. Çalýþmamýzda, ileri evre KHDAK olgularýnda sað kalýmý etkileyen faktörleri deðerlendirdik. Gereç ve Yöntem: Merkezimizde, 1997 ile 2000 yýllarý arasýnda tedavi gören 251'i erkek 7'si bayan KHDAK'lý olguyu retrospektif olarak deðerlendirdik. Bulgular: Olgular 27 ile 84 yaþ arasýnda olup yaþ ortalamasý 56.6 ± 10.7 idi. Çalýþmamýzda ortalama yaþam süresini 7.9 ± 6.6 ay olarak tesbit ettik. Sonuç: Yaptýðýmýz istatistiksel deðerlendirmede, hastalarýn performans statusunun (PS), kemoterapi (KT) cevabýnýn, radyoterapi (RT) uygulanmasýnýn ve ikinci seçim (second line) kemoterapinin saðkalýmý anlamlý etkilediðini tespit ettik. Anahtar kelime: KHDAK, Lokal ileri, Metastatik, Saðkalým analizi. Kýsaltmalar: Küçük hücreli dýþý akciðer kanseri (KHDAK), performans statusu(ps), kemoterapi(kt), radyoterapi(rt) Yazýþma Adresi: Dr. Taha Tahir Bekci, Saðlýk Bakanlýðý Süreyyapaþa Gögüs Kalp ve Damar Hastalýklarý Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi The analysis of the factors affecting survival in advanced Non small cell lung cancer patients Purpose: Lung cancer as a leading cause of cancer related death on the world cancer (NSCLC) that keeps its value. Big part of the Lung Cancer is constituted by NSCLC and it is detected in progressive stage which can not be operated. In our study, we assessed the factors which affect the survival in the advanced NSCLC. Methods: We studied 258 cases (251 male, 7 female) that were treated in our clinic between years. Results: Mean age was 56.6 ± 10.7 ranging between 27-84, and median survival was 7.9 ± 6.6 month. Conclusion: In our statistical analysis, we found that performance status of the patients, chemotherapy response, radiotherapy and second line chemotherapy affected the survival significantly. Keywords: NSCLC, Local advanced, Metastatic, Survival analysis Abbreviations: Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC), Performance status (PS), Chemotherapy (CT), Radiotherapy (RT) Akciðer kanseri, Kuzey Amerika ve Avrupa'da kansere baðlý ölümlerin baþta gelen nedenidir. Akciðer kanserlerinin yaklaþýk %75'i küçük hücreli dýþý akciðer kanseri (KHDAK) ve bunlarýn yaklaþýk %70'i ileri evre hastalýktýr. Eskiden bu durumdaki hastalara sadece palyatif radyoterapi veya destek tedavisi uygulanýyordu ve özellikle evre 4 hastalarýn sað kalýmý çok kýsaydý. Ortalama yaþam süresi hafta olup hastalarýn yal-

2 20 Bekci ve ark nýzca %5'i 1 yýl yaþýyordu. Cisplatin içeren kemoterapi protokolleri ve destek tedaviyi karþýlaþtýran randomize çalýþmalarla ortalama yaþam süresi 17 haftadan 27 haftaya uzarken 1 yýl sað kalým da üç misline çýktý (%5 den %15'e). Sað kalým uzatmasý haricinde yaþam kalitesi artmasý da bu çalýþmalarda gözlenen baþka bir sonuçtur (1). Tedavi cevabý düþük olmasýna raðmen, bu sonuçlar ileri evre akciðer kanserli hastalarda kombine kemoterapilerin uygulamasýný gündeme getirdi. Ýkinci seçim kemoterapi uygulamasý birçok yeni ilaç çalýþmalarýnda da öneriliyor ancak çok belirgin netlik konamadýðý da açýktýr. Gereç ve Yöntem Süreyyapaþa Göðüs-Kalp Damar Cerrahisi merkezinde, yýllarý arasýnda taný konulup tedavisine baþlanan 258 KHDAK hastasýnýn dosyasýný retrospektif olarak inceledik. 13 hasta çalýþma sonlandýrýldýðýnda halen yaþýyordu, 27 hastaya sað kalým

3 Ýleri evre küçük hücreli dýþý akciðer kanserinde sað kalýmý etkileyen faktörlerin analizi 21 takibi yapýlamamýþtýr. Performans status(ps) deðerlendirilmesi WHO kriterlerine göre yapýldý. Evreleme için PA akciðer grafisi, toraks tomografisi, beyin tomografisi, MRI, batýn USG ve gerekirse kemik sintigrafisi kullanýldý. 48 aylýk gözlem süresinin sonunda bir hasta dýþýnda iki kür kemoterapi almýþ hastalar deðerlendirmeye alýndý. Bu hasta ilk kür kemoterapi sonrasý serebral emboli nedeniyle ölmüþtü. Tedavi cevabý deðerlendirilmesi 4 kür kemoterapi sonrasý toraks tomografisi çekilerek ve WHO kriterlerine göre yapýlmýþtýr (2). Çalýþmamýzda, yýllarý arasýnda kliniðimizde tedavi altýna alýnan lokal ileri veya metastatik evredeki KHDAK hastalarýn sað kalýmýný etkileyen faktörleri incelemeyi amaçladýk. SPSS istatistik programýnda T testi, Kruskal Wallis testi, Pearson korelasyon testi, One-way annova testi istatistiksel deðerlendirme yöntemleri kullandýk. Bulgular Çalýþmaya alýnan olgular 27 ila 84 yaþlarý arasýnda ortalama 56.6 yaþýnda idi. 251'i erkek, 7'si kadýn olup, performans statusu açýsýndan incelediðimizde 40 olgununki PS-0, 108 olgununki PS-1, 83 olgununki PS-2, 27 olgununki PS-3 idi (Þekil-1). 89 olgu evre 4, 142 olgu evre 3 -B, 27 hasta evre 3-A evresinde bulunmakta idi (Þekil-2). Hastalardan 132'si epidermoid CA, 86 olgu adeno CA, 3 olgu bronkoalveolar CA, 3 olgu büyük hücreli CA, 34 olgu KHDAK olarak tesbit edildi (Tablo-1). 103 olguda metastaz tesbit edildi, 155 olguda metastaz bulunmadý. 70 olguda tek metastaz, 4 olguda iki ayrý metastaz, 29 olguda multible metastaz tesbit edildi. 192 olguya sadece KT uygulandý, 51 olguya neoadjuvant KT uygulandý, 15 olguya adjuvant KT uygulandý. Hastalardan 92 olguya MIC protokolu, 52 olguya CDDP+Vinorelbine protokolu, 12 olguya CDDP+Gemcitabin protokolu, 26 hastaya CDDP+Vinblastin, 76 olguya diðer protokoller uygulandý (Tablo-2). Kemoterapi cevaplarý deðerlendirildiðinde, 7 olgunun tam cevap, 91 olgunun kýsmi cevaplý olduðu, 86 olgunun stabil, 74 olgunun progresif seyrettiði tesbit edildi. Hastalarýmýzdan 65'ine radyoterapi uygulandýðýný tesbit ettik. Bunlardan 37 olgu küratif akciðer RT, 9 olguya palyatif akciðer RT, 7 olguya palyatif beyin RT, 12 olguya palyatif kemik RT uygulandýðýný saptadýk. 129 olgunun progresyon zamanýný deðerlendiremedik. Geriye kalan hasta grubunun deðiþik progresyon zamanlarý gösterdiðini bulduk, ortalama progresyon zamanýný 4.07 ± 6.8 ay olarak saptadýk ve bu olgularýmýzdan 23'üne ikinci seçim KT uygulandýðýný tespit ettik. Hastalarýn sað kalým daðýlýmý aþaðýdaki þekilde gösterildi (Þekil-3). Çalýþmamýza alýnan hastalardan 13 hasta çalýþma bitirildiðinde halen yaþýyordu. 27 hastada sað kalým takibi yapýlamadý. Çalýþmaya alýnan hastalarýn ortalama yaþam süresi 7.9 ± 6.,61 ay olarak bulundu, bir olgu 48 ay yaþamýþtý. Sað kalýmý etkileyen faktörleri ayrý ayrý incelediðimizde; Yaþ ve sað kalým arasýnda istatiksel olarak anlamlý bir korelasyon tesbit edilmedi. (Pearson Korelasyon Katsayýsý= , p=0.368 bulundu). Cinsiyet ve sað kalým süresi deðerlendirildiðinde, kadýn hasta sayýmýz az olmasýna raðmen erkek veya kadýnlarýn sað kalým sürelerinin grup ortalamalarý arasýnda anlamlý bir fark gözlenmedi (t=-1.122, sd=216, p=0.263). Hastalarýn performanslarý ile sað kalým süreleri karþýlaþtýrýldýðýnda da performans statusu düþük olan hastalarýn sað kalýmýnýn daha uzun olduðu tesbit edildi. PS-0 olan hastalarýn sað kalýmý PS-2,3 olan hastalardan daha uzun, yine PS-1 olan hastalarýn sað kalýmý PS-2,3 olan hastadan daha uzun olarak bulundu (One Way Anova Testi, mean difference=6.3071, p=.000). Hastalarýn sað kalým süresi ile tümör çapý karþýlaþtýrýldýðýnda, sað kalým ve tümör çapý arasýnda bir korelasyon tesbit edilmedi (Pearson Korelesyon Testi, r=0.030, p=0.659 ). Kanser hücre tipleri ile sað kalým arasýnda istatistiksel olarak anlamlý bir iliþki tesbit edilmedi (Kruskal Wallis, sd=4, p=0.128). Metastaz varlýðý ile sað kalým süresi karþýlaþtýrýldýðýnda, istatistiksel olarak anlamlý bir fark saptanmamýþtýr. Metastaz varlýðýnýn sað kalým üzerine etkisini saptamadýk(t-testi, t=1.374 sd= , p=0.171). Metastaz yerleri ve sað kalým süresi arasýnda istatiksel olarak anlamlý bir fark tespit edilmedi (One Way Anova Testi, p=0.760). Metastaz sayýsý ve sað kalým arasýnda istatiksel olarak anlamlý bir fark tespit edilmedi (One Way Anova, p=0.950). Olgulara uygulanan KT protokolleri ve sað kalým süreleri arasýnda istatiksel olarak anlamlý bir fark bulunmadý (One Way Anova Testi, p=0.199). Hastalarýn kemoterapi cevabý ile saðkalým karþýlaþtýrýldýðýnda, istatiksel olarak anlamlý bir fark bulundu. Objektif cevabý (tam cevap+ kýsmi cevap) olan, stabil hastalýðý olan hastalarýn, cevapsýz hastalara göre saðkalýmýnýn daha uzun olduðu tesbit edildi (One Way Anova Testi, md= , p=0.025; md= , p=.000). Neoadjuvant KT alan hastalarýn sað kalým ile sadece KT alan hastalarýn sað kalým karþýlaþtýrýldýðýnda da istatistiksel olarak anlamlý bir fark bulundu. Neoadjuvant KT alan hastalarýn sað kalýmýnýn sadece KT alan hastalara göre daha uzun olduðu tesbit edildi (One Way- Anova Testi, md=3.8703, p=.003). Radyoterapi alan hastalar almayan hastalar ile karþýlaþtýrýldýðýnda, uygulanan RT tipi ile baðýmsýz olarak, istatistiksel olarak anlamlý bir fark bulundu. RT gören hastalarýn sað kalýmýnýn RT görmeyen hastalara göre daha uzun olduðu tespit edildi (T testi, t=2.127, df=59.810, p=0.038). Ýkinci seçim kemoterapi alan hastalarla almayan hasta-

4 22 Bekci ve ark lar arasýnda istatistiksel olarak bir fark tespit edildi. Ýkinci seçim kemoterapi uygulanan hastalarýn sað kalýmýnýn daha uzun olduðu bulundu (T Testi,t=-4.952, sd=216, p=0.000). Progresyon yerleri ile sað kalým arasýnda istatistiksel olarak anlamlý bir fark bulunmamýþtýr (Kruskal Wallis, sd=1, p=0.96). Çeþitli faktörlerin sað kalýmla olan istatistiksel iliþkisi tabloda özetlendi (Tablo-3). Tartýþma Ýleri evre KHDAK de sað kalýmý etkileyen çok sayýda prognostik faktörler çeþitli çalýþmalarda incelenmiþtir. Genç yaþtaki hastalarda agresif seyirli olduðu ve kýsa bir sað kalým gösterdiði çeþitli çalýþmalarda bildirilmektedir (3). 50 yaþ altý ile üstündeki hastalarýn sað kalýmý ve hastalýðýn seyrini incelediler ve genç hastalarýn yaþlýlardan evreye spesifik olarak daha iyi seyirli oldugunu gösterdiler (4). Bizim çalýþmamýzda, genç hastalar ile yaþlý hastalar arasýnda istatiksel olarak anlamlý sað kalým farký saptanmadý, dolayýsýyla yaþ ile sað kalým arasýnda iliþki kurulamadý. ECOG ile randomize çalýþmalarda PS ve erkek cinsiyetin prognostik faktörler olduðu doðrulandý (5). Bizim çalýþmamýzda cinsiyetler arasýnda sað kalým farký yoktu. Ancak performansýn önemli bir prognostik faktör olduðunu, performansý iyi olan hastalarýn sað kalýmýnýn uzun olduðunu saptadýk. Tümör çapýnýn önemli bir prognostik faktör olduðu ve kemoterapi cevabýný da etkilediði bilinmektedir (6). Çalýþmamýzda tümör çapý ile sað kalým arasýnda anlamlý bir iliþki kurulamadý, anlamlý bir iliþki kurulamamasý çalýþmamýzdaki olgularýn ileri evre olmasýna baðlý olabilir. Hücre tipi ile sað kalým iliþkisi tesbit edilmemiþtir, bizim çalýþmamýz da bunu doðrular yöndedir (7). Yine birçok çalýþmada metastaz özellikle kemik metastazý varlýðýnýn kötü prognostik faktör oldugu bildirilirken, bizim çalýþmamýzda metastaz varlýðý ile sað kalým arasýnda iliþki gösterilemedi (8). KHDAK hastalarýnda kemoterapinin yeri uzun süredir araþtýrýlmakta ve tartýþýlmaktadýr. Çok sayýda randomize çalýþmalarda ve meta-analizlerde kemoterapinin yaþam süresini en az iki ay uzattýðý ve yaþam kalitesini artýrdýðý bildirilmektedir (9). Son yýllarda eþlik eden

5 Ýleri evre küçük hücreli dýþý akciðer kanserinde sað kalýmý etkileyen faktörlerin analizi 23 Kemoradioterapi KHDAK olgularda standart tedavi yaklaþýmý olmuþtur (10). Kemoterapi cevabýnýn da sað kalýmý etkilediði bildirilmektedir. Bizim çalýþmamýzda da tam cevap, kýsmi cevap veya stabil hastalýðý olan hastalarýn sað kalýmýnýn cevapsýz hastalara göre daha uzun olduðu saptanmýþtýr. Deðiþik kemoterapi protokollerinin sað kalýma etkisinin farklý olup olmadýðý deðerlendirildiðinde, hepsi cisplatin içeren farklý protokoller arasýnda sað kalým farký saptamadýk. Neoadjuvant KT alan hastalarýn sað kalýmýnýn sadece KT alan hastalardan uzun olmasý radyoterapinin uygun olduðu hastalarda mutlaka uygulanmasý gerektiðini desteklemektedir. RT'nin lokal ileri hastalýkta yeri tartýþmasýzdýr. Çalýþmamýzda palyatifte olsa, yani metastatik veya lokal akciðer palyatif RT uygulamasýnýn sað kalýmý etkilediðini tesbit ettik. Kombine tedavi edilen hastalarýn hepsinin cisplatin bazlý kemoterapi aldýklarý için saðkalým avantajý saðladýðýný düþünüyoruz (11). Ýkinci seçim kemoterapinin uygulamasý konusundaki farklý ilaçlarla yapýlan çalýþmalarda sað kalýmýn uzadýðý ve yaþam kalitesinin arttýgý bildirilmektedir (12,13). Bulgulara göre, ikinci seçim KT alan 23 hastadan 11'ine erken nüks, 12'sine geç nüks nedeniyle tedavi uygulanmýþtýr. Bu hastalarýn hepsinin sað kalýmý istatiksel olarak anlamlý bir þekilde diðer gruptan uzun bulunmuþtur. Ýkinci seçim KT alan hastalarýn progresyon yerinin primer odak veya metastatik olmasýnýn sað kalýma etkisi olmadýðýný da saptadýk. Bulgularýmýza göre, ileri evre KHDAK hastalarda kemoterapi ve uygulanabiliyorsa kombine tedavi sað kalýmý uzatmakta, ikinci seçim KT uygulamanýn sað kalýma olumlu etkisi olduðu sonucu çýkmaktadýr. Kaynaklar 1- Bunn AP, Vokes EE, Langer CJ, Schiller JH. An Update on North American Randomized Studies in Non-Small Cell Lung Cancer. Semin Oncol 1998;25(9): Patrick T, Susan GA, Elisabeth AE, Yantien W, et al. New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst 2000; 92(3): Feld R, Arrigata R, Ball DR, et al. Prognostic Factors in Non-Small Cell Lung Cancer: A Concensus Report. Lung Cancer. 1991; 7: Gadgeel S, Ramalingam K, Paurlish R, et al. ASCO Abstract, 1997;16: Ruchdeschel JC, Finkelstain DM, Ettinger DS, et al. A Randomised Trial of the Four Most Active Regimens for Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 1986;4: Albain KS, Crowley JJ, Le Blanc MN, et al. Survival Determinants in Extensive Non-Small Cell Lung Cancer. The South West Oncology Group Experience. J Clin Oncol 1991;9: Osterlind K, Sorensen JB. Prognostic Factors. In: Osterlind K, Sorensen JB eds. Comphrehensive Text Book of Thorasic Oncology. 2'nd Ed: William and Wilkins Company. 1996; Katamini N. Lung cancer with bone metastasis. Gan To Kagaku Ryoho Aug;33(8): Japanese 9- Souqet PJ, Chauvin F, Boissel JP, et al. Polychemotherapy in Advanced Non-Smal Cell Lung Cancer: A Meta Analysis. Lancet. 1993; 342: Spasova I. Treatment of the unresectable non small cell lung carcinoma. Cas Lek Cesk 2005;144(9): Holsti LR, Inoperable Non-Small Cell Lung Cancer.Radiation With or Without Chemotherapy, Final Results of a Randomised Study. Lung Cancer. 1991; 7: Hansen HH, Bunn PA. Lung Cancer Therapy Annual. 2000; Hatzidaki D, Agelaki S, Mavroudis D, Vlachonikolis I, et all. A retrospective analysis of second-line chemotherapy or best supportive care in patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. Clin Lung Can Jul;8(1):49-55.